Mecanotransduccion y Firosis Ingles..en - Es

HHS Acceso Pblico
autor manuscrito
J Biomech. Autor manuscrito; disponible en PMC 2015 de mayo de 08.
autor Manuscrito
Publicado en forma editada final como:

J Biomech. 2014 27 de junio; 47 (9): 1997-2005. doi: 10.1016 / j.jbiomech.2014.03.031.
Mecanotransduccin y fibrosis
Dominik Duscher un, Zeshaan N. Maan un, Victor W. Wong segundo, Robert C. Rennert un, Michael Januszyk un, Melanie
Rodrigues un, Michael Hu un, Arnetha J. Whitmore un, Alexander J. Whittam un, Michael T. Longaker un, y Geoffrey C.
Gurtner un,*
Geoffrey C. Gurtner: ggurtner@stanford.edu una Laboratorio Hagey Peditrica Medicina Regenerativa de la Divisin de Ciruga Plstica y
Reconstructiva, Departamento de Ciruga, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, Stanford, CA, EE.UU.
autor Manuscrito
segundo Departamento de Ciruga Plstica de la Facultad de Medicina, Baltimore, MD, EE.UU. Universidad Johns Hopkins
Abstracto
Cicatrizacin y fibrosis tisular representan una fuente importante de morbilidad en los Estados Unidos. A pesar de una considerable
investigacin se centr en la elucidacin de los mecanismos de formacin de la cicatriz cutnea subyacente, terapias clnicas efectivas se
encuentran todava en las primeras etapas de desarrollo. Un conocimiento profundo de las diversas vas de sealizacin implicadas es esencial
para formular estrategias de lucha contra la fibrosis y cicatrizacin. Si bien los esfuerzos iniciales se centraron principalmente en los
mecanismos bioqumicos implicados en la formacin de cicatrices, investigaciones ms recientes han revelado un papel central para las fuerzas
mecnicas en la modulacin de estas vas. Mecanotransduccin, que se refiere a los mecanismos por los que las fuerzas mecnicas se
convierten a estmulos bioqumicos, ha estado estrechamente vinculada a la inflamacin y la fibrosis y se cree que juega un papel crtico en la
autor Manuscrito
cicatrizacin. Esta revisin proporciona una visin general de nuestra actual comprensin de los mecanismos que subyacen a la formacin de
cicatrices, con un nfasis en la relacin entre las vas mechanotransduction y sus implicaciones teraputicas.
Palabras clave
mecanotransduccin; Sealizacin mecnica; Fibrosis; La cicatrizacin
1. Introduccin
autor Manuscrito
Los mecanismos biolgicos que subyacen a la reparacin de tejidos despus de una lesin estn entre los procesos ms complejos que
se producen en los organismos multicelulares. En los mamferos, la respuesta tpica
2014 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

*
Correspondencia a: Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, Departamento de Ciruga, Divisin de Ciruga Plstica y Reconstructiva, 257 Campus Drive West,
Hagey Edificio GK-201, Stanford, CA 94.305-5148, EE.UU.. Tel .: +1650 724 6672; Fax: 1650 724 9501.
divulgacin de informacin financiera: GCG se enumera en la siguiente patente asignada a la Universidad de Stanford: inhibicin de la quinasa de adhesin focal para el control de la formacin de
tejido cicatricial (No: 2013 / 0165,463). GCG y MTL tienen posiciones de capital en Neodyne Biosciences, Inc., una compaa de lanzamiento desarrollo de un dispositivo para proteger las heridas de la
tensin para minimizar las cicatrices postoperatorias.
Declaracion de conflicto de interes: DD, ZNM, VWW, RCR, MR, MJ, HM y AW no tienen ningn conflicto de intereses potencial, afiliaciones o participacin financiera con cualquier
organizacin o entidad con un inters financiero en o conflicto financiero con el objeto o material discutido en el presente documento.
Duscher et al. Pgina 2
a las lesiones es la formacin de cicatriz fibrtica, que proporciona la restauracin precoz de la integridad del tejido en lugar de la
autor Manuscrito
regeneracin funcional (Gurtner y col., 2008). desarrollo Scar sirve como una rpida respuesta 'parche', proporcionando una ventaja
de supervivencia como un mecanismo de reparacin conservadas evolutivamente (Ting et al., 2005, Gurtner et al., 2008). Aunque la
fibrosis en el contexto de la lesin cutnea es altamente visible, hay una gran variedad de sistemas de rganos que demuestran
respuesta fibrtica patolgica a una lesin, incluyendo el tejido de pulmn en la fibrosis pulmonar idioptica (King et al., 2011) y el
sistema cardiovascular siguiente insulto isqumico ( Chen y Frangogiannis, 2013). fibroproliferative enfermedad representa una
importante carga para la salud a nivel mundial y es directa o indirectamente responsable de casi el 50% de las muertes en el mundo
desarrollado (Wynn, 2007).
El impacto de las fuerzas mecnicas sobre la fibrosis del tejido se ha observado ya en el siglo 19 (Langer, 1861), pero slo
recientemente hemos comenzado a comprender los mecanismos moleculares subyacentes. curacin de la herida aguda se
produce tpicamente a travs de una compleja cascada de eventos bioqumicos y celulares cuidadosamente orquestada en la
autor Manuscrito
superposicin de fases: hemostasis, inflamacin, proliferacin y en ltima instancia la remodelacin con la formacin de cicatrices
(Folkman y Greenspan, 1975; Curtis y Seehar, 1978; Singer y Clark, 1999) . Hoy sabemos que todas las fases de la cicatrizacin
de heridas se ven influidos por fuerzas mecnicas y existe una creciente evidencia de que las influencias mecnicas regulan la
inflamacin despus de la lesin y la fibrosis a travs de mltiples sistemas de rganos (Pelosi y Rocco, 2008 (Agha et al., 2011);
Drakos et al, 2011;.. Wong et al, 2011, 2012). Aunque ha habido avances recientes en la comprensin de mechanotransduction
(la conversin de las fuerzas mecnicas a las seales bioqumicas) en la fibrosis (Wang et al, 2009;.. Wong et al, 2012), el campo
de mecanobiologa de la herida es todava en su infancia ( Carver y Goldsmith, 2013;. Rustad et al, 2013). La utilizacin de
modelos biomecnicos para entender cmo mechanotransduction de seales microambientales influye en el comportamiento de
las clulas y tejidos ayudar a identificar nuevas dianas teraputicas para los enfoques mechanomodulatory, as como las
estrategias de ingeniera de tejidos de gua. terapias innovadoras a partir de estos avances potencialmente transformar la
cicatrizacin fibrtica en la regeneracin de tejidos.

autor Manuscrito
2. Los modelos experimentales de fibrosis tisular
Mientras que las primeras investigaciones de los efectos fsicos en las clulas y tejidos basado en sistemas relativamente
simples y poco precisos, en los ltimos aos el campo de la mecanobiologa ha avanzado rpidamente. El desarrollo de
nuevos in vitro y en vivo modelos para aislar y analizar los efectos de las fuerzas mecnicas ms precisamente ha logrado
grandes avances en la comprensin de su influencia en los procesos biolgicos (Carver y Goldsmith, 2013).
2.1. sistemas de modelo in vitro Mecanotransduccin

autor Manuscrito
in vitro sistemas para la investigacin de los efectos biolgicos de las fuerzas mecnicas han evolucionado enormemente en los
ltimos cincuenta aos; a partir de mtodos temprano de gota colgante de cultivo de clulas de tejido conectivo (Bassett y
Herrmann, 1961) a sistemas sofisticados capaces de aplicar tensin multiaxial dinmico para las clulas cultivadas en sustratos
deformable (Wong et al.,
2011). Los fibroblastos, las clulas efectoras clave en la deposicin de tejido fibrtico, han sido el foco de numerosos estudios
que han demostrado la adopcin de un fenotipo fibroproliferativa en respuesta a la estimulacin mecnica. caractersticas de
fibroblastos influenciados por medios mecnicos

Duscher et al. Pgina 3
cepa incluye la matriz y de genes inflamatorios y la expresin de protenas, la proliferacin, motilidad y fibroblastos a la
autor Manuscrito
diferenciacin de miofibroblastos (Lambert et al., 1992; Wang et al, 2005;. Eckes et al, 2006;. Chiquet et al, 2007;. Kadi
et al ., 2008; Mammoto et al, 2012;.. Wong et al, 2012).
Cambios similares a proliferativa y capacidad migratoria se han observado en las pruebas cytomechanical de los
queratinocitos (Yamazaki et al, 1996;. Yano et al., 2004, Reno et al., 2009) con una recapitulacin de los cambios de la
transcripcin y el nivel de protena en los pulmones ( Heise et al., 2011) y el tejido del corazn (Yamazaki et al., 1996). Estos
datos sugieren colectivamente una fuerte influencia mecanobiolgica sobre la cicatrizacin y fibrosis en todo el cuerpo.
Reconociendo que muchos tipos de clulas son mechanoresponsive con potencial importancia en los procesos patolgicos, in
vitro modelos para estudiar la respuesta a los estmulos mecnicos se han perfeccionado. modelos de cultivo de 2 dimensiones
estndar, donde se aplica tensin a una monocapa de clulas, han progresado a los sistemas de 3-dimensionales que se parecen
autor Manuscrito
ms a la en vivo
medio ambiente (Derderian et al., 2005). Un modelo de xito que proporciona un entorno ms natural es la red de
colgeno-fibroblastos poblado (FPCL), que fue propuesto por primera vez como un sustituto de la piel para pacientes con
quemaduras (Bell et al., 1979, 1981). Aunque nunca alcanz la popularidad clnica como un equivalente de la piel, este modelo
fue bien recibido por la in vitro estudio de contraccin de la herida y las interacciones clula-matriz (Dallon y Ehrlich, 2008; Grinnell
y Petroll,
2010). Especficamente, FPLCs permiten interacciones mediadas por integrina de fibroblastos con sustrato normal de la
matriz extracelular (ECM) para ser evaluados y tienen en cuenta 3-dimensional diafona bioqumica paracrina (Wong et al.,
2012). Tomando el in vitro evaluacin de las seales mecnicas un paso ms, tambin se ha informado de nuevos sistemas
diseados para estudiar los efectos combinados de estiramiento, la rigidez del sustrato y la alteracin dinmica de la rigidez
andamio sobre clulas residentes (Throm Quinlan et al, 2011;. Guvendiren y Burdick, 2012) .
autor Manuscrito
Dada la complejidad de estas interacciones clula-matriz, los modelos an ms intrincada se han desarrollado que investigar
las fuerzas entre las clulas vivas en un nivel molecular. sensores de tensin moleculares basados en la tecnologa de
Frster de transferencia de energa de resonancia (FRET) (Forster, 1948) se han utilizado para visualizar directamente las
interacciones de clulas mecnicas con sensibilidad singlemolecule (Na y Wang, 2008). Estos sensores se pueden aplicar
para medir la distribucin de fuerzas generadas por molculas de adhesin celular individuales y pueden detectar
interacciones fsicas entre las clulas y sus sustratos en un nivel subcelular (Wang y Wang, 2009). Adems, los enfoques de
la nanotecnologa, como la microscopa de fuerza atmica, microscopa de fuerza magntica, y la torsin magntico
citometra, evaluacin permiso y la manipulacin de los estmulos fsicos en un nivel molecular y han facilitado una
comprensin ms completa de las relaciones mecanobiolgicos (Lele et al, 2007;. Sen y Kumar, 2010).
autor Manuscrito
2.2. sistemas de modelo in vivo Mecanotransduccin
A pesar de que in vitro sistemas de modelos han permitido avances significativos en nuestra comprensin de mechanotransduction, en
vivo, existen clulas dentro de un entorno dinmico en el que los cambios espacio-temporales son provocados durante el desarrollo
o la enfermedad (Mammoto y Ingber, 2010; Pathak y Kumar, 2012). Para superar las limitaciones de in vitro sistemas, varios en vivo se
han desarrollado modelos para estudiar los efectos de las fuerzas mecnicas sobre el comportamiento celular.

