Verso1X

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

GUIAN
GUIA 8/2017 Verso
NXX/20XX

INVESTIGAO DE RESULTADOS FORA DE

ESPECIFICAO - FDE
TRANSVERSAIS
TEMASTRANSVERSAIS

VIGENTE A PARTIR DE 21/06/2017

Incio do perodo de contribuies: 22/06/2017

Fim do perodo de contribuies: 21/08/2017
OUTROSTEMAS
OUTROS

2017
 GUIA N 8, VERSO 1, de 08 de maio de 2017

INVESTIGAO DE RESULTADOS
FORA DE ESPECIFICAO FDE

Este guia expressa o entendimento da Anvisa sobre as prticas mais

reconhecidas com relao a procedimentos, rotinas e mtodos
considerados adequados ao cumprimento de requisitos tcnicos ou
administrativos exigidos pela legislao. Este entendimento no confere ou
cria novas obrigaes, devendo ser utilizado por agentes pblicos e privados
como referncia para cumprimento das normas sanitrias.
Abordagens alternativas podem ser aplicadas e a noinobservncia deste
guia no caracteriza infrao sanitria, tampouco constitui motivo para
indeferimento de peties, desde que sejam atendidos os requisitos
exigidos pela legislao, ainda que por meio diverso daquele previsto nesta
recomendao.
As recomendaes contidas neste guia produzem efeitos a partir da data de
sua publicao no Portal da Anvisa e ficam sujeitas ao recebimento de
sugestes da sociedade por meio de formulrio eletrnico, disponvel em
http://formsus.datasus.gov.br/site/formulario.php?id_aplicacao=32332.

As contribuies recebidas sero avaliadas e podero subsidiar a reviso

deste guia e a consequente publicao de uma nova verso. Independente
da deciso da rea, ser publicada uma anlise geral das contribuies e o
racional que justifique a reviso ou no do guia*.

*A fim de garantir maior transparncia ao processo de elaborao dos instrumentos regulatrios editados
pela Anvisa, esclarecemos que os nomes dos responsveis pelas contribuies (pessoas fsicas ou
jurdicas) so considerados como informaes pblicas e sero informados de forma irrestrita nos
relatrios ou outros documentos gerados a partir da anlise geral de contribuies a este Guia. Por outro
lado, informaes relacionadas ao e-mail e ao nmero de CPF dos participantes, considerados
informaes sigilosas, tero seus acessos restritos aos agentes pblicos legalmente autorizados e s
pessoas as quais se referem tais informaes, conforme preconiza o Art. 31, 1, inciso I da Lei n 12.527,
de 18 de novembro de 2011. Outras informaes que venham a ser consideradas sigilosas pelos
participantes podero ser informadas em campo especfico no formulrio eletrnico.

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 GUIA N 8, VERSO 1, de 08 de maio de 2017

SUMRIO
1. ESCOPO...................................................................................................................... 4
2. BASE LEGAL ............................................................................................................... 4
3. INTRODUO ............................................................................................................ 5
4. PROCEDIMENTO ........................................................................................................ 6
4.1 Fase I ...................................................................................................................... 7
4.1.1 Fase Ia .................................................................................................................. 7
4.1.2 Fase Ib .................................................................................................................. 8
4.2 Fase II ................................................................................................................... 11
4.2.1 Reviso da Produo .................................................................................... 12
4.2.2 Testes laboratoriais adicionais ..................................................................... 13
4.2.2.1 Plano de reanlise, reteste ou reamostragem ......................................... 13
4.2.3 Consideraes sobre ensaios microbiolgicos............................................. 15
4.2.4 Consideraes sobre Estudo de Estabilidade .............................................. 16
4.3 Fase III .................................................................................................................. 16
5. INTERPRETAO DOS RESULTADOS ....................................................................... 17
6. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ............................................................................... 19

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 GUIA N 8, VERSO 1, de 08 de maio de 2017

