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Captulo 6
Nacimiento celular. Ciclo celular
Dolores Javier Snchez Gonzlez, Dairo Jess Orjuela Henry,
Luis Humberto Prez Astudillo, Nayeli Isabel Trejo Bahena

INTRODUCCIN En el desarrollo y mantenimiento de la estructura de los


organismos pluricelulares no slo se requiere la divi-
sin celular, que aumenta el nmero de clulas somti-
cas, sino tambin el proceso de apoptosis.
Las clulas eucariotas pasan a travs de una secuencia La apoptosis es un proceso de muerte celular progra-
regular de crecimiento y divisin llamada ciclo celular, mada. En los vertebrados, se regula el nmero de neuro-
el cual es la secuencia cclica y ordenada de procesos en nas durante el desarrollo del sistema nervioso por medio
los que la clula crece y se divide en dos clulas hijas. de apoptosis; tambin se eliminan linfocitos que no rea-
Consiste en interfase, mitosis y citocinesis. El lapso de lizan correctamente su funcin y moldea las formas de
tiempo requerido para completar un ciclo celular es el rganos en desarrollo. Eventualmente, las clulas esca-
tiempo de regeneracin. Las clulas que no se estn di- pan a los controles normales de divisin y muerte celu-
vidiendo no ingresan al ciclo celular, sino que estn fue- lar. Cuando una clula comienza a proliferar de modo
ra, en fase G0 (del ingls gap, intervalo). La duracin del descontrolado, se desarrolla el cncer. Esta prolifera-
ciclo celular vara segn la estirpe celular, siendo la du- cin celular progresiva puede dar lugar a la formacin
racin media del ciclo completo de unas 24 h. El ciclo de una masa de clulas, denominada tumor, cuyo creci-
celular se divide en cuatro fases o cuatro estados meta- miento tambin depende de la evasin de la apoptosis.
blicos distintos; estas fases se denominan G1, S, G2 (in- A excepcin de los gametos (del griego gametes, es-
terfase) y M (mitosis). La mitosis, periodo de divisin poso, y gamete, esposa), cada clula somtica de un in-
o fase M, puede durar desde pocas horas hasta varios dividuo posee un nmero idntico de cromosomas (46
das, dependiendo del tipo de clula y de factores exter- sencillos o 23 pares en el ser humano). Un miembro del
nos como la temperatura o los nutrimentos disponibles; par proviene de cada progenitor. Cada miembro del par
se divide a su vez en dos sucesos: se denomina homlogo; as, el ser humano tiene 23 pa-
res de homlogos. El nmero original de cromosomas de
1. Mitosis o divisin nuclear (cariocinesis). Es la una clula se denomina nmero diploide (del griego di,
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

divisin celular en que una clula progenitora se doble, y ploos, pliegue). La continuidad del nmero cro-
divide en dos clulas hijas idnticas. Esta fase se mosmico de una especie es mantenida por la mitosis.
divide en profase, metafase, anafase y telofase. Las molculas y estructuras citoplasmticas aumentan
En la mitosis se visualizan los cromosomas al en nmero; en la fase S, los cromosomas se duplican; en
microscopio al ser paralizados con colchicina y la fase G2 comienza la condensacin de los cromosomas
tiene una duracin promedio de 1 h. y el ensamblado de las estructuras especiales requeridas
2. Citocinesis o divisin citoplasmtica para ge- para la mitosis y la citocinesis. Durante la mitosis, los
nerar dos clulas hijas. Generalmente, pero no cromosomas duplicados son distribuidos entre los dos
siempre, la citocinesis acompaa a la mitosis en ncleos hijos, y en la citocinesis, el citoplasma se divi-
una secuencia coordinada de procesos. de, separando la clula materna en dos clulas hijas.

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140 Biologa celular y molecular (Captulo 6)

El ciclo celular est finamente regulado. Esta regula- basado en dos protenas clave, las ciclinas y las prote-
cin ocurre en distintos momentos y puede involucrar nas cinasas dependientes de ciclinas (CDC), que res-
la interaccin de diversos factores, entre ellos la falta de ponden a esta integracin de seales. Cuando la clula
nutrimentos, y los cambios en temperatura o en pH pue- recibe las seales adecuadas para dividirse, entra al es-
den hacer que las clulas detengan su crecimiento y su tado metablico G1 (fase G1). Antes se crea que era una
divisin. Cuando las clulas normales cesan su creci- fase de reposo, al igual que todas las que tienen la letra
miento por diversos factores, se detienen en un punto G; pero es uno de los momentos del ciclo en que se pro-
tardo de la fase G1, denominado punto de restriccin R, ducen los eventos ms importantes para la divisin celu-
o primer punto de control del ciclo celular. En algunos lar, ya que la clula se prepara para iniciarla.
casos, antes de alcanzar el punto R, las clulas pasan de Los cromosomas son el material gentico, se encuen-
la fase G1 a un estado especial de reposo, llamado G0, tran organizados en secuencias de nucletidos llamadas
en el cual pueden permanecer durante das, semanas o genes, los cuales tienen la informacin indispensable
aos. Una vez que las clulas sobrepasan el punto R, si- para el funcionamiento de las clulas y del organismo
guen necesariamente a travs del resto de las fases del en general. Las clulas se reproducen mediante el pro-
ciclo, y luego se dividen. Factores ambientales, como ceso denominado divisin celular, cuyo material genti-
cambios en la temperatura y el pH, o disminucin de los co (DNA) se hereda por igual a las dos clulas hijas. En
niveles de nutrientes, llevan a la disminucin de la velo- los organismos unicelulares, por este mecanismo au-
cidad de divisin celular (figura 6--1). menta el nmero de individuos en la poblacin. En las
La fase G1 se completa rpidamente y, en la fase S, plantas y en los animales multicelulares, la divisin ce-
comienza la sntesis de DNA y de histonas. Existe otro lular es el procedimiento por el cual el organismo crece
mecanismo de control durante el proceso de duplica- a partir de una sola clula, y los tejidos alterados son re-
cin del material gentico. Es la fase S, que asegura que emplazados y reparados. Cuando una clula alcanza
la duplicacin ocurra una sola vez por ciclo. Luego, la cierto tamao crtico y cierto estado metablico, se di-
clula entra en la fase G2 del ciclo. En G2 existe un se- vide en dos clulas hijas (figura 6--2).
gundo punto de control en el cual la clula evala si est
preparada para entrar en mitosis. Este control acta
como un mecanismo de seguridad que garantiza que so-
DIVISIN CELULAR EN PROCARIOTAS
lamente entren en mitosis aquellas clulas que hayan
completado la duplicacin de su material gentico. El
pasaje de la clula a travs del punto R depende de la in- Por medio de la divisin celular, el DNA de una clula
tegracin del conjunto de seales externas e internas se reparte entre dos nuevas clulas hijas. La distribucin
que recibe. El sistema de control del ciclo celular est de duplicados exactos de la informacin hereditaria es

La clula duplica su tamao


Clulas
hijas (2 n)
Fase G1
El citoplasma
se divide
(citocinesis)

Divisin
Mitosis

Duplicacin del DNA (4n)


Fase S

celular
Se separan Interfase y protenas asociadas
los dos juegos
de cromosomas

Fase G2

Los cromosomas
empiezan a condensarse
Figura 6--1. Esquema del ciclo celular. La divisin celular se compone de la mitosis o divisin del ncleo, y la citocinesis o divisin
del citoplasma. La mitosis ocurre despus de completarse las tres fases preparatorias que constituyen la interfase: fase G1, S y G2.

