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UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGA

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA DANIEL ALCIDES CARRION

I. DEFINICION:

Los frmacos que suprimen el sistema inmunitario tienen una funcin importante

en la retencin de rganos o injertos titulares y en el tratamiento de ciertas

enfermedades que abarcan la irregularidad de la respuesta inmunolgica.

Mientras los detalles de los mecanismos de accin de un nmero de estos

frmacos todava son oscuros. El conocimiento de los componentes

fundamentales del sistema inmunitario es til para comprender sus efectos. Los

frmacos que aumentan la respuesta inmunolgica o que selectivamente alteran

el equilibrio de varios de los componentes del sistema inmunitario, han llegado

tambin a ser importante en el manejo de ciertas enfermedades como el

cncer, SIDA, y enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias. Un creciente

nmeros de enfermedades (infecciones, enfermedades cardiovasculares)

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tambin pueden ser candidatos para manipulacin inmunitaria.

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A. INMUNOMODULADORES:

Las sustancias inmunomoduladoras son frmacos que tienen la capacidad de

mejorar o disminuir las funciones del sistema inmunitario; pueden ser

inmunoestimulantes o inmunodepresores. Los primeros se utilizan para

favorecer la respuesta en enfermedades infecciosas, tumores,

inmunodeficiencias primarias y secundarias, fallo en las transferencias de

anticuerpos (calostro) y en muchos otros casos. Los frmacos

inmunosupresores estn indicados para mitigar la respuesta inmunitaria en caso

de rechazo de rganos trasplantados, enfermedades autoinmunitarias (pnfigo,

lupus eritematoso, escleroderma, etc.), dermatitis atpica, alergias y otras

enfermedades

inmunomediadas, como el pannus, la queratoconjuntivitis seca, etctera. La

inmunoestimulacin se requiere cuando a pesar de funcionar con normalidad, la

actividad natural del sistema inmunitario no es suficiente para reducir la carga

infectiva (infecciones recurrentes) o cuando puede considerarse una medida

teraputica coadyuvante (como en la terapia del cncer) para restituir el

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potencial del sistema inmunitario. Existe un campo dinmico de investigacin

experimental para encontrar inmunomoduladores qumicos.

Inmunomoduladores tienen la capacidad de modular la respuesta inmune, ya sea

estimulndola o suprimindola. Entre ellas, a los inmunopotenciadores se les

atribuyen funciones importantes en las inmunodeficiencias de algunos tipos de

infecciones virales y bacterianas, especialmente en el tratamiento del cncer,

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cuando las radiaciones y los medicamentos anticancerosos rompen el equilibrio

del sistema inmune.

Estos agentes suelen combinarse con quimioterapia y radioterapia o utilizarse

despus de la primera, de forma que el tratamiento recibe el nombre de

inmunoquimioterapia.

A los usos mencionados se une la posibilidad de potenciar la inmunogenicidad

de vacunas con antgenos sintticos, incluidas las de nueva generacin, as como

la inmunizacin experimental para obtener antisueros policlonales y anticuerpos

monoclonales; en este ltimo caso, a los inmunopotenciadores se les denomina

adyuvantes inmunolgicos. Es por ello que la inmunologa experimental

contempla investigaciones dirigidas a conseguir y evaluar nuevas sustancias con

actividad inmunomoduladora y mayor fuerza para inmunopotenciar, o sea, para

estimular la respuesta inmune.

Los inmunomoduladores actan a diferentes niveles del sistema inmune, por

la necesidad de desarrollar agentes que puedan inhibir o intensificar

selectivamente poblaciones o subpoblaciones de clulas para la respuesta

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inmune, tales como: linfocitos, macrfagos, neutrfilos, clulas asesinas NK y

citotxicas (CTL), o producir mediadores solubles como las citoquinas. En sus

mecanismos de accin, los inmunomoduladores pueden actuar especfica o

inespecficamente.

