Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
Anticoagulantes Orais
no Tratamento da
Fibrilhao Auricular
Artigo de Reviso Bibliogrfica
Mestrado Integrado em Medicina
2012/2013
Agradecimentos
Ao meu orientador, Dr. Pinheiro Vieira, por se mostrar sempre disponvel para
qualquer ajuda ou esclarecimento.
minha famlia, pelo apoio incondicional, no s nesta etapa final, mas ao longo de
todo o meu percurso acadmico.
Aos meus amigos, pela ajuda prestada e pela pacincia nos momentos de maior
ansiedade.
I
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
Resumo
Palavras-chave
II
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
Abstract
In the last 60 years, vitamin K antagonists were the only oral anticoagulants
available for the prevention of the thromboembolic complications of atrial fibrillation.
New drugs, with a more favorable pharmacokinetic profile and without the need
of routine monitoring, have been recently developed and tested in randomized clinical
trials. These proved that the new drugs, dabigatran, rivaroxaban and apixaban, are at
least as safe and effective as vitamin K antagonists in preventing thrombotic events.
According to these results, guidelines were developed, aiming to guide
clinicians on the introduction of the new drugs in clinical practice. They recommend
chronic oral anticoagulation for every patient with at least one embolic risk factor, either
with one of the new anticoagulants, or with a vitamin K antagonist, and include some
considerations regarding the choice of treatment.
Some practical issues, like the absence of an antidote, or the safety of long-
term treatment, remain to be elucidated.
Keywords
III
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
Lista de abreviaturas
FA fibrilhao auricular
AVC acidente vascular cerebral
ACO anticoagulantes orais
ESC European Society of Cardiology
AVK antagonistas da vitamina K
AIT acidente isqumico transitrio
HTA hipertenso arterial
IC insuficincia cardaca
INR international normalized ratio
EMA European Medicines Agency
FDA Food and Drug Administration
IDT inibidores diretos da trombina
IFXa inibidores do fator Xa
ClCr clearance de creatinina
VIH vrus da imunodeficincia humana
EAM enfarte agudo do miocrdio
TTR time in therapeutic range
SCA sndrome coronrio agudo
ICP interveno coronria percutnea
IV
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
ndice
Introduo ....................................................................................................................... 1
O tratamento antitrombtico da FA antes da introduo dos novos ACO ...................... 3
Concluso ..................................................................................................................... 23
Bibliografia .................................................................................................................... 24
Anexos .......................................................................................................................... 29
V
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
Introduo
1
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
2
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
3
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
4
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
Os novos ACO
5
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
6
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
7
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
Resultados
Em relao ao outcome primrio de eficcia, a taxa de AVC e/ou embolia
sistmica, o D110, com 1.53% de ocorrncias por ano, mostrou-se semelhante
varfarina, com 1.69% por ano - risco relativo (RR) 0.91, p<0.001. O D150, com uma
taxa de ocorrncia de 1.11% por ano, mostrou-se superior - RR 0.66, p<0.001.28
(anexo 8)
J em relao ao outcome primrio de segurana, a ocorrncia de hemorragia
major, o D110 (2.71% por ano) foi superior varfarina (3.66% por ano) RR 0.80,
p=0.003 e o D150 (3.11% por ano) foi semelhante RR 0.93, p=0.31.28 Analisando
os subtipos de hemorragia, as taxas de AVC hemorrgico e hemorragia intracraniana
eram menores em ambos os grupos de dabigatrano. No entanto, a hemorragia
gastrointestinal era ligeiramente superior com o D150 em relao varfarina.7,29
(anexo 8)
Foi descrito tambm um aumento do nmero de enfartes agudos do miocrdio
(EAM) nos indivduos tratados com dabigatrano, embora no fosse estatisticamente
significativo.27 Acredita-se que isso possa ser devido a um efeito protetor da varfarina
e no a um efeito negativo do dabigatrano.
Importa ainda salientar que a eficcia e segurana do dabigatrano foram
comprovadas de forma consistente em todos os estratos de risco de acordo com a
8
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
9
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
Rivaroxabano - Xarelto
10
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
Foram selecionados 14 264 indivduos com FA, alto risco de AVC (score
CHADS2 de pelo menos 2) e uma ClCr de pelo menos 30ml/min. de salientar que
neste estudo a populao selecionada tinha um risco de AVC bastante maior que nos
restantes, com um score de CHADS2 mdio de 3.5.34
Os participantes foram randomizados para receber tratamento com
rivaroxabano 20mg/dia (15 mg se a ClCr estivesse entre 30 e 49mL/min) ou varfarina
com dose ajustada para um INR-alvo de 2.0 a 3.0.34
Resultados
O rivaroxabano mostrou-se no inferior varfarina em relao ao outcome
primrio de eficcia, AVC e embolia sistmica, com 2.1% de ocorrncias por ano vs.