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Nacimiento celular. Ciclo celular 141

Clula madre Interfase Cromosomas


en interfase condensados
G2
2 Clula madre
3 en mitosis
S M1 4
5
G1 6

Clulas
A Cromatina hijas B

Figura 6--2. A. En la interfase, los cromosomas son visibles dentro del ncleo slo como delgadas hebras de material filamentoso
llamado cromatina. Por medio del proceso de mitosis, los cromosomas se distribuyen de manera que cada nueva clula obtiene
la mitad del material gentico (2n). Cuando comienza la mitosis, los cromosomas condensados, que ya se duplicaron durante la
interfase, se hacen visibles bajo el microscopio ptico. Finalmente, la divisin celular mitsica produce dos clulas hijas gentica-
mente idnticas a la clula original. 1. Mitosis. 2. Profase. 3. Metafase. 4. Anafase. 5. Telofase. 6. Citocinesis. B. Fisin binaria
en bacterias y mitocondrias: este mecanismo de reproduccin celular es asexual, y se muestra una bacteria dividindose por la
mitad (citocinesis).

relativamente simple en las clulas procariotas, en don- a una parte diferente de la membrana celular. Cuando
de la mayor parte del material gentico est en forma de las clulas que se originan comienzan a separarse, tam-
una sola molcula larga y circular de DNA, a la que se bin se separa el cromosoma original del replicado (este
asocian ciertas protenas especficas. Esta molcula mecanismo de divisin es similar en las mitocondrias).
constituye el cromosoma de la clula y se duplica antes Despus de la separacin, o citocinesis, se forman dos
de la divisin celular. Cada uno de los dos cromosomas clulas hijas de idntica composicin gentica.
hijos se ancla a la membrana celular en polos opuestos En las clulas eucariotas, la divisin exacta del mate-
de la clula. Cuando la clula se alarga, los cromosomas rial gentico es mucho ms compleja que en las proca-
se separan. Cuando la clula alcanza aproximadamente riotas. Una clula eucariota tpica contiene aproximada-
el doble de su tamao original y los cromosomas estn mente 1 000 veces ms DNA que una clula procariota;
separados, la membrana celular se invagina y se forma este DNA es lineal y forma un cierto nmero de cromo-
una nueva frontera, que separa a las dos clulas nuevas somas diferentes. Cuando estas clulas se dividen, cada
y a sus duplicados cromosmicos. clula hija tiene que recibir una copia completa, y slo
una, de cada uno de los 46 cromosomas en el caso del
ser humano. Adems, las clulas eucariotas contienen
DIVISIN CELULAR EN EUCARIOTAS una variedad de organelos que tambin deben ser repar-
tidos entre las clulas hijas. Durante la mitosis se forma
el huso de microtbulos, al cual se une, en forma inde-
pendiente, cada uno de los cromosomas presentes en la
clula. Esta estructura permite que los cromosomas se
Este mtodo asexual de reproduccin ocurre en bacte-
separen unos de otros en forma organizada. La mitosis
rias donde todos los organismos de una colonia son ge-
por lo general va seguida de un proceso de citocinesis
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

nticamente iguales. En las infecciones bacterianas, los


que divide a la clula en dos clulas nuevas. Cada una
antibiticos que matan a una bacteria matarn a todos
contiene no slo un ncleo con un complemento de cro-
los miembros del clon o colonia. El cromosoma nico
mosomas completo, sino tambin, aproximadamente,
procariota es una sola molcula circular de DNA conte-
la mitad del citoplasma, incluyendo los organelos y mu-
nida en una regin definida del citoplasma, denominada
chas macromolculas de la clula madre.
nucleoide. Este cromosoma compone el genoma por s
solo, aunque eventualmente se encuentran unidades de
replicacin autnomas, denominadas plsmidos, que
INTERFASE
no son indispensables para la vida de las bacterias.
La duplicacin de las clulas procariotas se denomi-
na fisin binaria (figura 6--2). Esta duplicacin de la c-
lula va precedida de la replicacin del cromosoma bac- Es el periodo durante el cual la clula crece, replica su
teriano. Primero se replica y luego se pega cada copia DNA y se prepara para la siguiente divisin. Este perio-

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142 Biologa celular y molecular (Captulo 6)

do est comprendido entre divisiones celulares y es la de protenas y RNA, y el contenido de DNA es tetraploi-
fase ms larga del ciclo celular, ocupando casi 95% del de o 4n. Si se observa al microscopio, se perciben cam-
ciclo. Consta de tres fases (G1, S y G2) dentro del ciclo bios en la estructura celular que indican el principio de la
celular y una fase (G0) en estado quiescente o de reposo. divisin celular. Tiene una duracin de entre 3 y 4 horas.
Los organismos multicelulares se derivan de una sola
clula o cigoto. Las divisiones mltiples de sta y sus
Fase o intervalo G1 (gap 1) descendientes determinan la formacin, desarrollo y
crecimiento del individuo. Sin embargo, en organismos
La G es por gap: intervalo. Es la primera fase del ciclo unicelulares, la divisin celular es en realidad una ver-
celular en la que existe crecimiento celular con sntesis dadera reproduccin, ya que por este proceso se produ-
de protenas y de RNA. En esta fase tienen lugar las acti- cen dos clulas hijas idnticas a la clula progenitora (fi-
vidades de la clula: secrecin, conduccin, endocito- gura 6--3).
sis, etc. Comenzando a partir de la citocinesis de la divi-
sin anterior, la clula hija resulta pequea y posee un
bajo contenido de ATP resultante del gasto efectuado en MITOSIS
el ciclo anterior, por lo que en este periodo se produce
la acumulacin del ATP necesario y el incremento de ta-
mao celular. La mitosis es el proceso de segregacin de cromosomas
La fase G1 es el periodo que transcurre entre el fin de y divisin de las clulas somticas eucariotas (clulas
una mitosis y el inicio de la sntesis de DNA. Tiene una no germinales), que conllevan a la copia y reproduccin
duracin de entre 6 y 12 h, y durante este tiempo la clu- del material gentico. Este proceso asegura que cada c-
la dobla su tamao y masa debido a la continua sntesis lula que nace de otra tenga los mismos datos genticos
de todos sus componentes como resultado de la expre- de la clula madre. La mitosis cumple la funcin de dis-
sin de los genes que codifican las protenas responsa- tribuir los cromosomas duplicados de tal modo que cada
bles de su fenotipo particular. Es el periodo que ms va- nueva clula obtenga una dotacin completa, y similar
riacin de tiempo presenta, pudiendo durar das, meses de cromosomas a la clula progenitora y a su clula her-
o aos. En esta fase, la clula es diploide o 2n. Las clu-
las que no se dividen nuevamente (como las neuronas
o las del msculo esqueltico) pasan toda su vida en este Organismo diploide Organismo diploide
unicelular multicelular
periodo, que en estos casos se denomina G0.

Gametos
Intervalo S o fase S Fecundacin haploides
Mitosis

Es la fase de sntesis o replicacin del DNA, y corres- Cigoto


diploide
ponde a la segunda fase del ciclo celular. Comienza
cuando la clula adquiere el tamao suficiente y el ATP Mitosis
necesario. Con la duplicacin del DNA, el ncleo contie-
ne el doble de protenas nucleares y de DNA que al prin-
cipio de la divisin celular tena. Tiene una duracin pro-
Mitosis
medio de seis a ocho horas. Mitosis

Fase G2
Organismos Organismo
A diploides diploide B
Es el tiempo que transcurre entre la duplicacin del
DNA y el inicio de la mitosis. Dado que el proceso de Figura 6--3. Esquema de la divisin celular. A. Organismos
unicelulares. La divisin celular es una verdadera reproduc-
sntesis consume una gran cantidad de energa, la clula cin, ya que por este mecanismo se producen dos clulas hi-
entra nuevamente en un proceso de crecimiento y ad- jas. B. Organismos multicelulares. stos derivan de una sola
quisicin de ATP que proporcionar energa durante el clula o cigoto, la cual da origen al organismo completo, por
proceso de mitosis. En esta fase contina la duplicacin medio de divisiones mltiples y repetidas.