1. ESCOPO
Este guia fornece s indstrias do ramo farmacutico orientaes gerais sobre o
processo de avaliao de resultados de ensaios analticos fsico-qumicos e
microbiolgicos, quando aplicveis, fora das especificaes informadas no registro do
produto, no seu arquivo mestre de produto (drug master file), na farmacopeia, nos
padres de qualidade definidos pelo fabricante, nos estudos de estabilidade e nos testes
de controle em processo. Deste modo, este guia pode ser aplicado em testes
laboratoriais que so realizados em materiais de partida, matrias-primas,
intermedirios, insumos farmacuticos ativos, excipientes, materiais de embalagem e
produtos acabados.
Desta forma, o objetivo deste documento propor uma abordagem cientfica
para efetuar a investigao das causas de resultados fora de especificao. Incluindo-se
neste contexto as discusses de como investigar o evento, as responsabilidades do
pessoal do laboratrio, a definio de fases de investigao, os testes e amostragens
adicionais que podem ser necessrios, a extrapolao das investigaes para fora das
instalaes laboratoriais e a avaliao final dos resultados.
importante estabelecer que no existe uma abordagem nica para realizar a
investigao e que o ponto comum a ser buscado a definio de critrios, parmetros
e metodologias que sejam cientificamente justificveis e que demonstrem claramente
que a execuo do procedimento produz resultados confiveis.
Este, como qualquer outro guia da qualidade, no estabelece responsabilidades
ou tarefas obrigatrias. Ao contrrio, este guia deve ser visto como instrumento auxiliar
com intuito de recomendao, a no ser que se cite dispositivo legal existente em
normas sanitrias vigentes.
Os princpios contidos neste guia no se aplicam a testes microbiolgicos que
assumam a probabilidade de ocorrncia de resultados fora de especificao nos seus
clculos e aos testes realizados na pesquisa e desenvolvimento de formulaes.

2. BASE LEGAL
As normas regulatrias que suportam as consideraes apresentadas neste guia so:
RDC n. 69, de 8 de dezembro de 2014 - Dispe sobre as Boas Prticas de
Fabricao de Insumos Farmacuticos Ativos.
RDC n. 17, de 16 de abril de 2010 - Dispe sobre as Boas Prticas de Fabricao
de Medicamentos.

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 GUIA N 8, VERSO 1, de 08 de maio de 2017

3. INTRODUO
Os regulamentos de boas prticas determinam que os processos de fabricao
sejam definidos para que os fabricantes sejam capazes de produzir medicamentos e
insumos farmacuticos dentro dos padres de qualidade exigidos e que atendam s
respectivas especificaes. Desta forma, imprescindvel a confirmao das
especificaes dos produtos acabados, intermedirios, material de partida, matrias-
primas, reagentes e demais materiais utilizados em um processo de fabricao por meio
de ensaios laboratoriais. Os testes efetuados em laboratrio de controle de qualidade
devem ser confiveis e adequados s condies de uso, alm de serem validados e/ou
terem a adequabilidade confirmada quando se tratarem de mtodos compendiais.
Os produtos fora das especificaes no devem ser liberados para a
comercializao ou uso. Neste caso, os resultados fora de especificao (FDE), devem
ser devidamente investigados e os registros obtidos devem conter informaes
organizadas e detalhadas das etapas de investigao. Estas informaes subsidiaro a
concluso da investigao que dever conter o impacto na qualidade do produto, nos
lotes e produtos afetados. Tambm deve nortear as aes corretivas e preventivas. Tais
aes devem ser monitoradas para assegurar a sua devida implementao. Estas aes
podem se estender a demais lotes do mesmo produto ou at a outros produtos que
possam ter vnculo com o desvio detectado.
Neste contexto, a investigao de resultados fora de especificao deve ser
aplicvel a:
Testes para liberao de matrias-primas, materiais de embalagem,
intermedirios, materiais de partida, produtos a granel e terminados de
medicamentos, insumos farmacuticos ativos (IFA), e excipientes
farmacuticos;
Testes de controle em processo se utilizados para clculo de
rendimento ou para deciso sobre o lote. Resultados de testes de
controle em processo obtidos durante o ajuste de equipamentos e
dispositivos e que no atenderam s especificaes no so considerados
como FDE;
Resultados de estudos de estabilidade de produtos terminados de
medicamentos, insumos farmacuticos ativos (IFA) e excipientes
farmacuticos; e
Resultados fora de especificao em amostras de reteno de lotes
(testados em decorrncia de investigao).

