Actualizacin

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Enfermedad
de Crohn
FISIOPATOLOGA AVANCES DIAGNSTICO pg. 324 TRATAMIENTO pg. 331 ENFERMEDAD PERIANAL pg. 338

N ATALIA BORRUEL
Y F RANCISCO G UARNER
Unidad de Investigacin de
Aparato Digestivo. H ospital
Fisiopatologa de la enfermedad
General Universitario Vall
dH ebron. Barcelona. Espaa. de Crohn

La enfermedad de Crohn es una entidad com- ma 16 en el locus designado IBD19. Diferentes

Puntos clave pleja cuya etiologa es an desconocida. No se mutaciones en un gen de este locus, el NOD2
ha identificado relacin causa-efecto con un (CARD15), confieren un aumento en la sus-
Diferentes nico agente o alteracin celular o molecular ceptibilidad para la enfermedad de Crohn10-12 y
mutaciones en un gen
del locus IBD1 en el
que explique todos los aspectos de la enferme- no para la colitis ulcerosa. El riesgo relativo de
cromosoma 16, el NOD2 dad. La teora etiopatognica que actualmente presentar la enfermedad es en torno a 3 para los
(CARD15), confieren un cuenta con ms aceptacin sugiere que la infla- heterozigotos de alguna mutacin y de 10-30
aumento en la macin intestinal se produce a partir de una re- para los homozigotos o dobles heterozigotos.
susceptibilidad para la actividad anormal de los linfocitos T hacia la Este gen codifica la protena NOD2 que se ex-
enfermedad de Crohn.
flora bacteriana entrica en individuos genti- presa en los monocitos y puede tener un papel
Los datos de la camente susceptibles1. El reconocimiento de importante en el reconocimiento de los produc-
investigacin en los tres factores principales involucrados (ge- tos microbianos y en las respuestas de inmuni-
pacientes y en modelos nes, bacterias y sistema inmune) permite pro- dad innata frente a bacterias a semejanza de los
animales sugieren la fundizar en la fisiopatologa de la enfermedad toll-like receptors (TLR) con los que comparte
existencia de una
alteracin global en la
y aplicar nuevas estrategias teraputicas2. estructuralmente una regin rica en leucina. Las
interaccin y protenas NOD y los TLR reconocen produc-
reconocimiento husped- tos bacterianos y activan el NF-, factor de
bacteria. Susceptibilidad transcripcin nuclear crucial en la iniciacin de
La alteracin en el gentica las respuestas inmunoinflamatorias que pro-
mueve la produccin de citocinas proinflamato-
reconocimiento de la
propia flora conduce a una Los datos epidemiolgicos conocidos desde ha- rias como el TNF-13. Sin embargo, las muta-
situacin de activacin no ce aos como las diferencias tnicas en la inci- ciones consideradas como principales o que
controlada de los linfocitos dencia de la enfermedad ya sugeran que la en- confieren susceptibilidad para la enfermedad
T con la liberacin de fermedad de Crohn poda tener un componente aparecen slo entre el 10 y el 30% de los pacien-
citocinas (TNF- ) que
estimulan procesos de
gentico3. Los estudios familiares demostraron tes con enfermedad de Crohn14,15, por lo que se
destruccin tisular y la existencia de agregacin familiar (mayor para estn investigando y describiendo nuevas muta-
amplifican la respuesta la enfermedad de Crohn que para la colitis ul- ciones en otros genes16 y otros cromosomas co-
inflamatoria. cerosa), cuyo riesgo de presentarla es hasta diez mo, entre otros, el locus IBD2 en el cromosoma
veces mayor que el de la poblacin general entre 12, el locus IBD3 en el cromosoma 6 (regin
Por tanto, en la
enfermedad de
familiares de primer grado4,5. Por otra parte, los H LA) o el locus IB4 en el cromosoma 1417.
Crohn, la inflamacin estudios en gemelos han evidenciado un por- Otro aspecto importante si se tiene en cuenta la
intestinal se produce a centaje de concordancia para la enfermedad de enorme heterogenicidad en las manifestaciones
partir de una reactividad Crohn alrededor del 20-58% para los monozi- clnicas de la enfermedad de Crohn, es la rela-
anormal de los linfocitos T gotos y del 5% para los dizigotos6-8. Basndose cin entre las alteraciones en el genotipo y su re-
a la flora bacteriana
entrica en individuos
en los datos epidemiolgicos, los estudios gen- lacin con el fenotipo. De este modo, los hallaz-
genticamente ticos se han dirigido a identificar genes de sus- gos de diferentes trabajos demuestran una aso-
susceptibles. ceptibilidad para presentar la enfermedad de ciacin entre las principales mutaciones del gen
Crohn, que condicionarn una respuesta infla- NOD2 y la enfermedad de afectacin ileal18-20.
matoria inadecuada ante ciertos factores am- Sin embargo, la falta de concordancia total para
bientales. El primer gen de susceptibilidad para la enfermedad de Crohn en los gemelos mono-
la enfermedad de Crohn descubierto se encuen- zigotos, la variacin del riesgo en un mismo
tra en la regin pericentromrica del cromoso- grupo tnico segn la regin geogrfica en la