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Nacimiento celular. Ciclo celular 143

Centrmero Cromosomas
Monmeros
Cinetocoro de tubulina
Aster Centrosoma
Dinena
Cinetocoro Microtbulo
Microtbulos
del --
cinetocoro +

Cromtides Par de
Direccin del movimiento centriolos
Cromosoma del cromosoma Microtbulo Microtbulo
en metafase Cromosoma polar del cinetocoro Cinetocoro

A B C
Figura 6--4. A. Ubicacin de los cinetocoros en el centrmero de un cromosoma en metafase. Se observan los microtbulos del
cinetocoro. B. Detalle de los cinetocoros y de la direccin de los movimientos que experimentan los cromosomas en metafase
para alinearse en el plano ecuatorial. Los microtbulos se fijan al cinetocoro mediante dinenas. C. Huso mittico.

mana. La capacidad de la clula para llevar a cabo esta ca celular. Los microtbulos de la banda se reensamblan
distribucin depende del estado condensado de los cro- luego en el huso, en una zona clara que se origina alrede-
mosomas durante la mitosis y del ensamble de microt- dor del ncleo en el curso de la profase (figura 6--5).
bulos, denominado huso mittico.
En los estadios tempranos de la mitosis, cada uno de
los cromosomas consiste en dos copias idnticas, llama- Etapas de la mitosis
das cromtides, que se mantienen juntas por sus centr-
meros. Profase
Al mismo tiempo se organiza el huso, cuya forma-
cin se inicia a partir de los centrosomas. Tanto en las Es la primera etapa de la mitosis y meiosis; en ella se
clulas animales como en las vegetales, el entramado produce la condensacin de todo el material gentico
del huso est formado por fibras que se extienden desde (DNA) que normalmente existe en forma de cromtide
los polos al ecuador de la clula. condensada dentro de una estructura altamente ordena-
Otras fibras estn unidas a las cromtides al nivel de da llamada cromosoma, y el desarrollo bipolar del huso
los cinetocoros (protenas asociadas con los centrme- mittico, el nucleolo y el nucleolema se disuelven. Los
ros) (figura 6--4). centriolos empiezan a moverse en direccin a los polos
La profase finaliza con la desintegracin de la envol- opuestos de la clula, los cromosomas condensados se
tura nuclear y la desaparicin de los nucleolos. Durante hacen visibles al microscopio, la envoltura nuclear se
la metafase (del griego meta, despus), las cromtides, rompe y comienza la formacin del huso mittico, un
dirigidas por las fibras del huso, se mueven hacia el cen- sistema de microtbulos denominado aparato mittico
tro de la clula. Al final de la metafase se disponen en que permitir la migracin de los cromosomas. Este
el plano ecuatorial. aparato mittico est formado por:
Durante la anafase (del griego ana, en oposicin) se
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separan las cromtides hermanas y migran a los polos


opuestos. Transicin
Interfase interfase--profase
Durante la telofase (del griego telos, finalizacin) se
Membrana Ncleo Centrosomas
forma una envoltura nuclear alrededor de cada grupo de nuclear
cromosomas, el huso comienza a desintegrarse y los
cromosomas se desenrollan para entrar nuevamente a Nucleolo
interfase.
El plano de la divisin celular se establece en la fase Cromatina
G2 tarda del ciclo celular, cuando los microtbulos del
citoesqueleto se reorganizan en una estructura circular, A B
conocida como banda de preprofase. Figura 6--5. Esquema de la interfase y la transicin a pre-
Aunque esta banda desaparece al comenzar la profa- profase. A. Interfase. La cromatina se encuentra dispersa.
se, determina la ubicacin futura del ecuador y de la pla- B. Preprofase. La cromatina comienza a condensarse.

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144 Biologa celular y molecular (Captulo 6)

Profase Prometafase Metafase tarda


Cromtides de los Los microtbulos de los polos y de los cinetocoros tiran
cromosomas Huso en
formacin de cada par de cromtides hacia ambos lados del plano
ecuatorial.

Aster Anafase
Cromosomas
Es la fase ms corta de la mitosis; en ella, los microtbu-
A B los separan los centrmeros longitudinalmente, lo que
Figura 6--6. Esquela del inicio de la mitosis. A. Profase. La da lugar a cromtides independientes (cromosomas hi-
cromatina se compacta y forma los cromosomas compues- jos). Los cromosomas hijos se desplazan a los polos
tos por dos cromtides hermanas. B. El nucleolema se frag- opuestos dirigidos por los microtbulos unidos a sus
menta y los microtbulos del huso mittico hacen contacto centrmeros. Cuando los cromosomas alcanzan los po-
con los microtbulos de los cinetocoros.
los, sus microtbulos se despolarizan (figura 6--7).

Telofase
a. Centriolos. Estn rodeados por el centrosoma. A
medida que cada centriolo migra, tiene un hijo En la telofase se reconstruye la cromtide, aparece el
(centriolo perpendicular); cuando los centriolos nucleolo y se reconstruye la envoltura nuclear, la cual
llegan a los polos, ya se han dividido y se ven dos se forma alrededor de cada dotacin cromosmica, y los
en cada polo. cromosomas se desenrollan y adquieren nuevamente un
b. steres. Son el conjunto de microtbulos cortos aspecto difuso. Los nucleolos reaparecen. El huso mit-
que se extienden desde cada centriolo. tico se desorganiza y la membrana plasmtica se inva-
c. Huso acromtico. Tiene forma ovalada. Est gina para separar las dos clulas hijas, las cuales tienen
formado por muchos microtbulos sin ramifica- exactamente la misma informacin gentica y el mismo
ciones. nmero cromosmico. Estas clulas pueden diferen-
ciarse posteriormente en diferentes formas durante el
Los centrmeros o constricciones primarias se hacen vi- desarrollo (figura 6--8).
sibles tambin, debido a que se les han asociado a ambos
lados placas proteicas, llamadas cinetocoros. En el cito- Citocinesis
plasma, el retculo endoplasmtico y el complejo de
Golgi se fragmentan formando vesculas; el citoesque- Tras la divisin nuclear se produce la divisin celular o
leto se desorganiza, por lo que la clula pierde su forma citocinesis, formndose dos clulas hijas con la misma
original y se hace esfrica. dotacin cromosmica que la clula madre. La citocine-
Entre la profase y la metafase existe un periodo inter- sis es el proceso de separacin de las clulas formadas;
medio llamado prometafase; en este periodo, los cro- reaparecen los organelos y se restablece el citoesquele-
mosomas condensados migran hacia la placa ecuatorial to. La divisin del citoplasma se produce junto con la te-
del huso acromtico (figura 6--6).

Metafase Metafase Anafase


Placa ecuatorial Cromosomas hijos (2n)
La metafase sigue a la profase. En este periodo aparece
el huso mittico, donde se insertan los cromosomas. s-
tos, que constan de dos cromtides unidas por el centr-
mero, alcanzan su mxima condensacin y migran al
ecuador de la clula, donde las fibras del huso se adosan Polos
a las fibras del cinetocoro para formar la placa metaf-
A B
sica o ecuatorial. Se divide en:
Figura 6--7. Esquema de la transicin de la metafase a ana-
fase. A. Metafase. Los centrmeros duplicados en los cro-
Metafase temprana mosomas se alinean en el plano ecuatorial de la clula. B.
Los pares de cromtides migran al centro y se alinean Anafase. Los centrmeros se dividen y cada uno de ellos se
en el ecuador de la clula. desplaza junto con las cromtides hacia los polos.

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Nacimiento celular. Ciclo celular 145

Telofase 2n

4n

Nucleolo

Figura 6--8. Esquema de la telofase. Los cromosomas lle-


gan a los polos celulares y se desenrollan. Reaparecen el
nucleolo y el plasmalema.

Figura 6--10. Despus de la primera divisin meitica, los


lofase, se produce un surco en la membrana plasmtica,
cromosomas homlogos se separan formndose dos clu-
producido por un anillo de microfilamentos adosados a las hijas. Aunque los cromosomas estn duplicados, cada
ella. Las dos clulas hijas se separan, distribuyndose el uno de ellos est formado por dos cromtides unidas por el
citoplasma y los organelos de un modo equitativo. centrmero (2n).
En las clulas animales, la membrana comienza a
constreirse alrededor de la circunferencia de la clula,
formando un anillo contrctil de actina y miosina. En las que mantiene los rasgos estructurales y funcionales del
clulas vegetales, las vesculas producidas dividen al organismo. En la meiosis I (etapa reduccional) se redu-
citoplasma en la lnea media formando una placa celular ce el nmero diploide (4n) (figura 6--9) de cromosomas
que crece en forma centrfuga y se fusiona a la mem- a la mitad o haploide (2n), pero todava los cromosomas
brana de la clula madre, dividiendo la clula en dos. son dobles (figura 6--10). En la meiosis II (etapa ecua-
Cuando la citocinesis no se presenta, los dos ncleos cional) se mantiene el nmero cromosmico haploide
quedan en el mismo citoplasma, y resulta una sola c- (del griego haploos, nico) conseguido en la etapa ante-
lula binucleada. Cuando se completa la divisin celular, rior, pero los cromosomas son simples (1n). La n sig-
se han producido dos clulas hijas, ms pequeas que la nifica 23 cromosomas simples (figura 6--11).
clula progenitora, pero indistinguibles morfolgica- La meiosis proporciona, a travs de la reproduccin
mente de sta. sexual, una variabilidad gentica; gracias al entrecruza-
miento y la reduccin evita que exista un alto nmero
de cromosomas en la fecundacin con el mismo mate-
rial gentico que el de las clulas progenitoras. Este me-
MEIOSIS canismo de divisin celular les da ventaja gentica a los
organismos superiores que se perpetan por reproduc-
cin sexual.
En las clulas germinales, la meiosis es el proceso de
Su nombre deriva del griego meiosis, reduccin, de
divisin celular por el cual se forman los gametos ha-
meion, menor). Es un proceso de reduccin cromosmi-
ploides a partir de las clulas germinales diploides. En
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ca a la mitad, pero sin perder la informacin gentica

2n 4n 1n 1n
2n 2n

Figura 6--9. Duplicacin de los cromosomas en la clula Figura 6--11. Despus de la segunda divisin meitica simi-
progenitora (4n). Antes de iniciarse la primera divisin o lar a la mitosis, los cromosomas se separan en sus dos cro-
meiosis I (etapa reduccional), los cromosomas se duplican. mtides, formando cuatro clulas haploides (1n).

