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Bioqumica y biologa del cartlago articular


VEGA LVAREZ, J. A.; GARCA-SUREZ, O.; FERNNDEZ MONJIL, D., y DEL VALLE SOTO, M. E.
Departamento de Morfologa y Biologa Celular. Facultad de Medicina. Universidad de Oviedo.

RESUMEN: El cartlago articular est formado por clulas Biochemistry and biology of the articular
(condrocitos) y una compleja matriz extracelular, cartilage
sintetizada por ellas, que sufre una remodelacin continua
regulada por factores anablicos (factores de crecimiento) y ABSTRACT: The articular cartilage is formed by cells
catablicos (interleucinas). Este artculo es una actualizacin (chondrocytes) and a complex extracellular matrix that is
sobre la composicin, metabolismo, bioqumica y biologa synthesized by these cells and undergoes continuous
del cartlago articular. Se realiza una descripcin detallada remodeling regulated by anabolic (growth factors) and
de la composicin de la matriz extracelular, con especial catabolic factors (interleukins). This article reviews recent
nfasis en los colgenos, proteoglicanos, glicoprotenas y findings in relation to the composition, metabolism,
proteasas. Adems, se exponen detalladamente las biochemistry, and biology of the articular cartilage. A
principales familias de factores de crecimiento e detailed description is made of the composition of the
interleucinas que regulan la biologa del cartlago articular extracellular matrix, with special emphasis on collagens,
en condiciones normales. proteoglycans, glycoproteins, and proteases. Moreover,
a review is made of the main families of growth factors
and interleukins that regulate the biology of the articular
cartilage under normal conditions.

PALABRAS CLAVE: Cartlago articular. Condrocitos. Matriz KEY WORDS: Articular cartilage. Chondrocytes.
extracelular. Factores de crecimiento. Interleucinas. Extracellular matrix. Growth factors. Interleukins.

El cartlago articular es una variedad de tejido conecti- citos. Se denominan estratos superficial, de transicin, me-
vo, avascular, aneural y alinftico que recubre las superfi- dio o radial y profundo o del cartlago calcificado 1,2 .
cies articulares de las diartrosis. Est constituido por clu- Adems, dentro de cada estrato pueden establecerse tres zo-
las, denominadas condrocitos, y por una matriz extracelular nas de acuerdo a la disposicin de la MEC respecto a las c-
(MEC) que le confiere sus peculiares propiedades mecni- lulas y su composicin: zonas pericelular, territorial e inter-
cas. Desde la superficie hasta el hueso en el que se implan- territorial, cada una de ellas con funciones y composicin
ta, se distinguen cuatro estratos que difieren en la estruc- diferentes2-4 (Fig. 1A).
tura, composicin (proporcin y tipos de proteoglicanos
PG y molculas de adhesin), orientacin y dimetro
de las fibras de colgeno y volumen y forma de los condro-
ESTRUCTURA DEL CARTLAGO ARTICULAR

Clulas: los condrocitos


Correspondencia:
Dr. JOS A. VEGA LVAREZ. Los condrocitos (Fig. 1B) son clulas muy especializa-
Dpto. de Morfologa y Biologa Celular. das en la produccin y mantenimiento de la MEC.
Facultad de Medicina, Univ. de Oviedo. Representan en torno al 10% del volumen tisular total, con
C/ Julin Clavera, s/n.
33006 Oviedo. variaciones de unas articulaciones a otras. Al conjunto for-
e-mail: javega@correo.uniovi.es mado por un condrocito y la zona de MEC que lo rodea (pe-

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ricelular y territorial) se le denomina condrn o condrona, y cado la MEC se encuentra calcificada2,5.