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F isiopat ologa de la en ferm edad de C roh n
N . Borruel y F. G uarn er
que vivan y el aumento en la incidencia de la en-
Lectura rpida fermedad en los ltimos aos sugieren la in-
fluencia de factores ambientales en el desarrollo
de la enfermedad.
Flora intestinal
Diferentes cambios en los elementos ambien-
La teora etiopatognica
de la enfermedad de
tales, como la mejora en las condiciones higi-
Crohn que actualmente nicas y sanitarias, el aumento en el consumo de
cuenta con ms productos estriles y no fermentados o la uni-
aceptacin argumenta versalizacin de la vacunacin, podran alterar
que la inflamacin la flora, el sistema inmune intestinal o ambos.
intestinal se produce a
partir de una reactividad
Adems, el intestino es el rgano ms directa-
anormal de los linfocitos T mente expuesto a la accin de los microorga-
hacia la flora bacteriana nismos (flora intestinal), por lo que buena par-
entrica en individuos te de la investigacin sobre la fisiopatologa de
genticamente la enfermedad inflamatoria intestinal se ha di-
susceptibles.
rigido a determinar su influencia en la inicia-
cin y perpetuacin del proceso inflamatorio.
Las diferencias tnicas en
Estudios realizados en pacientes con enferme-
dad de Crohn sometidos a una reseccin ileal y
la incidencia de la anastomosis ileocolnica demuestran que algn
enfermedad, la
agregacin familiar y los
elemento en el contenido intestinal determina
estudios en gemelos la aparicin de las lesiones de la mucosa intesti-
sugieren que la nal. La falta de contacto de la mucosa con el
enfermedad de Crohn contenido intestinal en pacientes con ileostoma
tiene un componente previene la recurrencia, y sta reaparece cuando
gentico.
el trnsito intestinal se restablece21,22. La teora
de un patgeno especfico como causante de la
enfermedad no ha sido demostrada nunca y se
Diferentes mutaciones de ha implicado a distintos microorganismos, co-
un gen (NOD2) localizado mo Mycobacterium paratuberculosis23-25, Escheri-
en el cromosoma 16
confieren un aumento de
chia coli26,27 o el virus del sarampin28,29. En un
la susceptibilidad para la estudio reciente30, utilizando cultivos conven-
enfermedad de Crohn cionales y nuevas tcnicas de biologa molecu-
sobre todo de afectacin lar, se ha investigado la flora asociada a la mu-
ileal, siendo el riesgo cosa en biopsias de 305 pacientes con enferme-
mayor para los
homozigotos y los dobles
dad inflamatoria intestinal y en 40 controles.
heterozigotos. No se pudo encontrar diferencias entre el grupo
control y el grupo de enfermedad inflamatoria
intestinal en lo que se refiere a las diferentes es-
pecies aisladas, la mayora de ellas del gnero
La mutacin en el gen
NOD2, que aparece slo
Bacteroides entre las anaerobias o E. coli entre las
en el 10-30% de los aerobias. Por tanto, ha cobrado cada vez ms
pacientes con enfermedad relevancia la posibilidad de que los que inicien
de Crohn, podra estar o perpeten la enfermedad sean los componen-
relacionada con una tes de la flora intestinal normal y no un micro-
alteracin en las
respuestas de inmunidad
organismo patgeno. Diferentes estudios, tanto
innata frente a las en animales de experimentacin como en en-
bacterias. fermos, sugieren un mecanismo de falta de to-
lerancia a bacterias que deberan reconocerse
como propias. Los ratones deficientes selecti-
vamente en IL-10 o IL-2 (citocinas antiinfla-
matorias y promotoras de tolerancia), sanos en
condiciones germ-free, desarrollan una colitis
espontneamente cuando son colonizados con
bacterias31,32. En el mismo sentido, D uchmann
et al33 demostraron que las clulas mononucle-
320 GH CONT INUADA. NOVIEMBRE - DICIEMBRE 2002. VOL. 1 N.o 7
ares de la mucosa intestinal inflamada de pa-
cientes con enfermedad inflamatoria intestinal
proliferan cuando se exponen in vitro a antge-
nos bacterianos de la flora autloga; sin embar-
go, no lo hacen las clulas de las reas de muco-
sa no afectada de los mismos pacientes, de pa-
cientes en remisin y de controles sanos.
Adems, la reduccin de la carga bacteriana in-
testinal con antibiticos de amplio espectro ha
demostrado su eficacia, en el control del proce-
so inflamatorio intestinal tanto en modelos ani-
males como en pacientes con enfermedad de
Crohn34-38.
Los resultados de todos estos estudios sugieren
la existencia de una alteracin global en la inter-
accin y reconocimiento husped-bacteria que
condicionara una respuesta inmunolgica
anormal y el fenmeno inflamatorio crnico.
Interaccin flora-
sistema inmune
Desde el punto de vista fisiolgico, el estableci-
miento de la microflora intestinal comienza ya
en el nacimiento y determina el desarrollo del
sistema inmune intestinal. Estudios en anima-
les neonatos y en animales germ-free han de-
mostrado que la interaccin entre el epitelio y
la flora es esencial para el desarrollo natural del
sistema inmune normal39. Asimismo, esta inter-
accin mantiene una activacin constante y di-
nmica del sistema inmune intestinal a lo largo
de toda la vida, que responde y se adapta a la
poblacin bacteriana sin inducir enfermedad, lo
que se conoce como inflamacin fisiolgica.
Probablemente el proceso de incorporacin y
presentacin del antgeno en el epitelio intesti-
nal sea el punto crtico para inducir tolerancia o
una respuesta inmune especfica40. Por tanto, el
reconocimiento y la discriminacin entre la flo-
ra comensal y los microorganismos potencial-
mente patgenos puede ser la clave en la delica-
da homeostasis de la mucosa intestinal. Esta
funcin se basa, al menos en parte, en la inmu-
nidad innata cuyo principal fundamento es el
reconocimiento innato de productos bacteria-
nos. La sensibilidad y la especificidad de esta
importante funcin se mantienen por la capaci-
dad de reconocer los patrones especficos mi-
crobianos mediante receptores de membrana
denominados TLR41. La activacin del recep-
tor de membrana inicia una cascada intracelular
de cinasas que produce una translocacin de
factores de transcripcin desde el citoplasma al
ncleo. El factor de transcripcin ms impor-
tante es el NF-, que estimula la produccin
de un gran nmero de mediadores y citocinas
como el TNF-, IL-6, IL-1, IL-8 o IL-12. En
humanos, los T LR mejor conocidos son el
10
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TLR4 y el TLR2 y se expresan no slo en clu-