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146 Biologa celular y molecular (Captulo 6)

DNA 4 n y Espermatocito profase I en la meiosis. Los cromosomas se hacen visi-


46 cromosomas primario bles y se disponen en una configuracin en ramillete,
dobles despus de la
replicacin con uno o ambos extremos reunidos en un punto de la
Meiosis I de DNA membrana nuclear interna. Los cromosomas contienen
dos cromtides hermanas estrechamente unidas. Es la
Espermatocito etapa en donde se produce la duplicacin de la cadena
DNA 2 n y 23 secundario
cromosomas de DNA.
dobles

Meiosis II Cigonema
(22 + X) (22 + Y) Tambin conocida como zigoteno, su nombre deriva del
griego zygon, yugo o unin. Los cromosomas homlo-
DNA 1 n
y 23 gos comienzan a acercarse hasta quedar enfrentados en-
cromosomas tre s. Los pares homlogos quedan finalmente aparea-
simples Espermtides
dos crommero a crommero formando sinapsis (del
Figura 6--12. Esquema de la meiosis en el hombre. A partir griego synapsis, ligamiento). La disposicin de los cro-
de cada espermatocito primario diploide 4n se obtienen cua- mmeros a lo largo del cromosoma est determinada
tro espermtides haploides 1n, que posteriormente se dife- genticamente.
rencian en cuatro espermatozoides. Los cromosomas homlogos se reconocen entre s
porque sus telmeros se encuentran anclados en regio-
nes prximas de la membrana nuclear. El eje proteico
la fecundacin, los gametos (vulos y espermatozoides)
central del leptoteno desempea un papel importante en
haploides se fusionan, restablecindose en el cigoto el
el apareamiento de los homlogos al formar los elemen-
nmero diploide. Las clulas somticas son diploides
tos laterales del complejo sinaptonmico, una estructu-
durante casi todo el ciclo de vida, mientras que los ga-
ra proteica en forma de escalerilla formada por dos ele-
metos son haploides. Los errores en la meiosis son res-
mentos laterales y uno central que se van cerrando a
ponsables de las principales anomalas cromosmicas.
modo de cremallera, y que garantiza el apareamiento
La meiosis tiene una primera divisin reduccional, la
perfecto entre homlogos (figura 6--14).
meiosis I o primera divisin meitica, y una segunda di-
En esta fase, cada pareja de cromosomas se llama bi-
visin ecuacional, la meiosis II o segunda divisin
valente (dos cromosomas homlogos unidos). En el
meitica. En estas dos etapas consecutivas no existe la
apareamiento entre homlogos tambin est implicada
etapa S entre ellas, por lo que no se duplica el material
la secuencia de genes de cada cromosoma, lo cual evita
gentico, sino que se reduce. A partir de una clula 4n
el apareamiento entre cromosomas no homlogos. Asi-
se obtienen cuatro clulas 1n. En la especie humana, a
partir de cada espermatocito primario diploide se for-
man, en el hombre, cuatro espermtides haploides, que DNA 4 n y 46
se diferencian posteriormente en cuatro espermatozoi- Ovocito primario cromosomas
despus de la dobles
des (figura 6--12). Por otra parte, en la mujer, cada ovo-
replicacin de
cito primario diploide formar un solo ovocito haploi- DNA
Meiosis I
de; los ncleos haploides restantes forman los cuerpos
o corpsculos polares que se desintegran (figura 6--13). DNA 2 n y 23
Ovocito cromosomas
secundario dobles

Primera divisin meitica


Meiosis II
Profase I
Ovocito DNA 1 n y 23
maduro cromosomas
La profase I de la primera divisin meitica es la etapa (22 + X) simples
ms compleja de la meiosis. Se divide, a su vez, en cinco Cuerpos polares
subetapas. (22 + X)
Figura 6--13. Esquema de la meiosis en la mujer. Cada ovo-
Leptonema cito primario diploide 4n formar un solo ovocito haploide 1n;
Tambin conocida como leptoteno, su nombre deriva los ncleos haploides restantes forman los cuerpos o cor-
del griego leptos, delgado. Es el primer estadio de la psculos polares que se desintegran.

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Nacimiento celular. Ciclo celular 147

Ndulo de recombinacin

Elemento lateral
Cromtide (de un
par homlogo)

Elemento central
Cromtide (del otro
DNA topoisomerasa, par homlogo)
DNA polimerasa,
DNA helicasa,
DNA ligasa

Figura 6--14. Esquema del complejo sinaptonmico. Algunas de las enzimas que participan en este complejo son la DNA topoiso-
merasa, la DNA ligasa, la DNA helicasa y la DNA polimerasa.

mismo, en este periodo termina la replicacin del DNA El proceso de meiosis continuar hasta la pubertad y
(2% restante), que recibe el nombre de zig--DNA. slo en los folculos que maduran. A este estado de la-
tencia se le denomina dictioteno, y puede durar hasta 50
Paquinema aos.
Tambin conocida como paquiteno, su nombre deriva
del griego pakys, grueso. Los cromosomas se acortan y Diacinesis
se engruesan. Una vez que los cromosomas homlogos se Es el final de la profase I meitica; su nombre deriva del
encuentran apareados formando estructuras bivalentes, griego dia, a travs, culminacin, y kinesis, movimien-
se produce el fenmeno de recombinacin gentica to. Esta etapa casi no se distingue del diploteno. Los cro-
(crossing--over), donde se intercambia el material gen- mosomas se observan un poco ms condensados, as
tico entre los cromosomas homlogos de cada pareja. como los quiasmas, los cuales se desplazan a los extre-
Esta recombinacin gentica est mediada por la apari- mos de los cromosomas (terminalizacin).
cin entre los dos homlogos de una estructura proteica El final de la diacinesis o de la profase I meitica se
de 90 nm de dimetro llamada ndulo de recombinacin manifiesta por la ruptura de la membrana nuclear.
y que contiene las enzimas necesarias para el proceso de Durante toda la profase I existe sntesis de RNA en el
recombinacin. Tambin se sintetiza una pequea can- ncleo.
tidad de DNA relacionado con fenmenos de repara- Al final de la diacinesis, la sntesis de RNA se detiene
cin del mismo y en relacin con el proceso de recombi- y el nucleolo desaparece.
nacin. Este periodo puede durar varios das, en los
cuales la sinapsis se completa. Prometafase meitica I

Al trmino de esta fase, el nucleolema y el nucleolo des-


Diplonema aparecen totalmente y empieza la unin de las parejas
Tambin conocida como diploteno, su nombre deriva de cromosomas a los microtbulos del cinetocoro.
del griego diploos, doble.
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Los cromosomas continan condensndose hasta Metafase meitica I


que pueden comenzar a observarse las dos cromtides
de cada cromosoma, por lo que a los bivalentes del pa- Las parejas de cromosomas homlogos, o bivalentes, se
quiteno se les llama ttradas (cuatro cromtides unidas disponen en el plano ecuatorial. Se pueden observar to-
por quiasmas o centrmeros). dava algunos quiasmas terminales.
En este periodo se observan unas estructuras en for- Existen dos opciones de migracin en los cromoso-
ma de X denominadas quiasmas (del griego chias- mas:
mas, posicin cruzada), que son los lugares del cromo-
soma donde se ha producido la recombinacin. a. Los dos cromosomas paternos pueden migrar
En este punto, la meiosis se puede detener, como ocu- juntos a un polo y los dos maternos, al opuesto.
rre en el caso de la formacin de los vulos humanos. b. La otra posibilidad es que migren al mismo polo
As, la lnea germinal de los vulos humanos sufre esta el cromosoma materno del par homlogo y el pa-
pausa hacia el sptimo mes del desarrollo embrionario. terno del par homlogo. Entonces los otros cro-

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148 Biologa celular y molecular (Captulo 6)

mosomas migran al polo opuesto; de esta manera Metafase II


la descendencia compartir cromosomas pater-
nos y maternos. Los cromosomas se alinean en la placa ecuatorial. Cada
cromosoma se fija a un microtbulo del huso acrom-
Anafase meitica I tico.