constituye la unidad anatmica, citogentica y mecnica del Por otro lado, la zona pericelular est constituida funda-
cartlago. La forma, el tamao y, probablemente, la actividad mentalmente por PG sulfatados, biglicanos, hialuronato, gli-
metablica de los condrocitos difiere en cada uno de los es- coprotenas y molculas de adhesin (fibronectina y lamini-
tratos del cartlago, si bien todos contienen las organelas ne- na) as como colgeno de tipo VI. La matriz territorial
cesarias para sintetizar cada uno de los componentes de la posee una alta concentracin de PG ricos en condroitn-sul-
MEC5. fato. Por ltimo, la matriz interterritorial se caracteriza por
su alta concentracin en PG ricos en queratn sulfato.
Matriz extracelular
Toda la masa del cartlago articular, a excepcin de los METABOLISMO DEL CARTLAGO ARTICULAR
condrocitos, constituye la MEC. Su composicin vara de
unas personas a otras, entre las diferentes articulaciones de Aunque el cartlago articular presenta una baja activi-
un mismo individuo y entre los estratos y zonas del cartla- dad metablica debido a su escasa celularidad, los condroci-
go articular de una misma articulacin. Adems, sufre re- tos son clulas metablicamente muy activas, capaces de
modelacin constantemente por la accin de diferentes fac- responder a diversos estmulos (mediadores solubles, agen-
tores anablicos y catablicos. La MEC est formada por tes farmacolgicos, componentes de la matriz, cargas mec-
agua (entre el 60 y 80% del peso total) y macromolculas nicas y cambios de la presin hidrosttica)5. Por otro lado,
de las que las ms importantes son el colgeno y los proteo- la funcionalidad y actividad de los condrocitos es diferente
glicanos (PG) (Tabla 1). Las macromolculas estructurales a lo largo de la vida. As, durante el desarrollo, la densidad
(colgeno, PG y protenas no colgenas) representan el 20- celular es alta y las clulas poseen mxima actividad meta-
40% del peso total (del peso seco corresponden al 60% el blica, dividindose y sintetizando rpidamente grandes
colgeno, 20-25% los PG y el 15-20% las diversas glicopro- cantidades de MEC. Posteriormente, la actividad celular de-
tenas y las protenas no colgenas). cae, disminuye la sntesis de MEC y la mayora de los con-
La MEC presenta variaciones de composicin en los es- drocitos no vuelven a dividirse. No obstante, continan de-
tratos de cartlago articular: en el superficial hay escasos PG gradando y sintetizando macromolculas de la MEC para
(debido a que sufren una degradacin ms rpida y se sinte- mantener el remodelamiento de la superficie articular4.
tizan en menor cantidad), poco colgeno y la mayor concen- La nutricin de los condrocitos se realiza a partir del l-
tracin de fibronectina y agua; en el de transicin hay una quido sinovial y durante el desarrollo y maduracin del teji-
concentracin superior de PG y menor de agua; en el medio do tambin por difusin desde el estrato seo subyacente. El
o radial se encuentran las fibras de colgeno de mayor di- paso de los nutrientes a travs de la MEC depende de la
metro, la concentracin de PG es la ms elevada y la de concentracin, composicin y organizacin de los PG gran-
agua la menor; finalmente, en el estrato de cartlago calcifi- des, el tamao y composicin (mximo de 20 kDa) y la car-
ga elctrica de las molculas que deben difundir6. Esta com-
Tabla 1. Composicin del cartlago articular. plejidad en la nutricin de los condrocitos hace que sus re-
querimientos de oxgeno sean mucho menores que los de
Agua otras clulas del organismo y que dependan primariamente
Colgeno (II, V, VI, IX, X, XI)
Proteoglicanos: agrecanos
de un metabolismo anaerobio.
Condroitn sulfato
Queratn sulfato
Dermatn sulfato BIOQUMICA DEL CARTLAGO ARTICULAR
Biglicano, Decorina, Fibromodulina
Hialuronato
Glicoprotenas: La bioqumica y biologa celular del cartlago articular
Receptores viene determinada por las molculas que lo componen. Las
Estructurales principales son el colgeno, agrecanos y proteoglicanos
Molculas de adhesin:
(PG), las glicoprotenas y las proteasas (Fig. 2).
Calpactinas
Fibronectina
Laminina Colgenos
Integrinas
Lpidos El colgeno es una protena extracelular compuesta por
Proteasas: Catepsinas tres cadenas polipeptdicas (cadenas ) que contienen una se-
serina proteasas cuencia tripeptdica caracterstica (gly-x-y) y forma una hli-
metaloproteasas
Inhibidores de proteinasas: -2-macroglobulinas, TIMPs
ce levgira. En su secuencia abundan la prolina e hidroxipro-
lina y contiene tambin hidroxiprolina, hidroxilisina e hidro-
TIMPs: Inhibidores tisulares de las metaloproteasas. xilisina glicosilada. En cada molcula de colgeno las tres

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A B
Figura 1. Cartlago articular. A: Esquema de los estratos y sus zonas. B: Ultraestructura de un condrocito maduro.

cadenas se enroscan entre s formando una estructura en so- un ncleo proteico con varios dominios globulares al que se
ga que se estabiliza mediante puentes de hidrgeno en la gli- unen largas cadenas de polisacridos denominados glicosa-
cina y uniones covalentes determinadas por la hidroxilisina7. minoglicanos (Fig. 2). Estos estn formados por una cadena
El colgeno puede formar homotrmeros (las tres cade- larga, no ramificada, de unidades repetidas de polisacridos.
nas son iguales entre s), como en los tipos II y X, y hete- El 80-90% de los PG son grandes y se denominan agreca-
rotrmeros (las tres cadenas son diferentes), caso de los ti- nos debido a sus propiedades de agregacin9. Estn forma-
pos VI, IX y X. En el cartlago articular hay varios tipos de dos por un centro proteico (2,25 kDa) que presenta tres do-
colgeno, siendo el de tipo II el predominante (90-95% del minios globulares (G1, G2, G3) al que se adhieren cadenas
total) aunque tambin contiene los tipos I, V, VI, IX, X y de condroitn sulfato y queratn sulfato (Fig. 2). En el extre-
XI. En general, la funcin principal del colgeno en el cart- mo N-terminal de la protena central, uno de los dominios
lago es proporcionar al tejido propiedades tensiles e inmovi- globulares (G1) tiene la funcin especfica de unin al hia-
lizar los proteoglicanos en la MEC, si bien se le atribuyen luronato a travs de la llamada protena de unin, formando
otras funciones, en base a su estructura tridimensional7,8.

Biosntesis y degradacin del colgeno


El colgeno se sintetiza como procolgeno por los condro-
citos y al igual que cualquier protena que se secreta; una vez
transducido el mRNA para las cadenas , pasa al retculo en-
doplasma tico rugoso y de all al aparato de Golgi donde se lle-
va a cabo la glicosilacin de algunos radicales y se forma la tri-
ple hlice. El ensamblaje se produce en las vesculas de trans-
porte y a nivel extracelular. La degradacin se produce por
accin de metaloproteasas, colagenasas, especficas (ver ms
adelante) que rompen las cadenas en diferentes segmentos, y
que son reguladas por factores de crecimiento e interleucinas.

Proteoglicanos
Figura 2. Representacin esquemtica de la matriz extracelular y sus
Los PG son macromolculas complejas formadas por principales componentes.

