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Revista de Endocrinologa y Nutricin

Volumen Nmero Julio-Septiembre


Volume 11 Number 3 July-September 2003

Artculo:

Recambio protenico interrgano

Derechos reservados, Copyright 2003:


Sociedad Mexicana de Nutricin y Endocrinologa, AC

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Revista de Endocrinologa y Nutricin Vol. 11, No. 3
Julio-Septiembre 2003
pp 129-135

Artculo de revisin

Recambio protenico interrgano


Adriana Hernndez Alarcn,* Alberto Pasquetti Ceccatelli,**
Alberto Ziga Rivera,*** Guillermo Melndez Mier***

* Nutriologa Clnica y Medicina Inter- Resumen


na. Jefa del Servicio de Nutricin Arti-
ficial. Hospital PEMEX
** Prof. Titular Especialidad en Nutriolo- El recambio protenico interrgano es un mecanismo que permite utilizar en forma ms eficien-
ga Clnica. Divisin de Estudio de te los aminocidos indispensables y mantener un balance entre la sntesis y la degradacin
Postgrado. Facultad de Medicina protenica a travs de la cooperacin de los diferentes rganos del cuerpo humano.
UNAM-sede INCMNSZ. Jefe del Ser-
vicio de Nutriologa Clnica.
*** Prof. Adjunto Especialidad en Nutrio- Palabras clave: Recambio protenico, sntesis y degradacin.
loga Clnica. Divisin de Estudio de Revista de Endocrinologa y Nutricin 2003: 11(3)Julio-Septiembre. 129-135.
Postgrado. Facultad de Medicina
UNAM-sede INCMNSZ. Adscrito Ser-
vicio de Nutriologa Clnica INCMNSZ.
Abstract
Correspondencia:
Dra. Adriana Hernndez Alarcn
Departamento de Nutriologa Clnica, Ins- Inter-organ protein turnover is a mechanism that allows to use in more efficient form the indis-
tituto Nacional de la Nutricin Salvador pensable amino acids and to maintain a balance between the synthesis and the protein break-
Zubirn Telfono 55 72 12 00 Ext. 2234 down, through the cooperation of the different organs of the human body.
y 2193: Vasco de Quiroga 15 Delegacin
Seccin XVI C.P. 1400 Tlalpan. Mxico, D.F.
Mxico
Correo electrnico: Key words: Protein turnover, synthesis and breakdown.
adriana_alarcon@hotmail.com Revista de Endocrinologa y Nutricin 2003: 11(3)Julio-Septiembre. 129-135.
pasquett@terra.com.mx

Fecha de recepcin: 4-abril-2003


Fecha de aceptacin: 3-noviembre-2003

INTRODUCCIN ingestin proteico-energtica,1,2 el patrn de aminoci-


dos,3,4 el estado de hidratacin,5 la secrecin hormonal
La homeostasis de las protenas y los aminocidos cor- de insulina,6-11 testosterona,12,13 cortisol,14,15 hormonas ti-
porales requiere de un intercambio continuo de los mis- roideas,16-18 catecolaminas19-22 y as mismo el uso de alfa
mos entre los diferentes rganos. El recambio protenico y betabloqueadores, los cambios en la perfusin tisular,
interrgano permite mejorar el balance de nitrgeno en lactacidosis por hipoxia, produccin y disponibilidad de
el organismo y hacer uso ms eficiente de los aminoci- xido ntrico,23 el balance cido base,24,25 la presencia
dos indispensables. de citocinas y la existencia y grado de respuesta infla-
Los rganos protagnicos de este recambio, los ms matoria sistmica.26-32,33
estudiados por su dimensin y tipo de protenas especfi- edigraphic.com
cas son: el hgado, el msculo, el intestino y el rin. Sin
En estados fisiolgicos los cambios en las tasas de
produccin e incorporacin de protenas y aminoci-
embargo, todos los rganos intervienen aunque en me- dos en cada rgano estn determinados por el ayuno
nor proporcin. y la alimentacin. En perodo post-absortivo el hgado
La tasa de recambio protenico es controlada por un asume el rol principal de redistribuir las protenas y
sinmero de factores, los principales entre stos son: la aminocidos.
130 MG Adriana Hernndez Alarcn et al. Recambio protenico interrgano