Duscher et al. pgina 4
pequeos modelos animales se han utilizado para estudiar los efectos de modulacin fsica en la piel no herida, lo que
autor Manuscrito
demuestra que el estrs mecnico puede tener efectos positivos sobre la regeneracin epidrmica va una mayor proliferacin,
angiognesis y el vstago el reclutamiento de clulas (Chin et al, 2009;.. Zhou et al, 2013). Un efecto positivo de la fuerza
mecnica tambin se ha observado en la formacin de tejido de curacin y granulacin de heridas y es potencialmente la base
de la terapia negativo herida presin (TPN), un desarrollo significativo en la cicatrizacin de heridas (Lancerotto et al., 2012).
Mientras que la fuerza mecnica tiene ciertos efectos beneficiosos en circunstancias especficas, tambin es un factor importante en los
procesos de fibroproliferativos, que conduce a la fibrosis del tejido y la cicatrizacin. Nuestro grupo ha desarrollado un modelo de ratn
de la cicatrizacin hipertrfica mediante la aplicacin externa de tensin mecnica en incisiones curativas (Aarabi. Et al., 2007). En la
presente memoria la tensin mecnica causa una infiltracin de clulas inflamatorias y la disminucin de la apoptosis de las clulas
locales implicadas en la respuesta de curacin, resultando en la cicatrizacin proliferativa (Aarabi et al., 2007). En estudios adicionales
basados en este modelo hemos sido capaces de identificar los genes regulados mecnicamente (Wong et al., 2011) y demuestran que
autor Manuscrito
la fuerza mecnica regula fibrosis en parte va una adhesin Focal inflamatoria quinasa - quinasa extracelular regulada por seal -
protena quimiotctica de monocitos-1 (MCP-ERK 1 FAK--) va (Wong et al, 2012).. Especficamente, nuestros hallazgos sugieren que
las fuerzas mecnicas promueven un ambiente pro-fibrtico va la secrecin de fibroblastos de mediadores inflamatorios y reclutamiento
de clulas inflamatorias.
Curiosamente, el impacto de la sealizacin de FAK en la formacin de fibrosis tambin se ha demostrado en el tejido pulmonar
usando un modelo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratones (Lagares et al, 2012;.. Kinoshita et al, 2013).
Bleomicina, originalmente desarrollado como un agente contra el cncer, causa una respuesta inflamatoria se asemeja a la lesin
pulmonar aguda (ALI) y, finalmente, conduce al desarrollo de fibrosis, que puede ser marcadamente disminuida por la inhibicin de
FAK (Moeller et al, 2008;. Mouratis y Aidinis, 2011 ;. Lagares et al, 2012).
autor Manuscrito
vas mechanotransduction tambin son importantes en el miocardio, como hipertrofia patolgica puede ser resultado de las
cargas de trabajo cardacos anormales asociados con la hipertensin sistmica, estenosis artica, infarto de miocardio o
defectos congnitos de protenas sarcomricas (Jaalouk y Lammerding, 2009). Especficamente, la respuesta a la sobrecarga
mecnica continua es una remodelacin de mala adaptacin de los miocitos y la ECM, as como aumento de la fibrosis
intersticial (Barry et al., 2008). Con el fin de investigar los procesos que subyace a estos cambios, mltiples en vivo modelos de
sobrecarga de presin cardiaca se han desarrollado, con el modelo murino de constriccin de la aorta transversal (TAC) es el
ms ampliamente utilizado (Patten y Hall-Porter, 2009). Descrita por primera vez por Rockman et al., Se trata de atar una
ligadura 7-0 sutura alrededor del arco artico en ratones y cuantificar el gradiente de presin a travs de la estenosis
(Rockman et al., 1991). Este y otros modelos animales de fibrosis cardiaca sugieren que la hipertrofia patolgica se puede
prevenir, o incluso invertirse, por la modulacin de las vas conocidos por estar involucrados en mechanotransduction (Heineke
autor Manuscrito
y Molkentin, 2006) de sealizacin.
Si bien estos pequeos modelos animales han desempeado un papel clave en nuestro emergente comprensin de las influencias
biomecnicas en vivo, son necesarios modelos de mayor fidelidad para evaluar con precisin la fisiologa reparacin de la herida humano
(Wong et al., 2011). Anatoma de la piel porcina es muy similar a

los seres humanos y, por tanto, modelos de cerdo se han desarrollado para estudiar mecanobiologa cutnea humana. La aplicacin de
autor Manuscrito
estos nuevos modelos animales grandes, nuestro laboratorio ha demostrado que la formacin de cicatrices en el cerdo Duroc rojo se
produce de manera similar a los seres humanos y que el grado de fibrosis tras la lesin correlaciona directamente con la cantidad de
tensin impartida sobre la herida durante la curacin. Es importante destacar que, hemos desarrollado un dispositivo tpica capaz de fuera
de la carga de estas heridas y bloquear significativamente la respuesta fibrtica (Gurtner y col., 2011).
Los cerdos tienen recientemente tambin se han utilizado para estudiar la dinmica mecnicas y secuelas de la insuficiencia cardaca
utilizando un modelo de ventrculo izquierdo sobrecarga de presin inducida por el inflado del manguito progresiva ascendente artica
(Yarbrough et al., 2012). Del mismo modo, los grandes sistemas de modelos animales tales como porcino, canino y modelos de primates
desempean un papel importante en la investigacin sobre las mechanistics de la enfermedad pulmonar fibrtica, con estos modelos que se
utilizan para generar una respuesta fibrtica pulmonar ms fisiolgico tras la aplicacin de asbesto, slice, bleomicina o radiacin (Moore et
al., 2013).
autor Manuscrito
Las observaciones realizadas en estudios con animales pequeos y grandes hablan de forma conjunta a una participacin
significativa de las seales mecnicas en el desarrollo del tejido de la cicatriz y fibrosis. Estos resultados proporcionan la base
para una comprensin ms profunda de la patologa subyacente de la enfermedad fibroproliferative y los avances en su
tratamiento.
3. Mecanismos de mechanotransduction
A travs del proceso de mechanotransduction, las clulas son capaces de convertir los estmulos mecnicos en cambios
bioqumicos o de la transcripcin (Alenghat y Ingber, 2002). Esta transduccin de seales implica protenas y molculas de la
ECM, la membrana citoplasmtica, el citoesqueleto y la membrana nuclear, con el tiempo afecta a la cromatina nuclear a un nivel
de gentica y epigentica (Wang et al., 2009). Un sistema de caracterizacin y la vinculacin de todos los diferentes niveles de
mechanotransduction y su influencia en los programas de clulas genticos, conocidos como integridad tensional o tensegridad,
autor Manuscrito
ha sido propuesto por Ingber (Ingber, 1998). descrito originalmente como un concepto arquitectnico (Fuller, 1961), este principio
fue adaptado y desarrollado por Ingber et al. para explicar cmo la estructura celular se ve afectada por la fuerza mecnica. A
pesar de estos intentos de definir exhaustivamente el papel de las influencias mecnicas en la biologa molecular, una
comprensin completa de las vas de mechanotransduction complejos en rganos vivos sigue siendo difcil de alcanzar. Estos
resultados en la terapias clnicas es un objetivo principal para los investigadores y clnicos. Por otra parte, a pesar de los
mecanismos responsables de la probable compartidos mechanotransduction travs de los tipos de clulas y tejidos, nuestra
discusin de estas vas se centrar en los fibroblastos, en los que estos procesos se entienden mejor.
autor Manuscrito
3.1. Mecanismos extracelulares
La ECM es una red tridimensional que consiste en ms de 300 protenas y polisacridos diferentes (Cromar et al.,
2012). Es responsable de ms del 20% de peso corporal humano y es la principal fuente de soporte estructural en
los organismos multicelulares (Noguera et al.,
2012). Mucho ms que un material inerte proporcionando pasivamente apoyo, el ECM es un componente dinmico y vivo
que posee funciones mltiples (Fig. 1), incluyendo juega un papel fundamental en la adhesin celular, la migracin, la
diferenciacin, la proliferacin, la apoptosis y la

mechanotransduction (Huxley-Jones et al, 2009;. Oschman, 2009). la comunicacin recproca de las seales mecnicas
autor Manuscrito
entre el ECM y las clulas puede influir incluso directamente la expresin de genes, como las protenas estructurales se han
descrito que unen los ECM con la cromatina nuclear, (Gieni y Hendzel, 2008), proporcionar al menos un mecanismo de
cmo fsico seales de la ECM son capaces de alterar la funcionalidad celular y el fenotipo (Discher et al., 2005).
apoyar an ms la influencia dinmica de la ECM en el comportamiento celular, la rigidez del tejido y la rigidez se han conectado
con el crecimiento tumoral y la malignidad (Huang y Ingber, 2005). De hecho alteraciones a la ECM pueden tener un efecto
pro-oncognica (Ingber, 2008), mientras que la correccin de la estructura de ECM puede revertir eficazmente el comportamiento
maligno (Kenny y Bissell
2003). Como era de esperar, se piensa que las seales microambientales pueden influir de manera similar cicatrizacin y fibrosis
(Solon et al, 2007;. Huang et al, 2012;. Brown et al, 2013.), En la progresin de la cicatriz resultante de un bucle de retroalimentacin
positiva que implica la acumulacin de ECM en ltima instancia, conduce a una mayor rigidez de la matriz. Este proceso a su vez
estimula la proliferacin de fibroblastos y la produccin de colgeno va receptores de superficie celular mechanoresponsive

autor Manuscrito
(Hadjipanayi et al, 2009;. Hinz, 2009).
Adems de la regulacin directa del comportamiento celular va membrana de las clulas ECM / interacciones del citoesqueleto, las
fuerzas mecnicas tambin pueden influir en los sistemas biolgicos indirectamente va cambios conformacionales en el ECM. En
particular, los cambios en la morfologa ECM pueden exponer dominios ocultos y sitios de unin que tienen funciones reguladoras
(Baneyx et al., 2002), mientras que el desplazamiento espacio-temporal de molculas efectoras solubles y encuadernado de matriz y
factores de crecimiento, tales como factor de crecimiento transformante beta (TGF - ), por el ECM puede conducir a alteraciones de la
funcin biolgica (Hynes, 2009). Especficamente, el TGF- superfamilia se ha informado que tienen una influencia significativa en la
fibrosis y la inflamacin (Hubmacher y Apte, 2013), con una comprensin ms profunda de sus mecanismos de conseguir a travs del
estudio de los trastornos del tejido conjuntivo heredadas con TGF-subyacente desregulacin (Doyle et al, 2012;. Ogawa y Hsu,
autor Manuscrito
2013). La utilizacin de este enfoque en investigacin, TGF se encontr que estar atado a la ECM
va latente TGF - protenas de unin (LTBPs), que a su vez estn anclados a microfibrillas fibrilina y puede ser
liberado y activado por fuerzas fsicas mediados por la integrina (Wipff y Hinz, 2008;. Buscemi et al, 2011;
Todorovic y Rifkin, 2012).
Dada la multitud de formas en que la ECM y su mecnica influyen en la funcionalidad y el comportamiento de las clulas, se hace
evidente que esta diafona tiene un papel fundamental en la salud y la enfermedad. La integracin de los conocimientos actuales con
nuevos conocimientos sobre cmo las interacciones clula-matriz celular y regulan el destino de tejido proporcionar ms informacin
sobre el desarrollo de terapias para enfermedades fibroproli-ferative.
3.2. mecanismos intracelulares

autor Manuscrito
Los recientes esfuerzos han dado lugar a una mayor comprensin de los enlaces moleculares clave que regulan la transduccin
de la seal intracelular de seales fsicas de la ECM. Si bien mltiples vas de sealizacin relacionadas entre s se han mostrado
para participar en el complejo mecanismo de mechanotransduction intracelular, algunos de los mediadores ms importantes
responsables de la transduccin de seales del entorno biomecnico incluyen interacciones integrina-matriz, receptores de factor
de crecimiento (por ejemplo, para TGF ), receptores acoplados a protenas G

