FONDO

Canaglifozina es un inhibidor del cotransportador 2 sodio-glucosa que reduce la glucemia, as

como la presin arterial, el peso corporal, y albuminuria en personas con diabetes. Se
presentan los efectos del tratamiento con canaglifozina a nivel cardiovascular, renal y los
resultados de seguridad.

MTODOS
El Programa LONA integra los datos de dos ensayos con un total de 10.142 participantes con
diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular.Los participantes en cada ensayo fueron asignados
al azar para recibir canaglifozina o placebo y fueron seguidos durante una media de 188,2
semanas. El resultado primario fue una combinacin de muerte por causas cardiovasculares,
infarto de miocardio no fatal, o apopleja no fatal.

RESULTADOS
La edad media de los participantes fue de 63,3 aos, el 35,8% eran mujeres, la duracin media
de la diabetes fue de 13,5 aos, y el 65,6% tena antecedentes de enfermedad
cardiovascular. El tipo del resultado primario fue menor con canaglifozina que con placebo
(ocurriendo en 26,9 vs. 31,5 participantes por 1000 pacientes ao ; razn de riesgo, 0,86; 95%
de intervalo de confianza [IC] 0,75 a 0,97; P <0,001 para la no inferioridad; P = 0,02 para la
superioridad). Aunque sobre la base de la secuencia de prueba de hiptesis preespecificado
los resultados renales no son vistos como estadsticamente significativos, los resultados
mostraron un posible beneficio de canaglifozina con respecto a la progresin de la albuminuria
(razn de riesgo, 0,73; 95% CI, 0,67 a 0,79) y el resultado compuesto de una sostenida
reduccin del 40% en la tasa de filtracin glomerular estimada, la necesidad de terapia de
reemplazo renal, o la muerte por causas renales (razn de riesgo, 0,60; IC del 95%, 0,47 a
0,77). Las reacciones adversas fueron consistentes con los riesgos previamente reportados
asociados con canaglifozina excepto por un aumento del riesgo de amputacin (6.3 vs. 3.4
participantes por 1000 pacientes-ao; razn de riesgo, 1,97; 95% CI, 1,41 a
2,75); amputaciones eran principalmente a nivel del dedo del pie o metatarsiano.

CONCLUSIONES
En dos ensayos que incluan pacientes con diabetes tipo 2 y un riesgo elevado de enfermedad
cardiovascular, los pacientes tratados con canaglifozina tenan un riesgo menor de eventos
cardiovasculares que los que recibieron placebo, pero un mayor riesgo de amputacin,
principalmente a nivel del dedo del pie o metatarsiano.

Diabetes mellitus tipo 2 se asocia con un riesgo sustancial de enfermedad cardiovascular y

renal. El uso de inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2) resulta en efectos
favorables sobre los biomarcadores, incluyendo la glucemia, la presin arterial, el
peso, hemodinmica intrarrenal, y albuminuria, y tambin puede reducir el riesgo de
complicaciones cardiovasculares graves, enfermedad renal y la muerte. El Programa LONA,
comprende dos ensayos hermanos, fue diseado para evaluar la seguridad cardiovascular y la
eficacia de la canaglifozina y para evaluar el balance entre los beneficios potenciales de la
droga y los riesgos asociados con ella, tales como infeccin genitourinaria, cetoacidosis
diabtica, y la fractura. El Estudio de Evaluacin cardiovascular con canaglifozina se inici en
diciembre de 2009, antes de la aprobacin de canaglifozina por la Administracin de Alimentos
y Medicamentos (FDA), con el objetivo inicial de mostrar seguridad cardiovascular. La primera
aprobacin del compuesto por la FDA se produjo en marzo de 2013, con datos provisionales de
CANVAS. Debido a la inclusin de los datos de resultados cardiovasculares provisionales no
enmascaradas en los documentos de presentacin de informes financieros, una expansin
prevista del tamao de la muestra para permitir una prueba de proteccin cardiovascular no se
realiz. En su lugar, canvas-renal (CANVAS-R) 9fue diseado como un segundo juicio LONA
similar, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo para ser analizados en forma
conjunta con una lona, para cumplir con un compromiso de seguridad cardiovascular posterior
a la aprobacin de los organismos reguladores. Lienzo-R, que comenz en 2014, tambin fue
diseado para evaluar los efectos sobre la albuminuria. El anlisis integrado de la lona y lienzo-
R como el Programa LONA 10 se llev a cabo para maximizar el poder estadstico para detectar
efectos plausibles de canaglifozina sobre cardiovasculares, los riones y los resultados de
seguridad como se sugiere a partir de la evolucin de evidencia acerca de los inhibidores de
SGLT2. 6,7