Dentro del intercambio de protenas corporales encon- cin ha sido definida con mucho detalle en algunos pro-
tramos involucradas tanto la sntesis como la degrada- cesos infecciosos.
cin proteica. Las alteraciones patolgicas del metabolismo prote-
En estados anablicos, al tiempo que ocurre incremento nico pueden ser estudiadas precisando los flujos de ami-
de sntesis protenica muscular inducida por el ejercicio u nocidos marcados y as; las tasas de sntesis, de degra-
hormonas, se observa un similar incremento en la degra- dacin y de recambio tisular proteico.
dacin; lo cual habla de un acelerado recambio tisular En estados patolgicos, frente a la deficiencia dieta-
del tejido en cuestin. ria, al ayuno persistente o por la respuesta a noxas, el
En cuanto a la sntesis, el mecanismo ms importante recambio proteico interrgano cobra mayor relevancia.
con que contamos es la activacin transcripcional reflejada El msculo incrementa la degradacin de sus prote-
por la tasa de recambio de RNA, pero tambin pueden nas ofreciendo sustratos utilizables tanto para mantener
ocurrir incrementos post-transcripcionales, aunque transi- la sntesis protenica del cuerpo entero como para cubrir
torios, inducidos por la mayor disponibilidad de aminoci- sus requerimientos energticos.
dos derivados de la protelisis. Los estudios in vivo mues-
tran que las tasas de flujos de aminocidos dirigidos a Recambio interrgano de aminocidos
sntesis y de los derivados de la degradacin proteica son
estrictamente correlacionados.34 Los estudios moleculares La principal reserva de nitrgeno del cuerpo est en for-
que separan y solamente aprecian modificaciones en unas ma de aminocidos. El msculo es el reservorio ms gran-
cuantas actividades enzimticas y fuera del contexto del de tanto de pptidos como de aminocidos. Una pro-
cuerpo entero no siempre reflejan estas interdependen- porcin de aminocidos libres se encuentra en peque-
cias. La aplicacin de insulina in vitro muestra efectos ana- as cantidades dentro de todas las clulas y en los
blicos importantes, pero in vivo nunca podremos apreciar compartimentos extracelulares como lo es el plasma.
estas magnitudes debido a la consecuente reducida dis- Para medir el recambio interrgano de aminocidos se
ponibilidad de aminocidos.35 En contraste, la aplicacin han estudiado las diferencias entre sus concentraciones
de insulina a pacientes crticos induce incrementos tanto arteriales y venosas por segmentos (femoral, yugular,
en sntesis como en degradacin muscular.36 sistema porta, etc). Estas diferencias en las concentra-
Si administramos insulina exgena se reduce la pro- ciones permiten diferenciar la contribucin especfica de
telisis36 y consecuentemente la disponibilidad de ami- los diferentes rganos en condiciones fisiolgicas y pa-
nocidos para la sntesis post-transcripcional, mientras tolgicas particulares.
que la administracin de insulina ms aminocidos37 la Durante el ayuno nocturno de 10 a 14 horas hay un
incrementa. flujo de aminocidos que proviene del msculo. La
En cuanto a la degradacin existen dos sistemas que L-alanina y la L-glutamina son los principales aminoci-
aseguran la hidrlisis completa de protenas a aminoci- dos liberados por los tejidos perifricos y entre ambos
dos. El sistema autofgico lisosomal es considerado res- conforman del 30 al 40% de los aminocidos liberados
ponsable de la protelisis masiva, mientras que el siste- del msculo e incorporados a la circulacin esplcnica,
ma ubiquitin proteasoma juega un papel cualitativo lle- que incluye al bazo, hgado, e intestino.40,41
vando a cabo la degradacin de protenas especficas. En ayuno y bajo estrs, el intestino libera L-alanina y
El sistema autofgico lisosomal est regulado por las consume L-glutamina. Felig en 197342 report que en hu-