(GPCRs), canales de iones mechanoresponsive ( p.ej, California 2 +), y las respuestas de tensin del citoesqueleto (Jaalouk y
autor Manuscrito
Lammerding, 2009;. Wong et al, 2012) (Fig. 2).
Las estructuras ms estudiados que transmiten seales desde el ECM son las integrinas. Las integrinas comprenden una gran
familia de protenas receptoras transmembrana heterodimricas que consisten de una A y subunidad. Ellos poseen un dominio
citoplsmico, que est en contacto con el citoesqueleto de actina, y un dominio extracelular capaz de unirse a las molculas de la
ECM (Schwarz y Gardel, 2012). Las integrinas participan fundamentalmente tanto en la transmisin de afuera hacia adentro de
las seales mecnicas ambientales a la clula, y la comunicacin "dentro-fuera" de las fuerzas de traccin celular (Schwarz y
Gardel 2012). Este proceso de sealizacin bidireccional es modulada por varias protenas de unin intracelular, que asocian
con las integrinas para formar grandes estructuras macromoleculares, denominado adhesiones focales (Zaidel-Bar et al, 2007;.
WehrleHaller, 2012). El reclutamiento de estas protenas que asocian, a saber, quinasa de adhesin focal (FAK), paxilina, talina y
vinculina entre otros, y la posterior maduracin de los propios adhesiones focales en orgnulos mechanoresponsive avanzado es
aumentada en gran medida tanto por fuerzas aplicadas externamente y las fuerzas de traccin internas (Chen et al, 2013;..
Dumbauld et al, 2013).

autor Manuscrito
Adems de la transmisin fsica de la ECM al citoesqueleto y viceversa, todas las fuerzas que van a travs de los complejos de
adhesin focal tambin conducen a cambios conformacionales en la macro-estructura compleja, que en ltima instancia activa
el no receptor protena tirosina quinasa FAK va autofosforilacin. Por otra parte, mientras que las integrinas no tienen
actividad enzimtica intrnseca, pueden desencadenar vas de sealizacin aguas abajo va FAK, demostrando su capacidad
para influir tanto en la sealizacin celular mecnica y qumica (Rustad et al., 2013).
Destacando el papel clave que FAK desempea en la estimulacin mecnica de la fibrosis, nuestro laboratorio ha demostrado
autor Manuscrito
recientemente una va que une mecnicamente activado de fibroblastos de sealizacin con la formacin de cicatriz cutnea
FAK (Wong et al., 2012). En este trabajo, los anlisis de microarrays se utilizaron primero para construir redes transcriptoma de
genes regulados mecnicamente, incluyendo FAK, con una inhibicin FAK gentica y farmacolgica posterior establecer un
vnculo claro entre la activacin de la quinasa y la lesin fibroproliferativa causado por la fuerza mecnica. Curiosamente, este
trabajo tambin identific quinasa relacionada con extracelular (Erk, parte de la familia de las quinasas activadas por mitgenos
[MAPKs]) como un mediador crtico en la respuesta relacionada con la FAK para herir tensin que conduce a la sobreproduccin
de colgeno y la che- monocitos quimiocina profibrotic moattractant protena-1 (MCP-1) (Wong et al., 2012). Varios estudios
tambin han sugerido un papel para otras MAPKs incluyendo c-Jun N-terminal quinasa (JNK) y las isoformas de p38 en la
tensin inducida respuesta fibrtica (Hofmann et al, 2004;.. Kook et al, 2011), aunque sus contribuciones especficas an no se
han aclarado.
autor Manuscrito
Integrinas, y adherencias focales, por lo tanto, tambin pueden tener una influencia directa en la activacin y liberacin de TGF a
partir de su depsito en el complejo latente extracelular (Margadant y Sonnenberg 2010;. Buscemi et al, 2011;. Shi et al, 2011).
Esta citoquina ha sido fuertemente relacionado con numerosas enfermedades fibrticas, y acta principalmente va el factor de
crecimiento transformante
receptor 2 y sus protenas efectoras aguas abajo Smad 2 y 3 para inducir varios mecanismos pro-fibrticos, incluyendo la
produccin de colgeno y fibroblastos a la diferenciacin de miofibroblastos. (Leask y Abraham, 2004;. Lebleu et al,
2013)

Otro objetivo importante de los componentes de adhesin focal y la sealizacin de FAK es la familia Rho GTPasas.
autor Manuscrito
RhoGTPases, en particular, se han demostrado que influyen en la dinmica de la tensin celular, la motilidad, la adherencia y
del citoesqueleto, as como estimular la diferenciacin de miofibroblastos (Chiquet et al, 2007;.. Haudek et al, 2009), lo que
indica su probable funcin mechanosensing amplio. Hay tambin una creciente evidencia de una conexin entre RhoGTPases
y dos efectores corriente abajo de la va de Hippo de mamfero, una va de sealizacin altamente conservada implicada en la
proliferacin celular, la apoptosis, la diferenciacin, la funcin celular y transformacin maligna (Fig. 3) (Zhao et al vstago.
2011; Tremblay y Camargo, 2012). De hecho, las protenas mechanosensitive YAP (protena asociada a yes) y TAZ
(coactivador transcripcional con motivo de unin a PDZ-, tambin conocido como WWTR1) han surgido como importantes
reguladores de desarrollo de rganos y la regeneracin (Dupont et al, 2011;. Halder y col ., 2012; Hiemer y VARELAS, 2013), y
se ha demostrado ser esencial para la cicatrizacin de heridas drmicas (Lee et al, 2013).. Entre sus objetivos
transcripcionales son factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) y TGF ( Varelas et al., 2010; Dupont et al., 2011), con
ambos factores de crecimiento desempean papeles importantes en el desarrollo de fibrosis, as como transglutaminasa-2,
una molcula implicada en ECM deposicin, la facturacin y la reticulacin (Raghunathan et al., 2013). La va Hippo tambin
autor Manuscrito
se ha relacionado con componentes de la Wnt - catenina, que a su vez ha demostrado ser mechanoresponsive y jugar un
papel crtico en la diferenciacin de miofibroblastos y la fibrosis de la herida (Cheon et al, 2002 (Heallen et al., 2011);.. Chen et
al, 2011; Samuel et al,. 2011).
Curiosamente, esta investigacin en las influencias de los efectores aguas abajo YAP y lugar TAZ ha tomado sin
caracterizacin completa de las seales de aguas arriba de la va de Hippo. Sin embargo, Yu et al. recientemente revelaron
que GPCRs, en particular, G12 / 13 y Gs receptores acoplados, actan aguas arriba de los coactivadores transcripcionales
YAP / TAZ para activar o inhibir la va de Hippo (Yu et al., 2012). Curiosamente, GPCRs tambin actan como
mecanorreceptores de la superficie celular general y se han relacionado con muchas de las mismas vas intracelulares
autor Manuscrito
activadas por los complejos de adhesin focal (Jaalouk y Lammerding, 2009;. Wong et al, 2012). Si bien, se necesita ms
investigacin para dilucidar plenamente el papel de la va Hipona en mechanotransduction y fibrosis, sus objetivos de genes
profibrotic e interacciones importantes con varias vas principales relacionados con el desarrollo de la cicatriz hacen YAP y
TAZ potencialmente atractivas dianas teraputicas.
Otro mecanismo intracelular de mechanotransduction implica estiramiento activado, los canales inicos dependientes de
calcio (Goto et al., 2010). Estos canales de calcio mechanoresponsive son factores clave en la regulacin de la funcin del
citoesqueleto. Adems, la afluencia de Ca 2+ en respuesta a la tensin mecnica puede influir MAPKs, participar ntimamente
en el sistema de GPCR, y se piensa que la promocin de la expresin gnica profibrotic (Huang et al., 2012).
autor Manuscrito
Adems de la transduccin de las fuerzas desde el exterior, una clula tambin puede producir y detectar seales mecnicas
desde dentro. las fuerzas de traccin de la clula (FASC) se generan por las clulas propio citoesqueleto y se aplicaron a las
clulas ECM o vecinos circundantes (Discher et al, 2005;.. Lemmon et al, 2009). Esta comunicacin fsica tiene implicaciones
para el desarrollo, la enfermedad, y la regeneracin, incluyendo la alteracin de la expresin gnica en la diferenciacin de
clulas madre. (Buxboim et al., 2010).

En la revisin de este cuerpo de trabajo, la complejidad de los mecanismos por los cuales las clulas "sensacin" e interactuar
autor Manuscrito
con su entorno se vuelve evidente. No obstante, con el fin de abordar con mayor eficacia las deficiencias especficas
subyacentes fibroproliferative enfermedades, son necesarios esfuerzos futuros para obtener una comprensin ms completa de
la importancia relativa de los diferentes mecanismos implicados en mechanotransduction fisiolgicos y patolgicos.
4. Mecanotransduccin en ingeniera de tejidos
ingeniera de tejidos y rganos complejos es una promesa para una variedad de implicaciones clnicas, incluyendo el
reemplazo de tejidos / rganos afectados por la enfermedad fibrtica. Curiosamente, mechan-otransduction ha sido
reconocido como un factor clave en el diseo de diversos tejidos y rganos, como el hueso (Mullender et al., 2004), corazn
(Parker y Ingber, 2007), muscular (Agrawal y Ray 2001), ligamentos (Vunjak-Novakovic et al., 2004), el cartlago (Freed et al.,
1997) y la vejiga (Korossis et al., 2006). Por ejemplo, la produccin de matriz por el hueso de tejido modificado se mejora
cuando el tejido en crecimiento se somete a las fuerzas mecnicas en la cultura biorreactor (Morris et al., 2010), y similares
autor Manuscrito
resultados apoyan el beneficio de la cepa complejo multi-dimensional en la ingeniera de los ligamentos (Altman et al., 2002).
Mirando a los procesos de desarrollo fisiolgico para visin ingeniera, la maduracin espacial y temporal de los rganos
crticos, tales como el corazn, estn tambin fuertemente conectado a las seales mecnicas (Ott et al., 2008). Esto sugiere
que una recapitulacin de estas fuerzas sern requeridos en la ingeniera de tejidos se acerca a construir rganos de
reemplazo bioartificiales utilizando clulas progenitoras, un concepto que se ve reforzada por la sensibilidad demostrada de
diferenciacin de clulas madre a las seales mecnicas (Subramony et al., 2013). El diseo de nuevos biomateriales que
imitan el complejo mecano-estructura jerrquica de tejidos nativos tanto, es fundamental para el campo de la medicina
regenerativa (Shi et al., 2010).

