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ARTCULO DE REVISIN
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GASTROINTESTINAL
Carbohidratos - Glucosa
Sangre-Glucosa-Insulina
Aumentando la secrecin de Eliminando el exceso de grasa
insulina estimulada por glucosa corporal (Objetivos antiobesidad)
Anlogos GLP-1 Apetito
Inhibidores DP-IV Gasto Energtico
PNCREAS - INSULINA
GRASA
HGADO MSCULO
Figura 1. Enfoque farmacogenmico a travs de categoras mecansticas dirigidas a objetivos moleculares especficos
para tratar la obesidad y la diabetes tipo 2. (Las flechas punteadas indican el flujo de glucosa e insulina desde el
sistema gastrointestinal y el pncreas a travs del torrente sanguneo hacia el tejido adiposo, msculo e hgado).
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OBJETIVOS MOLECULARES PARA DISEAR NUEVOS FARMACOS PARA DIABETES TIPO 2 Y OBESIDAD - R Bastarrachea et al
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Leptina
Antiesteatosis
Membrana Celular
P
SREBP-1c
(+)
Malonil Co A
OXIDACIN DE CIDOS
GRASOS
ACC ACO
FA-CoA CO2 + H2O
FAS CPT-1
TG
(+)
CPT-1
Antiesteatosis Mitocondria
Normoglicemia
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METFORMINA
Lipotoxicidad
Resistencia a la Leptina
X
Membrana Celular
Jack ()
PGC-1
AMPK STAT-3 ()
ACC INHIBICIN DE LA
Ncleo OXIDACIN DE CIDOS
GRASOS
Malonil Co A
CO2 + H2O
ACC ACO
FA-CoA
FAS CPT-1
(+) TG
CPT-1
Mitocondria
Hiperleptinemia Hipertrigliceridemia
Resistencia a la Insulina Lipotoxicidad
Hipoadiponectinemia Lipoapoptosis
Figura 3. Fisiopatologa molecular de la liporregulacin. Resistencia a la leptina como factor central en el desarrollo
de obesidad y diabetes tipo 2 a travs de precursores que dan lugar a generadores primarios como hiperleptinemia,
hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, lipotoxicidad, hipoadiponectinemia y lipoapoptosis.
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Glucosa
Insulina
Receptor de
Insulina/IGF-1
Cbl CAP
C3G Crk
TC10
PTB1, IB
PKC-
P
GLUT 4
P = IRS-1
P = IRS-2
p110 p85 P = IRS-3
She
Figura 4. Vas moleculares de sealizacin de la insulina. Flechas punteadas: inhibicin de la sealizacin (resistencia
a las acciones de la insulina). Flechas continuas: sealizacin apropiada (sensibilidad a las acciones de la insulina).
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La PI-3K tiene un papel esencial en las acciones ha demostrado en modelos animales in vivo e in
metablicas y mitognicas de la insulina17. Los vitro un buen potencial para reducir las complica-
inhibidores de la PI-3K bloquean la mayora de las ciones vasculares asociadas con la DMT2. Los
acciones metablicas de la insulina18,19. La PI-3K estudios en fases II y III han confirmado la
regula y activa la Akt20,21. Se ha sugerido que Akt eficacia de este compuesto en ejercer una influen-
es clave importante en la transmisin de la seal cia favorable en la evolucin de las complicacio-
intracitoslica de la insulina al fosforilar la enzima nes microvasculares diabticas29.
GSK-3. Esta enzima tiene efectos opuestos a la
insulina, inhibiendo la accin de la glucgeno Incretinas (hormonas peptdicas gastrointestinales).
sintetasa en el msculo. Los inhibidores selectivos Un componente clave en la fisiopatologa de la
de la GSK-3 incrementan las acciones de la insulina diabetes tipo 2, es el defecto selectivo en la
in vivo 22,23 (Figura 4). capacidad de la glucosa para provocar secrecin de
La PTP-1B es una enzima intracelular especfi- insulina por la clula pancretica30. Este mecanis-
camente implicada en la regulacin negativa de la mo ha llevado a buscar enfoques alternativos para
sealizacin de la insulina. Los roedores mutantes potenciar la secrecin de insulina de una manera
a los que se le ha eliminado el gen que expresa la directa y dependiente de la glucosa exclusivamente,
protena PTP-1B, son saludables y presentan una diferentes al modo de accin de las sulfonilureas,
marcada sensibilidad a las acciones de la insuli- que estimulan la secrecin de insulina en ausencia
na24. Una validacin adicional de PTP-1B como de niveles elevados de glucosa, al bloquear los
un objetivo farmacogenmico, ha sido proporcio- canales de K+ sensibles a ATP.
