IV reunin de enfermedades minoritarias

Sevilla, 13 junio 2014

Neurofibromatosis

Rosario Snchez Martnez

Unidad de enfermedades de baja prevalencia
Hospital General universitario Alicante
Neurofibromatosis Tipo 1
Neurofibromatosis Tipo 2
Schwanomatosis
INTRODUCCIN Y GENTICA
GEN NF1 ( 17q11.2) GEN NF2( 22q11.2) SMARCB1(22q11.23)

Neurofibromina Schwannomina/merlin
Tumores
rabdoides y
Neurofibromas meningiomas
Glioma nervio ptico ( 15%) Schwanomas
Aumento riesgo de: Schwanomas vestibulares
Neurofibrosarcomas y otros bilaterales Glioblastomas
sarcomas. GIST
Feocromocitomas Meningiomas
Astrocitomas
Leucemias Ependimomas LZTR1(22q11.21)
Ca mama

Neurofibromatosis Tipo 1 Neurofibromatosis Tipo 2 Schwanomatosis

NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1
- Enfermedad AD con penetrancia completa y manifestaciones muy variables.

- Prevalencia: Una de las enfermedades AD ms frecuentes con una incidencia

de 1/3000 individuos ( Friedman 1999, Evans 2010) .

- Penetrancia completa y amplia variabilidad fenotpica.

- La mitad de los individuos afectos son mutaciones de novo.
- Neurofibromina (Nf1), juega un papel como supresor tumoral.

- Expectativa de vida: 8 aos menor que a poblacin general (Evans 2011,

Wilding 2012) ].
- Tumores fundamentalmente de las vainas neuronales: 5-15 %a lo largo
de su vida ( 2.5-4 veces mayor que la poblacion general (Walker Br J
Cancer 2006)
- Vasculopatia causa ms importante de muerte ( Evans 2011, Masocco
2011).

Neurofibromatosis 1: generalidades
- El estudio gentico no es necesario si cumple criterios NIH, se debe
solicitar si:
- Sospecha NF1 sin cumplir criterios
- Nios con tumores determinados (glioma n.optico) ya que el
diagnstico de NF 1 varia el pronstico y el tratamiento.
- Despistaje familiar

- Correlacin genofenotpica:
. Pacientes con mutaciones pequeas ( <20 pares de bases) no
demostrada salvo p.M990del asociada a fenotipo benigno ( Upadhyaya.
Am J Hum Genet. 2007 )
. 1-5% grandes delecciones ( >700 kb DNA): aumento riesgo de retraso
mental, alteraciones dismorficas , aparicin temprana de neurofibromas
y anormalidades tejido conectivo ( tumores?) (Tonsgard. Am J Med
Genet 1997).

- NF 1 segmentaria: mosaicismo somtico por mutacin postzigotica.

Gentica Neurofibromatosis 1
Criterios NIH ( 2 o ms):
-Manchas caf con leche ( 6 o ms de
ms de 5 mm o mayores en edad
postpuberal)
- Dos o ms neurofibromas de cualquier
tipo o uno plexiforme.
-Pecas en la regin axilar o inguinal
-Glioma ptico
-Dos o ms nodulos de Lisch
-Una lesin sea caracterstica tipo
displasia esfenoidal o pseudoartrosis
tibial).
-Un familiar de primer grado con
diagnstico de NF tipo 1 con los criterios
citados.
Estos criterios son altamente sesibles y
especificos para adulto ( Ferner 2007).
- Sndrome de Legius
- Neurofibromatosis tipo 2
- Schwannomatosis
- Manchas caf con leche mtltiples
- Sndrome de Leopard
- McCune-Albright syndrome
- Sndrome de Noonan
- Neoplasia multiple endocrina tipo
2b
- Lipomatosis mltiple
- Fibromatosis congnita
generalizada
- Nevus multiples intradermicos
- Sndrome de Klippel-Trenaunay-
Weber

CRITERIOS DIAGNOSTICOS DIAGNOSTICO

NIH 1988 DIFERENCIAL
Neurofibromas y manifestaciones cutneas
- 0-2 aos:
manchas caf con leche, displasia ala esfenoides
gliomas del nervio perifrico y neurinomas plexiformes( raramente)
- 2-6 aos:
pecas axilares y ndulos de Lisch
gliomas del nervio ptico, neurofibromas plexiformes
trastornos en el aprendizaje y el habla.
- 6-10 aos:
trastornos en el aprendizaje y dficit de atencin
neurofibromas plexiformes,
Cefalea y escoliosis
Aumento riesgo de determinados tumores ( rabdomiosarcoma)
- Adolescentes:
Neurofibromas cutneos y subcutneos,
trasformacin maligna de neurofibromas plexiformes preexistentes
tumores MPNST aislados,
HTA.
- Adultos: Aumento del nmero de neurofibromas cutneos y subcutaneos,
HTA, Tumores MPNST.