1. INMUNOESTIMULANTES

A diferencia de los inmunosupresores que inhiben la respuesta inmunitaria en el

rechazo de un rgano trasplantado y la autoinmunidad, se han obtenido y

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estudiado muy pocos inmunoestimulantes que pudieran ser aplicados a

situaciones como infecciones, inmunodeficiencias o cncer. Entre los

principales problemas con tales productos estn los efectos generalizados, por

un lado, a su escasa eficacia, por el otro.

PRODUCTOS BACTERIANOS Y FNGICOS

Se considera que las bacterias, los hongos y sus derivados son

inmunoestimulantes naturales y se les atribuye la capacidad de inducir la

actividad del sistema inmunitario. Se utilizan a menudo como coadyuvantes de

otras modalidades teraputicas y por supuesto en la vacunacin

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LEVAMISOL:

El levamisol fue primero sintetizado para el tratamiento de infecciones

parasitarias, pero estudios ms tarde sugirieron que incrementaba la magnitud

de la hipersensibilidad retardada o inmunidad mediada por clulas T en los

humanos. En la inmunodeficiencia relacionada con la enfermedad de Hodgkin,

ha sido notable que el levamisol incrementa el nmero de clulas T in vitro e

incrementa la reactividad de la prueba cutnea. El levamisol tambin ha sido

ampliamente probado en artritis reumatoide y se ha encontrado que tiene

alguna eficacia. Sin embargo, indujo agranulocitocis grave (principalmente en

pacientes con HLA-B27 positivo), la cual requiri suspender su uso. El frmaco

tambin potencia la accin del fluorouracilo (5-FU) en la teraptica

coadyuvante del cncer colorrectal y en esta combinacin ha sido aprobado

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para uso clnico en el tratamiento del cncer colorrectal de clase C de Dukes,

despus de la ciruga. El empleo en estos casos redujo las recurrencias y el

mecanismo probablemente est relacionado con la activacin de los macrfagos

y la muerte de las clulas tumorales residuales por los macrfagos activados.

Sin embargo, con base en los resultados recientes de estudios clnicos

controlados, el esquema con 5-FU-levamisol ha sido remplazado por el esquema

con 5-FU-leucovorina, dado que el ltimo fue ms eficaz al incrementar el

periodo libre de enfermedad y disminuir la mortalidad global.

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TOLIDOMIDA:

La talidomida es un sedante retirado del mercado en el decenio de 1960 debido

a sus desastrosos efectos teratognicos cuando se us durante el embarazo. A

pesar de eso, tiene significativas acciones inmunomoduladoras, y actualmente

se encuentra en uso clinico o en estudios clinicos para ms de 40 trastornos. La

talidomida inhibe los procesos de angiognesis y es un antiinflamatorio e inmu-

nomodulador. Produce inhibicin de TNF , reduce la fagocitosis por los

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neutrfilos, incrementa la produccin de IL-10, altera la expresin de

molculas de adhesin e incrementa la inmunidad celular a travs de sus

interacciones con las clulas T. Las complejas acciones de la talidomida

continan en estudio, a la par de su evolucin en el uso clnico.

Actualmente se usa talidomida en el tratamiento de mieloma mltiple, en el

diagnstico inicial y para enfermedad recurrente o refractaria. Los pacientes

generalmente muestran signos de respuesta en 2 a 3 meses del inicio de

tratamiento, los ndices de respuesta van de 20 a 70%, dependiendo de las

condiciones y el estado de la enfermedad. Cuando se usa en combinacin con

dexametasona, los ndices de respuesta en mieloma son de 80% o ms en

algunos estudios. Muchos pacientes muestran respuestas perdurables -hasta

12 a 18 meses.

El xito de la talidomida en el tratamiento del mieloma ha llevado al desarrollo

de mltiples estudios clnicos en otras enfermedades como sindrome

mielodisplsico, leucemia mieloide aguda y enfermedad de injerto contra

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husped, asi como en el tratamiento de tumores slidos como cncer de colon,

carcinoma de clulas renales, melanoma y cncer prosttico. La eficacia de la

talidomida en esas enfermedades an no se conoce. Se ha usado talidomida por

muchos aos en el tratamiento de algunas de las manifestaciones de lepra, y

recientemente se reintrodujo en EE UU como tratamiento de la lepra nodular

eritematosa; tambin es de utilidad en el manejo de las manifestaciones

cutneas del lupus eritematoso.