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un complejo agrecano-hialuronato. Los principales agreca-


nos son el condroitn sulfato en sus distintas isoformas
(principalmente el condroitn-6-sulfato), el queratn sulfato
y el dermatn sulfato. El condroitn sulfato es el ms abun-
dante y cada cadena est formada por 25-30 unidades de di-
sacridos, con un peso promedio de 15-20 kDa. Las cadenas
de queratn sulfato son ms cortas y su peso molecular me-
dio oscila entre 5-10 kDa10.
El hialuronato es tambin un glicosaminoglicano que se
diferencia de los agrecanos por no estar sulfatado, no poseer
protena central y no formar PGs. Al no estar ramificado se
unen a l mltiples molculas de agrecano y se forman
grandes macromolculas que permanecen inmovilizadas
dentro de la red de colgeno del cartlago. Atendiendo a la
proporcin condroitn sulfato/hialuronato, se diferencian Figura 3. Esquema de las fases de sntesis de los proteoglicanos y del
hialuronato.
proteoglicanos de baja y alta velocidad de sedimentacin11.
Los estratos superficiales del cartlago articular contienen
principalmente agregados del primer tipo mientras que las
regiones ms profundas contienen ambos.
nos mono y oligosacridos.
Otros PG de menor tamao presentes en el cartlago ar-
Las principales glicoprotenas estructurales son la anco-
ticular son el biglicano y la decorina (que poseen una pro-
rina CII, fibronectina, laminina y, sobre todo, las integri-
tena central de 30 kDa), la fibromodulina y el colgeno IX
nas5. La ancorina CII es un miembro de la familia de cal-
(considerado un PG porque contiene una cadena de condroi-
pactinas situada en la superficie del condrocito que liga al
tn sulfato). La decorina y la fibromodulina se unen al col-
colgeno y ancla los condrocitos a las fibras colgenas de la
geno tipo II y pueden actuar organizando y estabilizando el
MEC15. La fibronectina se presenta en forma de agregados
entramado de ste. El biglicano puede interactuar con el co-
en la MEC y la superficie de los condrocitos y tiene afini-
lgeno tipo VI12. El cartlago contiene, asimismo, grandes
dad para unirse a fibrina, colgeno tipo II, heparina, hialuro-
PG no agrecanos que podran representar agrecanos degra-
nato, etc.16. La laminina es una molcula polivalente presen-
dados.
te en membranas basales y, unida a receptores, en la super-
ficie de las clulas. Otra glicoprotena del mismo tipo es la
Biosntesis y degradacin de los proteoglicanos
oligomrica del cartlago, que se concentra en la MEC cerca
e hialuronato
del condrocito17.
La sntesis, ensamblaje y sulfatacin de los PG se rea- La interaccin de todas estas glicoprotenas con los
liza en los condrocitos en una secuencia en la que partici- condrocitos se realiza por medio de otras glicoprotenas, de-
pan retculo endoplasma tico rugoso, aparato de Golgi y nominadas molculas de adhesin (Tabla 2) de las que las
vesculas de transporte (Fig. 3). La sntesis de la cadena
central est bajo control gentico mientras que la de las ca-
denas de glicosaminoglicanos es un proceso post-transduc- Tabla 2. Principales familias de molculas de adhesin.
cional. El proceso de ensamblaje del hialuronato se realiza
directamente en la membrana celular del condrocito. En Familia de molculas
Representantes Ligandos
de adhesin
cuanto a la degradacin de estas molculas, se realiza me-
diante la rotura en sitios especficos de la protena central Superfamilia de Ig ICAM-1 Integrinas
de los PG, y del hialuronato, mediante metaloproteasas13 y (IgSF) CAMS VCAM
agrecanasas14 (Fig. 4). NCAM
CEA
Integrinas Integrinas Componentes MEC
Glicoprotenas (familias CD11/CD18) IgSF
Glicoprotenas solubles
En el cartlago articular se encuentran diferentes tipos
Cadherinas E-cadherina
de glicoprotenas. Algunas son de transmembrana y actan N-cadherina
como receptores para molculas de adhesin, factores de
crecimiento o interleucinas. Otras glicoprotenas son extra- Selectinas E-selectina Mucinas
P-selectina Carboh. flucosilados
celulares con funciones de unin y ensamblaje entre los
L-selectina
componentes de la MEC y los condrocitos. En general, es-
tn constituidas por una base proteica a la que se unen algu- MEC: Matriz extracelular.

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Tabla 3. Principales familias de metaloproteasas.

Grupo Substrato Localizacin en cartlago Reguladores

Colagenasas
Intersticial Fibras de colgeno Positiva IL-1, TNF, IL-4, IL-6, PDGF, FGF
(I, II, III, V, VII y X)
De neutrofilos Negativo Negativa
Colagenasa3 Fibras de colgeno Positiva TGF, FGF
Gelatinasas
A) Colagenasa IV Gelatina, colgenos Negativa
IV, V, VII, X, XI
Elastina
B) Colagenasa V Gelatina, colgenos Negativa
IV, V, VII, X, XI
Elastina
Estromelisinas
1 Proteoglicanos, IL-1, TNF, PDGF, EGF, IFN
Laminina, colgenos
III, IV, V, X, gelatinas,
MPP1
2 o matrilisina Proteoglicanos,
Elastina, colgeno IV,
Gelatinas