:rop odarobale
concentraciones plasmticas de aminocidos, FDP
particular- sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
manos sometidos a colecistectoma electiva, la L-alanina
mente por L-leucina, glicina, L-tirosina, L-metionina, L-trip- cihpargidemedodabor
representaba entre el 35% a 40% del total de los ami-
VC ed AS,
tfano, L-histidina, L-alanina, cidemihparG
L-fenilalanina y L-prolina en nocidos producidos por el tejido intestinal. Mientras que
el hgado y la L-leucina en el msculo. Estos aminocidos la depuracin de la L-glutamina por el intestino repre-
reconocidos por los receptores en la membranaarap plasm- sentaba ms del 50% de los aminocidos incorporados.
tica desencadenan inmediatamente seales intracelula- Windmueller en 1978 demostr, en segmentos de ye-
res. EntreacidmoiB arutaretiL
las cascadas :cihpargideM
involucradas en este mismo siste- yuno perfundido de rata, que cerca de la mitad de
sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
ma encontramos las proteocinasas conocidas con las si- L-glutamina incorporada es convertida en CO2 y esta pro-
glas mTOR, Erk, IF2a que, junto con la insulina, regulan la porcin constituye el 35% del total del CO2 producido por
autofagia.38
El sistema ubiquitin proteasoma es una maquinaria
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el intestino. En contraparte, el 80% del carbono que pro-
viene de L-alanina y es liberado por el intestino est des-
compleja que degrada desde protenas simples a sus- tinado a sustratos glucognicos en el lecho esplcnico.43
tratos complejos con gran selectividad. Est integrado El rin es el cuarto rgano involucrado en el recambio
por varias familias de cientos de enzimas muy selecti- de aminocidos, una de sus funciones es la depuracin
vos y cuenta con mecanismos interconectados.39 Su ac- de L-glutamina, de la cual proviene tanto la glucosa como
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el nitrgeno del amonio urinario.44 El rin libera adems reduce.41-43 La hipercetonemia parece ser el mecanismo
L-serina a la circulacin para ser depurada por el mscu- responsable de inhibir la liberacin de L-alanina por el
lo y el hgado, as como pequeas cantidades de msculo.41,43 Al inicio del ayuno hay un incremento plas-
L-alanina.45 En insuficiencia renal crnica, por disminuir la mtico de los aminocidos de cadena ramificada, poste-
actividad de la fenilalanina hidroxilasa renal, se encuen- rior a unas semanas de ayuno estas concentraciones dis-
tran reducidas las concentraciones de L-tirosina.45,46 minuyen, y su oxidacin tambin disminuye.
Otros rganos implicados son el cerebro y los eritroci- Una vez que se reinicia la alimentacin, se observa
tos. Midiendo las diferentes concentraciones del conteni- una inversin del flujo de los aminocidos de cadena ra-
do arteriovenoso yugular, ha sido demostrado que el ce- mificada; aunque persista el flujo de L-alanina y L-gluta-
rebro incorpora L-valina y L-prolina.42 mina del msculo al lecho esplcnico prevalece la depu-
Los eritrocitos juegan un peculiar papel por transpor- racin muscular neta, de la cual los aminocidos de ca-
tar los aminocidos; entre el 20% y 30% del transporte dena ramificada (AACR) representan ms del 50%.47,48
de L-alanina del msculo al lecho esplcnico42 es realiza- Posterior a una carga oral de aminocidos, entre el 80
do por los eritrocitos. En el caso de L-glutamina, su incor- al 90% de los AACR, aparecen en la vena porta y slo del
poracin esplcnica puede resultar sobrestimada cuan- 15 al 20% son extrados por el hgado quedando el resto
do no se toma en cuenta la cantidad de este aminocido disponible para el msculo.47,48
liberado por los eritrocitos al plasma.