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EFECTOS ADVERSOS: Los efectos txicos ms importantes son los

teratognicos. Debido a este efecto, el uso de talidomida es regulado

estrechamente por parte del fabricante. El programa regulatorio incluye

pruebas obligatorias de embarazo, medidas de anticoncepcin que sean

informadas por escrito para el paciente y sean firmadas tambin por el mdico

prescriptor. Los farmacuticos podrn disponer del suficiente medicamento

como para un mes de tratamiento, y solo con los registros y consentimientos

apropiados del paciente.

Otros efectos adversos de la talidomida incluyen neuropatia perifrica,

estreimiento, erupcin cutnea, fatiga, hipotiroidismo y mayor riesgo de

trombosis venosa profunda. Los fenmenos trombticos son lo suficientemente

frecuentes, sobre todo en la poblacin de pacientes con mieloma, de forma que

la mayora inicia teraputica con warfarina al inicio del tratamiento con

talidomida.

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Debido al perfil de toxicidad grave por talidomida, se ha llevado acabo un gran

esfuerzo en el desarrollo de anlogos. Los derivados inrnunomoduladores de

talidomida se denominan IMiD. Algunos IMiD son ms potentes que la

talidomida en la regulacin de citocinas y afeccin de la proliferacin de las

clulas T. Revirnid es un IMiD que en estudios in vitro y en animales ha

demostrado ser similar a la talidomida en su accin, pero sin los efectos

sedantes o teratognicos de sta. Se encuentra en las fases I y II de estudios

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clinicos para tratamiento de mieloma, algunos sindromes mielodisplsicos y

melanoma. Los resultados preliminares demuestran eficacia con menor

toxicidad en comparacin con la talidomida.

Otro grupo de anlogos de talidomida son los denominados inhibidores

selectivos de citocinas (SelCID). Estos medicamentos son inhibidores de la

fosfodiesterasa tipo 4 con una potente accin anti TNF pero sin actividad

coestimulatoria de clulas T. Actualmente se llevan a cabo numerosos estudios

clnicos con SelCID

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BACILO DE CALMETTE-GUERIN(BCG):

La BCG es una cepa viable de Mycobacterium bovis que se ha utilizado

para la inmunizacin contra la tuberculosis y tambin como un

coadyuvante inespecfico o inmunoestimulante en la teraputica del

cncer, pero ha sido exitoso slo en la teraputica intravesical para el

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cncer superficial de la vejiga. La BCG parece actuar al menos en parte

por medio de activacin de los macrfagos, lo cual los hace clulas

asesinas ms eficaces en concordancia con clulas linfoides en la rama

eferente en la respuesta inmunolgica. Los extractos lpidos del BCG

como las preparaciones no viables de Corynebacterium parvum pueden

tener propiedades inmunoestimulantes inespecficas similares. Un

derivado qumicamente definido de la pared celular del BCG [Lys 18]-

muramil dipptido, ha sido autorizado en Japn para mejorar la

recuperacin de la mdula sea despus de la quimioterapia del cncer.

Una variedad de productos microbianos incluyendo organismos enteros y

extractos se han utilizado como inmunomoduladores coadyuvantes del

tratamiento estndar del cncer. Entre stos se incluyen el pcibanil

(OK432), lentinan y paquimaran. Los ensayos clnicos, por lo comn

controlados histricamente, mostraron una prolongacin de la remisin y

la supervivencia. Estos agentes preparan a los macrfagos para la

liberacin de varias citocinas incluyendo IL-1, factores estimulantes de

la colonia y TNF . Este ltimo es liberado en el suero de los animales

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tratados con BCG despus del desafo a la endotoxina. El TNF es

considerado tambin un mediador importante de la reaccin hipotensora

observada en pacientes con choque endotxico relacionado con

bacteremia por gramnegativos.