2.4%, respectivamente, hazard ratio (HR) 0.88, p<0.001.28 (anexo 8)
O outcome primrio de segurana foi definido como hemorragia clinicamente
relevante, major ou no; verificaram-se 14.9% de ocorrncias por ano com o
rivaroxabano e 14.5% com a varfarina.28 Analisando os subtipos de hemorragia: em
relao aos eventos major os dois frmacos foram semelhantes (3.6% vs. 3.4%, HR
1.04, p=0.58); j as ocorrncias intracranianas foram inferiores com o rivaroxabano
(0.5 vs. 0.7%, HR 0.67, p=0.02); tambm as hemorragias fatais foram reduzidas com o
novo frmaco (0.2 vs. 0.5%, HR 0.67, p=0.003); no entanto, neste grupo havia tambm
mais pacientes com hemorragia gastrointestinal ou a necessitar de transfuso (3.2%
vs. 2.2% e 1.6% vs. 1.3%, respectivamente).28 (anexo 8)
Em suma, a diferena entre o rivaroxabano e a varfarina na preveno de AVC
e embolia sistmica no era estatisticamente significativa e o mesmo se verificou em
relao hemorragia clinicamente relevante.34 A grande vantagem deste frmaco em
relao varfarina reside apenas na sua administrao mais cmoda e
farmacocintica mais previsvel.
Face aos resultados deste ensaio clnico, este frmaco foi aprovado para a
preveno de tromboembolismo na FA tanto pela EMA como pela FDA.17,35
11
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
Apixabano - Eliquis
12
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
Resultados
O apixabano era superior aspirina em relao s taxas de AVC e embolia
sistmica (1.6% vs. 3.7% ao ano, p<0.001), estava associado a uma maior reduo na
taxa de mortalidade (3.5% vs. 4.4% ao ano, p=0.007) sem um aumento do risco de
hemorragia major (1.4% vs. 1.2% ao ano, p=0.57).38
Este estudo concluiu que em pacientes com FA e mais do que um fator de risco
para AVC que no so candidatos adequados ou no esto dispostos a efetuar
tratamento com AVK, o apixabano reduz substancialmente o risco de AVC ou embolia
sistmica em comparao com a aspirina.
Resultados
Em relao ao endpoint primrio de eficcia, a taxa de AVC e/ou embolia
sistmica (1.27% vs. 1.60% por ano), o apixabano mostrou-se superior varfarina (HR
0.79, p=0.01).28 Quanto ao endpoint primrio de segurana, a taxa de hemorragia
major (2.13% vs. 3.09%), mostrou-se tambm superior (HR 0.69, p<0.001). A taxa de
mortalidade por qualquer causa foi menor no grupo do apixabano (3.52% vs. 3.94%),
assim como as taxas de AVC hemorrgico (0.24% vs. 0.47%) e de EAM (0.53% vs.
0.61%).28 (anexo 8)
Concluiu-se que em doentes com FA e risco de AVC, o apixabano superior
varfarina no tratamento anticoagulante, com menor risco de hemorragia major e
intracraniana e reduo da mortalidade global.
13
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
Atualmente, o apixabano ainda no foi aprovado pela EMA ou pela FDA para a
anticoagulao na FA, encontrando-se disponvel apenas para a preveno do
tromboembolismo venoso em doentes submetidos a artroplastia do joelho e da anca.18
14
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
15
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
16
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
17
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
18
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
19
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
administrao, uma vez por dia, em comparao com as duas administraes dirias
necessrias com o dabigatrano e apixabano.35
Embora com base nos dados dos ensaios clnicos mais recentes os novos
anticoagulantes paream ser superiores ou, pelo menos, equivalentes aos AVK em
segurana e eficcia, dever permanecer a noo de que a experincia com estes
frmacos ainda limitada, mantendo-se a necessidade de vigiar estes doentes e de
recolher mais informao relativamente sua utilizao na prtica clnica real.35
20
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
21
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
mesmo assim, o ACO confere beneficio na preveno do AVC e deve ser mantido nos
doentes com FA a efetuar anticoagulao.51
O tipo de anticoagulao, bem como a opo de associar antiagregao
plaquetria (simples ou dupla) e a sua durao, devem ser altamente individualizados
com base no risco aterotrombtico, cardioemblico e hemorrgico do doente.23 Em
geral, aps um SCA, um perodo de terapia tripla com ACO, aspirina e clopidogrel ser
necessrio, seguido da combinao de um ACO com apenas um antiagregante e,
cerca de 1 ano mais tarde, estes doentes podero ser mantidos apenas com a
anticoagulao, desde que estveis; os novos ACO podero ser utilizados nesta
situao, tal como os AVK.35
A cardioverso eletiva pode ser efectuada com segurana sob o efeito dos
novos ACO, desde que a anticoagulao seja iniciada 3 semanas antes do
procedimento e continuada por pelo menos mais 4.52 preciso ter em ateno que
no existe um mtodo eficaz para avaliar quantitativamente o estado de
anticoagulao, pelo que se deve procurar confirmar junto do doente se foi cumpridor
com o tratamento nas 3 semanas anteriores.23 Se houver dvida quanto adeso
teraputica, uma ecocardiografia transesofgica deve ser efectuada antes do
procedimento.23
22
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
Concluso
23
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
Bibliografia
1. Camm A.J., et al. "Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task
Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology
(ESC)". European heart journal 2010;31:2369-429.