ms importantes son las integrinas que regulan los procesos pos II y IX) y degrada la protena central del agrecano. De
de adhesin, migracin, proliferacin y diferenciacin celu- cualquier modo tambin se han encontrado proteasas que, en
lares18. determinadas situaciones, pueden actuar sobre diferentes
Por otro lado, en la superficie de los condrocitos existen substratos20. Las metaloproteasas son sintetizadas como pro-
glicopotenas que funcionan como receptores para las mol- enzimas, requieren para su activacin modificacin enzim-
culas de adhesin (receptores de integrinas, ancorina CII, tica y pueden superactivarse entre ellas, aunque los meca-
sindecanos, receptores de hialuronato) y los factores de cre- nismos por los cuales se produce la activacin de las proen-
cimiento y citoquinas19. En conjunto, pues, las interacciones zimas no se han identificado. Tras la activacin, las
entre las glicoprotenas con otros componentes de la MEC, proteasas pueden ser desactivadas o bloqueadas de forma
especialmente las macromolculas, y la superficie de los irreversible por factores sintetizados por el propio condroci-
condrocitos proporcionan estabilidad a todo el conjunto del to y que reciben el nombre de TIMPs (Inhibidores Tisulares
cartlago articular. de Metaloproteasas21,22) y que, en condiciones de normali-
dad, se encuentran a niveles elevados en el cartlago articu-
lar. El otro grupo de proteasas articulares son las catepsinas,
Proteasas del cartlago
con capacidad para degradar los agrecanos. Se conocen dos
Las proteasas son una serie de enzimas presentes en la tipos diferentes, denominados catepsina B y D y su papel en
MEC cartilaginosa, de origen condrocitario y extracartilagi- el cartlago articular es de menor relevancia.
noso, responsables de la degradacin y renovacin perma-
nente de los componentes de la misma, tanto en condiciones
normales como patolgicas. Hay tres grupos principales de BIOLOGA DEL CARTLAGO ARTICULAR
proteasas, las metaloproteasas, serinaproteasas y las catepsi-
nas (Tabla 3) (Figs. 4 y 5). La biologa del cartlago articular es, en ltimo trmino,
Las metaloproteasas son las de mayor inters en la biolo- la de los condrocitos contenidos en l y est encaminada a
ga del cartlago articular y reciben esta denominacin porque mantener la composicin estable de la MEC. sta sufre un
necesitan la presencia de zinc para su funcionamiento. proceso permanente de renovacin que determina el grado
Degradan PG, glicoprotenas y algunos tipos de colgenos. de actividad condrocitaria. Entre los factores implicados en
La familia de las colagenasas es altamente especficas del co- la regulacin de las relaciones entre los condrocitos y la
lgeno y rompen la molcula de la triple hlice a tres cuartas MEC se encuentran una serie de molculas, sistmicas y/o
partes de distancia del extremo amino terminal de la misma. locales, denominadas factores de crecimiento que, en gene-
Una vez finalizada la accin de las colagenasas interviene la ral, ejercen un efecto anablico sobre los condrocitos y pue-
gelatinasa separando las cadenas desnaturalizadas. La es- den potenciarse entre ellos23. Tambin con carcter general,
tromelisina, por su lado, puede actuar sobre el colgeno (ti- las acciones de los factores de crecimiento son antagoniza-

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A B
Figura 4. Esquemas sobre los mecanismos de degradacin de los proteoglicanos.

das por otro grupo de sustancias llamadas IL (interleucinas) crecimiento a su receptor da lugar a un sistema transductor
(Tabla 4). Ambos tipos de molculas transmiten la seal por de seales constituido por protenas citoplasmticas que, en
medio de receptores de membrana cuya seal es mediada ltimo trmino, determinan la activacin o inhibicin de ge-
por oncoprotenas nucleares que actan sobre genes espec- nes intranucleares.
ficos24-28. Los efectos de los factores de crecimiento sobre los
Los mecanismos de accin de ambos grupos de facto- condrocitos varan in vivo e in vitro, en funcin de la espe-
res, anablicos y catablicos, son mltiples (Tabla 4). A cie animal, la edad de los sujetos, etc. Pero se admite que,
veces actan directamente estimulando o inhibiendo la en general, estimulan la sntesis de los componentes de la
sntesis de los componentes de la MEC y de forma indirec- MEC del cartlago, inhiben las proteasas y activan los siste-
ta favoreciendo la accin de molculas que degradan el mas de inhibicin de stas Sin embargo, en condiciones ba-
cartlago (proteasas) o de las protenas tampn de las mis- sales la mayora de los factores de crecimiento no tienen
mas (TIMPs). ningn efecto sobre la sntesis de PG o la inhiben29. En los
prrafos que siguen se describen las principales familias de
Factores de crecimiento factores de crecimiento que intervienen en la biologa del
cartlago articular (Tabla 4).
Los factores de crecimiento son polipptidos, solubles y
difusibles, producidos en cantidades limitadas, que regulan
Factores de crecimiento de la familia del factor
el desarrollo, proliferacin, diferenciacin y crecimiento ce-
de crecimiento insulina-like (IGF)
lulares. Transmiten la seal a las clulas sensibles a ellos
unindose a un receptor especfico, en la mayora de los ca- El sistema del IGF comprende los factores de creci-
sos productos de protooncogenes. La unin del factor de miento IGF I, IGF II y la propia insulina, sus receptores y
una serie de protenas denominadas IGFBPs, que regulan la
disponibilidad de los mismos. Los condrocitos del cartlago
articular expresan receptores para el IGF-I y las acciones de
los IGFs sobre ellos dependen de los niveles del factor y de
su receptor, de la afinidad y disponibilidad del propio recep-
tor y de IGFBP. Los IGFs estimulan la sntesis de PG, col-
geno II e integrinas a la vez que inhiben la destruccin de la
MEC. Tambin favorecen la adhesin de los condrocitos a
la fibronectina y al colgeno II25,30.