Se separan los bivalentes, y cada uno de los cromoso- Anafase II


mas emigra a uno de los polos. El material gentico pasa
entonces de diploide a haploide con un cromosoma de El centrmero se divide y se separan las dos cromtides
cada progenitor. hermanas de cada cromosoma. Cada una migra a uno de
los polos.
Telofase meitica I
Telofase II
Es la separacin final en dos clulas hijas que contienen
2n de DNA. Los grupos cromosmicos llegan a los polos (1n), y el
huso acromtico se desorganiza y se fragmenta. El plas-
malema y el nucleolo se reorganizan, los cromosomas
Citocinesis
se desenrollan y se transforman en cromatina interf-
sica.
Se produce de manera simultnea con la telofase, y da
como resultado dos clulas hijas con un nmero haploi-
de de cromosomas 2n, ya que cada cromosoma contiene Citocinesis
dos cromtides.
Se separan los citoplasmas de las clulas hijas. Al final
se forman cuatro clulas a partir de una clula progeni-
Intercinesis tora.
La meiosis se produce slo en la reproduccin se-
Este periodo se ubica entre la meiosis I y la II y no se rea-
xual. Las cromtides no hermanas (paterna y materna)
liza duplicacin del DNA (divisin celular reduccio-
pueden entrecruzarse y romperse en los puntos de fu-
nal).
sin, dando lugar a un intercambio y recombinacin ge-
ntica.
La reproduccin sexual proporciona una gran canti-
Segunda divisin meitica dad de variaciones genticas. Cuanto mayor sea la diver-
sidad de gametos formados en cada progenitor, mayor
Es la etapa en donde las cromtides se separan de cada ser la probabilidad de originar combinaciones diferen-
cromosoma. Esto ocurre durante la anafase, donde cada tes por fecundacin, y mayor la diversidad gentica en
cromtide migra a un polo distinto. la descendencia (figura 6--15).
Conforme se va formando la pared celular, las cro-
mtides se van desenrollando, y reaparecen los nuevos
ncleos con sus nucleolemas. Esta etapa es similar a una
mitosis normal.
CONTROL DEL CICLO CELULAR

Profase II
En el ao 2001, Paul M. Nurse, Leland H. Hartwell y R.
Los cromosomas se condensan, se desintegran los nu- Timothy Hunt ganaron el premio Nobel de Medicina y
cleolos, los centriolos migran a los polos y se duplican. Fisiologa por haber descubierto las ciclinas y las cina-
Se forma el huso acromtico, y el plasmalema se desor- sas dependientes de ciclinas o CDC (CDK, por sus si-
ganiza y se fragmenta. glas en ingls). La regulacin del crecimiento y de la di-
visin celular es muy compleja. La divisin celular se
Prometafase II activa por las seales de transduccin intracelulares que
a su vez han sido puestas en marcha por la estimulacin
En esta fase, los cromosomas condensados migran al de los factores de crecimiento sobre sus receptores. El
centro para situarse en la placa ecuatorial de la clula. ciclo celular est bajo control gentico muy estricto, en

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Nacimiento celular. Ciclo celular 149

Centrmeros tos complejos; es decir, la CDC slo se encuentra activa


si est asociada a la ciclina. La ciclina, adems de estabi-
lizar a la CDC, tambin contribuye a la localizacin celu-
Leptonema Telofase I lar y confiere especificidad de sustratos. El funciona-
miento correcto de los procesos del ciclo celular requiere
cambios en los complejos enzimticos. Los complejos
CDC--ciclina dirigen a la clula de una fase a otra del
Cigonema Interfase
Bivalente ciclo celular. Por lo tanto, la dinmica del ciclo depender
de las formas activas o inactivas de los complejos CDC--
ciclina, entre otros muchos sucesos (figura 6--16).
Paquinema Profase II Aunque inicialmente se estudi la funcin de los
Quiasma
complejos CDC--ciclina en Saccharomyces cerevisiae y
Saccharomyces pombe, se han identificado enzimas con
Diplonema Ttrada actividades similares en mamferos. Los estudios en le-
Metafase II
vaduras an emplean los trminos de p34cdc2 para
CDC1; sin embargo, las funciones en el ciclo celular son
Diacinesis Anafase II
idnticas.
Se sabe que CDC4, CDC2 y CDC5 se expresan con-
juntamente con las ciclinas D1, D2, D3, E, A y B durante
Metafase I
la progresin de la fase G1 a la fase M (mitosis). El com-
plejo CDC4--D funciona tempranamente en respuesta a
factores de crecimiento. Los complejos CDC2--E y
CDC2--A son esenciales para la replicacin del DNA, y los
Anafase I Telofase II complejos CDC2--A, CDC2--B, CDC1--A y CDC1--B son
Figura 6--15. Esquema de los sucesos que ocurren en la importantes para la transicin G2--mitosis. La mayora de
meiosis. En la meiosis I (etapa reduccional) se reduce el n- los complejos CDC--ciclina de mamferos pueden com-
mero diploide (4n) de cromosomas a la mitad o haploide plementar funcionalmente los correspondientes comple-
(2n), pero los cromosomas an son dobles. En la meiosis II jos de levadura, y lo mismo ocurre para las enzimas que
(etapa ecuacional) se mantiene el nmero cromosmico ha- regulan la actividad de las cinasas, lo que sugiere que
ploide, pero los cromosomas son simples (1n). La n significa
23 cromosomas simples.
por la importante funcin que tienen los complejos
CDC--ciclina en el ciclo celular, stos se han conservado
durante la evolucin de los eucariotas.
el cual interviene un complejo entramado de genes y
protenas que aseguran la normal proliferacin y divisin
celular. Una de las caractersticas que definen a las clu- Ciclina
las tumorales es su capacidad para entrar en el ciclo celu-
lar y progresar en condiciones en las cuales una clula
normal estara en periodo quiescente G0. La regulacin
del ciclo celular es fundamental para mantener el equili-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

brio homeosttico entre crecimiento celular, diferencia-


cin, supervivencia y muerte celular. En el adulto, algu-
nas clulas estn continuamente entrando en ciclo
celular; tal es el caso de las clulas hematopoyticas,
que estn convenientemente activadas por factores de
crecimiento, pero otras pasan largo tiempo en periodo
G0, como las clulas hepticas (de uno a dos aos), e in- Ncleo DNA CDC Cromosomas
cluso toda la vida, como ocurre con las neuronas.
El ciclo celular se regula a travs de fosforilaciones Figura 6--16. Esquema del complejo CDC--ciclina y su in-
fluencia en la divisin celular. Los complejos CDC--ciclina di-
y defosforilaciones de protenas; las enzimas que llevan rigen a la clula de una fase a otra del ciclo celular. De esta
a cabo estas actividades son complejos de cinasas for- manera, la dinmica del ciclo celular depender principal-
mada por protenas, las CDC con actividad cataltica y mente de las formas activas o inactivas de los complejos
las ciclinas, que son las subunidades regulatorias de es- CDC--ciclina.