autor Manuscrito
5. Las posibilidades de intervencin teraputica
En paralelo a los enfoques de ingeniera de tejidos, se estn explorando las intervenciones directas en los procesos fibrticos
patolgicos. fibrosis tisular resulta generalmente de sealizacin aberrante en respuesta a una lesin, lo que conduce a la
interrupcin de la homeostasis entre la produccin de colgeno y la degradacin del colgeno. por lo tanto, las terapias que buscan
aliviar fibrosis deben restaurar la homeostasis de colgeno mediante la modulacin o bien su produccin o degradacin.
5.2. enfoques farmacolgicos
enfoques farmacolgicos para el tratamiento de la fibrosis implican tpicamente el uso de terapias moleculares dirigidas
diseadas para arriba-abajo o regular las vas implicadas en la homeostasis de colgeno. Tpicamente, estas terapias estn
diseados para disminuir la sntesis de colgeno (Yamaguchi et al, 2012;.. Beyer et al, 2013;. Diao et al, 2013;. Tomk et al,
2013).
autor Manuscrito
TGF ha sido identificado como un mediador crtico de la sntesis de colgeno, y por lo tanto la fibrosis, que hace que sea un
objetivo prometedor para la terapia anti-fibrtico. TGF l y 2 tienen efectos pro-fibrticos, mientras que TGF 3 tiene efectos
anti-fibrticos (Murata et al., 1997). Las principales estrategias teraputicas que implican el TGF as va incluyen el uso de
anticuerpos neutralizantes a TGF l y 2, o el aumento de TGF 3. Los anticuerpos neutralizantes se unen directamente al
ligando y evitan la activacin del receptor, y TGF 1 y 2 anticuerpos especficos han sido

utilizado con xito para reducir la fibrosis en un nmero de rganos en modelos animales (Shah et al.,
autor Manuscrito
1992, 1994; McCormick et al., 1999; Liu et al., 2003). Desafortunadamente, el xito preclnico de TGF anticuerpos no se ha
traducido en la eficacia clnica. El primer ensayo clnico evaluar un anti-TGF Se utiliz anticuerpo (metelimumab) para los
pacientes con esclerosis sistmica y no demostr ninguna mejora significativa en su condicin de la piel (Denton et al., 2007).
Una falta similar de beneficio se observ en un ensayo clnico de Fase II usando el mesilato de imatinib, un inhibidor de TGF y
derivado de las plaquetas de sealizacin del factor de crecimiento, para el tratamiento de la esclerodermia (presa et al., 2012).
El uso de TGF 3 Tambin se ha probado con eficacia en modelos animales, donde fue encontrado para reducir la fibrosis y
cicatrizacin por la disminucin de TGF 1/2 niveles (Shah et al, 1995;. O'Kane y Ferguson 1997; Ohno et al, 2012;.. Chang et
al, 2013). Sin embargo, de forma similar a los desafos clnicos observados con TGF 1 y 2 anticuerpos especficos, ninguna
mitigacin significativa del desarrollo de la cicatriz se pudo observar con TGF 3 en un ensayo clnico fase III internacional
(Renovo, 2011).
autor Manuscrito
Un nmero de otras dianas teraputicas han demostrado ser prometedores para la mitigacin de fibrosis inducida
mecnicamente en modelos preclnicos, incluyendo la va hedgehog (Horn et al., 2012), enzimas extracelulares de
reticulacin (transglutaminasas, oxidasas lisil y prolil hidroxilasas) (Barry -Hamilton et al, 2010;. Kolb y Gauldie, 2011;.
Olsen et al,
2011), el crecimiento temprano respuesta gen-1 (Yamaguchi et al., 2012), cannica de Wnt (Beyer et al.,
2013), protena de choque trmico 90 (Tomk et al, 2013), la histona desacetilasa (Diao et al, 2013) e IL-10, que modula
la fibrosis mediante la interceptacin de vas de sealizacin intracelular especficas pero variadas (Reitamo et al., 1994..;
Yamamoto et al, 2001;. Yuan y Varga, 2001;.. Nakagome et al, 2006, Occleston et al, 2008; Shi et al, 2013).. Si bien se
han hecho progresos notables en la orientacin de las vas pro-fibrticos experimentalmente, la traduccin clnica de
estas terapias sigue siendo un desafo permanente.

autor Manuscrito
5.2. enfoques Mechanomodulatory
Un enfoque alternativo para la limitacin de la fibrosis en el contexto de la lesin cutnea est modulando las seales
ambientales por mecnico fuera de la carga. Como se seal anteriormente, la tensin mecnica juega un papel importante en el
desarrollo de fibrosis (Wong et al, 2012;.. Rustad et al, 2013), y los vendajes de compresin (Ward 1991;. Akaishi et al, 2010;.
Engrav et al, 2010;. Li-Tsang et al, 2010;.. Steinstraesser et al, 2011) e incluso la cinta de papel (Atkinson et al, 2005) han
demostrado cierta eficacia en la reduccin de la cicatriz.
Tomando este concepto un paso ms, la descarga mecnica activa (a diferencia de aproximacin de tejidos pasivo) tambin ha
demostrado eficacia en ambos ensayos en animales y clnicos, reduciendo potencialmente fibrosis influyendo en mltiples vas
autor Manuscrito
de sealizacin con elementos mecanorreceptoras (Gurtner et al, 2011;. Lim et al., 2013). Por otra parte, una fase I de ensayos
clnicos (Gurtner y col., 2011) ha demostrado que el estrs de blindaje de un medio de una incisin de abdominoplastia conduce
a mejoras significativas en la apariencia de la cicatriz en comparacin con el lado contralateral, donde se dej que la incisin de
curar en presencia de significativo tensin mecnica. Estos hallazgos sugieren que un enfoque mechanomodulatory podra ser
una manera prometedora para hacer frente a las mltiples vas de sealizacin implicadas en la respuesta fibrtica, al menos
en el entorno cutneo. De cara al futuro, este enfoque debe ser refinado para cada paciente

y sitios de la herida, ya que las diferencias especficas de la regin en tensin de la piel (Wong et al., 2012) pueden requerir una
autor Manuscrito
personalizacin de entornos mechanomodulatory el fin de reducir ms eficazmente la cicatrizacin y optimizar la curacin a travs de
la configuracin de la herida.
6. Conclusin y perspectivas futuras
La cicatrizacin y fibrosis representan una carga significativa de la salud, la elucidacin de las vas de sealizacin
mechanotransductive subyacentes que juegan un papel crucial en la comprensin de la formacin de cicatrices y el desarrollo de
terapias dirigidas a interrumpir estos procesos. La aparicin de los sistemas de modelado mechanotransduction altamente
traslacin ha permitido a los investigadores medir con precisin y manipular el entorno celular mecnica. En consecuencia, las
investigaciones sobre el efecto de la fuerza mecnica sobre la cicatrizacin hipertrfica ya han dado lugar a avances
significativos en el desarrollo de dispositivos mdicos para el tratamiento de heridas (Gurtner et al, 2011;. Lim et al, 2013)., Con
algunos de estos productos ya que entra el entorno clnico. Sin embargo, una comprensin ms completa de los mecanismos de
formacin de la cicatriz debe conducir a conceptos teraputicos cada vez ms sofisticados que pueden en ltima instancia,
autor Manuscrito
reducir, prevenir y quizs incluso revertir la fibrosis en todos los sistemas de rganos.
Expresiones de gratitud
Los fondos para la investigacin mecanobiologa realizado en nuestro laboratorio ha sido proporcionada por el Fondo dotado familia Hagey en Investigacin
con Clulas Madre y Medicina Regenerativa (DOD # W81XWA0-08-2-0032), el Instituto de las Fuerzas Armadas de Medicina Regenerativa (DOD #
W81XWA0-08- 2-0032) (Departamento de Defensa de EE.UU.), y la Fundacin Oak.
referencias
autor Manuscrito
Aarabi S, Bhatt KA, Shi Y, Paterno J, Chang EI, Loh SA, Holmes JW, Longaker MT, Yee H, Gurtner
GC. La carga mecnica inicia la formacin de cicatriz hipertrfica a travs de disminucin de la apoptosis celular. FASEB J. 2007; 21
(12): 3.250-3.261. [PubMed: 17504973]
Agha R, Ogawa R, Pietramaggiori G, Orgill DP. Una revisin del papel de las fuerzas mecnicas en
cicatrizacin de heridas cutneas. J Surg Res. 2011; 171 (2): 700-708. [PubMed: 22005503] Agrawal C, Ray RB. andamios
polimricos biodegradables para ingeniera de tejidos musculoesquelticos. J

Biomed Mater Res. 2001; 55 (2): 141-150. [PubMed: 11255165]
Akaishi S, Akimoto M, Hyakusoku H, Ogawa R. Los efectos de reduccin de la traccin de la cubierta de gel de silicona.
Plast Surg Reconstr. 2010; 126 (2): 109 E-111e.
Alenghat FJ, Ingber DE. Mecanotransduccin: todas las seales apuntan a citoesqueleto, de la matriz, y las integrinas.
Sci STKE. 2002; 2002 (119): PE6. [PubMed: 11842240]
Altman GH, Lu HH, Horan RL, Calabro T, Ryder D, DL Kaplan, Stark P, Martn I, Richmond JC,
Vunjak-Novakovic G. biorreactor avanzada con aplicacin controlada de tensin multidimensional para la ingeniera de tejidos. J
Biomech Eng. 2002; 124 (6): 742-749. [PubMed: 12596643] Atkinson JA, McKenna KT, Barnett AG, McGrath DJ, Rudd M. un
autor Manuscrito
estudio aleatorizado, ensayo controlado a

determinar la eficacia de la cinta de papel en la prevencin de la formacin de cicatriz hipertrfica en incisiones quirrgicas que atraviesan las
lneas de tensin de la piel de Langer. Plast Surg Reconstr. 2005; 116 (6): 1648-1656. discusin 1657-1648. [PubMed: 16267427]
Moore BB, Lawson WE, Oury TD, Sisson TH, Raghavendran K, Hogaboam CM. Los modelos animales de
enfermedad pulmonar fibrtica. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013; 49 (2): 167-179. [PubMed: 23526222] Baneyx G, Baugh L, extensin Vogel
V. fibronectina y despliegue dentro de las fibrillas de la matriz celular controlada

por la tensin del citoesqueleto. Proc Natl Acad Sci EE.UU.. 2002; 99 (8): 5139-5143. [PubMed: 11959962]

Barry SP, SM Davidson, Townsend PA. la regulacin molecular de la hipertrofia cardiaca. Int J Biochem
Cell Biol. 2008; 40 (10): 2023-2039. [PubMed: 18407781]
autor Manuscrito
Barry-Hamilton V, Spangler R, Marshall D, McCauley S, Rodrguez HM, Oyasu M, Mikels A,

Vaysberg M, Ghermazien H, Wai C, Garca CA, Velayo AC, Jorgensen B, Biermann D, Tsai D, Verde J, Zaffryar-Eilot S,
Holzer A, Ogg S, tailands D, Neufeld G, Van Vlasselaer P, Smith V . la inhibicin alostrica de oxidasa-like-2 lisil impide
el desarrollo de una patolgica microenviron-ment Nat. Medicina. 2010; 16 (9): 1009-1017.
Bassett CA, Herrmann I. Influencia de la concentracin de oxgeno y factores mecnicos sobre la diferenciacin
de los tejidos conectivos en vitro. Naturaleza. 1961; 190: 460-461. [PubMed: 13687643] de Bell E, Ehrlich HP, Buttle
DJ, Nakatsuji T. El tejido vivo formado in vitro y aceptado como piel-

equivalente de tejido de grosor completo. Ciencia. 1981; 211 (4486): 1052-1054. [PubMed: 7008197] de Bell E, Ivarsson B, Merrill C.
Produccin de una estructura similar a un tejido por la contraccin de los enrejados de colgeno
por los fibroblastos humanos de diferente potencial proliferativo in vitro. Proc Natl Acad Sci EE.UU.. 1979; 76 (3): 1274-1278.
[PubMed: 286310]
Beyer C, Reichert H, Akan H, Mallano T, Schramm A, Dees C, Palumbo-Zerr K, Lin NY, Distler A,
Gelse K, Varga J, Distler O, Schett G, Distler JH. El bloqueo de la sealizacin de Wnt cannica aminora fibrosis drmica
autor Manuscrito
experimental. Ann Rheum Dis. 2013; 72 (7): 1255-1258. [PubMed: 23595143]
Brown CA, Fiore VF, Sulchek TA, TH Barker. seales microambientales fsicas y qumicas
controlar ortogonalmente el grado y la duracin de las transiciones de fibrosis asociada epitelio-mesenquimal. J Pathol.
2013; 229 (1): 25-35. [PubMed: 23018598]
Buscemi L, Ramonet D, Klingberg F, Formey A, Smith-Clerc J, Meister JJ, Hinz B. La sola

mecnica molcula del complejo TGF-beta1 latente. Curr Biol. 2011; 21 (24): 2046-2054. [PubMed: 22169532]
Buxboim A, Ivanovska IL, Discher DE. Matriz de elasticidad, las fuerzas del citoesqueleto y la fsica de la
ncleo: la profundidad hacer 'sentir' fuera de las clulas y en? J Cell Sci. 2010; 123 (Pt 3): 297-308. [PubMed: 20130138]
Carver W, Goldsmith CE. La regulacin de la fibrosis del tejido por el entorno biomecnico. Biomed
Res Int. 2013; 2013: 101979. [PubMed: 23781495]
Chang Z, Kishimoto Y, Hasan A, Welham NV. TGF-beta3 modula el ambiente inflamatorio
y reduce la formacin de cicatrices despus de una lesin de la mucosa pliegue vocal. Dis Modelos Mech. Chen 2013 JH, Chen WL, Sider
autor Manuscrito
KL, Yip CY, Simmons CA. beta-catenina media la regulado mecnicamente,

de crecimiento transformante inducida por factor de-beta1 diferenciacin de miofibroblastos de las clulas intersticiales de la vlvula artica.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011; 31 (3): 590-597. [PubMed: 21127288] Chen W, Frangogiannis NG. Fibroblastos en la inflamacin
post-miocardio y reparacin cardaca. Biochim