Factores de crecimiento de la familia del factor


de crecimiento de los fibroblastos (FGF)
Son una familia de polipptidos relacionados estructu-
ralmente con los mitgenos heparin-binding. Los mejor
caracterizados son el FGF-1 o aFGF (cido) y el FGF-2 o
Figura 5. Esquema de los mecanismos de accin de las metaloprotea- bFGF (bsico). El FGF ha sido detectado en el cartlago ar-
sas en la degradacin de la matriz extracelular del cartlago.

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ticular y es un potente mitgeno y factor de diferenciacin Tabla 4. Principales factores de crecimiento y citoquinas que regulan
los condrocitos y la matriz extracelular.
para los condrocitos, tanto in vitro como in vivo. Por otro
lado, El bFGF regula la produccin y degradacin de los Factores de crecimiento
componentes de la MEC estimulando la sntesis de PG a la Funciones:
vez que suprime la sntesis de condroitn-6-sulfato. Aumentan la sntesis de componentes de la MEC
Inducen la sntesis de TIMPs
Adems, potencia la accin de la IL-1, induce la expresin
Sntesis:
de su receptor y favorece la de colagenasa-331. Extracartilaginosa, en la mayora de los casos
Citoquinas
Factores de crecimiento de la familia del factor Funciones:
de crecimiento transformante (TGF) Disminuyen la sntesis de componentes de la MEC
Inducen la sntesis de proteasas
Son un grupo de factores reguladores del crecimiento Sntesis:
Condrocitos, sinoviocitos, clulas inflamatorias
celular y de la sntesis de componentes de la MEC. Se se-
cretan como molculas inactivas y la mayora de sus fun- Citoquinas Factores de crecimiento
ciones las ejercen actuando sobre otros factores trficos o catablicos anablicos
sobre las IL. El TGF se encuentra en el lquido sinovial
Interleukinas I-XII Factor de crecimiento insulina-like
y en el propio cartlago y los condrocitos expresan el re- Factor de necrosis tumoral Factor de crecimiento transformante
ceptor para l. El TGF es un potente mitgeno para los Interfern Factor de crecimiento fibroblstico
condrocitos articulares de manera bifsica dosis-depen- Factor de crecimiento derivado
diente31-33. plaquetas
Factor de crecimiento epidrmico
Las acciones del TGF sobre la sntesis de los compo-
Pleiotrofina
nentes de la MEC son muy complejas ya que potencia la Neurotrofinas
sntesis de PG, algunas integrinas y de los TIMPs, a la vez Protenas morfogenticas seas
que inhibe la sntesis de colgeno II. Por otro lado, la admi- y del cartlago
nistracin intraarticular de TGF puede llevar, a largo pla-
zo, destruccin del cartlago33.
para los condrocitos articulares y sobre los constituyentes
Factores de crecimiento de la familia del factor de la MEC puede favorecer o inhibir la sntesis de PG.
de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) Adems, los inhibidores de la sntesis de PG (cido retinoi-
co e IL-1) aumentan la densidad de receptores para el
El PDGF es una citoquina de la que se conocen tres iso-
EGF, mientras que los tratamientos con potenciadores de la
formas y que sealizan por medio de dos tipos de recepto-
sntesis (hormona paratiroidea y el dibutiril-cAMP) la re-
res34. Adems, el PDGF y la IL-1 se liberan juntos durante
ducen38.
los procesos inflamatorios y guardan complejas relaciones
entre ellos, potenciando los efectos de las IL-1 e IL-1 so-
Factor inhibidor de la leucemia (LIF)
bre las metaloproteasas35.
Los condrocitos expresan receptores para el PDGF y, Se trata de un factor de crecimiento con actividad pleio-
en general, se acepta que este factor ejerce sobre ellos un trfica que estimula la liberacin de PG e inhibe su sntesis
efecto mitgeno edad-dependiente y favorece la produccin en cultivo. Pero existe una forma soluble de su receptor, de-
de algunos componentes de la MEC36. nominada protena ligante del factor inhibidor de la leuce-
En estrecha relacin con el PDGF se encuentra la mol- mia LIFBP que inhibe de manera dosis-dependiente la
cula asociada al factor de crecimiento que liga heparina liberacin de PG producida por el LIF y revierte la supre-
HB-GAM o pleiotrofina, una citoquina que media al- sin de su sntesis.
gunas de las acciones atribuidas al PDGF. Su mRNA se en-
cuentra en las clulas progenitoras del cartlago durante el Neurotrofinas
desarrollo y est ausente o en cantidades mnimas en el car-
Las neurotrofinas son una familia de factores de creci-
tlago adulto37. Dado que la pleiotrofina es un potente factor
miento que ejercen sus funciones principalmente sobre al-
angiognico, su falta de expresin en el cartlago adulto po-
gunos tipos especficos de neuronas actuando sobre dos ti-
siblemente est en relacin con la ausencia de vasos en el
pos de receptores: p75 y protenas Trk. El cartlago expresa
cartlago (Deuel y Vega, datos no publicados).
neurotrofinas (sobre todo el NGF) durante el desarrollo y en
el proceso de reparacin de las fracturas, que aumentan la
Factor de crecimiento epidrmico (EGF)
sntesis de DNA y glicosaminoglicanos por los condroci-
Los datos disponibles sobre el sistema del EGF en el tos39. Adems, expresa receptores Trk durante la etapa de
cartlago articular son muy escasos. El EGF es mitgeno diferenciacin celular.