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 GUIA N 8, VERSO 1, de 08 de maio de 2017

4. PROCEDIMENTO

As boas prticas de fabricao determinam que qualquer resultado FDE obtidos

durante testes de materiais ou produtos devem ser imediatamente investigados para a
determinao de sua causa raiz por meio de um procedimento aprovado. A investigao
deve se ater inicialmente ao prprio laboratrio e caso no tenha sido encontrada a
causa, a investigao pode ser estendida produo, ao armazenamento ou a qualquer
outro ambiente relacionado. Uma vez que as causas tenham sido apuradas, aes
corretivas e preventivas devem ser implementadas, registradas e monitoradas.
importante ressaltar que mesmo que seja adotada uma poltica de sempre
rejeitar um lote com um resultado FDE, a abertura de uma investigao necessria
para se determinar se o resultado est associado com outros lotes do mesmo produto
ou mesmo de produtos diferentes. Da mesma forma para investigar e determinar as
possveis causas razes do evento, de forma a assegurar que no haja reincidncia do
mesmo erro ou deficincia. Assim, a rejeio de um lote no justifica a no necessidade
de investigao, que deve ser objetiva, metdica, devidamente documentada,
conclusiva e monitorada.
O processo de investigao de resultados FDE no aplicvel para testes de
controles em processo durante o ajuste do processo de fabricao (por exemplo, nos
acertos de pH e viscosidade), tampouco para estudos realizados em parmetros
variveis para verificar o impacto do desvio (por exemplo, na validao do processo em
parmetros variveis).
Sempre que possvel as solues e os reagentes devem ser mantidos at que seja
certificado que todos os dados da anlise estejam em conformidade. Igualmente devem
ser mantidos os registros da preparao destes compostos, dos instrumentos utilizados
e dos analistas envolvidos com a anlise. Desta forma, qualquer hiptese ligada ao erro
no laboratrio ou a defeitos em equipamentos pode ser testada utilizando-se o mesmo
procedimento anterior.
A investigao deve ser realizada de forma aprofundada, imparcial, bem
documentada, com embasamento tcnico e ser iniciada imediatamente aps a
obteno de um resultado no esperado e sem explicao aparente. Normalmente a
investigao dividida em fases.
A figura 1 demonstra o fluxo que a investigao de FDE deve seguir.

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 GUIA N 8, VERSO 1, de 08 de maio de 2017

4.1 FASE I

A primeira fase envolve uma avaliao inicial sobre a exatido dos dados obtidos
no laboratrio e pode ser dividida em Fase Ia e Fase Ib. Essa fase normalmente
efetuada pelo analista e pelo supervisor do laboratrio de controle de qualidade.

4.1.1 Fase Ia

A fase Ia a fase de investigao na qual, sob responsabilidade do analista, se

verifica a ocorrncia de algum erro bvio no laboratrio. Geralmente os erros bvios so
relacionados a circunstncias externas como queda de energia, falha no equipamento
ou outros erros detectados pelo analista antes da concluso da anlise.
Erros na execuo dos testes como o derramamento de amostras, a
transferncia incompleta de amostras, crescimento de microrganismos em placas de
Petri armazenadas fora de locais apropriados e das condies ideais e a falta de
controles positivos ou negativos so bons exemplos de erros bvios, os quais devem ser
imediatamente registrados. Sendo que o analista pode, a seu critrio ou do seu
supervisor, interromper a continuidade de uma anlise durante a qual tenha se
observado um erro bvio.
Tambm faz parte dos objetos de investigao, a averiguao de erros
detectados na reviso do analista ou supervisor do laboratrio, como por exemplo, a
reviso dos clculos e parmetros incorretos utilizados na anlise.

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 GUIA N 8, VERSO 1, de 08 de maio de 2017

Todos os erros confirmados devem ser documentados, os resultados da anlise

devem ser considerados invlidos e o ensaio deve ser realizado novamente, exceto em
casos que no impactam no resultado como o erro em determinados clculos. Nesses
casos deve-se fazer a correo mantendo-se a rastreabilidade dos dados.
Se a causa do erro no tiver sido encontrada em nenhuma das condies acima,
a investigao deve prosseguir para a Fase Ib.
A figura 2 mostra o fluxo a ser seguido nesta fase inicial no laboratrio.

4.1.2 Fase Ib

A Fase Ib deve ser realizada com a participao do analista e seu supervisor.

Nesta fase a investigao deve ser focada exclusivamente na reviso dos dados brutos,
nas informaes sobre os equipamentos, vidrarias, procedimentos e mtodos de
anlises envolvidos. Normalmente utiliza-se uma lista de verificao (check list) como
guia. Nesta fase, no mnimo, as seguintes informaes devem ser revisadas:
a) O mtodo analtico executado correspondente ltima verso aprovada;
b) A validao das metodologias analticas;
c) O procedimento de amostragem e os registros de tomada de amostras. A
verificao deve se ater a correta informao sobre as quantidades, a
identificao, a guarda e a correta localizao de armazenamento e tomada das
amostras;
d) A integridade das amostras relacionada estanqueidade do fechamento dos
recipientes e ao seu armazenamento temporrio;
e) Os registros de preparao de meios de cultura e reagentes;
f) Os prazos de validade de solues, meios de cultura e reagentes;
g) A quantidade de passagens/geraes e a rastreabilidade das cepas de
microrganismos padres;