nada por la evidencia de una accin incrementada De este concepto ha surgido la atencin sobre
de la insulina en ratas resistentes a la insulina dos hormonas denominadas pptido semejante al
tratadas con un oligonucletido antisentido para glucagn-1 o GLP-1 y el pptido inhibitorio gstrico
PTP-1B. Este tratamiento parece haber funcionado o GIP, conocidas como incretinas u hormonas
con inyecciones del oligonucletido una o dos gastrointestinales, que al actuar sobre sus respectivos
veces a la semana y podra ser un enfoque viable receptores acoplados de protena G en las clulas ,
para ensayar en humanos25. potencian la secrecin de insulina estimulada por
El papel del complejo IKK/NF- en disminuir glucosa31 (Figura 1). La administracin de cualquiera
las acciones moleculares de la insulina es conocido de las dos hormonas a humanos, puede potenciar la
ampliamente26,27. El factor de trascripcin nuclear secrecin de insulina. Tambin, el bloqueo (knock
NF- desempea un papel primordial en la out) selectivo de los genes que expresan los recepto-
regulacin de la expresin de citocinas (citoquinas) res para GLP-1 o GIP, dan lugar a un fenotipo de
y protenas inmunorreguladoras. Su actividad es alteracin en los niveles de glucosa y secrecin de
desencadenada por el factor de necrosis tumoral- insulina32. Mecanismos adicionales por los que GLP-
alfa (TNF-). Altas dosis de salicilato pueden 1 pudiera tener efectos antidiabticos incluyen una
producir una mayor sensibilidad a las acciones de inhibicin del vaciamiento gstrico, una alteracin
la insulina y se asocian a una inhibicin de la en la secrecin de glucagon y efectos potenciales
expresin de IKK. Como el TNF- (ampliamente anorexignicos centrales, pero quiz el dato ms
identificado como mediador de resistencia a la relevante es la posibilidad de que el GLP-1 tenga
insulina asociada a la obesidad)28 puede activar el potencial para promover el crecimiento de nuevos
complejo IKK/NF-, la implicacin del papel islotes y cause hiperplasia de las clulas 31.
especfico que desempea IKK en la resistencia a la Aunque GLP-1 y GIP tienen un potencial
insulina mediada por TNF- parece ser inobjetable. enorme como opcin teraputica para tratar la
Las protenas-quinasa C (PKCs) son isoenzimas diabetes tipo 2, ambos compuestos estn expues-
activadas por la hiperglicemia y otros estmulos. tos a sufrir una degradacin muy rpida por
Una de sus isoformas, la PKC- es preferencial- dipeptidilpeptidasa-IV (DP-IV). GLP-1 es un pro-
mente activada por niveles elevados de glucosa y ducto del gen de pre-pro-glucagn. Pro-glucagn
se ha asociado fuertemente a complicaciones es separado por clivaje por la prohormona
vasculares diabticas. El mesilato de ruboxistauri- convertasa-1, que da lugar a la aparicin de GLP-
na es un nuevo inhibidor selectivo de las PKC-, y 1, generando su secrecin desde las clulas
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intestinales L durante la ingestin de nutrientes32. efectos fisiolgicos. Sin embargo, el crtico papel que
GLP-1 es rpidamente hidrolizado in vivo en juegan los GCs en el eje hipotlamo-pituitarioadrenal
menos de un minuto, dando lugar a un producto y los inconvenientes potenciales (hipertensin, fatiga
inactivo. DP-IV es la nica responsable de esta crnica, hipersecrecin de cortisol) que podran
inactivacin. Por lo tanto, los inhibidores de DP- ocurrir debido a un bloqueo no selectivo del GC-R,
IV representan un enfoque teraputico indirecto obliga a requerir un antagonismo altamente selectivo
para estabilizar GLP-1 endgeno, pudiendo ser en el hgado del receptor de glucocorticoides para
utilizados como herramientas antidiabticas. La tratar de manera segura la diabetes tipo 2. Se ha
validacin de DP-IV como objetivo molecular presentado el primer antagonista heptico selectivo
teraputico relevante se obtuvo de observaciones del GC-R denominado A-348441. La eficacia de este
en roedores que al eliminrseles DP-IV, tenan compuesto para disminuir la glucosa sangunea fue
niveles incrementados de GLP-1, un aumento en observada consistentemente en roedores mutantes
la secrecin de insulina y un fenotipo saluda- diabticos ob/ob, en ratas Zucker fa/fa y en perros no
ble33. Ensayos clnicos en fases tempranas en anestesiados. A-348441 redujo de 25 a 61% la
humanos han demostrado la eficacia de la inhibi- liberacin heptica de glucosa en las ratas Zucker fa/
cin de DP-IV en diabticos tipo 2. Otro enfoque fa insulinoresistentes, con dosis orales de hasta 100
a este problema podra ser la utilizacin de mg/kg/da por un periodo de 8 das. A-348441
pptidos anlogos de GLP-1 resistentes a DP- representa un novedoso enfoque para el tratamiento
IV34. En abril de 2005, la Food and Drug de la diabetes tipo 2, al inhibir selectivamente los
Administration (FDA) de los Estados Unidos de receptores hepticos de glucocorticoides39.