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Vega lvarez JA, et al. Bioqumica y biologa del cartlago articular

Factor de crecimiento derivado del endotelio IL-6


vascular (VEGF)
En cuanto a la IL-6, adems de estar implicada directa-
El cartlago articular normal carece de vasos y ello es mente en los procesos inflamatorios, regula la expresin de
debido, al menos en parte, a que los condrocitos producen TGF y en consecuencia puede ser un mecanismo protector
factores inhibidores de la proliferacin de clulas endotelia- contra el catabolismo del cartlago inducido por las citoqui-
les y la angiognesis40 de acuerdo con su estado de diferen- nas. A su vez, el TGF puede inducir la produccin de IL-6
ciacin y de la presencia de MEC41,42. Sus receptores se ex- en condrocitos articulares humanos in vitro56,57.
presan en las placas de crecimiento de las vrtebras y en las
costillas43. Factor de necrosis tumoral (TNF)
Por otra parte el TNF estimula la produccin de enzi-
Familias de las protenas morfogenticas seas
mas proteolticos, principalmente metaloproteasas58, e inhi-
(BMPs) y derivadas del cartlago (CMPs)
be la sntesis de componentes de la MEC, permitiendo la
Las BMPs forman parte de la superfamilia de citoqui- degradacin del cartlago. Recientemente se ha visto que
nas multifuncionantes del TGF. Se clasifican en diferentes la colagenasa-3 se expresa en los condrocitos durante el de-
grupos en base a las similitudes de sus secuencias de amino- sarrollo y en determinadas patologas, y que su mRNA es
cidos44 y actan a travs de dos tipos de receptores del tipo inducido por el TNF59,60.
serina-treonina, denominados BMPR-I y BMPR-II, ambos
necesarios para transducir las seales45. A travs de ellos in-
ducen la sntesis de factores de transcripcin implicados en BIBLIOGRAFA
la regulacin de las vas de diferenciacin de las clulas me-
1. Dijkgraaf LC, De Bont LGM, Boering G, Liem RSB. The
senquimales multipotentes en clulas de fenotipo osteocon- structure, biochemistry, and metabolism of osteoarthritic car-
drognico46. Entre sus efectos se incluyen la expresin de tilage: a review of the literature. J Oral Maxillofac Surg 1995;
marcadores condroblsticos y formacin de cartlago47. Los 53:1182-92.
receptores para estas protenas se expresan durante la dife- 2. Poole AR, Kojima T, Yasuda T, Mwale F, Kobayashi M,
renciacin condral y en el cartlago maduro48. Las CMPs, Laverty S. Composition and structure of articular cartilage: a
template tissue repair. Clin Orthop 2001;(Supl 391):26-33.
por su lado, son poco conocidas an pero parecen ser crti- 3. Muir H. The chondrocyte, architect of cartilage.
cas en el desarrollo del cartlago articular44,49. Biomechanics, structure, function and molecular biology of
cartilage matrix macromolecules. Bioessays 1995;17:1039-
Interleucinas (IL) 48.
4. Poole CA. Articular cartilage chondrons: form, function and
Representan el otro gran sistema implicado en la regu- failure. J Anat 1997;191:1-13.
lacin del metabolismo del cartlago articular, y que en l- 5. Buckwalter JA, Mankin HJ. Articular cartilage: tissue design
neas generales desempean acciones opuestas a los factores and chondrocyte-matrix interactions. AAOS Instr Course
Lect 1998;47:477-86.
de crecimiento. Las ms importantes en la biologa del car- 6. Fischer AE, Carpenter TA, Tyler JA, Hall LD. Visualisation
tlago articular son las IL-1 e IL-6 y el TNF50-52. Sus meca- of mass transport of small organic molecules and metal ions
nismos de accin son muy variados y posiblemente inclu- through articular cartilage by magnetic resonance imaging.
yen la induccin de apoptosis en los condrocitos53. Magn Reson Imaging 1995;13:819-26.
7. Cremer MA, Rosloniec EF, Kang AH. The cartilage collage-
nes: a review of their structure, organization, and role in the
IL-1 pathogenesis of experimental arthritis in animals and in hu-
Es producida por los condrocitos, y se relaciona con la man rheumatic disease. J Mol Med 1998;76:275-88.
8. Eyre DR. Collagen of articular cartilage. Arthritis Res 2002;
destruccin del tejido cartilaginoso por lisis de la MEC 4:30-5.
(acelera la degradacin de PG) y disminucin de los meca- 9. Heinegard D, Oldberg A. Structure and biology of cartilage
nismos de regeneracin, mediante su potente capacidad de and bone matrix noncollagenous macromolecules. FASEB J
inhibir la proliferacin condrocitaria y la sntesis de PG. 1989;3:2042-51.
Dicho efecto lo consigue estimulando la produccin de en- 10. Kiani C, Chen L, Wu YJ, Yee AJ, Yang BB. Structure and
function of aggrecan. Cell Res 2002;12:19-32.
zimas proteolticos. En cultivos aislados, produce un au- 11. Buckwalter JA, Pita JC, Mller FJ, Howell DS. Structural
mento en la degradacin del colgeno tipo II54,55. Adems, differences between two populations of articular cartilage
existen evidencias que sugieren que la IL-1 regula la ex- proteoglycan aggregates. J Orthop Res 1994;12:144-8.
presin de algunas isoformas del TGF56. Esto representa un 12. Hildebrand A, Romaris M, Rasmussen LM, Heinegard D,
mecanismo de proteccin contra el catabolismo del tejido Twardzik DR, Border WA, et al. Interactions of the small in-
terstitial proteoglycans biglican, decorin and fibromodulin with
conectivo inducido por las citoquinas. Por su parte, el transforming growth factor beta. Biochem J 1994;302:527-34.
TGF, in vivo, puede inducir la produccin de IL-6 por los 13. Caterson B, Flannery CR, Hughes CE, Little CB. Mechanism
condrocitos articulares57. involved in cartilage proteoglycan catabolism. Matrix Biol