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150 Biologa celular y molecular (Captulo 6)

Cuando existe algn dao gentico, los mecanismos Punto de CDC2 + ciclina E
de control transcripcional de los complejos CDC--cicli- restriccin R
o de control G1 CDC2 + ciclina A
na inducen la interrupcin del ciclo celular hasta que el
dao se corrige. Esto ocurre en S. cerevisiae y en oocitos
de Xenopus. En mamferos, la interrupcin de la prolife- CDC4/6 +
ciclina D
racin de la lnea celular MuLu por TGF--C1 es mediada
G1 S
por la protena p27, que evita el ensamblaje y activacin
del complejo CDC2--E.
Adems, se han identificado en mamferos otras dos M G2
protenas inhibidoras de la actividad de los complejos
CDC--ciclina: p16 y p21, las cuales bloquean la progre-
sin del ciclo celular en la fase G1, aunque pueden tener Punto de Punto de
otras funciones an no conocidas. La induccin de p21 control M control
CDC1 + ciclina B/A G2 --M
(WAF1 o CIP1) depende de p53 y ocurre cuando las c-
lulas tienen dao en el DNA. Figura 6--17. Modelo del motor CDC--ciclina durante el ciclo
La protena p21 interfiere en la actividad de cinasa del celular en clulas eucariotas y de los puntos de restriccin.
complejo CDC4--ciclina D y CDC2--ciclina E. La prote- El punto de restriccin R se manifiesta en la fase G1. El pun-
na p16 inhibe la activacin de CDC4--ciclina D1. Duran- to de restriccin G2 --M se presenta al final de la fase G2. El
te la transicin de la fase G1 a la fase S, diferentes sustra- punto de restriccin M se ubica en la mitosis y slo permite
continuar con la divisin celular si todos los cromosomas es-
tos pueden ser blanco de los complejos CDC2--ciclina E,
tn alineados sobre el huso mittico y ste est intacto.
como por ejemplo la protena supresora de tumores pRb
(protena de retinoblastoma, donde se identific). La
protena pRb se asocia con el factor transcripcional E2F cado la masa celular para dar lugar a dos clulas
durante la fase G1, y cuando pRb se fosforila, libera a hijas y que ha completado la replicacin del
E2F, el cual participa en la transcripcin de varios genes DNA una sola vez (tetraploide o 4n).
requeridos en el ciclo celular, principalmente durante la S Punto de restriccin M. Este control ocurre en
fase S o replicacin del DNA. la mitosis. Slo permite continuar con la divisin
Estos mecanismos de control pueden ser activados celular si todos los cromosomas estn alineados
por diferentes seales fisiolgicas que pueden actuar sobre el huso mittico y ste est intacto.
sobre complejos CDC--ciclina. La fosforilacin de pro-
tenas est implicada en los procesos que tienen lugar a
lo largo del ciclo celular, como la sntesis de DNA y la CICLINAS
mitosis; la fosforilacin de protenas se lleva a cabo a
travs de la transferencia de grupos fosfato desde el ATP
a la protena.
En el ciclo celular existen puntos de restriccin que Las ciclinas son una familia de protenas que, como in-
impiden la continuacin del ciclo celular si la clula tie- dica su nombre, son sintetizadas y destruidas durante
ne lesiones en el DNA, no ha alcanzando el tamao ade- una determinada fase del ciclo celular. Hasta la fecha se
cuado, carece de nutrientes o recibe seales qumicas han descrito las siguientes ciclinas: A, B1, B2, C, D1,
externas. Estos puntos de restriccin son (figura 6--17): D2, D3, E, F, G1, G2, H, I, K, T1 y T2. Todas ellas con-
tienen una regin comn conocida como cyclin box, de
S Punto de restriccin R. Se manifiesta en la fase aproximadamente 150 aminocidos, que es un dominio
G1, en la que la clula comprueba que ha genera- relativamente conservado y es responsable de la unin
do la masa necesaria para seguir adelante y co- y activacin de las CDC. Las mutaciones en esta regin
menzar la sntesis de DNA y, tambin, que las inhiben tanto la unin como la activacin.
condiciones ambientales son favorables (nu- Las ciclinas C, D y E (o ciclinas de G1) son protenas
trientes, sales y temperatura adecuadas, etc.), y de vida corta que funcionan principalmente durante la
los factores trficos. Se considera el punto de fase G1 y en la transicin de G1 --S, siendo destruidas por
control ms importante. la va de la ubicuitina (figuras 6--17 y 6--18).
S Punto de restriccin G2 --M. Se presenta al final La va de la ubicuitina es ATP dependiente e implica
de la fase G2, en la que la clula debe comprobar la unin covalente de molculas de ubicuitina a los sus-
dos condiciones antes de proseguir: que ha dupli- tratos blanco. Las protenas modificadas de esta manera

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Nacimiento celular. Ciclo celular 151

50 kDa 50 kDa

37 kDa 37 kDa
A
B
Ciclina
E1 Ciclina
D

Cer Pul Ova Ojo Hig Ri Cor Baz HeLa Cer Pul Ova Ojo Hig Ri Cor Baz
A A
15
Unidades arbitrarias

Ciclina D1
10 10
P > 0.05

arbitrarias
Unidades
5 5

0 Cer Pul Ova Ojo Hig Ri Cor Baz HeLa 0


Cer Pul Ova Ojo Hig Ri Cor Baz
B Tejidos B Tejidos

Figura 6--18. Western Blot de ciclina E1. Se realiz una de- Figura 6--19. Western Blot de ciclina D1. Se realiz una
terminacin de la ciclina E1 en tejidos de rata Wistar normal. determinacin de la ciclina D1 en tejidos de rata Wistar nor-
A. En las fotografas superiores se observan geles de polia- mal. A. En las fotografas superiores se observan geles de
crilamida que muestran las bandas de ciclina E1. B. En las poliacrilamida que muestran las bandas de ciclina D1. B. En
grficas se muestra la densitometra (cantidad relativa de las grficas se muestra la densitometra (cantidad relativa
ciclina E1). Los tejidos que ms expresan esta ciclina son de ciclina D1). Los tejidos que ms expresan esta ciclina son
ovario, ojo, hgado, rin y clulas de la lnea tumoral HeLa. ovario, ojo, hgado y rin.

son reconocidas y degradadas por el proteasoma. La


protelisis mediada por la protena ubicuitina desempe-
a un papel crucial en el control del ciclo celular, ya que
la irreversibilidad de la protelisis provee de una fuerte
direccionalidad al ciclo celular, forzando a seguir hacia
delante en varias etapas crticas.
La expresin de ciclina D (D1, D2, D3) se estimula Entrada en Ciclina
G
por factores de crecimiento (figuras 6--17 y 6--19). mitosis
Degradacin
Cuando sta se expresa constantemente, sin la necesi- Factor promotor
de la mitosis CDC
dad de factores de crecimiento, las clulas tienen ten- (FPM)
dencia a mantenerse en un ciclo de divisin constante.
CDC-- CAK
Se le considera como un oncogn aunque por s mis- Fase
ciclina Mitosis CDC--
ma no es capaz de transformar una clula normal en can- G1
ciclina
cerosa, pero colabora con otros oncogenes. Esta ciclina Fase R
acta al final del periodo G1 y promueve el paso de G1 a S G2
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

(punto de restriccin). Las ciclinas A y B son ciclinas Ciclinas Fase S


mitticas
mitticas que permanecen estables durante la interfase,
CDC
pero son rpidamente proteolizadas durante la mitosis,
por una va tambin dependiente de la ubicuitina. Se ha
observado que mutaciones en la ciclina A producen la Degradacin
inhibicin de la iniciacin de la mitosis, parando las
clulas en la fase G2.
La ciclina F acta en la transicin de la fase G2 a la Figura 6--20. Esquema de la relacin CDC--ciclina. Las ci-
fase M, y la ciclina G acta en respuesta al dao del nasas dependientes de ciclina (CDC) se asocian con las ci-
clinas en las etapas del ciclo celular, formando el complejo
DNA. En 1994, Fischer y Morgan purificaron la ciclina CDC--ciclina. La activacin de este complejo activa proce-
H, la cual forma complejos con la CDC7, para producir sos que conducen a la clula a travs de las distintas fases
una enzima conocida como cinasa que activa a las CDC del ciclo. La degradacin de las ciclinas inactiva el complejo.
o CAK (CDK activating kinase) (figura 6--20). La ciclina H o CAK acta sobre CDC2 en las fases G1 y S.