Biophys. 2013; 1833 (4): 945-953. [PubMed: 22982064]
Chen Y, Pasapera AM, Koretsky AP, Waterman CM. Orientacin respuestas especficas a sostenido
estirado uniaxial en el crecimiento de adhesin focal y la rotacin. Proc Natl Acad Sci EE.UU.. 2013; 110 (26):
E2352-E2361. [PubMed: 23754369]
Cheon SS, Cheah AY, Turley S, Nadesan P, Poon R, Clevers H, Alman BA. la estabilizacin de la beta-catenina
dysregulates proliferacin mesenquimal celular, la motilidad, y la invasividad y causa fibromatosis agresiva y heridas
cutneas hiperplsicas. Proc Natl Acad Sci EE.UU.. 2002; 99 (10): 6973-
6978. [PubMed: 11983872]
Chin MS, Lancerotto L, Timn DL, Dastouri P, Prsa MJ, Ottensmeyer M, Akaishi S, Orgill DP, Ogawa
R. Anlisis de neuropptidos en la piel estirada. Plast Surg Reconstr. 2009; 124 (1): 102-113. [PubMed: 19568049]
autor Manuscrito
Chiquet M, Tunc-Civelek V, Sarasa-Renedo regulacin A. Gene de mechanotransduction en

fibroblastos. Appl Physiol Nutr Metab. 2007; 32 (5): 967-973. [PubMed: 18059623] Cromar GL, Xiong X, Chautard E,
Ricard-Blum S, Parkinson J. Hacia una vista a nivel de los sistemas de la

ECM y protenas relacionadas: un marco para la definicin y anlisis sistemtico de los sistemas biolgicos. Las protenas.
2012; 80 (6): 1522-1544. [PubMed: 22275077]
Curtis AS, Seehar GM. El control de la divisin celular por la tensin o la difusin. Naturaleza. 1978; 274 (5666):
52-53. [PubMed: 661993]

Dallon JC, Ehrlich HP. Una revisin de los enrejados de colgeno de fibroblastos poblado. La reparacin de heridas Regen. 2008;
16 (4): 472-479. [PubMed: 18638264]

autor Manuscrito
Denton CR, Merkel PA, Furst DE, Khanna D, Emery P, Hsu VM, Silliman N, Streisand J, Powell J,
Akesson A, Coppock J, Hoogen F, Herrick A, Mayes MD, Veale D, Haas J, Ledbetter S, Korn JH, Negro CM, Seibold JR. terapia
humana recombinante anti-factor de crecimiento transformante beta1 anticuerpo en la esclerosis sistmica: un estudio multicntrico,,
fase controlada con placebo aleatorizado I / II de prueba de CAT-192. Arthritis Rheum. 2007; 56 (1): 323-333. [PubMed: 17195236]
Derderian CA, Bastidas N, Lerman OZ, Bhatt KA, Lin SE, Voss J, Holmes JW, Levine JP, Gurtner
GC. Mecnica cepa altera la expresin gnica en un modelo in vitro de la cicatrizacin hipertrfica. Ann Plast Surg. 2005;
55 (1): 69-75. discusin 75. [PubMed: 15985794] Diao JS, Xia WS, Yi CG, Yang Y, Zhang X, Xia W, Shu MG, Wang YM, Gui
L, Guo SZ. histona
inhibidor de la desacetilasa reduce la cicatrizacin hipertrfica en un modelo de oreja de conejo. Plast Surg Reconstr. 2013; 132 (1): 61e-69e.
Discher DE, Janmey P, Wang YL. clulas de los tejidos se sienten y responden a la rigidez de su sustrato.
Ciencia. 2005; 310 (5751): 1139-1143. [PubMed: 16293750]
Doyle JJ, Gerber EE, Dietz HC. perturbacin de la matriz dependiente de TGF-beta de sealizacin y la enfermedad.
autor Manuscrito
FEBS Lett. 2012; 586 (14): 2003-2015. [PubMed: 22641039]

Drakos SG, Kfoury AG, Selzman CH, Verma DR, Nanas JN, Li DY, Stehlik J. asistencia ventricular izquierda
dispositivo de efectos sobre la estructura y la funcin del miocardio descarga: estado actual del campo y llamar a la accin.
Curr Opin Cardiol. 2011; 26 (3): 245-255. [PubMed: 21451407] Dumbauld DW, Lee TT, Singh A, J Scrimgeour, Gersbach CA,
Zamir EA, Fu J, Chen CS, Curtis JE,
Craig SW, AJ Garca. Cmo vinculina regula la transmisin de fuerza. Proc Natl Acad Sci EE.UU.. 2013; 110 (24): 9.788-9793.
[PubMed: 23716647]
Dupont S, Morsut L, M Aragona, Enzo E, Giulitti S, Cordenonsi M, Zanconato F, Le Digabel J,

FORCATO M, Bicciato S, Elvassore N, Piccolo S. Papel de YAP / TAZ en mechanotransduction. Naturaleza. 2011; 474
(7350): 179-183. [PubMed: 21654799]
Eckes B, Zweers MC, Zhang ZG, Hallinger R, Mauch C, Aumailley M, Krieg T. tensin mecnica
y la integrina alfa 2 beta 1 regulan las funciones fibroblsticas. J Investig Dermatol Symp Proc. 2006; 11 (1): 66-72.
Engrav LH, Heimbach DM, Rivara FP, Moore ML, Wang J, Carrougher GJ, Costa B, Numhom S,
Calderon J, Gibran NS. 12 aos dentro de la herida estudio de la eficacia de la terapia ropa de la presin medida. Quemaduras.
autor Manuscrito
2010; 36 (7): 975-983. [PubMed: 20537469] Folkman J, Greenspan HP. Influencia de la geometra en el control del crecimiento
celular. Biochim Biophys Acta.

1975; 417 (3-4): 211-236. [PubMed: 766836]
Forster T. Zwischenmolekulare energiewanderung und Fluoreszenz. Ann Phys. 1948; 2 (1-2): 55-75. Freed LE, Langer R,
Martn I, Pellis NR, ingeniera de tejidos Vunjak-Novakovic G. de cartlago en

espacio. Proc Natl Acad Sci. 1997; 94 (25): 13885 a 13.890. [PubMed: 9391122] Fuller B. Tensegridad. Cartera y Art
News anual. 1961; (4): 112-127. 144, 148. RS Gieni, Hendzel MJ. Mecanotransduccin desde el ECM al genoma: son las
piezas ahora en
lugar? J Cell Biochem. 2008; 104 (6): 1964-1987. [PubMed: 17546585] Goto M, Ikeyama K, Tsutsumi M, Denda
S, Denda M. propagacin de iones de calcio en cultivaron

queratinocitos y otras clulas en la piel en respuesta a la estimulacin de presin hidrulica. J Cell Physiol. 2010; 224 (1):
229-233. [PubMed: 20432375]
Grinnell F, Petroll WM. la motilidad celular y la mecnica en matrices de colgeno tridimensionales. Annu
Rev Cell Dev Biol. 2010; 26: 335-361. [PubMed: 19575667]
autor Manuscrito
Gurtner GC, Dauskardt RH, Wong VW, Bhatt KA, Wu K, EN Vial, Padois K, Korman JM, Longaker
MONTE. La mejora de la formacin de cicatriz cutnea mediante el control del entorno mecnico: animal grande y la fase I estudios. Ann
Surg. 2011; 254 (2): 217-225. [PubMed: 21606834] Gurtner GC, Werner S, Barrandon Y, Longaker MT. La reparacin de heridas y la
regeneracin. Naturaleza. 2008;

453 (7193): 314-321. [PubMed: 18480812]
Guvendiren M, Burdick JA. Rigidizacin hidrogeles para investigar las respuestas celulares a corto y largo plazo para
mecnicos dinmicos. Nat Commun. 2012; 3: 792. [PubMed: 22531177] Hadjipanayi E, Mudera V, Brown AR. Cerrar la
dependencia de la proliferacin de fibroblastos en el colgeno

rigidez matriz andamio. J Tissue Eng Regen Med. 2009; 3 (2): 77-84. [PubMed: 19051218]

Halder G, Dupont S, Piccolo S. La transduccin de seales mecnicas y del citoesqueleto por YAP y TAZ.
Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13 (9): 591-600. [PubMed: 22895435] Haudek SB, Gupta D, Dewald O, Schwartz RJ,
autor Manuscrito
Wei L, Juicio J, Entman ML. Rho quinasa-1 media

fibrosis cardiaca por fibroblastos que regulan la diferenciacin de clulas precursoras. Cardiovascular Res. 2009; 83 (3): 511-518.
[PubMed: 19406912]
Heallen T, Zhang M, Wang J, Bonilla-Claudio M, Klysik E, Johnson RL, Martin JF. va hipoptamo
inhibe la sealizacin Wnt para refrenar la proliferacin de cardiomiocitos y el tamao del corazn. Ciencia. 2011; 332 (6028):
458-461. [PubMed: 21512031]
Heineke J, Molkentin JD. Reglamento de la hipertrofia cardaca por vas de sealizacin intracelular. Nat
Rev Mol Cell Biol. 2006; 7 (8): 589-600. [PubMed: 16936699]
Heise RL, Stober V, Cheluvaraju C, Hollingsworth JW, Garantziotis S. induce estiramiento mecnico
transicin epitelial-mesenquimal en el epitelio alveolar a travs de la activacin de hialuronano de la inmunidad innata. J Biol
Chem. 2011; 286 (20): 17435 hasta 17.444. [PubMed: 21398522] Hiemer SE, Varelas X. regulacin de clulas madre por la va
Hippo. Biochim Biophys Acta. 2013;