El papel ms importante de L-alanina en el intercam- Recambio protenico en hgado
bio interrgano es durante el perodo postabsortivo, dada
su rpida conversin a glucosa en el hgado, por el ciclo El hgado es probablemente el nico rgano que conti-
llamado alanina glucosa. La L-alanina es liberada por el nuamente cambia su contenido protenico. El recambio
msculo y tomada por el hgado para reconvertirla a glu- protenico del hgado depende del aporte de aminocidos
cosa. De acuerdo a los estudios de Chang y Golberg47 el dietarios. Adems de remover una cantidad considera-
60% de los carbones del esqueleto de la L-alanina son ble de aminocidos de la dieta, tambin modifica el
utilizados en la gluconeognesis heptica. aminograma plasmtico por las cantidades que libera a
Entre el 66% y el 72% del total de la L-alanina liberada
la circulacin general.41
por el msculo no es producto de la pura hidrlisis proteni-
En 1968 Elwyn40 demostr en perros que despus de
ca, ms bien es resultado de transaminaciones in situ,47 el
12 horas de la ingestin, el 57% de los aminocidos die-
grupo amino para sntesis de L-alanina, es principalmente
tarios eran convertidos a urea, el 23% pasaba a la poza
obtenido de la deaminacin de los aminocidos de cade-
de aminocidos libres y slo el 20% restante era utiliza-
na ramificada: L-valina, L-leucina y L-isoleucina. Esto se debe
do en la sntesis neta de protenas fijas y plasmticas.
a que una alta proporcin de aminocidos de cadena ra-
El estado catablico inducido por 12 horas de ayuno
mificada se escapan a la incorporacin en hgado despus
permite al hgado contar con los aminocidos de su pro-
de la alimentacin normal y son tomados por el msculo
pia degradacin para sntesis de protenas plasmticas
en cantidades superiores en relacin a otros aminocidos.
y urea. La degradacin protenica del hgado en el pero-
En sujetos sanos, la realizacin de ejercicio de cualquier
intensidad incrementa la concentracin de L-alanina arte- do postabsortivo se detiene una vez que recibe nueva-
rial, misma que correlaciona con la elevacin del piruvato mente los sustratos de la dieta.
en plasma, mientras mayor sea la intensidad del ejercicio, L-glutamina juega un papel importante en la elimina-
mayor ser la concentracin de la L-alanina del aminogra- cin del amonio producida en el hgado.44 Adems, por
ma.47 La relacin entre la produccin de L-alanina y la utili- medio de seales osmticas, interfiere en los mecanis-
zacin de glucosa es particularmente evidente en el ejerci- mos de activacin de protelisis heptica49 dependiente
cio. Cuando el ejercicio es llevado a cabo en ayuno, incre- de cinasas.
menta an ms el flujo de aminocidos de cadena ramifi- Despus de la alimentacin, el peso del hgado au-
cada del lecho esplcnico al msculo y su oxidacin.47 menta de hasta un 50% en relacin con su peso en ayu-
En el ayuno, los cambios en el flujo de aminocidos no, debido al secuestro de glucosa y aminocidos, lo cual
desde msculo a hgado se incrementan conforme au- es seguido por un incremento en sntesis y en contenido
menta la duracin de ste. Cuando el ayuno es de 2 a 3 edigraphic.com
das hay un incremento de la liberacin de L-alanina mus-
protenico. Esto correlaciona con el aumento de la activi-
dad de algunas enzimas como la tirosina aminotransfe-
cular y de su incorporacin al lecho esplcnico38,43 asocia- rasa o la triptfano oxigenasa y al aumento de los corti-
da a una elevada extraccin fraccional heptica de este coesteroides plasmticos.50
aminocido. En contraparte, cuando el ayuno dura de 3 En modelos experimentales con hgados perfundidos,
a 6 semanas la produccin de L-alanina por el msculo se podemos reproducir un estado catablico en el que se
132 MG Adriana Hernndez Alarcn et al. Recambio protenico interrgano