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 GUIA N 8, VERSO 1, de 08 de maio de 2017

h) Os dados brutos encontrados em todas as etapas da anlise, por exemplo,

cromatogramas e espectrogramas. A verificao deve buscar a identificao de
dados anormais ou suspeitos;
i) Os clculos derivados dos dados brutos e a integridade dos dados. Deve-se incluir
nessa verificao a ausncia de alteraes indevidas nos dados registrados pelos
sistemas automatizados (integridade dos dados);
j) As calibraes dos instrumentos, seus registros e se os procedimentos de
calibrao foram realizados apropriadamente;
k) As qualificaes e os registros de uso de equipamentos utilizados na preparao,
encubao e esterilizao;
l) Os livros de registros dos equipamentos e confirmao do desempenho e o uso
dos instrumentos designados no procedimento de anlise;
m) A adequabilidade do mtodo (adequabilidade do sistema);
n) O treinamento do analista no mtodo;
o) O desempenho do mtodo, ou seja, a concordncia do resultado encontrado
com o resultado esperado, com base nos dados de validao e dados histricos;
p) Os dados de identificao e de qualidade dos padres de referncia, padres de
trabalho, solues reagentes, solventes e outras substncias utilizadas. A
verificao deve buscar dados da validade, especificaes, aparncia, condies
de armazenamento e qualquer outra de suas especificaes de controle de
qualidade;
q) Limpeza e armazenagem correta dos recipientes, vidrarias e utenslios utilizados
na amostragem e na anlise;
r) Indcios de contaminao da amostra. Por exemplo: a amostra permaneceu
aberta ou abandonada; o sistema de insuflamento e exausto so adequados e
estavam funcionando corretamente no momento da amostragem e se houve
compartilhamento de utenslios;
s) Histrico de problemas relacionados ao ensaio em questo;
t) Desvios das condies ambientais relacionadas temperatura, umidade ou
incidncia luminosa durante o ensaio;
u) Verificao dos dados de lotes que estavam sendo analisados em conjunto; e
v) Outras atividades que ocorreram durante o teste e que poderiam interferir no
resultado.

Condies adicionais devem ser consideradas e investigadas caso o teste fora da

especificao seja microbiolgico. Assim, deve-se verificar:
a) Se a aparncia do meio de cultura nas placas amostrais utilizadas est de
acordo com o esperado;
b) A localizao ou disposio das colnias nas placas e nas reas de contato
amostradas;

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 GUIA N 8, VERSO 1, de 08 de maio de 2017

c) Se o meio de cultura est uniforme e ntegro sobre a placa ou h rachaduras

ou outros sinais de degradao;
d) A ocorrncia de contaminao em outras amostras ou em outros testes
realizados na sequncia do teste que disparou o evento investigado. Deve-se
considerar inclusive os resultados de monitoramento ambiental no perodo
considerado;
e) Se os controles negativos e positivos esto de acordo com o esperado;
f) Se os meios de culturas e/ou reagentes utilizados estavam corretos e a sua
armazenagem antes do uso;
g) A integridade do recipiente contendo a amostra;
h) As condies de armazenamento da amostra desde a amostragem at o uso
no teste;
i) Se o tempo entre a amostragem e a realizao do teste estava dentro do
tempo suportado pelos estudos prvios;
j) Se as condies de incubao foram satisfatrias; e
k) Se o microrganismo isolado e identificado, motivo do resultado fora de
especificao, pode auxiliar na investigao da causa raiz.

Pode-se tirar fotografias das amostras e de todo material relevante utilizado no

preparo e realizao dos testes. Para os testes em andamento as fotografias devero ser
tiradas imediatamente aps a leitura dos resultados dos testes de forma a documentar
esta leitura.

