Reacciones de funcionalizacin

Introducen o exponen un grupo funcional del compuesto original

Fase I Los profrmacos son substancias inactivas farmacolgicamente

que al hidrolizar un ster o una unin amida, por las enzimas de
fase I se convierte en un frmaco activo
I.e Codena -> Hidrlisis por CYP2D6 -> Morfina
Conjugacin
Fases metablicas
Reacciones que forman uniones covalentes entre su grupo
funcional del compuesto original o metabolito de la fase I con c.
glucurnido (endgeno), sulfato, glutatin, aminocidos o
Fase II acetato.
Compuestos polares, inactivos que se excretan rpidamente en
orina y heces
* Sin embargo: conjugados activos como el metabolito 6-
glucurnido de la morfina, ms potente como analgsico que sta.
Se localizan en la mayora de
los tejidos del organismo,
teniendo su mayor Hgado, intestino grueso, delgado
concentracin en tracto
gastrointestinal:
Sitios de biotransformacin
Frmacos ingeridos VO, absorbidos en intestino y recibidos por el hgado
son extensamente metabolizados.
Hgado: casa de eliminacin metablica para compuestos endgenos,
como el colesterol, hormonas esteroideas, cidos grasos y protenas.
familias: comparten secuencias de
aa >40%

Superfamilia de enzimas que Subfamilias: comparten secuencias

contienen un GRUPO HEME unido de aa >55%
de orma no covalente a la cadena Humanos: 18 familias, 43
polipeptdica subfamilias
CYP 2 iene 13 subfamilias, 16
genes y 1 pseudogen
James y Elizabeth Miller en
Historia Laboratorio Mc Ardel Memorial (U
Wisconsin)
Metabolismo de frmacos y
Citocromo P450 (CYP o P450) xenobiticos
Fx:
Sntesis: Colesterol/esteroides/
Prostaciclina/ Tromboxano A2
Hgado fetal: 30-60% CYP450 de Niveles de adulto: A los 10 aos de
hgado adulto edad
CYPs (57 genes, 58 pseudogenes)
Isoforma 6/9/4
Subfamilia
Familia D/C/A
Nomenclatura Raz
Ketoconazol -> Inhibe CYP 3A4 2/2/3
Enzimas
Ketoconazol + inhibidores de CYP
la proteasa viral anti VIH =
Fase I Oxigenasas CYP 2D6/CYP 2C9/CYP3A4/5
Incrementa su concentracin
plasmtica (TOXICIDAD) Expresada en hgado
I.e Interacciones frmaco-frmaco
Esteroides I.e: incrementan los niveles de CYP En RE
Sustancias que inducen CYP
Hierba de Sn Juan 3A4 FMO3 MS ABUNDANTE EN
6 familias de FMO
HGADO
Jugo de uva (naringina y
Sustancias que inhiben CYP
furanocumarinas) Metaboliza antagonistas H2,
antipsicticos y antiemticos
Superfamilia de enzimas que Flavino Monooxigenasas (FMO)
catalizan la hidrlisis de qumicos Sndrome del olor a pez (falta de
que contienen steres o amidas metabolismo de N-xido
Ausencia gentica: trimetilamina (TMAO) a
Citoslicas y en RE
trimetilamina (TMA) acumulndose
Detoxifican y/o activan frmacos, Carboxilesterasas la TMAO
txicos ambientales y carcingenos
No es fcilmente inducida o
Catalizan la activacin de inhibida
profrmacos a sus cidos libres
2 isoformas de epxido hidrolasas Epxido hidrolasa soluble (sHE)
I.e Irinotecan -> carboxilesterasas -> SN38 (INACTIVAN DERIVADOS
TXICOS GENERADOS POR LAS Epxido hidrolasa microsomal
La familia de las UGT2 muestran mayor especificidad por la (mHE)
Epxido hidrolasas (mEH, sEH) CYPS)
glucoronidacin de sustancias endgenas como
esteroides Los epxidos son electrfilos
altamente reactivos que se unen a
Cromosoma 4 (6 exones). Su arreglo hace duplicacin gentica = aumenta su
nuclefilos celulares en ADN/ARN
potencial de detoxificacin de compuestos sensibles a glucuronidacin
C y O oxidacin, dealkilacin, otras
Incrementa el peso molecular del Glucoronidacin
compuesto = eliminacin por bilis Reacciones N,S y P oxidacin

Sndrome de Crigler-Najjar tipo 1 -> falla completa en la glucoronidacin biliar (ictericia no conjugada) Glucoronidacin y sulfatacin = Hidrlisis de epxidos

Crigler-Najjar tipo II -> bajas cantidades de bilirrubina conjugada en secreciones duodenales formacin de metabolitos Sulfotransferasas (SULT)
Sndromes de conjugacin hidrosolubles (cara luminal del RE) Metabolismo
Sndromes raros debidos a polimorfismos genticos en los cuadros de lectura abiertos del gen UGT UDP- Glucoronosil transferasas
1A1, con niveles abolidos o muy bajos de protena funcional (UGT)