las del sistema inmune, sino tambin en el epi-
Respuesta Lectura rpida
telio intestinal. El TLR4 funciona como un re- inflamatoria crnica
ceptor para el lipopolisacrido (endotoxina) de
las bacterias gramnegativas, mientras que el En la enfermedad inflamatoria intestinal, la al-
TLR2 reconoce mltiples productos de bacte- teracin en el reconocimiento de la propia flora
rias grampositivas, micobacterias y levaduras. desva el sentido de la respuesta inflamatoria y
La superficie luminal del intestino y del colon conduce a una situacin de activacin no con-
est continuamente expuesta a bacterias comen- trolada de las clulas T CD4+ (helper) sobre
La falta de concordancia
sales gramnegativas, lo que debera inducir la todo Th1. La activacin Th1 da lugar a la se- total para la enfermedad de
activacin de los TLR y la liberacin de media- crecin de citocinas clave como el TNF- que Crohn en los gemelos
dores proinflamatorios. Sin embargo, las clulas desencadena la respuesta inflamatoria con pro- monozigotos, la variacin
epiteliales intestinales expresan niveles bajos de cesos de destruccin tisular mediados por me- del riesgo en un mismo
este tipo de receptores para mantener una situa- taloproteinasas, dao vascular, adhesin y re- grupo tnico segn la
regin geogrfica en la que
cin de no respuesta42. En la enfermedad in- clutamiento de clulas inflamatorias, etc.44. En vivan y el aumento en la
flamatoria intestinal existe una sobreexpresin condiciones normales, a pesar de estar conti- incidencia de la
de algunos TLR (TLR4) que provoca una reac- nuamente estimulado, el sistema inmune intes- enfermedad en los ltimos
tividad anormal ante las bacterias de la propia tinal ha desarrollado mecanismos para prevenir aos sugieren la influencia
flora43. Este hecho y el descubrimiento de que la inflamacin excesiva y el dao tisular. En de factores ambientales en
el desarrollo de la
las protenas NOD podran ser tambin recep- primer lugar, la produccin de citocinas antiin- enfermedad.
tores de productos bacterianos sugieren que una flamatorias (TGF- e IL-10) por linfocitos T
alteracin en la inmunidad innata podra contri- reguladores y clulas epiteliales mantienen un
buir a la patogenia de la enfermedad de Crohn. estado de hiporrespuesta45. En segundo lugar,
En pacientes con
enfermedad de Crohn
sometidos a reseccin ileal y
M odelo hipottico anastomosis ileocolnica,
algn elemento en el
contenido intestinal
To do s lo s aspecto s que se han reseado co ntinan siendo investigado s en pro fundidad y to dava no hay determina la aparicin de
una teo ra definitiva. Sin embargo , parece claro que el dao tisular en la enfermedad de Cro hn es co nse- las lesiones de la mucosa
cuencia de la activaci n inco ntro lada de lo s linfo cito s T de la lmina pro pia cuando interactan co n las clu- intestinal, ya que la
las presentado ras de antgeno s en respuesta a la expo sici n a bacterias de la pro pia flo ra en pacientes sus- ileostoma previene la
recurrencia y sta reaparece
ceptibles genticamente (fig. 1 ).
cuando el trnsito intestinal
se restablece.