Historia natural NF1

-Neurofibromas. Pueden aumentar en el embarazo.

-Polineuropata: puede estar asociado a tumores o aumentar su riesgo.

-HTA y NF1 vasculopata : estenosis o occlusiones arteriales carotida, cerebral

media o anterior, aneurismas y ectasias mas frecuentes y afectacin
telangiectasica de vasos pequeos cerebral.

-Estenosis vlvula pulmonar y HTP.

-Tumores: neurofibrosarcomas sobre todo en adolescentes y adultos jovenes, ca

de mama, feocromocitomas, GIST..

- Escoliosis ( 10-25% antes de la adolescencia) y Osteopenia generalizada a

osteoporosis franca 3 veces mas en nios y 5 veces mas de RR en adultos. Heerva.
J Bone Miner Res. 2012 ).

Seguimiento en adultos
 - Exploracion oftalmolgica si
-Historia clinica completa incluida
sintomas y si asintomatico
alteraciones asociadas a NF1
periodica
-Examen fisico: piel, locomotor, sitema
- Exploracion dermatologica anual (
cardiovascular y neurolgico.
neurofibromas plexiformes en este
-Evaluacin dermatolgica
caso evaluar RNM control de
-Evaluacion Oftalmologica con lampara
crecimiento) y a demanda si
de hendidura y exploracin iris.
sntomas, cambio de tamao o
-Evaluar RNM
molestias de los neurofibromas.
-Estudio de desarrollo en nios
- Densitometra basal y segn
-Otros estudios condicionados por la
resultados y edad.
sintomatologia clnica
- Control de TA estricto y factores de
- Si HTA despistaje HTA
riesgo cardiovascular estricto.
renovascular
- Despistaje tumoral segn sntomas
-Consejo gentico:
del paciente anual. Programas de
- Evaluar estudio gentico
cribado tumoral Standard segn
edad y sntomas.

Evaluacin inicial Seguimiento en adultos anual

en consulta de enfermedades
minoritarias
NEUROFIBROMATOSIS TIPO 2
- Predisposicin tumores del sistema nervioso:
- Schwannomas del VIII
- Meningiomas intracraneales y medulares.

- Gen NF2 : produce schwannomina (merlin) proteina de la

membrana celular que actua como supresora tumoral.

- Correlacin geno-fenotpica: expresin fenotipica y evolucin

natural similar en portadores de la mutacin familiar determinada

- Epidemiologa: 1-25.000 ( Evans Otol Neurotol 2005;26:93)

- Supervivencia del 38% a los 20 aos del diagnstico.

Neurofibromatosis tipo II
- LESIONES NEUROLOGICAS: - NEURINOMAS ESPORDICOS
- Schwannomas b. VIII
- Schwannomas otros nervios - NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1
- Meningiomas intracraneales
- Tumores medulares - SCHAWANNOMATOSIS
- Pnp perifrica
- OCULARES - MENINGIOMA FAMILIAR
- Cataratas
- Membranas epiretinianas
- Hamartomas retinianos
- CUTNEAS
- Tumores cutneos
- Placas cutneas
- Tumores subcutneos

MANIFESTACIONES DIAGNOSTICO
CLNICAS DIFERENCIAL
- Schwannomas VIII bilateral
- Familiares primer grado
- Familiar de primer grado con NF2 y
- Schwannomas unilateral
-Tumores medulares mltiples
- Dos de los siguientes (*) -Schwanomas cutneos
- Schwannomas VIII unilateral + : -Neurinomas acstico en <30 aos
- Dos de los siguientes (*) o meningiomas o tumores
(*) dos tumores individuales o medulares <20 aos.
cataratas.
-Meningioma
-Schwanoma
-Glioma
-Neurofibroma
-Cataratas subcapsulares
posteriores - Historia clnica
- Mltiples menigiomas y: - Exploracin cutnea
- Schwannomas VIII unilateral - Exploracin oftalmolgica
+ Dos de los siguientes: - RNM craneo espinal
Schwanoma, Glioma, - Estudio gentico
Neurofibroma o Cataratas

CRITERIOS DIAGNOSTICOS DESPISTAJE NF2 EN :

(Evans. Genet Med 2009;11:599) Evans. Clin Genet.2012;82(5):416.
SCHWANOMATOSIS
- Incidencia anual 0.58/1.000.000 habitantes.
- 2-10% de los pacientes en los que se realiza exresis de un
schwanoma (Gonzalvo.J. neurosurg 2011;114:756)

- Edad media del diagnstico 40 aos.