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Vega lvarez JA, et al. Bioqumica y biologa del cartlago articular

2000;19:333-44. proteoglycan depletion and aging. Cytokine 1997;9:347-51.


14. Mort JS, Billington JC. Articular cartilage and changes in 34. Hart CE, Bailey M, Curtis DA, Osborns S, Raines E, Ross R,
arthritis: matrix degradation. Arthritis Res 2001;3:337-41. et al. Purification of PDGF-AB and PDGF-BB from human
15. Pfaffle M, Borcher M, Deutzmann R, Von Der Mark K, patelets extracts and identification of all three-PDGF dimers
Fernndez MP, Selmian O, et al. Anchorin CII, a collagen- in human patelets. Biochemistry 1990;29:166-72.
binding chondrocyte surface protein of the calpactin family. 35. Smith RJ, Justen JM, Sam LM, Rohloff NA, Puppel PL,
Prog Clin Biol Res 1990;349:147-57. Brunden MN, et al. Platelet-derived growth factor potentiates
16. Glant TT, Hadhazy CS, Mickez K, Sipos A. Appearence and cellular responses of articular chondrocytes to interleukin-1.
persistence of fibronectin in cartilage. Specific interaction of Arthr Rheum 1991;34:697-706.
fibronectin with collagen type II. Histochemistry 1985;82: 36. Kieswetter K, Schwartz Z, Alderete M, Dean DD, Boyan BD.
149-58. Platelet derived growth factor stimulates chondrocyte proli-
17. Lohmander LS, Saxne T, Heinegard DK. Release of cartilage feration but prevents endochondral maturation. Endocrine
oligomeric matrix protein (COMP) into joint fluid after knee 1997;6:257-64.
injury and in osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1994;53:8-13. 37. Dreyfus J, Brunet-De Carvalho N, Duprez D, Raulais D,
18. Mobasheri A, Cartes DS, Martin-Vasallo P, Shakibaei M. Vigny M. HB-GAM/pleiotrophin but not RIHB/midkine en-
Integris and strech actived ion chanes;putative comnponent of hances chondrogenesis in micromass culture. Exp Cell Res
functional cell surface mechanoreceptors in articular chon- 1998;241:171-80.
drocytes. Cell Biol Int 2002;26:1-18. 38. Ribault D, Habib M, Abdel-Majid K, Barbara A, Mitrovic D.
19. Jalkanen M, Jalkanen S, Bernfield M. Binding of extracellu- Age-related decrease in the responsiveness of rat articular
lar effector molecules by cell surface proteoglycans. En: Mc chondrocytes to EGF is associated with diminished number
Donald JA, Mecham RP, Ed. Receptors for Extracellular affinity for the ligand of cell surface binding sites. Mech
Matrix. San Diego: Academic Press; 1991:1-38. Ageing Dev 1998;100:25-40.
20. Konttinen YT, Ainola M, Valleala H, Ma J, Ida H, Mendelin 39. Mitsiadis TA, Wroblewski J, Urdiales JL, Becker E, Martin-
J, et al. Analysis of 16 different metalloproteinases (MMP-1 Zanca D, Rudkin BB, Lendahl U. Expression of Trk receptors
to MMP-20) in the synovial membrane: different profiles in during cartilage differentiation. Ann N Y Acad Sci 1996;785:
traumatic and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1999;58: 298-300.
691-7. 40. Moses MA. A. Cartilage-derived inhibitor of neovasculariza-
21. Cawston TE. Metalloproteinase inhibitors and the prevention tion and metalloproteinases. Clin Exp Rheumatol 1993;
of connective tissue breakdown. Pharmacol Ther 1996;70: 11(Supl 8):67-9.
163-82. 41. Alini M, Marriot A, Chen T, Abe S, Poole AR. A novel an-
22. Close DR. Matrix metalloproteinase inhibitors in rheumatic giogenic molecula produced at the time of chondrocyte hy-
diseases. Ann Rheum Dis 2001;60(Supl 3):62-7. pertrophy during enchondral bone-formation. Dev Biol 1996;
23. Chopra R, Anastassaiades T. Specificity and synergism of 176:124-32.
poplypeptide growth factors in stimulating the synthesis of 42. Carlevaro MF, Cermelli S, Cancedda R, Descalzi F. Vascular
proteoglycanas and an novel high molecular weight anionic endothelial growth factor (VEGF) in cartilage neovasculari-
glycoprotein by articular chondrocyte cultures. J Reumatol zation and chondrocyte differentiation: autoparacrine role du-
1998;25:1578-84. ring endochondral bone formation. J Cell Sci 2000;113:
24. Keyszer GM, Lee AH, Gay S. Cytokines and oncogenes in 59-69.
cellular interactions of rheumatoid arthritis. Stem Cells 1994; 43. Horner A, Bishop NJ, Bord S, Beeton C, Kelsall AW,
12:75-86. Coleman N, Compston JE. Immunolocalisation of vascular
25. Trippel SB. Growth factor actions on articular cartilage. J endothelial growth factor (VEGF) in human neonatal growth
Rheumatol Suppl 1995;43:129-32. plate cartilage. J Anat 1999;194:519-24.
26. Coutts RD, Sah RL, Amiel D. Effects of growth factors on 44. Reddi AH. Cartilage-derived morphogenetic proteins and car-
cartilage repair. Instr Course Lect 1997;46:487-94. tilage morphogenesis. Microsc Res Tech 1998;43:131-6.
27. Hill DJ, Logan A. Peptide growth factors and their interac- 45. Nickel J, Dreyer MK, Kirsch T, Sebald W.The crystal struc-
tions during chondrogenesis. Prog Growth Factor Res 1992;4: ture of the BPM-2:BMPR-IA complex and the generation of
45-68. BMP-2 antagonists. J Bone Joint Surg Am 2001;83A(Supl 1):
28. Malemud CJ. The role of growth factors in cartilage metabo- 7-14.
lism. Reum Dis Clin North Am 1993;19:569-80. 46. Lyons KM, Hogan BL, Robertson EJ. Colocalization of
29. Vega lvarez JA, Garca-Surez O. Regulacin de la biologa BMP-7 and BMP-2 RNAs suggest that these factors coopera-
del cartlago articular normal y patolgico por los factores de tively mediate tissue interactions during murione develop-
crecimiento. Rev Ortop Traumatol 2000;3:316-23. ment. Mech Dev 1995;50:71-83.
30. Morales T. The role and content of endogenous insulin-like 47. Hanada K, Solchaga LA, Caplan AI, Hering TM, Goldberg
growth factor-binding proteins in bovine articular cartilage. VM, Yoo JU, Johnstone B. BMP-2 induction and TGF-b1
Acta Biochem Biophys 1997;343:164-72. modulation of rat periosteal cell chondrogenesis. J Cel
31. Chandrasekhar S, Harvey, AK, Stack, ST. Degradative and Biochem 2001;81:284-94.
repair responses of cartilage to cytokines and growth factors 48. Volk SW, DAngelo M, Diefenderfer D, Leboy PS.
occur via distinct pathways. Agents Actions Suppl 1993;39: Utilization of bone morphogenetic protein receptors during
121-5. chondrocyte maturation. J Bone Miner Res 2000;15:1630-9.
32. Morales TI, Joce ME, Sobel ME, Roberts AB. Autocrine pro- 49. Bobacz K, Gruber R, Soleiman A, Graninger WB, Luyten PF,
duction of TGF by calf articular cartilage. Trans Orthop Res Erlac M. Cartilage-derived morphogenetic protein 1 and 2 are
Soc 1990;15:109-13. endogenously expressed in health and osteoarthritic human
33. Glansbeek HL, Van Der Kraan PM, Lafeber FP, Vitters EL, articular chondrocytes and stimulate matrix synthesis.
Van Den Berg WB. Species-specific expression of type II Osteoathritis Cartilage 2002;10:394-401.
TGF-( receptor isoforms by articular chondrocytes: effect of 50. Sipe JD. Acute-phases proteins in osteoarthritis. Semin Ar-