Norteamrica aprob el uso de exenatide, un Ms all del control de las acciones del gluca-
frmaco derivado de la saliva del monstruo de gn, varias enzimas que regulan los pasos bioqu-
Gila, como terapia adjunta para pacientes cuyos micos en las vas gluconeognicas o
niveles de glucosa no se encuentran apropiada- glucogenolticas son objetivos moleculares obvios
mente controlados con metformina o sulfonilu- para intervencin teraputica (Figura 5). Un enfo-
reas. Exenatide es un anlogo sinttico de GLP-1 que, an en etapas preliminares de investigacin,
derivado del exedin-4, que es la protena que consiste en la inhibicin del producto proteico
reside en la saliva del monstruo35,36. En resu- codificado por el gen que expresa la fosforilasa de
men, los efectos teraputicos para incrementar glucgeno heptica. Esta enzima cataliza la libera-
las acciones de las incretinas han sido altamente cin de glucosa monomrica a partir del glucgeno
alentadores. El exenatide y el liraglutide son almacenado. Los inhibidores de la fosforilasa de
muestras claras del avance farmacogenmico glucgeno inhiben la liberacin de glucosa al
antidiabetes. La administracin oral de inhibido- disminuir el catabolismo del glucgeno heptico40.
res DPP-IV, como la sitagliptina y la vildagliptina,
son otros ejemplos claros de esta va molecular
para desarrollar agentes antidiabticos, que al CONCLUSIONES
parecer tambin ofrecen efectos benficos sobre
la clula . El desarrollo de anlogos de GLP-1 e El avance cientfico en el campo molecular
inhibidores de DP-IV es una muestra del avance empieza a desplazar a los enfoques basados en
de la farmacogenmica en pacientes con diabe- objetivos enzimticos o receptores clsicos,
tes tipo 237. para adentrarse en terapias genmicas. Dada la
naturaleza multifactorial de los factores genti-
Glucocorticoides y la regulacin de glucosa heptica. cos y ambientales que contribuyen a la apari-
Los glucocorticoides (GCs) juegan un papel importan- cin de la obesidad y la diabetes tipo 2, es muy
te en la regulacin de la liberacin de glucosa probable que los esfuerzos futuros se dirijan a
heptica. Una elevacin de glucocorticoides resulta subfenotipos de enfermedad y de marcadores
en resistencia a la insulina e hiperglicemia, y una genticos que sern traducidos en terapias ms
reduccin de GCs mejora la sensibilidad a las selectivas, ensambladas individualizadamente
acciones de la insulina38. El diseo de antagonistas para estos distintos subgrupos de pacientes o
del receptor de glucocorticoides (GC-Rs) bloquea sus sujetos en riesgo de desarrollar el padecimiento.
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GLUCOGENO
9 10
UDP- Glucosa 1 P
1
GLUCOSA
Glucosa 6 P GLUCOSA
2
Fructosa 6 P
4 3
Fructosa 1 6 P2
Fosfoenolpiruvato
5 Alanina
8
Oxaloacetato Piruvato Lactato
Citosol
7
Oxaloacetato Piruvato
6
Acetil-CoA NEFA
Ciclo
ATC
Mitocondria
HEPATOCITO
Figura 5. Objetivos enzimticos hepticos expresados por genes que regulan las vas bioqumicas
gluconeognicas y glucogenolticas. 1. Glucosa-6-fosfatasa. 2. Glucoquinasa. 3. Fosfofructoquinasa-1. 4.
Fructosa-1-6-bifosfatasa. 5. Piruvato quinasa. 6. Piruvato deshidrogenasa. 7. Piruvato carboxilasa. 8. PEPCK. 9.
Glucgeno sintetasa. 10. Glucgeno fosforilasa. (NEFA: cidos grasos no esenciales).
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