1830 (2): 2323-2334. [PubMed: 22824335]
Hinz B. rigidez del tejido, la activacin de TGF-betal latente, y la transduccin de seal mecnica: implicaciones
autor Manuscrito
para la patognesis y el tratamiento de fibrosis. Curr Rheumatol Rep 2009.; 11 (2): 120-126. [PubMed: 19296884]
Hofmann M, Zaper J, Bernd A, Bereiter-Hahn J, Kaufmann R, Kippenberger S. mecnica de presin

la fosforilacin inducida de p38 activada por mitgenos protena quinasa en las clulas epiteliales a travs de Src y la protena quinasa
C. Biochem. Biophys Res Commun. 2004; 316 (3): 673-679. Cuerno A, Kireva T, Palumbo-Zerr K, Dees C, Tomk M, Cordazzo C, Zerr P,
Akhmetshina A, Ruat M,
Distler O, Beyer C, Schett G, Distler JH. La inhibicin de la sealizacin de hedgehog previene la fibrosis experimental e induce la
regresin de la fibrosis establecida. Ann Rheum Dis. 2012; 71 (5): 785-789. [PubMed: 22402139]
Huang C, Akaishi S, vas Ogawa R. Mechanosignaling en la cicatrizacin cutnea. arco Dermatol

Res. 2012; 304 (8): 589-597. [PubMed: 22886298]
Huang S, Ingber DE. la tensin de la clula, la mecnica de matrices, y el desarrollo del cncer. Clula cancerosa. 2005;
8 (3): 175-176. [PubMed: 16169461]

Huang X, Yang N, Fiore VF, Barker TH, Sun Y, Morris SW, Ding Q, Thannickal VJ, Zhou Y. Matrix
autor Manuscrito
la diferenciacin de miofibroblastos rigidez inducida est mediada por mechanotransduction intrnseca. Am J Respir Cell Mol
Biol. 2012; 47 (3): 340-348. [PubMed: 22461426]
Hubmacher D, Apte SS. La biologa de la matriz extracelular: nuevos conocimientos. Curr Opin Rheumatol.
2013; 25 (1): 65-70. [PubMed: 23143224]
Huxley-Jones J, Pinney JW, Archer J, Robertson DL, Boot-Handford RP. Volver a lo bsico, como el
evolucin de la matriz extracelular apuntalado evolucin de los vertebrados. Int J Exp Pathol. 2009; 90 (2): 95-100.
[PubMed: 19335547]
Hynes RO. La matriz extracelular: no slo las fibrillas bonitas. Ciencia. 2009; 326 (5957): 1216-1219.
[PubMed: 19965464]
Ingber DE. La arquitectura de la vida. Sci Am. 1998; 278 (1): 48-57. [PubMed: 11536845] Ingber DE. mechanosensing basada
en la Tensegridad de macro a micro. Prog Biophys Mol Biol. 2008;

97 (2-3): 163-179. [PubMed: 18406455]
Jaalouk DE, J. Lammerding Mecanotransduccin ido mal. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009; 10 (1): 63-
73. [PubMed: 19197333]
Kadi A, Fawzi-Grancher S, Lakisic G, Stoltz JF, Muller S. Efecto del estiramiento cclico y TGF-beta en
autor Manuscrito
la va SMAD en fibroblastos. Biomed Mater Ing. 2008; 18 (Suppl 1): S77-S86. [PubMed: 18334725]
Kenny PA, Bissell MJ. Tumor de reversin: la correccin de comportamiento maligno por microambientales
seales. Int J Cancer. 2003; 107 (5): 688-695. [PubMed: 14566816]
Rey TE Jr, Pardo A, Selman M. La fibrosis pulmonar idioptica. Lanceta. 2011; 378 (9807): 1949-1961.
[PubMed: 21719092]
Kinoshita, Aono, Azuma, Kishi, Takezaki, Kishi, Makino, Okazaki, Uehara, Izumi, Sone, Nishioka.
efectos antifibrticos de inhibidor de la quinasa de adhesin focal en la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratones. Am J
Respir Cell Mol Biol. 2013; 49 (4): 536-543. [PubMed: 23642017]

Kook SH, Jang YS, Lee JC. Participacin de JNK-AP-1 y ERK-NF-kappaB sealizacin en tensional
estimulado expresin de colgeno de tipo I y MMP-1 en fibroblastos del ligamento periodontal humanos. J Appl Physiol (1985).
autor Manuscrito
2011; 111 (6): 1575-1583. [PubMed: 21757573] Korossis S, Bolland F, Ingham E, Fisher J, Kearney J, Southgate J. revisin:
ingeniera de tejidos de la
vejiga urinaria: teniendo en cuenta las relaciones estructura-funcin y el papel de mechanotransduction. Tissue Eng. 2006; 12
(4): 635-644. [PubMed: 16674279]
Lagares D, Busnadiego O, Garca-Fernandez RA, Kapoor M, Liu S, Carter DE, Abraham D, Shi-Wen
X, Carreira P, Fontaine BA, Shea BS, Tager AM, Leask A, Lamas S, Rodrguez-Pascual F. Inhibicin de la quinasa de
adhesin focal previene la fibrosis pulmonar experimental y la formacin de miofibroblastos. Arthritis Rheum. 2012; 64 (5):
1653-1664. [PubMed: 22492165] Lambert CA, Soudant EP, Nusgens BV, Lapiere CM. la regulacin de Pretranslational
extracelular
macromolculas de la matriz y la expresin de colagenasa en fibroblastos por fuerzas mecnicas. Lab Invest. 1992; 66 (4):
444-451. [PubMed: 1316527]
Lancerotto L, Bayer LR, Orgill DP. Mecanismos de accin de la terapia de la herida microdeformational.
Semin Cell Dev Biol. 2012; 23 (9): 987-992. [PubMed: 23036531]
Langer K. Zur Anatomie und Physiologie der Haut. ber die Spaltbarkeit der Cutis. Sitzungsbericht
autor Manuscrito
naturwissenschaftlichen-Mathematisch der Classe der Wiener Kaiserlichen Academie der Wissenschaften. 1861
Un leask, Abraham DJ. la sealizacin de TGF-beta y la respuesta fibrtica. FASEB J. 2004; 18 (7): 816-827.
[PubMed: 15117886]
Lebleu VS, Taduri G, O'Connell J, Teng Y, Cooke VG, Woda C, Sugimoto H, Kalluri R. Origen y
funcin de miofibroblastos en la fibrosis renal. Nat Med. 2013; 19 (8): 1047-53. [PubMed: 23817022]
Lee, Ran Byun, Furutani-Seiki, Hong, Jung. YAP y TAZ regulan la cicatrizacin de heridas. J Invest
Dermatol. 2013; 134: 518-525. [PubMed: 24108406]
Lele TR, Sero JE, Matthews BD, Kumar S, Xia S, Montoya-Zavala M, Polte T, Overby D, Wang N,
Ingber DE. Herramientas para el estudio de la mecnica de clulas y mechanotransduction. Methods Cell Biol. 2007; 83: 443-472.
[PubMed: 17613320]
Lemmon CA, Chen CS, Romer LH. fuerzas de traccin celular directa montaje de la matriz fibronectina. Biophys J.
2009; 96 (2): 729-738. [PubMed: 19167317]
autor Manuscrito
Li-Tsang CW, Zheng YP, Lau JC. Un ensayo clnico aleatorizado para estudiar el efecto del gel de silicona
vestidor y terapia de presin sobre las cicatrices hipertrficas postraumtico. J Burn Care Res. 2010; 31 (3): 448-457. [PubMed:
20375696]
Lim, Weintraub, Kaplan, Januszyk, Cowley, McLaughlin, Beasley, Gurtner, Longaker. El abrazo
dispositivo disminuye significativamente la cicatrizacin despus de la ciruga de revisin de cicatrices en un ensayo controlado aleatorizado.
Plast Surg Reconstr. 2013; 133 (2): 398-405. [PubMed: 24105084] Liu W, Chua CH, Wu XL, Wang DR, Yin DM, Cui L, Cao YL, Longaker MT.
La inhibicin de la cicatriz
la formacin, en la rata heridas cutneas mediante el bloqueo de la sealizacin de TGF-beta. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2003; 83 (1): 31-36.
[PubMed: 12757642]
Mammoto A, T Mammoto, Ingber DE. mechanosensitive mecanismos de regulacin transcripcional. J

Cell Sci. 2012; 125 (Pt 13): 3061 a 3073. [PubMed: 22797927]
Mammoto T, Ingber DE. El control mecnico del desarrollo de tejidos y rganos. Desarrollo. 2010;
137 (9): 1407-1420. [PubMed: 20388652]
Margadant C, Sonnenberg A. diafona integrina-TGF-beta en la fibrosis, cncer y cicatrizacin de heridas.
EMBO Rep 2010.; 11 (2): 97-105. [PubMed: 20075988]
autor Manuscrito
McCormick LL, Zhang Y, Tootell E, Gilliam AC. El tratamiento anti-TGF-beta evita que la piel y pulmn
fibrosis en la enfermedad murino esclerodermiforme injerto-versus-host: un modelo para la esclerodermia humano. J Immunol. 1999;
163 (10): 5693-5699. [PubMed: 10553100]
Moeller A, Pregunta K, Warburton D, Gauldie J, Kolb M. El modelo animal de bleomicina: una herramienta til para
investigar las opciones de tratamiento para la fibrosis pulmonar idioptica? Int J Biochem Cell Biol. 2008; 40 (3): 362-382.
[PubMed: 17936056]
Morris NS, Reed CI, Haycock JW, Reilly GC. Mecanismos de produccin de la matriz de fluido de flujo inducido en
ingeniera de tejido seo. Proc Inst Mech Eng H. 2010; 224 (12): 1509-1521. [PubMed: 21287834]

Mouratis MA, fibrosis pulmonar Aidinis V. Modelado con bleomicina. Curr Opin Pulm Med. 2011;
17 (5): 355-361. [PubMed: 21832918]
autor Manuscrito
Kolb MR, Gauldie J. La fibrosis pulmonar idioptica: la matriz es el mensaje. Am J Respir Crit Care
Medicina. 2011; 184 (6): 627-629. [PubMed: 21920923]
Mullender M, El Haj A, Yang Y, Van Duin M, Burger E, Klein-Nulend J. Mecanotransduccin de

hueso cellsin vitro: mecanobiologa del tejido seo. Med Biol Eng Comput. 2004; 42 (1): 14-21. [PubMed: 14977218]
Murata H, Zhou L, Ochoa S, Hasan A, Badiavas E, Falanga V. estimula TGF-beta3 y regula

la sntesis de colgeno a travs de mecanismos TGF-betal-dependientes e independientes. J Invest Dermatol. 1997; 108 (3):
258-262. [PubMed: 9036921]
Na S, Solicitud Wang N. de transferencia de energa de resonancia de fluorescencia y la torsin magntico

citometra para cuantificar las actividades de sealizacin mecano-qumica en una clula viva. Seal Sci. 2008; 1 (34) nihpa69932.
Nakagome K, Dohi M, Okunishi K, Tanaka R, Miyazaki J, Yamamoto K. vivo de IL-10 de suministro de genes en
atena inducida por bleomicina fibrosis pulmonar mediante la inhibicin de la produccin y la activacin de TGF-beta en el
pulmn. Trax. 2006; 61 (10): 886-894. [PubMed: 16809410] Noguera R, Nieto OA, Tadeo I, Farinas F, Alvaro T. matriz
autor Manuscrito
extracelular, biotensegridad y tumor

microambiente. Una actualizacin y una visin general Histol Histopathol. 2012; 27 (6): 693-705. O'Kane S, Ferguson MW. Factor de
crecimiento transformante beta s y cicatrizacin de heridas. Cell Int J Biochem