MTODOS
Diseo y supervisin de programas
Un total de 667 centros en 30 pases participaron en los dos ensayos. Los ensayos fueron
programados para el conjunto de cerca y cuando el anlisis se haban observado al menos 688
eventos cardiovasculares y el ltimo participante que haba sufrido la aleatorizacin tena
aproximadamente 78 semanas de seguimiento; esto ocurri en febrero de 2017. Los protocolos
para los dos ensayos fueron aprobados por el comit de tica en cada sitio y estn disponibles
con el texto completo de este artculo en NEJM.org. Todas las participantes proporcionaron su
consentimiento informado por escrito. Los ensayos fueron patrocinados por Janssen
Investigacin y Desarrollo y se llevaron a cabo como una colaboracin entre el patrocinador, un
comit de direccin acadmica, y una organizacin de investigacin acadmica, George
clnica. Los miembros de los comits se enumeran en el anexo complementario , disponible en
NEJM.org. Los anlisis se llevaron a cabo de forma independiente por el patrocinador y George
clnica. El primer borrador del manuscrito fue escrito por el primer autor, con todos los
coautores que participan en revisiones posteriores. MedErgy proporcion apoyo mdico escrito,
financiado por el patrocinador. Los autores, que tenan acceso completo a los datos y toman
las decisiones finales sobre el contenido del manuscrito, responden por la exactitud e
integridad de los datos y anlisis y de la fidelidad de la prueba para el protocolo. La decisin de
enviar el manuscrito para su publicacin se hizo en forma conjunta por todos los autores.

Participantes
Los principales criterios para la inclusin fueron idnticos en los dos ensayos (Tabla S1 en
el anexo complementario ). Los participantes fueron hombres y mujeres con diabetes tipo 2
(nivel de hemoglobina glucosilada, 7.0% y 10.5%) y eran de 30 aos de edad o mayores con
antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclertica sintomtica o de 50 aos de edad
o ms con dos o ms de los siguientes factores de riesgo de enfermedad cardiovascular:
duracin de la diabetes de al menos de 10 aos, la presin sangunea sistlica mayor que 140
mm Hg, mientras que estaban recibiendo uno o ms agentes antihipertensivos, tabaquismo,
microalbuminuria o macroalbuminuria, o lipoprotena de alta densidad (HDL ) el nivel de
colesterol de menos de 1 mmol por litro (38,7 mg por decilitro). Los participantes deban tener
una tasa estimada de filtracin glomerular (EGFR) a la entrada de ms de 30 ml por minuto por
1,73 m 2 de superficie corporal y cumplir con una gama de otros criterios.