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CITOCINAS RECOMBINANTES:

Las citocinas son un grupo heterogneo grande de protenas con funciones

diversas. Algunas son proteinas inmunorreguladoras sintetizadas con clulas

linforreticulares y tienen numerosas acciones de interaccin en la funcin del

sistema inmunitario as como en el control de la hematopoyesis. En la mayor

parte de los casos, las citocinas median sus efectos va los receptores de

superficie celular o sobre clulas blancos relevantes y parecen actuar de una

manera similar al mecanismo de accin de las hormonas. En otros casos las

ctocinas pueden tener efectos antiproliferativos, antimicrobianos y

antitumorales.

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El primer grupo de citocinas descubierto, los interferones, seguidos por el

factor estimulante de colonias (CSF). Este ltimo regula la proliferacin y la

diferenciacin de las clulas precursoras de la mdula sea. La mayor parte de

las citocinas descubiertas recientemente se clasifican como interleucinas y se

numeran en orden de su descubrimiento. La identificacin de la mayor parte de

las interleucinas y la produccin de citocinas muy purificadas de todos los

tipos, han facilitado mucho el desarrollo y la aplicacin farmacutica .de las

tcnicas de clonacin gentica.

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El IFN ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de varias neoplasias,

incluyendo la leucemia de clulas vellosas, leucema melgena crnica,

melanoma maligno y el sarcoma de Kaposi as como para uso en infecciones de

hepatitis E y C. Tambin ha mostrado actividad como anticanceroso en el

carcinoma de las clulas renales, en el sndrome carcinoide y en la leucemia de

las clulas T. EI IFN ha sido aprobado para utilizarse en la recada del tipo

de la esclerosis mltiple. El IFN tambin se aprob para el tratamiento de la

enfermedad granulomatosa crnica y la IL-2 para el carcinoma de las clulas

renales metastsicas y melanoma maligno. Estn en proceso numerosas

investigaciones clnicas de otras ctocinas y se incluyen a la IL-1, IL-3, IL-4,

IL-6, IL-11 e IL-12. El factor de necrosis tumoral (TNF ) ha sido probado

extensamente en la teraputica de varias enfermedades malignas, pero los

resultados han sido .frustrantes. Una excepcin es el uso de grandes dosis

intraarteriales de TNF para el melanoma maligno y sarcoma de tejido blando

de las extremidades. En este marco el porcentaje de respuesta ha sido ms de

80%.

Las citocinas como coadyuvantes de las vacunas tambin han estado bajo

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investigacin clnica. Los interferones y la IL-2 han mostrado algunos efectos

positivos en la respuesta de los sujetos humanos a la vacuna de la hepatitis E.

La IL-12 y el GM-CSF tambin muestran efectos adyuvantes con vacunas. El

GM-CSF (sargramostm) es de inters particular porque promueve el

reclutamiento de clulas presentadora de antgeno profesional como clulas

dendrticas requeridas para obtener las respuestas primarias simples del

linfocito T especfico de antigeno. Existen afirmaciones de que el GM-CSF

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puede por s mismo estimular una respuesta inmunitaria antitumor, que provoca

regresin del tumor en el melanoma y el cncer de prstata. Sin embargo, las

citocinas recombinantes son costosas y pueden no ser de uso tan amplio como

coadyuvantes de vacunas.

Es importante remarcar que en inmunofisiologa normal, la interaccin de

citocinas con clulas blanco ocurre a menudo con una cascada de citocinas

endgenas diferentes, que ejercen sus efectos secuencial o simultneamente.