Nesta etapa o analista deve ser entrevistado para averiguar o seu conhecimento
para realizar corretamente o procedimento de anlise. Durante a entrevista podem ser
identificados tambm erros que o analista deveria ter informado ao supervisor
previamente.
A determinao da causa raiz da FDE pode ser confirmada pela anlise das
amostras retidas como parte da investigao laboratorial. J em casos nos quais a causa
raiz no tenha sido determinada assertivamente, mas hipteses foram levantadas,
testes adicionais devem ser realizados com o objetivo de tentar comprovar a hiptese
formulada e com ela a determinao da causa raiz antes da confirmao do resultado
FDE.
De regra, os erros laboratoriais devem ser raros, uma vez que erros frequentes
podem transparecer a existncia de problemas relacionados ao treinamento
inadequado, manuteno precria ou a calibrao imprpria de instrumentos e
equipamentos. Assim, aes corretivas devem ser tomadas para a preveno da
recorrncia de resultados FDE.
Caso tenha sido evidenciado um erro no laboratrio, os resultados FDE devem
ser invalidados. Em caso contrrio, ou seja, quando no haja evidncia clara de erro

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 GUIA N 8, VERSO 1, de 08 de maio de 2017

laboratorial, deve se iniciar uma investigao ampla incluindo a rea de produo tal
como descrito na Fase II.
A figura 3 mostra o fluxo de investigao da fase Ib no laboratrio.

4.2 FASE II

Quando a investigao na fase I, efetuada no laboratrio, no capaz de

identificar a causa provvel do resultado FDE inicia-se a Fase II. Da mesma forma que na
fase I, esta fase dever ser conduzida conforme instrues escritas e aprovadas e a partir
de hipteses, objetiva-se encontrar a possvel causa raiz que subsidiar a tomada de
aes corretivas e preventivas. Inicialmente deve-se investigar se a causa raiz do
resultado FDE no est associada produo, mas pode ser estendida ao almoxarifado,
validao ou outra rea envolvida.
Na investigao relacionada com a rea de produo, o enfoque deve se voltar
para a reviso dos procedimentos e registros de produo e de amostragem, alm de
incluir a possibilidade de realizar testes de laboratrio adicionais para comprovao de
hipteses. A avaliao do impacto do resultado FDE em lotes j distribudos tambm
deve ser iniciada neste momento.
Toda a investigao deve ser totalmente registrada e documentada. Ou seja,
toda documentao deve ser revisada, os testes efetuados, os registros avaliados.
Tomadas de decises e anlises de risco devem fazer parte da documentao de
suporte.
A figura 4 mostra o fluxo de investigao da fase II, incluindo investigao na
produo.

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4.2.1 Reviso da Produo

Nessa fase, a investigao deve ser efetuada pela Garantia da Qualidade e

envolver outros departamentos implicados como de produo, de desenvolvimento, da
manuteno e da engenharia. Em casos onde diferentes etapas de fabricao so
realizadas por terceiros, todas empresas potencialmente envolvidas devem ser includas
na investigao.
Devem ser definidos os responsveis pela investigao e o relatrio final deve
ser avaliado para determinar a possvel causa do resultado FDE. A investigao da Fase
II deve ser finalizada em um tempo pr-definido, alm de ser aprofundada, detalhada,

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 GUIA N 8, VERSO 1, de 08 de maio de 2017

imparcial; bem documentada e tecnicamente embasada. O relatrio final da

investigao deve incluir:

a) O motivo da investigao claramente descrito;

b) Um sumrio dos aspectos do processo de produo que podem ter causado o
problema;
c) O resultado da reviso da documentao de produo com a atribuio da
provvel causa (hiptese);
d) Os resultados da reviso efetuada para determinar se o problema j ocorreu
previamente e a descrio das aes corretivas e preventivas que foram tomadas
na ocasio do fato;

Se a investigao nessa fase confirmar o resultado FDE e a causa raiz for

determinada, a investigao pode ser finalizada e o produto ter sua disposio final
definida. Entretanto a investigao a outros lotes que possam estar associados com a
causa raiz deve ser finalizada. O reprocessamento de materiais deve obedecer s
condies dispostas nas diretrizes de boas prticas de fabricao.
A determinao da causa raiz pode evidenciar inconsistncia no processo de
fabricao, incluindo problemas com a formulao, validao de processo, controles de
qualidade entre outros. Em todos os casos, deve ser avaliado o impacto na consistncia
do processo produtivo e a avaliao sobre a necessidade de revisar sistemas, estudos de
validao e controles necessrios. Aes corretivas e preventivas devem ser propostas,
aprovadas, implementadas e monitoradas.

4.2.2 Testes laboratoriais adicionais

Concomitantemente ou aps a investigao na produo, podem ser realizados

testes laboratoriais adicionais por meio de reteste da amostra original ou
reamostragem. Somente em caso de averiguaes sobre uma hiptese documentada da
causa do resultado FDE que se deve realizar retestes ou reamostragens (como por
exemplo, erros na diluio e mau funcionamento de um instrumento).
Esses testes devem fazer parte da investigao do laboratrio e devem ser
efetuados para confirmar ou descartar uma possvel causa raiz, dessa forma devem
envolver apenas as solues originais. No aceitvel efetuar novos testes sem uma
hiptese documentada com inteno aleatria de achar a causa.