Biol. 1997; 29 (1): 63-78. [PubMed: 9076942]
Occleston NL, O'Kane S, Goldspink N, Ferguson MW. Nuevas terapias para la prevencin y
reduccin de cicatrices. Drug Discov Today. 2008; 13 (21-22): 973-981. [PubMed: 18824245] Ogawa R, Hsu CK.
desregulacin mecanobiolgicos de la epidermis y dermis en trastornos de la piel

y en la degeneracin. J Cell Mol Med. 2013; 17 (7): 817-822. [PubMed: 23672502] Ohno S, Hirano S, Kanemaru S,
Kitani Y, Kojima T, Ishikawa S, Mizuta M, Tateya I, Nakamura T, Ito
J. factor de crecimiento transformante beta 3 para la prevencin de la cicatrizacin de las cuerdas vocales. Laringoscopio. 2012; 122 (3):
583-589. [PubMed: 22252900]
Olsen KC, Sapinoro RE, Kottmann RM, Kulkarni AA, Iismaa SE, Johnson GV, Thatcher TH, Phipps
RP, Sime PJ. La transglutaminasa 2 y su papel en la fibrosis pulmonar. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184 (6): 699-707.
[PubMed: 21700912]
autor Manuscrito
Oschman JL. Transferencia de carga en la matriz de estar. J CARROC Mov Ther. 2009; 13 (3): 215-228.
[PubMed: 19524846]
Ott HC, Matthiesen TS, Goh SK, Negro LD, Kren SM, Netoff TI, Taylor DA. Perfusin-descelularizado
matriz: el uso de la plataforma de la naturaleza para disear un corazn bioartificial. Nat Med. 2008; 14 (2): 213-221. [PubMed: 18193059]
Parker KK, Ingber DE. La matriz extracelular, mechanotransduction y jerarquas estructurales en el corazn
Ingeniera de tejidos. Philos Trans R Soc B: Biol Sci. 2007; 362 (1484): 1267-1279. Pathak A, Kumar S. regulacin
independiente de migracin de clulas tumorales por la rigidez de la matriz y

confinamiento. Proc Natl Acad Sci EE.UU.. 2012; 109 (26): 10334-10339. [PubMed: 22689955] Patten RD, Hall-Porter MR. pequeos
modelos animales de insuficiencia cardaca: el desarrollo de nuevas terapias, ms all

y el presente. Circ Falla del corazn. 2009; 2 (2): 138-144. [PubMed: 19808329] Pelosi P, Rocco PR. Efectos de la ventilacin
mecnica sobre la matriz extracelular. Intensive Care Med.

2008; 34 (4): 631-639. [PubMed: 18264691]
Presa S, Ezzedine K, Doussau A, Grandoulier AS, Barcat D, Chatelus E, Diot E, Durant C, Hachulla E,
de Korwin-Krokowski JD, Kostrzewa E, Quemeneur T, Paul C, Schaeverbeke T, Seneschal J, Solanilla A, Sparsa A,
autor Manuscrito
Bouchet S, Lepreux S, Mahon FX, Chene G, Taieb mesilato A. Imatinib en la piel La esclerodermia difusa asociada fibrosis:
una fase II multicntrico aleatorizado ensayo doble ciego controlado. Br J Dermatol. 2012; 167 (5): 1138-1144. [PubMed:
23039171] Raghunathan VK, Morgan JT, Dreier B, Reilly CM, SM Thomasy, Madera JA, Ly I, Tuyen aC,
Hughbanks M, Murphy CJ, Russell P. Papel de rigidez sustrato en la modulacin de genes asociados con la matriz
extracelular y mechanotransducers YAP y TAZ. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013; 54 (1): 378-386. [PubMed: 23258147]

Reitamo S, Remitz A, Tamai K, Uitto J. Interleukin-10 modula colgeno tipo 1 y la matriz

la expresin del gen de metaloproteasa en fibroblastos de piel humanos cultivados. J Clin Invest. 1994; 94 (6): 2489-2492.
autor Manuscrito
[PubMed: 7989607]
Reno F, Traina V, Cannas M. estiramiento mecnico direccin de crecimiento modula y la liberacin de MMP-9
en monocapa de queratinocitos humanos. Cell Adhes Migr. 2009; 3 (3): 239-242. Renovo. Juvista Fase 3
Resultados de los ensayos de la UE. 2011
Rockman HA, Ross RS, Harris AN, Knowlton KU, Steinhelper ME, Campo LJ, Ross J Jr, Chien KR.
Segregacin de expresin-atrial especfica y inducible de un factor de transgn natriurtico auricular en un modelo murino in vivo
de la hipertrofia cardaca. Proc Natl Acad Sci EE.UU.. 1991; 88 (18): 8277-
8281. [PubMed: 1832775]
Rustad KC, Wong VW, Gurtner GC. El papel de los complejos de adhesin focal en fibroblastos
mechanotransduction durante la formacin de la cicatriz. Diferenciacin. 2013; 86 (3): 87-91. [PubMed: 23623400]
Samuel MS, Lpez JI, McGhee EJ, Croft DR, Strachan D, Timpson P, Munro J, Schroder E, Zhou J,
Brunton VG, Barker N, Clevers H, Sansom DO, Anderson KI, Weaver VM, Olson MF. unidades de tensin celular actomiosina
mediada aumentaron la rigidez del tejido y la activacin de beta-catenina para inducir hiperplasia epidrmica y el crecimiento tumoral.
autor Manuscrito
Clula cancerosa. 2011; 19 (6): 776-791. [PubMed: 21665151]
Schwarz Estados Unidos, Gardel ML. Unin hace la fuerza: la integracin del citoesqueleto de actina y adhesiones clula-matriz
en mechanotransduction celular. J Cell Sci. 2012; 125 (Pt 13): 3051-3060. [PubMed: 22797913] Sen S, Kumar S. La
combinacin de enfoques mecnicos y pticos para diseccionar mecanobiologa celular. J

Biomech. 2010; 43 (1): 45-54. [PubMed: 19819457]
Shah M, capataz DM, Ferguson MW. El control de la cicatrizacin de heridas adultos mediante la neutralizacin de anticuerpos contra
factor de crecimiento transformante beta. Lanceta. 1992; 339 (8787): 213-214. [PubMed: 1346175] Shah M, Capataz DM,
Ferguson MW. El anticuerpo neutralizante de TGF-beta 1,2 reduce cutnea

cicatrices en roedores adultos. J Cell Sci. 1994; 107 (Pt 5): 1137-57. [PubMed: 7929624] Shah M, Capataz DM,
Ferguson MW. La neutralizacin de TGF-beta 1 y TGF-beta 2 o exgeno
adicin de TGF-beta 3 para heridas de ratas cutneas reduce la cicatrizacin. J Cell Sci. 1995; 108 (Pt 3): 985-1002. [PubMed:
7542672]
Shi J, Votruba AR, Farokhzad OC, Langer R. Nanotecnologa en la administracin de frmacos y la ingeniera de tejidos:
autor Manuscrito
desde el descubrimiento de aplicaciones. Nano Lett. 2010; 10 (9): 3.223-3.230. [PubMed: 20726522] Shi JH, Guan H, Shi
S, Cai WX, Bai XZ, Hu XL, Fang XB, Liu JQ, Tao K, Zhu XX, Tang CW, Hu
DH. Proteccin contra los efectos de la fibrosis TGF-betal inducida de IL-10 en fibroblastos drmicos y sus posibles agentes teraputicos
para la reduccin de cicatrices en la piel. Arco Dermatol Res. 2013; 305 (4): 341-
352. [PubMed: 23321694]
Shi M, Zhu J, Wang R, Chen X, Mi L, Walz T, Springer TA. estructura de TGF-beta latente y la activacin.
Naturaleza. 2011; 474 (7351): 343-349. [PubMed: 21677751]
AJ cantante, Clark RA. cicatrizacin de heridas cutneas. N Engl J Med. 1999; 341 (10): 738-746. [PubMed:
10471461]
Solon J, Levental I, K Sengupta, Georges PC, Janmey PA. adaptacin de fibroblastos y la rigidez
la adaptacin a sustratos elsticos blandos. Biophys J. 2007; 93 (12): 4453 hasta 4461. [PubMed: 18045965] Steinstraesser L,
Flak E, Witte B, el Anillo A, Tilkorn D, Hauser J, Langer S, Steinau HU, Al-Benna S.

terapia prenda de presin solo y en combinacin con silicona para la prevencin de la cicatrizacin hipertrfica:
ensayo aleatorio con la comparacin intraindividual controlada. Plast Surg Reconstr. 2011; 128 (4): 306e-313e.
autor Manuscrito
Subramony SD, Dargis BR, Castillo M, Azeloglu UE, Tracey MS, Su A, Lu HH. La orientacin del tallo
la diferenciacin celular por la alineacin del sustrato y la estimulacin mecnica. Biomateriales. 2013; 34 (8): 1942-53. [PubMed:
23245926]
Throm Quinlan AM, Sierad LN, Capulli AK, Firstenberg LE, Billiar KL. La combinacin de estiramiento dinmico
y la rigidez sintonizable para sondear mecanobiologa celular in vitro. Ms uno. 2011; 6 (8): e23272. [PubMed: 21858051]
Ting SB, Caddy J, Hislop N, Wilanowski T, Auden A, Zhao LL, Ellis S, Kaur P, Uchida Y, Holleran
WM, Elias PM, Cunningham JM, Jane SM. Un homlogo de Drosophila cabeza granulada es esencial para la integridad de la epidermis
en ratones. Ciencia. 2005; 308 (5720): 411-413. [PubMed: 15831758]

Todorovic V, Rifkin DB. LTBPs, algo ms que un servicio de acompaantes. J Cell Biochem. 2012; 113 (2): 410-
418. [PubMed: 22223425]
autor Manuscrito
Tomk M, Zerr P, Pitkowski J, Palumbo-Zerr K, Avouac J, Distler O, Becvar R, Senolt L, Schett G,

Distler JH. protena de choque trmico 90 (Hsp90) de inhibicin de dianas de sealizacin TGF-beta cannica para prevenir la fibrosis. Ann
Rheum Dis. 2013
Tremblay AM, Camargo FD. Hippo sealizacin en las clulas madre de mamferos. Semin Cell Dev Biol. 2012;
23 (7): 818-826. [PubMed: 23034192]
Varelas X, Samavarchi-Tehrani P, Narimatsu M, Weiss A, Cockburn K, Larsen BG, Rossant J, Wrana
JL. El sensor de densidad celular parejas complejo migajas a hipoptamo dependiente de control de la va de
TGFbeta-SMAD. Cell Dev. 2010; 19 (6): 831-844. [PubMed: 21145499] Vunjak-Novakovic G, Altman G, Horan R, Kaplan DL. La
ingeniera de tejidos de los ligamentos. Annu Rev
Biomed Eng. 2004; 6: 131-156. [PubMed: 15255765]
Wang JG, Miyazu M, Xiang P, Li SN, Sokabe M, la proliferacin celular inducida por estiramiento Naruse K. es
mediada por la va FAK-MAPK. Life Sci. 2005; 76 (24): 2817-2825. [PubMed: 15808882] Wang N, Tytell JD, Ingber
DE. Mecanotransduccin a una distancia: acoplar mecnicamente el
matriz extracelular con el ncleo. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009; 10 (1): 75-82. [PubMed: 19197334]
autor Manuscrito
Wang Y, Wang N. FRET y mecanobiologa. Integr Biol (Camb). 2009; 1 (10): 565-573. [PubMed:
20016756]
RS Ward. terapia de presin para el control de la formacin de cicatrices hipertrficas despus de una lesin por quemadura. Una historia
y la revisin J Burn Care Rehabil. 1991; 12 (3): 257-262.
Wehrle-Haller B. Estructura y funcin de las adhesiones focales. Curr Biol Cell Opin. 2012; 24 (1): 116-
124. [PubMed: 22138388]
Wipff PJ, Hinz B. Las integrinas y la activacin del factor de crecimiento transformante latente betal-un ntimo
relacin. Eur J Cell Biol. 2008; 87 (8-9): 601-615. [PubMed: 18342983] Wong VW, Akaishi S, MT Longaker, Gurtner
GC. Empujando hacia atrs: la herida en mechanotransduction

reparacin y regeneracin. J Invest Dermatol. 2011; 131 (11): 2186-2196. [PubMed: 21776006] Wong VW, Levi K, Akaishi S,
Schultz G, Dauskardt RH. zonas Cicatriz: diferencias especficas de la regin en

tensin de la piel puede determinar la formacin de cicatrices incisional. Plast Surg Reconstr. 2012; 129 (6): 1272-
1276. [PubMed: 22634644]

autor Manuscrito
Wong VW, MT Longaker, Gurtner GC. mechanotransduction tejido blando en la cicatrizacin de heridas y
fibrosis. Semin Cell Dev Biol. 2012; 23 (9): 981-986. [PubMed: 23036529] Wong VW, Paterno J, Sorkin M,
Glotzbach JP, Levi K, Januszyk M, Rustad KC, Longaker MT,
Gurtner GC. fuerza mecnica prolonga la inflamacin aguda a travs de vas T-dependientes de las clulas durante la formacin de
la cicatriz. FASEB J. 2011; 25 (12): 4.498-4.510. [PubMed: 21911593] Wong VW, Rustad KC, Akaishi S, Sorkin M, Glotzbach JP,
Januszyk M, Nelson ER, Levi K, Paterno