Por ejemplo, previo a la exposicin de IFN se incrementa el nmero de

receptores de superficie celular sobre las clulas blanco para TNF . La

teraputica con IL-2 induce la produccin de TNF , mientras que la

teraputica con IL-12 induce la produccin de IFN . La mayor parte de las

citocinas (incluyendo TNF , IFN . IL-2, G-CSF (filgrastrim) y GM-CSF)

tienen una vida media srica muy corta (minutos), la va de administracin

habitual es subcutnea y provee una pequea liberacin en la circulacin. Cada

citocina tiene su propia toxicidad particular, pero algunas reacciones adversas

tambin son compartidas. De esta manera, el IFN , el IFN , el IFN , IL-2 y

FARMACOLOGIA CLNICA
TNF , todos inducen fiebre, sntomas gripales, anorexia, fatiga y malestar.

Una aproximacin ms reciente ala inmunomodulacin nvolucra el uso de

inhibidores de citocina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y

choque sptico, condiciones donde las citocinas como IL-1 y TNF estn

involucradas en la patognesis. Actualmente estn bajo investigacin los

anticuerpos anticitocina monoclonales, los receptores de citocina soluble

(receptores de IL-1 y de TNF que se presentan de manera natural en los

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humanos) y los antagonistas IL-1Ra de los receptores lL-1 (tambin ocurren

naturalmente como molculas que se unen a los receptores IL-1, pero no

inducen respuestas biolgicas). Estas molculas tienen eficacia en modelos

animales de choque sptico, artritis experimental, colitis mediada por complejo

inmune y diabetes. En estudios de fase clnica ha demostrado la seguridad de

los anti TNF monoclonales y los anticuerpos anti IL-1 Ra en voluntarios

humanos. Los datos preliminares de los estudios de fase III con anticuerpos

monoclonales anti TNF sugieren que estos anticuerpos pueden ser eficaces

en el caso del choque sptico, cuando existe bacteremia. Ulteriormente los

resultados de los estudios de fase III de IL-1 Ra indicaron que entre los

pacientes de alto riesgo el tratamiento con IL-1 Ra mejor de manera

significativa la supervivencia. Otros ensayos clnicos utilizando IL-1 Ra para el

tratamiento de la colitis ulcerosa, artritis reumatoide y leucemia mielgena

tambin se han realizado

INTERFERONES:

FARMACOLOGIA CLNICA
Los interferones son protenas generadas por la infeccin vrica y otros

estmulos. Se han descrito tres clases:

IFN-a (19,5 kD)

IFN-b

IFN-g (40-50 kD).

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Casi cualquier clula puede producir IFN-a e IFN-b (macrfagos, fibroblastos,

clulas endoteliales, etc.) a diferencia de IFN-g de produccin restringida a

linfocitos T activados por antgeno. Todos los interferones tienen actividad

antivrica y antitumoral. Adems, IFN-g tiene un papel central en el control de

la respuesta inmunolgica.

Las clulas del estroma de mdula sea generan un factor (IL-7) importante en

el desarrollo de clulas precursoras de linfocitos B. La interleucina 9 (IL-9)

promueve el crecimiento de mastocitos. Algunas interleucinas tienen un

carcter inhibidor, as la IL-10 inhibe la produccin de varias citocinas (IL-1,

IL-6, TNF-a, IFN-g) y la expansin clonal de linfocitos T. El factor de

crecimiento y transformacin-b (TGF-b) regula procesos de reparacin

(fibroblastos) y angiognesis, pero posee actividad inhibidora de funciones

inmunolgicas y hemopoyticas.

Se han descrito factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF),

macrfagos (M-CSF) y de ambos tipos celulares (GM-CSF). Existe adems una

diversidad de factores de crecimiento que son tambin considerados citocinas

FARMACOLOGIA CLNICA
(p. ej., el factor de crecimiento de origen plaquetario o PDGF, implicado en la

patogenia de arteriosclerosis y asma).

Estos interferones (IFN) son protenas que provocan en las clulas resistencia

frente a la infeccin viral. La accin protectora de los IFN no est mediada

por lisis directa de virus, sino por la induccin en la clula hospedadora de

enzimas que interfieren en la transcripcin y la traduccin de los genes virales.