Aleatorizacion , Tratamiento y Seguimiento

Todos los posibles participantes completaron unas 2 semanas, simple ciego, con placebo en el
periodo. La aleatorizacin se realiz centralmente a travs de un sistema de respuesta
interactiva basada en la web con el uso de un programa de aleatorizacin generado por
computadora con bloques permutados al azar que fue preparado por el promotor del
ensayo. Los participantes en LONA se asignaron aleatoriamente en un 1: 1: 1 para recibir
canaglifozina a una dosis de 300 mg, canaglifozina a una dosis de 100 mg, o placebo, y los
participantes en Canvas-R fueron asignados al azar en una relacin 1: 1 relacin para recibir
canaglifozina, administrada a una dosis inicial de 100 mg al da, con un aumento opcional a
300 mg a partir de la semana 13, o placebo. Los participantes y todo el personal del ensayo
eran conscientes de las asignaciones individuales de tratamiento hasta la finalizacin del
ensayo. El uso de otra terapia de base para la gestin de la glucemia y otra de control de
factores de riesgo fueron guiados por las mejores prcticas instituido en lnea con las
directrices locales.
Despus de la aleatorizacin, cara a cara de seguimiento se program en tres visitas durante el
primer ao y en intervalos de 6 meses a partir de entonces, con seguimiento telefnico entre
las evaluaciones cara a cara. Cada seguimiento incluy la investigacin acerca de los eventos
de resultado primarias y secundarias y eventos adversos graves. La relacin urinaria-albmina
a creatinina se midi cada 26 semanas en lienzo-R y en la semana 12 y luego anualmente en
LONA.La medicin de la creatinina srica con EGFR se realiza al menos cada 26 semanas en
ambos ensayos. Los participantes que interrumpieron prematuramente el rgimen juicio
continu programadas de seguimiento siempre que sea posible; Se hicieron grandes esfuerzos
para obtener datos de los resultados completos de todos los participantes durante la ltima
ventana de seguimiento que se extendi noviembre 2016 a febrero 2017.
los resultados
El resultado primario fue una combinacin de muerte por causas cardiovasculares, infarto de
miocardio no fatal, o apopleja no fatal. Los resultados secundarios previstos para la prueba de
hiptesis condicional secuencial fueron muerte por cualquier causa, la muerte por causas
cardiovasculares, la progresin de la albuminuria, y de la combinacin de muerte por causas
cardiovasculares y hospitalizacin por insuficiencia cardaca (Fig. S1 en el anexo
complementario ). La progresin de la albuminuria se defini como un aumento de ms del
30% en la albuminuria y un cambio de cualquiera de normoalbuminuria a microalbuminuria o
macroalbuminuria o de microalbuminuria a macroalbuminuria. Si las pruebas secuenciales no
fue significativa para todos los resultados especificados, los resultados restantes fueron
programados para la evaluacin como variables exploratorias en el conjunto de datos
integrada.
Los resultados cardiovasculares exploratorios preespecificados para la evaluacin fueron
infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, y la hospitalizacin por
insuficiencia cardiaca, 10 y los resultados renales exploratorios preespecificados clave fueron
regresin de la albuminuria (utilizando criterios comparables a los definidos para la categora de
progresin) y el compuesto renal que comprende un 40 % de reduccin en eGFR mantiene
durante al menos dos medidas consecutivas, la necesidad de tratamiento renal de sustitucin
(dilisis o trasplante), o la muerte por causas renales (que se define como la muerte con una
causa renal proximal). Evaluacin de las hospitalizaciones totales tambin se especific
previamente.
Todos los eventos principales cardiovasculares, los resultados renales y muertes, adems de
los resultados de seguridad seleccionados, fueron adjudicadas por los comits de adjudicacin
de punto final. Los miembros de los comits y las definiciones que se utilizaron para los
eventos clnicos se enumeran en el anexo complementario . Marcadores intermedios de riesgo
cardiovascular y necesidad de agentes antihiperglucmicos se evaluaron para ayudar a
entender los efectos observados en los resultados cardiovasculares y renales. Los anlisis de
eventos adversos de seguridad que contempla codificados con el uso de la ltima versin
del Diccionario Mdico para Actividades Reguladoras (MedDRA). Para fractura sea, el anlisis
preespecificado primaria era para los eventos de fractura de bajo trauma, pero tambin se
realiz un anlisis secundario de todas las fracturas. Las amputaciones se evaluaron en
general, pero tambin se inform de los nmeros de casos encima y por debajo del tobillo.
Anlisis estadstico
La prueba de hiptesis principal era una prueba de no inferioridad, con el uso de un margen de
1,3 para el cociente de riesgo para el resultado primario con canaglifozina en comparacin con
el placebo en el conjunto de datos completo, integrado (es decir, todos los datos de
seguimiento disponibles de todo participantes que se sometieron a la aleatorizacin) y con el
enfoque por intencin de tratar. Calculamos que con 688 eventos de seguridad cardiovascular
registran en todos los ensayos, no habra al menos 90% de potencia, a un nivel alfa de 0,05,