4.2.2.1 Plano de reanlise, reteste ou reamostragem

Deve haver um plano para as reanlises, retestes ou reamostragens realizadas

nas Fases I e II, para os casos em que a causa raiz do resultado FDE no tenha sido
identificada. O plano deve envolver: a descrio desses novos testes; a aprovao da

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 GUIA N 8, VERSO 1, de 08 de maio de 2017

unidade/garantia da qualidade antes do incio da investigao; detalhamento da

hiptese que originou os novos testes; a definio de quais amostras sero retestadas;
o procedimento dos testes e; como os dados sero tratados e avaliados.
Essa parte da investigao (reanlises/retestes/reamostragens) no pode ser
usada para substituir resultados analticos originais, mas somente para confirmar ou
descartar uma provvel hiptese.

4.2.2.1.1 Reanlise ou Reteste

O reteste, ou reanlise, pode ser considerado caso no tenham sido identificadas

falhas no laboratrio ou a causa raiz do resultado FDE durante a investigao nas etapas
de produo. Quando disponvel, a amostra utilizada para o reteste deve ser a mesma
que originou o resultado FDE. Para compostos lquidos, a amostra para reteste pode ser
tomada da amostra original do produto e para compostos slidos, pode ser uma
quantidade adicional tomada da amostra preparada para o teste originalmente.
Caso no haja quantidade disponvel, a reamostragem deve ser discutida com a
Garantia da Qualidade.
O reteste deve ser realizado quando a investigao indica mau funcionamento
em determinado equipamento/instrumento ou para identificar problema no manuseio
da amostra, como por exemplo, um erro na diluio. As decises para reteste devem ser
baseadas no objetivo da anlise e devem ser justificadas tecnicamente. importante
considerar no plano de reteste a incluso de um analista diferente daquele que efetuou
o teste original e possuir, no mnimo, qualificao e experincia semelhante no teste em
questo.
No aceitvel a execuo de retestes at um resultado dentro da
especificao ser obtido, descartando-se desta forma o resultado FDE sem justificativa.
O nmero mximo de retestes a serem realizados em uma amostra deve estar em
procedimento e sempre deve ser baseado em princpios tcnicos estatisticamente
vlidos (alguns guias sugerem 5, 7 ou 9 vezes). O nmero de retestes no pode ser
reajustado (ser diferente do procedimento ou do plano). A empresa deve determinar o
destino do lote aps o nmero determinado de retestes ter sido efetuado, ou seja, se
deve ou no ser descartado.
No caso de um erro no laboratrio tenha sido identificado, os resultados do
reteste iro substituir o resultado original, que deve ser rastrevel. Isto , os dados
originais devem ser retidos, assim como a justificativa pela deciso tomada deve ser
registrada. Estes dados devem incluir: data, nome e assinatura do pessoal envolvido,
relato das discusses, comentrios dos supervisores e a concluso.

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 GUIA N 8, VERSO 1, de 08 de maio de 2017

Caso no tenha sido identificado erro no laboratrio, no h razo para os

resultados dos retestes substiturem o resultado original. Todos os resultados devem ser
relatados e considerados nas decises finais quanto disposio do lote.

4.2.2.1.2 Reamostragem

A reamostragem dever raramente ser efetuada uma vez que novas variveis
sero introduzidas na investigao. Esta dever ser tecnicamente embasada e
formalmente aprovada pela Garantia da Qualidade.
Enquanto o reteste se refere a uma nova anlise da amostra original, a
reamostragem envolve outras amostras utilizando-se unidades tomadas por meio do
plano de amostragem original. Uma nova amostragem no lote pode ser necessria uma
vez que pode ter sido identificada falha na amostragem original.
A reamostragem deve ser efetuada pelo mesmo procedimento utilizado na
amostra original, a no ser que a investigao demonstre que o procedimento de
amostragem original utilizado seja inadequado. Neste sentido, se a avaliao dos dados
da investigao aponte para uma amostragem original imprpria ou no representativa,
um novo mtodo de amostragem deve ser desenvolvido, documentado e aprovado pela
Garantia da Qualidade.