aumenta la degradacin protenica heptica sin cambios En el msculo la degradacin protenica presenta dos
significativos en la sntesis heptica. En diversas especies patrones de respuesta. El primer patrn contempla una
de animales se ha demostrado que la sntesis fraccional tasa de degradacin proporcional a la de sntesis y am-
de protenas se mantiene, an despus de 48 horas de bos procesos, aunque con diferentes velocidades, se des-
ayuno o de una dieta sin protenas. En base a lo anterior plazan en la misma direccin. En animales jvenes, bien
se ha concluido que la sntesis de las protenas hepticas nutridos, cuanto ms rpida sea la curva de crecimiento
fijas no es sensible, al menos a corto plazo, al aporte ener- tanto mayores sern la sntesis y la degradacin. En su-
gtico o de protenas dietarias.51 A diferencia del msculo, jetos con deficiencias dietarias proteico-energticas cr-
el hgado puede mantener la sntesis protenica fraccional nicas, tanto la sntesis como la degradacin disminuyen
aunque la sntesis protenica absoluta disminuya. manifestando retraso en crecimiento y hasta desnutricin.
Existen evidencias de que la inhibicin de las protea- Ambas manifestaciones de este patrn son considera-
sas lisosomales suprimen la degradacin protenica en das respuestas adaptativas.
este rgano. Desde 1975, Dean mostr que la inhibicin El segundo patrn, que aparece durante estrs pato-
de la catepsina D inhibe la degradacin protenica. Este lgico extremo, presenta incremento de la degradacin
hallazgo fue detectado en modelos experimentales con protenica asociado a disminucin neta en la sntesis. Esta
suplemento de aminocidos e insulina y fue asociado con respuesta ocurre en el ayuno muy prolongado, el trauma
la disminucin del tamao de lisosomas.52 o la sepsis y se considera como una prdida del meca-
La elevacin citoplasmtica de amonio proveniente de nismo adaptativo.
la L-serina, L-treonina y del ciclo de los nucletidos de En enfermedades que cursan con una respuesta infla-
purina es otro factor que afecta la degradacin proteni- matoria crnica, al igual que en uremia, la protelisis se
ca en el hgado. encuentra incrementada por un aumento de las citoqui-
La insulina condiciona una disminucin de hasta un 25% nas, especficamente el factor de necrosis tumoral y la
en la sntesis de albmina, pero no parece afectar la sn- interleucina 1.56
tesis fraccional de las protenas fijas.53 En modelos con Este patrn de respuesta es caracterstico del tejido
hgados perfundidos, la adicin de hormona de crecimien- muscular y se manifiesta en la degradacin de las prote-
to ha mostrado incrementar la incorporacin de diferen- nas contrctiles.
tes aminocidos al hgado.54 Tanto en ayuno como en estrs la concentracin plasm-
Su deficiencia impacta de manera selectiva la sntesis tica de glucocorticoides se encuentra elevada.14.15 La insuli-
de albmina. Con respecto a las hormonas tiroideas, se na, que estimula la sntesis, se encuentra baja en ayuno
sabe que los estados hipertiroideos incrementan el re- mientras que su eficiencia se empobrece en trauma.
cambio de albmina y que en el hipotiroidismo la sntesis Mortimore en 1976 comprob el papel de la insulina
est disminuida. Los glucocorticoides inducen un balance sobre la regulacin del recambio protenico en el hgado
de nitrgeno negativo probablemente en relacin con la y en el msculo cardaco, en ambos casos la insulina re-
activacin de enzimas involucradas en la oxidacin de dujo o suprimi la respuesta catablica de liberacin de
aminocidos. Tambin se ha propuesto que los esteroi- aminocidos.57 Cuando las concentraciones de insulina
des regulan la expresin gnica, inhibiendo la sntesis de estn bajas los aminocidos del msculo son liberados y
algunas protenas especficas. El glucagn promueve la cuando se aporta insulina esta liberacin es detenida.
degradacin protenica en el hgado, en una magnitud Dentro de los cambios por falta de insulina se encuen-
que ha sido cuantificada in vitro de hasta un 40%.55 tra el aumento de tamao y fragilidad de los lisosomas
En la diabetes mellitus hay una disminucin de la ala- musculares, y el incremento de catepsina-D como ha sido
nina plasmtica captada por el lecho esplcnico, asocia- reportado en tejido cardaco de animales en ayuno.58
da al estmulo de la gluconeognesis heptica.53 De ma- La deficiencia de insulina y la reducida sensibilidad a
nera similar observamos un aumento de los aminocidos ella son eventos comunes del ayuno o del trauma.9 La de-
de cadena ramificada ya que su utilizacin en sitios extra ficiencia insulnica conlleva una reducida actividad del sis-
musculares disminuye.53 tema A de transporte de aminocidos y de la sntesis pro-
tenica muscular. Los sujetos desnutridos desarrollan una
Recambio muscular alteracin en la sensibilidad a esta hormona modificando