61 Rev Ortop Traumatol 2002;5:391-400 399


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 13/11/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Vega lvarez JA, et al. Bioqumica y biologa del cartlago articular

trhitis Rheum 1995;25:75-86. 57. Guerne PA, Carson DA, Lotz M. IL-6 production by human
51. Westacott CI, Sharif M. Citokynes in osteoarthritis: media- articular chondrocytes. Modulation of its synthesis by cytoki-
tors or markers of joint destruction? Semin Arthritis Rheum nes, growth factors, and hormones in vitro. J Immunol 1990;
1996;25:254-72. 144:499-505.
52. Combe B. Inflammation and joint destruction during rheuma- 58. Mitchell PG, Cheung HS. Tumor necrosis factor and epider-
toid polyarthritis: What relation? Press Med 1998;27:481-3. mal growth factor regulation of collagenase and stromelysin
53. Lotz M. Cytokines in cartilage injury and repair. Clin Orthop in adult porcine articular chondrocytes. J Cell Physiol 1991;
2001;391:S108-S115. 149:132-40.
54. Towle CA, Trice ME, Ollivierre F, Awbrey BJ, Treadwell 59. Stahle-Backdahl M, Sandstedt B, Bruce K, Lindahal A,
BV. Regulation of cartilage remodeling by IL-1: Evidence for Jimenez MG, Vega JA, et al. Collagenase-III (MMP-13) is
autocrine synthesis of IL-1 by chondrocytes. J Rheumatol expressed during human fetal ossification and re-expressed in
1987;14:11-3. postnatal bone remodeling and in human reumathoid arthritis.
55. Thumb N. Function of citokynes in cartilage degradation. Lab Invest 1997;76:717-28.
Wien med wochenschr 1995;145:99-100. 60. Borden P, Solymar D, Sucharczuk A, Lindman B, Cannon, P.
56. Villiger PM, Kusari AB, Ten Dijke P, Lotz M. IL-1b and Heller RA. Cytokine control of interstitial collagenase and
IL-6 selectively induce transforming growth factor-b iso- collagenase-3 gene expression in human chondrocytes. J Biol
forms in human articular chondrocytes. J Inmunol 1993;151: Chem 1996;271:2357-81.
3337-44.

400 Rev Ortop Traumatol 2002;5:391-400 62