4.2.3 Consideraes sobre ensaios microbiolgicos.

Uma vez que alguns ensaios microbiolgicos geralmente apresentam seus

primeiros resultados entre uma e duas semanas aps a preparao e incio das anlises,
e aps o produto ser completamente manufaturado, h a necessidade de delinear
algumas particularidades nas investigaes de resultados microbiolgicos FDE.
importante avaliar as condies dos testes cuidadosamente e determinar quais
so os limites entre as reas de amostragem e manufatura. A definio deve ser
estabelecida para se determinar se um ou mais lotes foram impactados.
A investigao no laboratrio e na rea de produo deve ser aprofundada e
definir claramente as hipteses e as responsabilidades na realizao das investigaes.
Inicialmente no se deve descartar nenhuma possibilidade de causa raiz. Nessa etapa
recomendado que se utilize ferramentas da qualidade para auxiliar no levantamento das
possveis causas razes (Brain storm, Ishikawa, etc). Assim deve-se incluir, dentre outros:
A definio de uma hiptese a ser investigada;
A identificao do microrganismo e as suas possveis fontes de contaminao e
suas compatibilidades com os tipos de microrganismos encontrados. As
identificaes devem ser em nvel de DNA/RNA;
A confiabilidade do fornecedor das cepas padres de microrganismos;

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 GUIA N 8, VERSO 1, de 08 de maio de 2017

A qualidade do meio de cultura, seu mtodo de preparao, fornecedor,

histrico de esterilizao;
Status de validao, qualificao e limpeza dos equipamentos e utilidades
utilizadas;
Resultados e dados de tendncia do monitoramento ambiental das reas de
teste e de suporte;
Limpeza e manuteno dos ambientes de testes;
Dados de eficcia dos desinfetantes utilizados;
Eventos no usuais que podem ter potencial impacto na anlise;
Os registros de desvios e de intervenes de manuteno;

Devido variabilidade dos resultados microbiolgicos, no se deve limitar a

investigao a um lote especfico. A ampliao da reviso incluindo os dados de lotes
anteriores e posteriores deve ser considerada. Especial ateno deve ser tomada sobre
os lotes posteriores, que por ventura podem apresentar tendncia de resultados FDE e
evidenciar desvios de qualidade maiores.
As justificativas para realizar retestes e reamostragens devem ser igualmente
bem definidas, registradas e tecnicamente embasadas, uma vez que testes
microbiolgicos normalmente necessitam de mais de uma semana para serem
realizados.
Qualquer deciso ou justificativa dever ser feita com embasamento tcnico por
meio de anlise de risco e devidamente formalizada. Essa dever ser revisada medida
que novas informaes sobre o evento tenham sido adquiridas.

4.2.4 Consideraes sobre Estudo de Estabilidade

Os resultados FDE envolvendo estudo de estabilidade devero prontamente ser

investigados. Pode-se utilizar o mesmo fluxo de entendimento desse guia. Casos de
resultados fora de tendncia no sero cobertos por esse guia.

4.3 FASE III

Se o lote rejeitado ainda necessria investigao para determinar se outros

lotes foram afetados e abertura de CAPA. Nessa fase feito o relatrio final de
investigao. Deve haver a reviso completa da investigao efetuada na produo e no
controle de qualidade.
Para a concluso da investigao todos os resultados devem ser avaliados. Deve
haver um relatrio contendo um sumrio das investigaes efetuadas e uma concluso
detalhada. Caso no tenha sido possvel a determinao da causa raiz, uma causa raiz
mais provvel pode ser sugerida.

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 GUIA N 8, VERSO 1, de 08 de maio de 2017

O impacto do resultado FDE em outros lotes, nos estudos de estabilidade que

esto sendo conduzidos, na validao do processo e nos procedimentos de anlise deve
ser avaliado pelo controle de qualidade e pela Garantia da Qualidade. Aes corretivas
e preventivas apropriadas devem ser adotadas e deve ser definida a disposio do lote.
Se o lote for rejeitado no h limite para realizao de outros testes que
objetivem a determinao da causa raiz, de forma que aes corretivas possam ser
implementadas. Todavia a deciso de rejeio de um lote no pode ser revertida com a
justificativa de resultados de novos testes.