UDP-cido glucurnico (UDP-GA) Glutatin-S-Transferasas (GST)

para la UDP-glucuronosil
Citoslicas
transferasas
Requiere de cofactores Metabolismo de frmacos y
3-fosfoadensido-5-fosfosulfato
agentes ambientales que
(PAPS) para la Sulfotransferasas
(SULT) contienen una amina aromtica o
un grupo hidracina
La glutatin-S-transferasas (GSTs) catalizan la transferencia de glutatin a electrfilos reactivos
Conjugacin ENZIMAS MS POLIMRFICAS
Funcin protectora que evita la interaccin de electrfilos que contienen heterotomos (-O, -N y -S) con macromolculas celulares (>25 VARIANTES ALLICAS)
Enzimas metabolizadoras de
Su co-sustrato es el tripptido glutatin (sintetizado a partir del cido y- xenobiticos NAT1
glutmico, cistena y glicina)
2 genes funcionales Asociado al fenotipo de
Se encuentra en la clula en forma oxidada (GSSG) o reducida (GSH) y la tasa de GSH: GSSG es crtica para mantener un ambiente NAT2 acetilador lento al polimorfismo
celular en estado reducido de este gen
Ms importancia en metabolismo de frmacos y xenobiticos Acetilacin comprometida: genotipos homocigotos en dos alelos
Catalizan reacciones de conjugacin, reduccin e isomerizacin variantes para predisponerlos a un metabolismo bajo

Alfa (GST A1 y 2) Acetiladores rpidos: Esquimales

Glutatin Fenotipo: Acetilador lento/ 91%/ Escandinavos 82%/ Israeles
Mu (GSTM1-5) Acetilador rpido 87%/ Japoneses 84%/ EU 50%/
Espaones 15%
Omega (GSTO1) Citoslicas
>20 GST humanas divididas en 2 Efecto adverso: sedacin,
Pi (GSTP1) Se dividen en 7 clases familias Acebutolol Arritmias, hipertensin
debilidad, insomnio
Sigma (GSTS1) N- acetiltransferasas (NAT) Efecto adverso: Dermatitis, prurito,
Benzocana Anestesia local
Theta (GSTT1 y 2) rash, metahemoglobinemia
Zeta (GSTX 1) Efecto adverso: Ataxia, mareo,
Clonazepam Epilepsia, insomnio
hablar farfullante
Metabolizan leucotrienos y Frmacos metabolizados por N-
Microsomales
prostaglandinas Acetilacin Efecto adverso: Hipotensin,
Enzimas Hidralacina Hipertensin
taquicardia, rubicundez, cefalea
Efecto adverso: Neuritis perifrica,
Isoniacida Tuberculosis
hepatotoxicidad
Fase II Transferasas
Efecto adverso: Anemia hemoltica,
Sulfonamidas Antibacterianos hipersensibilidad, fiebre, sndrome
semejante al lupus
NAT1 se expresa en la mayora de
los tejidos humanos
NAT2 se encuentra en intestino e
hgado
Expresin de NATs Ambas forman metabolitos N-hidroxiacetilados a partir de hidrocarburos aromticos
bicclicos, reaccin que genera liberacin no enzimtica de un grupo acetil y la generacin de Cncer de vejiga
iones nitrenium, altamente reactivos, pudiendo activar algunos txicos ambientales
N-acetilacin ambiental de aminas aromticas
bicclicas es estable y conduce a detoxificacin
Los frmacos y xenobiticos son susceptibles de O-, N- y S- metilacin en humanos
Catecol Oxi Metiltransferasa (COMT)
Phenol-O-Metiltransferasa (POMT)
La ms importante clnicamente
Expresamos 4 diferentes N-metiltransferasas Tiopurina S-metiltransferasa Cataliza la S-metilacin de compuestos sulfidrilo heterocclicos,
(TPMT) como la azatioprina (AZA) 6-mercaptopurina (6-MP) y la tioguanida
Metiltransferasas (MT)
(LLA) (ANTINEOPLSICOS, utilizados en enfermedad inflamatoria
intestinal, lupus eritematoso y AR))
Tiol-metil-transferasas (TMT)
Todas las MTs existen como monmeros y utilizan S-adenosil-metionina como donador metilo (SAM;Adomet)
Triptfano -> Nicotinamida N-metiltransferasa -> Serotonina
I.e
Norepinefrina -> Fentanolamina N-metiltransferasa -> Epinefrina
Adicin de sulfato
Adicin de c. glucurnido
Reacciones Adicin de glutatin
Adicin de un grupo acetilo
Adicin de un grupo metilo
Alcohol deshidrogenasas
Aldehdo deshidrogenasas
Enzimas
NADPH-quinona xido reductasas
Otras enzimas (NQO)
Reduccin de alcoholes
Reacciones Reduccin de aldehdos
Reduccin de quinonas
Desacoplamiento de D-OH por
P450/Fe3+ d-H P450/Fe3+/d-H Prdida de electrn en Fe+ P450/Fe2+/d-H Oxidacin Fe2+-O2/P450/d-H P450/Fe2-O2/d-H Reduccin del O2 P450/Fe2-O/d-H P450/Fe3+
reduccin