para excluir un margen superior del intervalo de confianza del 95% para la razn de riesgo de
1,3. La seguridad cardiovascular era para ser mostrado si el lmite superior del intervalo de
confianza del 95% de la razn de riesgo con canaglifozina en comparacin con el placebo fue
de menos de 1,3, y la superioridad fue que se muestra si el lmite superior fue de menos de
1,0. La prueba de hiptesis estaba programado para proceder de forma secuencial, condicional
en la hiptesis de seguridad primaria y cada prueba posterior para la superioridad de ser
conocido en el conjunto de datos completo, integrado; en un conjunto de datos truncado; o en
el conjunto de datos Canvas-R (Fig. S1 en el anexo complementario ). Adems de la prueba de
hiptesis formal, un conjunto complementario de los anlisis exploratorios de los resultados
cardiovasculares, los resultados renales, la muerte y hospitalizaciones se especific
previamente para los datos completos, integrados establecidos con todos los disponibles de
seguimiento de todos los participantes que se sometieron a la aleatorizacin. 10
Los cocientes de riesgos, los intervalos de confianza del 95%, y los valores de p se calcularon
con los modelos de regresin de Cox, 11 con estratificacin de acuerdo con el juicio y la historia
de la enfermedad cardiovascular, para todos los grupos canaglifozina combinadas versus
placebo. Los valores de p para la eficacia se informaron slo cuando la hiptesis se
prob. Anlisis complementario con la imputacin de datos por falta de imputacin mltiple se
realiz para el resultado primario. La prueba de hiptesis de los otros resultados en la
secuencia no se realiz ms all de la primera resultado no significativo. Para todos los
resultados posteriores, que eran exploratoria, la presentacin de informes se restringi a las
estimaciones del cociente de riesgos y los intervalos de confianza del 95% nominal. Las tasas
de incidencia anuales se calcularon por 1000 pacientes-ao de seguimiento.
Los anlisis de albuminuria se basaron en participantes con progresin o regresin en al
menos una ocasin, con un anlisis de sensibilidad realizado para aquellos con evidencia de
progresin sostenida o regresin. A menos que se especifique lo contrario, anlisis durante el
tratamiento (con los datos de los pacientes que tuvieron un resultado de seguridad mientras
estaban recibiendo canaglifozina o placebo o dentro de 30 das despus de la interrupcin del
frmaco o placebo) fue el enfoque principal que se utiliza para las evaluaciones de
seguridad. La excepcin fue por fractura, amputacin, cncer, y los resultados de la
cetoacidosis diabtica, por el que se analizan los participantes se encontraban que recibieron al
menos una dosis del frmaco o placebo y tuvieron un evento en cualquier momento durante el
seguimiento. Efectos de canaglifozina en los resultados continuos se evaluaron con el uso de
modelos mixtos 12 que incluyeron todos los datos longitudinal observado y supone que los
datos que faltan faltaban al azar. Para todos los anlisis de los resultados, se prob la
homogeneidad de los efectos del tratamiento entre los dos ensayos que contribuyeron. Los
anlisis se realizaron con el software SAS, versin 9.2, y SAS Enterprise Guide, versin 7.11.
RESULTADOS
Participantes
Los dos ensayos incluyeron un total de 10.142 participantes, 4330 en la lona y 5812 en lienzo-
R. Un total de 9734 participantes (96,0%) completaron el ensayo (es decir, estaban vivos y se
evaluaron para los resultados de seguridad y eficacia durante la ventana de seguimiento final o
murieron antes de que el final del seguimiento). El estado vital se confirm por 10.100 de los
10.142 participantes (99,6%). La media de seguimiento fue de 188,2 semanas, y la mediana de
seguimiento de 126,1 semanas; la longitud del seguimiento fue similar en los grupos
canaglifozina y de placebo, pero fue mayor en mano (295,9 semanas) que en lienzo-R (108,0
semanas). Un total de 29,2% de los participantes asignados a canaglifozina y 29,9% de los
asignados a placebo interrumpieron el rgimen asignado prematuramente. (Informacin
adicional sobre los participantes se puede encontrar en las Figs. S2 y S3 y Tablas S2 y S3 en
el anexo complementario ).
La edad media de los participantes fue de 63,3 aos, 35,8% eran mujeres, la duracin media
de la diabetes fue de 13,5 aos, la media eGFR fue de 76,5 ml por minuto por 1,73 m 2 , y la
relacin de la mediana urinaria-albmina a creatinina fue de 12,3 ( como se mide en miligramos
de albmina y gramos de creatinina) ( Tabla 1 TABLA 1Caractersticas Bsicas en el programa
integrado LONA.). Entre los participantes, 22,6% tienen microalbuminuria, 7.6% tenan
macroalbuminuria, y 65,6% tena un historial de enfermedad cardiovascular al inicio del
estudio. Un total de 71,4% de los participantes lienzo-R en el grupo canaglifozina tena la dosis
de canaglifozina aument a 300 mg durante el ensayo. Los pacientes recibieron otras terapias
apropiadas para la gestin de la glucemia y riesgos cardiovasculares ( Tabla 1 y la Tabla S4 en
el anexo complementario ). Las caractersticas basales fueron equilibrados en los grupos
canaglifozina y de placebo ( Tabla 1 ) y fueron similares a travs de la lona y lienzo-R (Tabla S5
en el anexo complementario ).