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152 Biologa celular y molecular (Captulo 6)

CINASAS DEPENDIENTES
DE CICLINA (CDC)

Las cinasas anexan un grupo fosfato a las protenas. Las


CDC y las ciclinas son las principales controladoras del
ciclo celular, provocando que la clula pase de G1 a S o
de G2 a M.
Las CDC son una familia de protenas cinasas que se
unen a ciclinas especficas y son activadas por ellas.
Hasta la fecha se han descrito al menos nueve CDC:
CDC1, p34 o FPM, factor promotor de la fase M o factor
promotor de la maduracin; est formado por la CDC y
las ciclinas que desencadenan la progresin del ciclo A
celular como ciclina B, CDC2, CDC3, CDC4, CDC5,
CDC6, CDC7, CDC8 y CDC9. Las CDC4, CDC5 y
CDC6 forman complejos con las ciclinas de la familia
D y funcionan durante la fase G0/G1 del ciclo (figuras
6--17, 6--20 y 6--21).
Una de las funciones de los complejos ciclina
D/CDC4 es fosforilar la protena del retinoblastoma
(Rb) y activar as la expresin de genes necesarios para
la entrada en la fase S.
La CDC2 puede unirse tambin a miembros de la
familia de la ciclina D, pero ms comnmente se asocia
con las ciclinas A y E, y estn implicadas en el inicio de
la fase S, es decir, en la replicacin del DNA. As, el
complejo ciclina A/CDC2 parece tener un papel en el
control de la elongacin de la sntesis de DNA (figuras
6--17 y 6--22). B
Como se mencion anteriormente, CDC7 se encuen- Figura 6--21. Inmunolocalizacin del factor promotor de la
tra asociada con la ciclina H y tiene la capacidad de fos- mitosis o de la maduracin (FPM). A. Fotografas de una
forilar y activar a CDC2 que se une a las ciclinas mitti- arteria cerebral que muestra, en su capa media muscular,
cas A y B. Los complejos ciclinas B y CDC2 son los ms expresin para el FPM. B. Se muestran tbulos distales
renales que expresan el FPM. Las flechas indican el sitio de
importantes, rpidamente se activan durante la mitosis
expresin en rojo. Inmunohistoqumica para el FPM con tc-
y se asocian al huso acromtico en la metafase. La cicli- nica de fosfatasa alcalina y rojo rpido. 200 X.
na B se degrada en la transicin de la metafase a anafase,
causando la inactivacin de la CDC2 para la finaliza-
cin de la mitosis; adems, el punto de control M con-
trola la degradacin de la ciclina B1. Inhibidores de las cinasas
No todas las ciclinas y CDC funcionan como regula- dependientes de ciclina
doras del ciclo celular. Se han descrito otras funciones
para las ciclinas y CDC, como regulacin de la trans- Adems de esta serie de reguladores positivos del ciclo
cripcin, reparacin del DNA y diferenciacin, adems celular (ciclinas y CDC), existe una familia de regula-
de apoptosis. Por ejemplo, se sabe que diferentes com- dores negativos, denominados inhibidores de las cina-
plejos CDC/ciclina, como ciclina C/CDC8, ciclina sas dependientes de ciclinas, que bloquean la actividad
T/CDC y ciclina H/CDC7, son componentes de la ma- de uno o varios complejos ciclina--CDC. En las clulas
quinaria basal de transcripcin. animales se dividen en dos familias distintas, que difie-
Por otro lado, la ciclina K forma un complejo con la ren en estructura, mecanismo de accin y especificidad:
RNA polimerasa II a travs de la activacin de una la familia kinase interacting protein y calcium and inte-
CDC. grin binding protein KIP/CIP y la familia cyclin depen-

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Nacimiento celular. Ciclo celular 153

dent kinase inhibitor 2A INK4 o CDKN2A. Estas pro-


50 kDa
tenas inhibidoras de las CDC estn implicadas en la
detencin del ciclo celular en respuesta a varias seales
antiproliferativas, como privacin de factores de creci-
PCNA
miento, citocinas y dao en el DNA celular, entre otras.
La familia KIP/CIP incluye tres protenas estructu-
Cer Pul Ova Ojo Hig Ri Cor Baz
ralmente relacionadas entre s: p21, p27 y p57, y presen- A
ta una ms amplia especificidad que la familia INK4, ya 6

Unidades arbitrarias
que sus miembros interactan e inhiben la actividad cina- 5
sa de los complejos ciclina E/CDC2, ciclina D/CDC4, 4
ciclina D/CDC6, ciclina A/CDC2 y ciclina B/CDC2, y 3
actan a lo largo del ciclo celular. 2
1
La protena p21 (tambin llamada CDK interacting
0 Cer Pul Ova Ojo Hig Ri Cor Baz
protein 1 Cip I, Wildtype p53 activated fragment 1
WAF1) fue el primer miembro aislado de la familia. B Tejidos
Diferentes investigadores aislaron la p21 gracias a su
Figura 6--23. Western Blot del antgeno nuclear de prolifera-
capacidad para interactuar con CDC2, aunque puede in- cin celular (PCNA), una subunidad de la DNA polimerasa
hibir otros complejos ciclinas conteniendo otras CDC, delta. Se realiz una determinacin del PCNA en tejidos de
como la CDC4. Adems, p21 tambin puede unirse al rata Wistar normal. A. En las fotografas superiores se ob-
antgeno nuclear de proliferacin celular (PCNA), una servan geles de poliacrilamida que muestran las bandas de
subunidad de la DNA polimerasa delta, y as inhibir di- esta protena. B. En las grficas se muestra la densitometra
del PCNA que se expresa en diferentes tejidos; se observa
rectamente la sntesis de DNA (figura 6--23). El gen p21 una expresin uniforme.
fue clonado como un gen inducido por la protena supre-
sora de tumores p53.
Cuando el DNA es daado, se provoca un incremen- WAF1. La protena p21 bloquea el ciclo celular en la
to de la concentracin y de la actividad de la protena transicin G1 --S, unindose a complejos ciclina--CDC
p53. Cuando se activa la protena p53, estimula la trans- (ciclina D/CDC4 y ciclina E/CDC2), responsables de
cripcin de un gen que codifica para la protena p21 el conducir a la clula a la fase S. Esta detencin del ciclo
celular permite a la clula reparar el DNA daado antes
de replicarse. El gen p21 se localiza en la regin p21.2
50 kDa
del cromosoma 6, y fue aislado como un gen que se acu-
mula en clulas prximas a la senescencia, sugiriendo
37 kDa
que esta protena puede desempear un papel importan-
te en este proceso.
CDC1 La protena p27 o CDKN1B (KIP1) es una protena
CDC2 que se une a ciclinas y CDC bloqueando la entrada en
A Cer Pul Ova Ojo Hig Ri Cor Baz fase S, y su gen se localiza en la regin p13 del cromo-
soma 12. Media seales inhibidoras del crecimiento,
como la del factor de crecimiento transformante C
Unidades arbitrarias

10
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

8 (TGF--C) y la inhibicin por contacto. Los ratones que


6 carecen de esta protena son anormalmente grandes, con
4 hiperplasia en diferentes rganos. La protena p57 o
CDC1
2 CDC2 KIP2, a diferencia de la expresin ubicua de las prote-
0 Cer Pul Ova Ojo Hig Ri Cor Baz nas p21 y p27, tiene una ruta de expresin tejido espec-
B fica, lo que sugiere un papel especializado en el control
Tejidos del ciclo celular; su gen se localiza en 11p15.5. Los ni-
Figura 6--22. Western Blot de las cinasas dependientes de veles bajos de p27 predicen un mal pronstico para las
ciclinas 1 y 2 (CDC1 y CDC2). Se realiz una determinacin pacientes con cncer de mama.
de las CDC1 y CDC2 en tejidos de rata Wistar normal. A. En
las fotografas superiores se observan geles de poliacrila-
La familia INK4 incluye cinco protenas: p14, p15
mida que muestran las bandas de estas enzimas. B. En las (INK4B), p16 (INK4A), p18 (INK4C) y p19 (INK4D),
grficas se muestra la densitometra de CDC1 y CDC2 que las cuales inhiben especficamente los complejos de ci-
se expresa en diferentes tejidos. clina D/CDC4 y D/CDC6 que estn implicados en el

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154 Biologa celular y molecular (Captulo 6)

control de la fase G1. A diferencia de las protenas de la p53


familia KIP/CIP, que se unen a complejos CDC/ciclina, Punto de
la familia INK4 se une a subunidades monomricas, y restriccin R PCNA
CycD CycE p27
su mecanismo de accin consiste en competir con las CDC4
p21 CDC2
ciclinas por las subunidades catalticas CDC.
La protena p16 regula el estatus de la protena pRb. pRB E2F pRB