5. INTERPRETAO DOS RESULTADOS

A Garantia da Qualidade responsvel pela interpretao dos resultados da
investigao. Deve-se utilizar uma abordagem estatstica para se determinar o resultado
da investigao. A abordagem depende do tipo de teste, da amostra e do objetivo da
amostragem. Para comprovar uma hiptese todos os resultados individuais obtidos no
reteste devem atender as especificaes.
Deve-se tomar cuidado com o uso de valores mdios, pois alm de mascararem
a variao dos resultados individuais, o valor mdio poder atender as especificaes e
conduzir a uma interpretao errnea do resultado final. Assim, o uso de valores mdios
depende sobretudo do tipo de amostra e do seu propsito, no podendo ser utilizada
quando se deseja medir a variabilidade dentro do mesmo produto. Desta forma, no
contexto da fase de investigao do resultado FDE no se deve utilizar a mdia dos
resultados originais, dos retestes ou mesmo dos resultados dos testes obtidos na nova
amostragem. Todos os resultados individuais de todos os testes realizados devem ser
includos no relatrio de investigao.
No caso de testes adicionais efetuados durante uma investigao de resultados
FDE (reteste ou reamostragem), no apropriado incluir o resultado do teste original
aos obtidos no reteste ou na amostragem. Isso poder mascarar a variabilidade entre os
resultados individuais.
No usual que, numa srie de anlises com mtodos validados, os resultados
sejam muito diferentes entre si. Caso isso acontea, estes valores so considerados
discrepantes, podendo ser derivados de desvios dos mtodos descritos ou resultantes
da variabilidade da amostra.
Um resultado inicial FDE no necessariamente significa que o lote falhou e deve
ser rejeitado. Deve haver uma investigao es seus resultados, que podem incluir
resultados de retestes e reamostragens, devem ser interpretados sob a tica da anlise
de risco para avaliao sobre a disposio do lote.
Quando uma causa raiz encontrada e o resultado FDE invalidado, o resultado
no deve ser usado para avaliar a qualidade do lote. A invalidao de um resultado

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somente pode ser efetuada com todas as observaes documentadas que provam que
o resultado no era vlido.
Nos casos que o resultado FDE confirmado, deve haver avaliao da qualidade
do lote do produto para a sua rejeio. Dessa forma a investigao de resultado FDE
deve ser ampliada para a investigao de falha do lote, devendo ser estendida a outros
lotes e outros produtos que possam estar associados a esta falha.
Nos casos de investigao inconclusiva, ou seja, sem determinao da causa raiz
na Fase I e Fase II, no h base cientfica para invalidar o resultado FDE e afirmar que o
teste apresenta resultados satisfatrios. Igualmente, um resultado FDE encontrado na
primeira anlise no necessariamente significa que o lote foi reprovado e deve ser
rejeitado.
Todo resultado FDE deve ser investigado e registrado, incluindo neste mbito os
dados da investigao da Fase I e II para uma deciso sobre liberao do lote com uma
anlise robusta do cenrio. Esta anlise deve considerar:
Se os resultados foram atpicos e os retestes robustos;
Se as investigaes no laboratrio e na produo no indicaram eventos e
nenhuma variao que pudessem indicar falhas;
Se o histrico do processo e do produto no demonstrou tendncias;
Se todos os resultados estatisticamente vlidos dos retestes estavam dentro da
variabilidade do mtodo utilizado (e dentro da especificao).
No mesmo cenrio, quando a investigao inconclusiva, ou seja, a causa raiz
no foi encontrada e as hipteses levantadas no confirmaram o resultado FDE, deve
ser determinada uma causa mais provvel pela Garantia de Qualidade.
Qualquer deciso que opte pela liberao do lote para a comercializao, deve
ocorrer somente aps uma investigao robusta e que demonstre que o resultado FDE
no afeta a qualidade do produto. Os resultados de monitoramento de controles em
processo, dentre outros, podem levar concluso de que o resultado FDE no reflete a
real qualidade do lote. No caso de dvidas (concluses e resultados no robustos) deve-
se sempre considerar o princpio da precauo e o lote ser rejeitado.

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6. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

ESTADOS UNIDOS DA AMRICA. FDA Guidance For Industry, outubro de 2006.

Investigating Out-of-specification (OOS) Test Results For Pharmaceutical
Production. Disponvel em:
<http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm070287.pdf>. Acesso
em: 17 nov. 2016.
REINO UNIDO. MHRA Guidance on out of specification investigations, including
definitions and laboratory analysis and phase I, II and III investigation. Out-of-
specification Investigations. Londres, 28 ago. 2013. Disponvel em:
<https://www.gov.uk/government/publications/out-of-specification-
investigations>. Acesso em: 17 nov. 2016.
BRASIL. RDC n 17, de 15 de abril de 2010. Dispe sobre as Boas Prticas de
Fabricao de Medicamentos.
BRASIL. RDC n 69, de 8 de dezembro de 2014. Dispe sobre as Boas Prticas de
Fabricao de Insumos Farmacuticos. RDC n 69. Braslia, 09 dez. 2014.

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