2. Bonhorst D, et al. Epidemiologia da Fibrilhao Auricular. Rev Port Cardiol
2010;29(07-08):1207-17.
3. Tendera M, Syzdol M, Parma Z. "ARISTOTLE RE-LYs on the ROCKET. What's
new in stroke prevention in patients with atrial fibrillation?". Cardiology journal
2012;19:4-10.
4. Marini C, De Santis F, Sacco S, et al. "Contribution of atrial fibrillation to
incidence and outcome of ischemic stroke: results from a population-based study".
Stroke; a journal of cerebral circulation 2005;36:1115-9.
5. Hylek EM, Go AS, Chang Y, et al. "Effect of intensity of oral anticoagulation on
stroke severity and mortality in atrial fibrillation". The New England journal of medicine
2003;349:1019-26.
6. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. "Meta-analysis: antithrombotic therapy to
prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation". Annals of internal
medicine 2007;146:857-67.
7. Riva N, Lip GY. "A new era for anticoagulation in atrial fibrillation. Which
anticoagulant should we choose for longterm prevention of thromboembolic
complications in patients with atrial fibrillation?" Polskie Archiwum Medycyny
Wewnetrznej 2012;122:45-53.
8. Holbrook A, et al. Systematic Overview of Warfarin and Its Drug and Food
Interactions Arch Intern Med 2005;165:1095-196.
9. Bhusri S, Ansell J. "New anticoagulants in atrial fibrillation: an update for
clinicians." Therapeutic advances in chronic disease 2012;3:37-45.
10. Matchar DB, Samsa GP, Cohen SJ, Oddone EZ, Jurgelski AE. "Improving the
quality of anticoagulation of patients with atrial fibrillation in managed care
organizations: results of the managing anticoagulation services trial". The American
journal of medicine 2002;113:42-51.
11. Turpie AG. "New oral anticoagulants in atrial fibrillation". European heart journal
2008;29:155-65.
12. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al. "Warfarin versus aspirin for stroke
prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham
24
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial".
Lancet 2007;370:493-503.
13. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, et al. "Oral anticoagulant therapy:
Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of
Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines". Chest 2012;141:e44S-
88S.
14. Mantha S, Cabral K, Ansell J. "New avenues for anticoagulation in atrial
fibrillation. Clinical pharmacology and therapeutics" 2013;93:68-77.
15. De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. "New oral anticoagulants in atrial
fibrillation and acute coronary syndromes: ESC Working Group on Thrombosis-Task
Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper". Journal of the American
College of Cardiology 2012;59:1413-25.
16. European Medicines Agency. Pradaxa (dabigatran). Product information.
http://www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/00
0829/human_med_000981.jsp.
17. European Medicines Agency. Xarelto (rivaroxaban). Product information.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000
944/human_med_001155.jsp.
18. European Medicines Agency. Eliquis (apixaban). Product information.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002
148/human_med_001449.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.
19. Akins PT, Feldman HA, Zoble RG, et al. "Secondary stroke prevention with
ximelagatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: pooled analysis of
SPORTIF III and V clinical trials". Stroke; a journal of cerebral circulation 2007;38:874-
80.
20. Haas S. "New oral Xa and IIa inhibitors: updates on clinical trial results". Journal
of thrombosis and thrombolysis 2008;25:52-60.
21. Bereznicki LR, Peterson GM. "New antithrombotics for atrial fibrillation".
Cardiovascular therapeutics 2010;28:278-86.
22. Bauer KA. "New anticoagulants: anti IIa vs anti Xa--is one better?" Journal of
thrombosis and thrombolysis 2006;21:67-72.
23. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. "EHRA Practical Guide on the use
of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive
summary". European heart journal 2013.
24. Hankey GJ, Eikelboom JW. "Dabigatran etexilate: a new oral thrombin
inhibitor". Circulation 2011;123:1436-50.