Al igual que con el gen pRb, el gen p16 est alterado en


Punto de restriccin M M G1
muchos tumores humanos. A pesar de la fuerte homolo- G2 S
E2F

ga que existe entre las protenas p15 y p16, ambas pare- CycB
cen desempear diferentes funciones biolgicas. As, el PCNA
CycA
nivel de la protena p15 no parece estar afectado por la p21 CDK1CDC2
CycA CDC2
protena pRb, aunque s es inducido por un factor inhibi- CDC1CDC2 (FPM)
CDC25
dor del crecimiento, como el TGF--C. Punto de
Las protenas p18 y p19 responden a estmulos extra- restriccin G2 --M
celulares, ya que en algunos tipos de clulas tratadas con Figura 6--24. Protenas que controlan el ciclo celular. Aparte
interfern se altera la expresin de p18. Adems, la inter- de los inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, exis-
leucina 6 induce la expresin de las protenas p16 y p18 ten otros reguladores negativos del ciclo celular, que son los
en clulas hematopoyticas, y se correlaciona con la de- formados por los productos de los genes supresores de tu-
tencin del ciclo celular en G1 y diferenciacin termi- mores p53 y Rb, que pueden interactuar y modular las activi-
dades de los complejos CDC/ciclina.
nal.
Existe una homeostasis entre las clulas quiescentes,
o en fase G0, y las que entran en el ciclo celular, o clulas
proliferantes, debido a factores de crecimiento y factores pladas a los dominios intracelulares de los receptores.
inhibidores del ciclo celular. Los clulas de los tejidos La estimulacin del receptor tambin puede involucrar
normales pueden multiplicarse muy rpido y en orden, la activacin de la fosfolipasa C (PLC), que hidroliza al
como las clulas intestinales, o permanecer quiescentes fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) y genera inositol tri-
durante mucho tiempo o toda la vida, como las neuro- fosfato (IP3), que moviliza iones Ca++, y diacilglicerol
nas. Las clulas tumorales de las neoplasias han perdido (DAG), que a su vez activa a la proteincinasa C (PKC).
este control. Aparte de los inhibidores de CDC, existen La induccin de tirosincinasas y PKC activa a los miem-
otros reguladores negativos del ciclo celular, que son los bros de la familia de Ras (Ash, Grb2, Ras, Sos, etc.), los
formados por los productos de los genes supresores de cuales transmiten la seal al ncleo a travs de la activa-
tumores p53 y Rb, que pueden interactuar y modular las cin de protenas cinasas activadas por mitgeno
actividades de los complejos CDC/ciclina (figura (MAPKK, MAPK, JNKK, JNK), y se lleva a cabo la ac-
6--24). tivacin transcripcional de muchos genes a travs del
reconocimiento de elementos de respuesta especficos,
como, p. ej., AP--1 y SER.
Otra va de transduccin es la de adenilatociclasa (AC),
TRANSDUCCIN DE SEALES que est asociada a receptores que producen AMPc al ser
Y CICLO CELULAR activados. El AMPc activa la proteincinasa A (PKA)
para generar la protena de unin al elemento de res-
puesta a AMPc (CREB). En las situaciones donde existe
dao gentico se induce a p21 a travs de la forma activa
Como ya hemos explicado, la activacin celular es un de p53. Entre las funciones de p21 se encuentra la diso-
programa finamente regulado en el que participa una ciacin de los complejos CDC--ciclina y, en consecuen-
gran cantidad de elementos que son regulados por va- cia, interrumpe el ciclo celular. La formacin de los com-
rios mecanismos de control. En la mayora de los casos, plejos CDC2--ciclina--E activos disocia a los complejos
la activacin celular comienza con la interaccin del li- pRb--E2F liberando a E2F, lo cual influye en la activa-
gando con el receptor correspondiente (por ejemplo, ant- cin transcripcional y en la progresin del ciclo celular.
geno--receptor de linfocitos T, EGF--EGFR, IL--2--IL2R, Existe una estrecha asociacin entre el proceso de ac-
etc.). La transduccin de la seal se contina en el inte- tivacin celular y los puntos de control del ciclo celular.
rior celular con la activacin de protenas tirosincinasas Los puntos de control en la transicin de la fase G1 a la
(Fyn, Lyn, Lck, ZAP--70, etc.) que se encuentran aco- fase S y de la fase G2 a la fase M son importantes en la

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Nacimiento celular. Ciclo celular 155

proteccin de las clulas de fuentes exgenas de dao Por otra parte, el funcionamiento inapropiado del
al DNA. Sin embargo, este dao puede ser causado por huso mittico induce interrupcin de la progresin del
procesos celulares intrnsecos, como el rearreglo de ge- ciclo celular. Adems, hay inhibicin de un nuevo ciclo
nes durante el desarrollo, senescencia celular y muerte si la mitosis no fue completada en el ciclo previo debido
celular por apoptosis. Cuando el dao es generado por a la inhibicin del ensamblaje de microtbulos. Las c-
procesos intrnsecos, los puntos de control sobre la pro- lulas cancerosas tienen un aumento en la resistencia a
liferacin celular son importantes en la prevencin de agentes antimicrotbulos en relacin con las clulas
la evolucin de clulas normales a cancerosas. Se ha in- normales. La regulacin de los centriolos ha sido menos
formado una asociacin entre el aumento de edad, inci- estudiada; sin embargo, defectos en su duplicacin in-
dencia de cncer, incremento de dao al DNA debido a ducen detencin de la mitosis por medio de un punto de
una exposicin acumulada de agentes que lo daan y control. Por ejemplo, la expresin del antgeno T del vi-
disminucin de la capacidad de reparacin del DNA. rus SV40 en tejido pancretico murino produce anor-
Por otra parte, los estudios de senescencia celular han malidades en el nmero y segregacin de centriolos, y
revelado una importante fuente de dao celular intrnse- esto a su vez genera inestabilidad genmica. El pro-
co. Los fibroblastos humanos normales no expresan te- ducto del protooncogn c--mos, un regulador de la meta-
lomerasa; por lo tanto, los telmeros decrecen con la fase meitica, produce poliploida cuando se expresa
proliferacin celular. Se ha sugerido que la senescencia anormalmente en clulas mitticas, as como durante la
celular est asociada a la prdida de secuencias telom- tumorignesis.
ricas, y que los cromosomas con telmeros cortos acti- Respecto a la transicin de la fase G2 a la fase M, sta
van puntos de control que inhiben la proliferacin celu- es inhibida por el dao y replicacin alterada del DNA.
lar. Las clulas senescentes tienen un aumento de Los puntos de control evitan la segregacin de cromo-
aberraciones cromosmicas, con asociaciones telme- somas alterados. Se han identificado pocos genes que
ro--telmero, por lo que el programa senescente normal controlan la transicin de la fase G2 a la fase M; sin em-
puede generar inestabilidad genmica. Un gen necesa- bargo, los defectos en la regulacin de los puntos de
rio para interrumpir la proliferacin en clulas senescen- control que actan en esta etapa pueden ser importantes
tes es p21 (WAFI/CIPI/SDII), cuyo producto se une a los en la tumorignesis. Por ejemplo, se ha demostrado que
complejos CDC--ciclina e inhibe sus funciones. La prdi- la sobreexpresin de Ras normal o mutado promueve la
da de p21 causa inestabilidad genmica. formacin de clulas multinucleadas y desrdenes mi-
Durante el rearreglo de genes de inmunoglobulinas tsicos, lo que sugiere que Ras puede participar en la
(Ig) y del receptor de linfocitos T (TCR) se generan rup- desregulacin de la transicin de la fase G2 a la fase M
turas del DNA, y hay protenas que inhiben la progre- del ciclo celular. Las clulas de individuos con predis-
sin del ciclo celular durante estos procesos. Por lo tan- posicin a cncer familiar muestran mayor frecuencia
to, los genes que codifican estas protenas son blancos de rupturas cromosmicas despus de la irradiacin.
potenciales para mutaciones que podran generar ines- Las clulas de pacientes con ataxia telangiectasia se de-
tabilidad genmica. Estas mutaciones son importantes tienen en la fase G1 despus de la irradiacin. Lneas ce-
en la etiologa de linfomas y leucemias. El escape de la lulares derivadas de cnceres humanos interrumpen su
interrupcin de la proliferacin celular, por mutacin en progresin en la fase G2 despus del dao al DNA. Ade-
genes que controlan la proliferacin durante la apopto- ms, la expresin alterada de elementos que participan
sis, induce la proliferacin de clulas con inestabilidad en la transicin de la fase G2 a la fase M, como las ciclinas
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genmica que estaban comprometidas a morir. A, B y de CDC2, se presenta en los mismos cnceres.

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