- Se caracterizan por dolor y mltiples schwanomas en ausencia de

schwannomas del VIII.

- Historia familiar en el 20% de schwanomas multiples, resto espordicos.

- La inactivacin los genes de supresin tumorales SMARCB1(22q11.23) y

LZTR1(22q11.21) son los responsables en la mayora de los casos.

- Ambos genes interaccionan con la histona- deacetilasa4 (target

farmacolgico para determinados tumores)

Schwannomatosis
Diagnstico definitivo:
- Neurofibromatosis tipo2.
-Edad>30 aos y los siguientes(*):
- 2 o ms schwanomas no
- >30 aos no schwanomas
drmicos ( al menos uno AP). VIII poco probable.
- No cumple criterios NF2. - Neurofibromatosis tipo 1
- No neurinoma acustico RNM. segmentaria.
- No AF NF2.
- No mutaciones NF2
-Un schwannoma no vestibular( AP) y un
familiar primer grado afecto.

Diagnstico probable:
- Historia clnica
-Edad<30 aos y todos (*).
- Exploracin cutnea
-Edad>45 aos asintomatico o
- Estudio histolgico
disfuncin VIII y todos (* salvo criterio
- RNM cerebral/CAI espinal/
de schwanoma vestibular RNM)
SNP.
-Evidencia radiolgica schwanoma y
- Estudio gentico
familiar primer grado.
SMARCB1(22q11.23) el
LZTR1 no disponible
CRITERIOS DIAGNOSTICOS DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
(Baser. neurology 2006;66:730)
- Consejo gentico:
- Pacientes con mutaciones germinales conocidas o sin
mutacin con familiares afectos riesgo trasmisin 50%
- Pacientes sin mutacin conocida ni familiares afectos
riesgo trasmisin <15%.
- Ofrecer estudio gentico a familiares si se conoce y si
no RNM cuerpo entero.

- Seguimiento:
- Zonas sintomticas: imagen anual.
- Zonas asintomticas no precisan salvo riesgo de
compromiso neurolgico.

CONSEJO GENETICO Y SEGUIMIENTO

 Buscar en www. clinical trials.gov
- Neurofibromatosis tipo 1 :
- Neurofibromas plexiformes y espinales:
- Fase 1 tipifarnib oral nios ( Widdeman. J Clin Oncol. 2006)
- Fase 2 Imatinib (Robertson. Lancet Oncol. 2012 )
- Tumores malignos perifricos: Inhibidores de la aurora kinasa
(Mohan. Oncotarget. 2013 )
- Tratamiento gliomas nervio ptico ( Arden-Holmes 2011)

- Neurofibromatosis tipo 2:
- Schwannoma VIII, Meningioma, Ependimoma: Qx si sintomas.
- Bevazizumab en schwannoma vestibular (Plotkin. Otol Neurotol. 2012)

- Schwanomatosis:
- Gabapentina o pregabalina, duloxetina, topiramato, carbamazepina.
- AINES, opioides de accin corta
- Tratamiento quirrgico: individualizado y dependiente de tamao,
localizacin, compresin medular y compromiso de oros rganos.

TRATAMIENTO
- Neurofibromatosis tres espectros diferentes
- NF1 frecuente, pero la mayora de los pacientes no tiene
informacin adecuada( ni cribado familiar) ni seguimiento
pertinente.

- Enfermedades AD con penetrancia completa en la que la la

alteracin gentica afecta a genes implicados en la produccin de
protenas implicadas en la supresin tumoral

- Diferentes pronsticos que implican a pesar de sus puntos en

comn realizar diagnostico diferencial entre ellas.

- Importante seguimiento en consultas especializadas.

- Consejo gentico

- Ensayos clnicos en marcha.

Conclusiones