25
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
26
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
38. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. "Apixaban in patients with atrial
fibrillation". The New England journal of medicine 2011;364:806-17.
39. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. "Apixaban versus warfarin in
patients with atrial fibrillation". The New England journal of medicine 2011;365:981-92.
40. Furie KL, Goldstein LB, Albers GW, et al. "Oral antithrombotic agents for the
prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: a science advisory for healthcare
professionals from the American Heart Association/American Stroke Association".
Stroke; a journal of cerebral circulation 2012;43:3442-53.
41. Mantha S, Ansell J. "An indirect comparison of dabigatran, rivaroxaban and
apixaban for atrial fibrillation". Thrombosis and haemostasis 2012;108:476-84.
42. Karthikeyan G, Eikelboom JW. "The CHADS2 score for stroke risk stratification
in atrial fibrillation--friend or foe?". Thrombosis and haemostasis 2010;104:45-8.
43. Potpara TS, Polovina MM, Licina MM, Marinkovic JM, Prostran MS, Lip GY.
"Reliable identification of "truly low" thromboembolic risk in patients initially diagnosed
with "lone" atrial fibrillation: the Belgrade atrial fibrillation study." Circulation Arrhythmia
and electrophysiology 2012;5:319-26.
44. Wann LS, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al. "2011 ACCF/AHA/HRS focused
update on the management of patients with atrial fibrillation (update on dabigatran): a
report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association
Task Force on practice guidelines". Journal of the American College of Cardiology
2011;57:1330-7.
45. Skanes AC, Healey JS, Cairns JA, et al. "Focused 2012 update of the Canadian
Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines: recommendations for stroke
prevention and rate/rhythm control". The Canadian journal of cardiology 2012;28:125-
36.
46. Huisman MV, Lip GY, Diener HC, Brueckmann M, van Ryn J, Clemens A.
"Dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: resolving
uncertainties in routine practice". Thrombosis and haemostasis 2012;107:838-47.
47. Harenberg J, Marx S, Diener HC, et al. "Comparison of efficacy and safety of
dabigatran, rivaroxaban and apixaban in patients with atrial fibrillation using network
meta-analysis". International angiology : a journal of the International Union of
Angiology 2012;31:330-9.
48. Spyropoulos AC, Douketis JD. "How I treat anticoagulated patients undergoing
an elective procedure or surgery". Blood 2012;120:2954-62.
49. Omran H, Bauersachs R, Rubenacker S, Goss F, Hammerstingl C. "The HAS-
BLED score predicts bleedings during bridging of chronic oral anticoagulation. Results
27
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
from the national multicentre BNK Online bRiDging REgistRy (BORDER)". Thrombosis
and haemostasis 2012;108:65-73.
50. Wysokinski WE, McBane RD, 2nd. "Periprocedural bridging management of
anticoagulation". Circulation 2012;126:486-90.
51. Ruiz-Nodar JM, Marin F, Roldan V, et al. "Should we recommend oral
anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary artery
stenting with a high HAS-BLED bleeding risk score?" Circulation Cardiovascular
interventions 2012;5:459-66.
52. Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J, et al. "Dabigatran versus warfarin in
patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion."
Circulation 2011;123:131-6.
28
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
Anexos
29
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
(Camm A.J. ea. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of
atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial
fibrillation.. European heart journal 2012;33:2719-47)
30
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
(Camm A.J. ea. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of
atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial
fibrillation.. European heart journal 2012;33:2719-47)
31
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
(Camm A.J. ea. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of
atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial
fibrillation.. European heart journal 2012;33:2719-47)
32
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
33
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
(Holbrook A, et al. Systematic Overview of Warfarin and Its Drug and Food
Interactions Arch Intern Med 2005;165:1095-196.)
34
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
(Riva N, Lip GY. A new era for anticoagulation in atrial fibrillation. Which anticoagulant
should we choose for longterm prevention of thromboembolic complications in patients
with atrial fibrillation? Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej 2012;122:45-53)
35
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
(Riva N, Lip GY. A new era for anticoagulation in atrial fibrillation. Which anticoagulant
should we choose for longterm prevention of thromboembolic complications in patients
with atrial fibrillation? Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej 2012;122:45-53)
36
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
(Riva N, Lip GY. A new era for anticoagulation in atrial fibrillation. Which anticoagulant
should we choose for longterm prevention of thromboembolic complications in patients
with atrial fibrillation? Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej 2012;122:45-53)
37
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
(Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. EHRA Practical Guide on the use of new
oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary.
European heart journal 2013.)
38
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
39
Os Novos Anticoagulantes Orais no Tratamento da Fibrilhao Auricular
40