J, EN Vial, Kuang AA, MT Longaker, Gurtner GC. Quinasa de adhesin focal une fuerza mecnica a la fibrosis de la piel a travs
de la sealizacin inflamatoria. Nat Med. 2012; 18 (1): 148-152. [PubMed: 22157678] Wong VW, Sorkin M, Glotzbach JP, Longaker
MT, Gurtner GC. Abordajes quirrgicos para crear murino
modelos de cicatrizacin de la herida humana. J Biomed Biotechnol. 2011; 2011: 969.618. [PubMed: 21151647]
Wynn TA. mecanismos comunes y nicas regulan fibrosis en diversas enfermedades fibroproliferativas. J
Clin Invest. 2007; 117 (3): 524-529. [PubMed: 17332879]
Yamaguchi Y, Takihara T, Chambers RA, Veraldi KL, Larregina AT, Feghali-Bostwick CA. UN
pptido derivado de la endostatina aminora fibrosis de rganos. Sci Transl Med. 2012; 4 (136): 136ra71.
autor Manuscrito
Yamamoto T, Eckes B, Krieg T. Efecto de la interleucina-10 en la expresin gnica de colgeno de tipo I,

fibronectina, y decorina en fibroblastos de piel humana: regulacin diferencial por factor de crecimiento transformante beta y
protena quimiotctica de monocitos-1. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 281 (1): 200-205. [PubMed: 11178980]
Yamazaki T, Komuro I, aspectos Yazaki Y. moleculares de cardiaca mecnica inducida por el estrs
hipertrofia. Mol Cell Biochem. 1996: 163-164. 197-201.

Yano S, Komine M, Fujimoto M, Okochi H, Tamaki K. estiramiento mecnico in vitro regula seal
las rutas de transduccin y la proliferacin celular en los queratinocitos epidrmicos humanos. J Invest Dermatol. 2004; 122
autor Manuscrito
(3): 783-790. [PubMed: 15086566]
Yarbrough WM, Mukherjee R, RE Stroud, ros WT, Oelsen JM, Dixon JA, Eckhouse SR,
Ikonomidis JS, Zile MR, Spinale FG. induccin progresiva del ventrculo izquierdo sobrecarga de presin en un modelo animal
grande provoca la remodelacin del miocardio y una firma nica matriz. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012; 143 (1): 215-223.
[PubMed: 22056365]
Yu FX, Zhao B, Panupinthu N, Jewell JL, Lian I, Wang LH, Zhao J, Yuan H, Tumaneng Kv, Li H, Fu
XD, Mills GB, Guan KL. Regulacin de la va Hippo-YAP por la sealizacin de receptor acoplado a protena G. Celda. 2012;
150 (4): 780-791. [PubMed: 22863277]
Yuan W, Varga J. factor de crecimiento transformante beta represin de la matriz metaloproteinasa-1 en drmica
fibroblastos implica Smad3. J Biol Chem. 2001; 276 (42): 38502-38510. [PubMed: 11502752] Zaidel-Bar R, Itzkovitz S,
Ma'ayan A, Iyengar R, Geiger B. atlas funcionales de la adhesome integrina.
Cell Biol Nat. 2007; 9 (8): 858-867. [PubMed: 17671451]
Zhao B, Tumaneng K, Guan KL. La va de Hippo en el control de tamao de los rganos, la regeneracin de tejidos y
clulas madre auto-renovacin. Cell Biol Nat. 2011; 13 (8): 877-883. [PubMed: 21808241] Zhou SB, Wang J, Chiang CA, Sheng
autor Manuscrito
LL, Li QF. estiramiento mecnico regula al alza SDF-1 alfa en la piel

la migracin de tejido e induce de circulacin de las clulas madre derivadas de mdula sea en la piel expandida. Clulas madre.
2013; 31 (12): 2703-2713. [PubMed: 23836581]
autor Manuscrito
autor Manuscrito

autor Manuscrito
autor Manuscrito
Higo. 1.
Mecanotransduccin extracelular. La ECM es una estructura dinmica que posee mltiples funciones y est regulada directamente
por la fuerza mecnica. Las fuerzas mecnicas pueden exponer dominios ocultos y alterar la densidad espacial de los factores de
crecimiento dentro de la ECM, lo que influye en el comportamiento celular. Finalmente, citoquinas tales como TGF se puede unir a
dominios de ECM y ser lanzado sobre la base de seales mecnicas (Wong et al., 2011). Reimpresin con permiso.
autor Manuscrito
autor Manuscrito

autor Manuscrito
autor Manuscrito
Higo. 2.
Mecanotransduccin intracelular. Los mediadores ms importantes de la transduccin de seales desde el medio ambiente
biomecnico incluyen interacciones integrina-matriz, receptores de factor de crecimiento (por ejemplo, para TGF ), receptores
acoplados a protenas G (GPCRs), canales de iones mechanoresponsive (por ejemplo, Ca 2 +), y las respuestas de tensin del
citoesqueleto. Una vez transmitidos a travs de la membrana celular, la fuerza mecnica activa mltiples vas de sealizacin
interrelacionadas, incluyendo objetivos dependientes de calcio, la sealizacin de xido ntrico, las protenas quinasas
mitgeno-asociado (MAPKs), RhoGTPases, y fosfoinositol-3-quinasa (PI3K) (Wong et al., 2011). Reimpresin con permiso.
autor Manuscrito
autor Manuscrito

autor Manuscrito
autor Manuscrito
Higo. 3.
El Camino Hipona en Mecanotransduccin. La va Hippo de mamfero altamente conservada, con sus dos principal
efectores YAP aguas abajo y TAZ, representa una importante conexin entre seales biomecnicas, el citoesqueleto y el
autor Manuscrito
comportamiento celular. Entre sus dianas transcripcionales son factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) y TGF , ambos
de los cuales juegan un papel importante en el desarrollo de fibrosis, as como transglutaminasa-2, una molcula implicada
en la deposicin de ECM, la facturacin y la reticulacin. Esto hace YAP y TAZ potencialmente atractivas dianas
teraputicas.
autor Manuscrito

Mecanotransduccion y Firosis Ingles..en - Es

Загружено:

Сведения о документе

Оригинальное название

Авторское право

Доступные форматы

Поделиться этим документом

Поделиться или встроить документ

Параметры публикации

Этот документ был вам полезен?

Это неприемлемый материал?

Авторское право:

Доступные форматы

Mecanotransduccion y Firosis Ingles..en - Es

Загружено:

Авторское право:

Доступные форматы

HHS Acceso Pblico

Publicado en forma editada final como:

mecanotransduccin; Sealizacin mecnica; Fibrosis; La cicatrizacin

se producen en los organismos multicelulares. En los mamferos, la respuesta tpica

2014 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

tensin para minimizar las cicatrices postoperatorias.

desarrollado (Wynn, 2007).

cicatrizacin fibrtica en la regeneracin de tejidos.

2. Los modelos experimentales de fibrosis tisular

2.1. sistemas de modelo in vitro Mecanotransduccin

deformable (Wong et al.,

fibroblastos influenciados por medios mecnicos

J Biomech. Autor manuscrito; disponible en PMC 2015 de mayo de 08.

et al ., 2008; Mammoto et al, 2012;.. Wong et al, 2012).

2.2. sistemas de modelo in vivo Mecanotransduccin

J Biomech. Autor manuscrito; disponible en PMC 2015 de mayo de 08.

y Molkentin, 2006) de sealizacin.

(Wong et al., 2011). Anatoma de la piel porcina es muy similar a

J Biomech. Autor manuscrito; disponible en PMC 2015 de mayo de 08.

3.1. Mecanismos extracelulares

diferenciacin, la proliferacin, la apoptosis y la

J Biomech. Autor manuscrito; disponible en PMC 2015 de mayo de 08.

maligno (Kenny y Bissell

estimula la proliferacin de fibroblastos y la produccin de colgeno va receptores de superficie celular mechanoresponsive

(Hadjipanayi et al, 2009;. Hinz, 2009).

sobre el desarrollo de terapias para enfermedades fibroproli-ferative.

3.2. mecanismos intracelulares

de crecimiento (por ejemplo, para TGF ), receptores acoplados a protenas G

J Biomech. Autor manuscrito; disponible en PMC 2015 de mayo de 08.

Lammerding, 2009;. Wong et al, 2012) (Fig. 2).

Dumbauld et al, 2013).

J Biomech. Autor manuscrito; disponible en PMC 2015 de mayo de 08.

al, 2011; Samuel et al,. 2011).

TAZ potencialmente atractivas dianas teraputicas.

para el desarrollo, la enfermedad, y la regeneracin, incluyendo la alteracin de la expresin gnica en la diferenciacin de

clulas madre. (Buxboim et al., 2010).

J Biomech. Autor manuscrito; disponible en PMC 2015 de mayo de 08.

la importancia relativa de los diferentes mecanismos implicados en mechanotransduction fisiolgicos y patolgicos.

4. Mecanotransduccin en ingeniera de tejidos

regenerativa (Shi et al., 2010).

5. Las posibilidades de intervencin teraputica

5.2. enfoques farmacolgicos

J Biomech. Autor manuscrito; disponible en PMC 2015 de mayo de 08.

estas terapias sigue siendo un desafo permanente.

5.2. enfoques Mechanomodulatory

demostrado cierta eficacia en la reduccin de la cicatriz.

J Biomech. Autor manuscrito; disponible en PMC 2015 de mayo de 08.

6. Conclusin y perspectivas futuras

polimricos biodegradables para ingeniera de tejidos musculoesquelticos. J

estudio aleatorizado, ensayo controlado a

V. fibronectina y despliegue dentro de las fibrillas de la matriz celular controlada

J Biomech. Autor manuscrito; disponible en PMC 2015 de mayo de 08.

Barry-Hamilton V, Spangler R, Marshall D, McCauley S, Rodrguez HM, Oyasu M, Mikels A,

DJ, Nakatsuji T. El tejido vivo formado in vitro y aceptado como piel-

experimental. Ann Rheum Dis. 2013; 72 (7): 1255-1258. [PubMed: 23595143]

Buscemi L, Ramonet D, Klingberg F, Formey A, Smith-Clerc J, Meister JJ, Hinz B. La sola

KL, Yip CY, Simmons CA. beta-catenina media la regulado mecnicamente,

post-miocardio y reparacin cardaca. Biochim

Chiquet M, Tunc-Civelek V, Sarasa-Renedo regulacin A. Gene de mechanotransduction en

Ricard-Blum S, Parkinson J. Hacia una vista a nivel de los sistemas de la

J Biomech. Autor manuscrito; disponible en PMC 2015 de mayo de 08.

16 (4): 472-479. [PubMed: 18638264]

FEBS Lett. 2012; 586 (14): 2003-2015. [PubMed: 22641039]