El estado anablico muscular est representado por


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la relacin que debe existir entre la concentracin de insu-
lina plasmtica y la sntesis protenica del msculo.
un balance positivo de nitrgeno que involucra un in- Los estudios de Fulks59 en ratas reportaron que con
cremento de la sntesis mientras que en estado una dieta sin protenas la sntesis proteica se redujo de
catablico est incrementada la degradacin y el ba- un 10% de la esperada contra un 19% para degrada-
lance se vuelve negativo. cin, y al prolongarse el ayuno la sntesis baj an ms,
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a 4%, mientras que la degradacin aument al 26%. Fi- 3. Biolo G, Tipton KD, Klein S, Wolfe RR. An abundant supply
nalmente al suplementar aminocidos e insulina, durante of amino acids enhances the metabolic effect of exercise
la recuperacin, la sntesis protenica se elev a 122% on muscle protein. Am J Physiol 1997; 273: E122-E129.
mientras que la degradacin slo 25%.60 4. Borsheim E, Tipton KD, Wolf SE, Wolf RR. Essential amino
acids and muscle protein recovery from resistance exercise.
El intercambio de aminocidos en el msculo puede ser
Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 283: E648-E657.
evaluado comparando el aminograma venoso contra el ar- 5. Haussinger D, Roth E, Lang F, Gerok W. Cellular hydration
terial o contra valores normales. L-alanina y L-glutamina re- state: an important determinant of protein catabolism in
presentan la mayor cantidad de los aminocidos liberados health and diseases. Lancet 1993; 341: 1330-1332.
contra los aminocidos de cadena ramificada que repre- 6. Vandenburgh HH, Karlisch P, Shansky J, Feldstein R.
sentan la ms baja, debido al incremento en su oxidacin. Insulin and IGF-I induce pronounced hypertrophy of
La infusin de una mezcla de aminocidos balancea- skeletal myofibers in tissue culture. Am J Physiol 1991;
da promueve la sntesis proteica en el cuerpo entero35 y 260: C475-C484.
en el msculo.3 En este tejido la accin anablica de los 7. De Feo, Volpi E, Lucidi P et al. Physiological increments in
plasma insulin concentrations have selective and different
aminocidos es reforzada por la previa actividad fsica,3,4
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y parece ser dependiente de la cantidad de aminocidos tes 1992; 42: 995-1002.
indispensables administrados4 y entre stos L-leucina que 8. Caso G, Ford GC, Nair KS et al. Aminocyl-tRNA enrichment
juega adems un papel peculiar de activador de trasla- after a flood of labeled phenylalanine: insulin effect on
cin ribonucleica.61,62 Zinna63 ha propuesto que en la evo- muscle protein synthesis. Am J Physiol Endocrinol Metab
lucin de enfermedades crnicas pudiramos mitigar el 2002; 282-E1029-E1038.
desgaste de las protenas musculares mediante progra- 9. Boirie Y, KR, Ahlman B et al. Tissue-specific regulation of
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