La teora de un patgeno
especfico como causante
de la enfermedad no ha sido
demostrada nunca aunque
se ha postulado para varios
microorganismos.

En la enfermedad de
Crohn, la sobreexpresin
de los TLR podra inducir
una alteracin en el
reconocimiento y
discriminacin de la propia
flora y la activacin de
cascadas intracelulares de
cinasas que, en ltimo
trmino, activan factores
de trascripcin nuclear
como el NF-.

Figura 1. Factores implicados en la fisiopatologa de la reaccin inflamatoria en la enfermedad de Crohn.

11 GH CONTINUADA. NOVIEMBRE - DICIEMBRE 2002. VOL. 1 N.o 7 321

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F isiopat ologa de la en ferm edad de C roh n
N . Borruel y F. G uarn er

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Lectura rpida dos a un proceso estrechamente controlado de 13. Inohara N, Ogura Y, Nuez G. Nods: a family of cytosolic
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torias como la IL-10. Adems, los animales 15. Lesage S, Zouali H , Cezard JP, Colombel JF, Belaiche J, Al-
genticamente deficientes desarrollan colitis mer S, et al. CARD15/NOD2 mutational analysis and ge-
notype-phenotype correlation in 612 patients with inflamma-
mientras que la administracin exgena de este tory bowel disease. Am J H um Genet 2002:845-57.
Diferentes estudios, tanto
en animales de
mediador mejora la lesin47. Por otra parte, en 16. H ampe J, Frenzel H , Mirza H M, Croucher PJ, Cuthbert A,
Masche S, et al. Evidence for a NOD2-independent suscepti-
experimentacin como en la enfermedad de Crohn los linfocitos T de la bility locus for inflammatory bowel disease on chromosome
enfermos, sugieren un mucosa intestinal son resistentes a la apoptosis 16. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:321-6.
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tolerancia a bacterias que que perpeta el proceso inflamatorio48,49. Co- 18. Cuthbert AP, Fisher SA, M irza M M , King K, H ampe J,
deberan reconocerse Croucher PJP, et al. The contribution of NOD2 gene muta-
como propias.
mo consecuencia, se produce un estado de acti- tions to the risk and site of disease in inflammatory bowel di-
vacin permanente de los linfocitos CD4+ y la sease. Gastroenterology 2002;122:867-74.
19. Ahmad T, Armuzzi A, Bunce M, Mulcahy-H awes K, Mars-
sntesis de grandes cantidades de citocinas (IL- hall SE, Orchard TR, et al. The molecular classification of the
12, IL-1, IL-6, TNF-) con un perfil polari- clinical manifestations of Crohns disease. Gastroenterology
En condiciones normales, zado Th1 que median la respuesta inflamatoria 2002;122:854-66.
la interaccin y 20. H ampe J, Grebe J, Nikolaus S, Solberg C, Croucher PJ, Mas-
reconocimiento husped-
y el dao tisular. cheretti S, et al. Association of NOD2 (CARD15) genotype
with clinical course in Crohns disease: a cohort study. Lancet
bacteria mantienen una 2002;359:1661-5.
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sistema inmune intestinal
sin inducir enfermedad, lo Bibliografa Aerts R, et al. Effect of faecal stream diversion on recurrence
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Revisin muy reciente sobre los
aspectos genticos de la
enfermedad inflamatoria
intestinal. Revisa las evidencias
que sugieren un componente
gentico en la enfermedad, la
metodologa del anlisis gentico
y los hallazgos de los diferentes
locus o genes de susceptibilidad
en la enfermedad inflamatoria
intestinal.

Monteleone I, Vavassori P,
Biancone G, Monteleone
G, Pallone F.
Immunoregulation in the
gut: success and failures in
human disease. G ut
2002;50(Suppl 3):60-4.
Revisin reciente de los aspectos
inmunolgicos de la enfermedad
inflamatoria intestinal. Revisa el
concepto de inflamacin
fisiolgica y las alteraciones en las
clulas inmunes y en los
mediadores inflamatorios que
conducen al dao tisular en la
mucosa intestinal.

13 GH CONTINUADA. NOVIEMBRE - DICIEMBRE 2002. VOL. 1 N.o 7 323