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Los IFN se clasificaron inicialmente por su estabilidad frente al calor y pH, y

con respecto al mtodo de induccin. Los interferones de tipo I se originan por

virus o por polinucletidos y son estables tanto frente al calor (56 oC) como a

pH extremos (pH: 2 o pH: 11). Se subdividen en dos tipos, dependiendo de cual

sea su clula productora principal: IFN-a, secretado por los leucocitos, e IFN-

b, secretado por los fibroblastos. El IFN de tipo II, conocido tambin como

interfern inmune e IFN-g se origina por reacciones inmunolgicas y por

lectinas, es sensible a 56 oC y pH extremos, y lo producen las clulas NK y los

linfocitos Th1.

El IFN-a genera la activacin de macrfagos, linfocitos T y clulas NK, adems

de los efectos sealados sobre los propios virus. Se ha administrado a

pacientes con diferentes tipos de cncer, fundamentalmente hematolgicos,

siendo su efecto ms espectacular la induccin de remisin en la leucemia de

clulas peludas. Tambin se ha usado en infecciones virales, siendo las ms

representativas las infecciones por virus de las hepatitis B y C, VIH-1 y

herpesvirus (v. cap. 71). En el tratamiento de la hepatitis crnica activa por el

FARMACOLOGIA CLNICA
virus B se recomienda la administracin subcutnea de 5 millones de unidades

diarias, o bien 10 millones tres veces por semana, durante 4-6 meses. Con ello

se obtiene una tasa de remisiones a largo plazo del 25-40 %.

Para la hepatitis crnica por virus C se administran, tambin por va

subcutnea, 3 millones de unidades tres veces por semana durante 6 meses,

obtenindose respuesta en el 40-50 % de los pacientes, aunque slo el 15-25 %

mantienen la respuesta despus de haber suspendido el tratamiento. Prolongar

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el tratamiento a 12 meses parece que mejora significativamente la tasa de

respuesta. En ambos tipos de hepatitis se retira el tratamiento si a los 3

meses no se ha obtenido respuesta.

El efecto del IFN-a en inmunoterapia anticancerosa se basa tambin en la

capacidad de esta citocina de aumentar la expresin de molculas MHC de

clase I, lo cual incrementa la antigenicidad de la clula tumoral. Las dosis

elevadas de IFN-a provocan un sndrome gripal inespecfico (fiebre, cefalea y

mialgia) que desaparece al suspender el tratamiento y mejora con

antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Tambin pueden aparecer anorexia,

fatiga, nuseas, vmitos y diarrea, que pueden obligar a disminuir las dosis.

Ms raramente pueden aparecen arritmias, hipotensin y manifestaciones

neuropsiquitricas. Las alteraciones analticas observadas con mayor

frecuencia son anemia, granulocitopenia, trombocitopenia, aumento de las

transaminasas hepticas y, en ocasiones, anticuerpo anti-IFN-a.

El IFN-b tiene unas propiedades similares al IFN-a, como lo prueba la buena

FARMACOLOGIA CLNICA
respuesta en cnceres como la leucemia de clulas peludas, el carcinoma renal y

el melanoma, entre otros, y la semejanza de los efectos adversos a los

observados con el IFN-a. El uso clnico ms peculiar del IFN-b es el

tratamiento de pacientes con esclerosis mltiple, donde se ha demostrado su

capacidad de frenar la progresin de la enfermedad. Su mecanismo de

actuacin no est claro. Se ha sugerido que el IFN-b podra modular la

activacin del sistema inmunitario, disminuyendo la actividad de las clulas

efectoras inmunitarias y aumentando la actividad supresora mediada por las

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clulas T. Otro mecanismo propuesto se basa en el propio efecto antiviral del

IFN-b, habida cuenta que en la etiopatogenia de esta enfermedad se implican

infecciones virales. Una tercera hiptesis atribuye el efecto beneficioso del

IFN-b al bloqueo de otras dos citocinas directamente implicadas en la

patogenia de esta enfermedad: el TNF-a, demostrado en las lesiones

histolgicas y dotado de una alta actividad citotxica, y el IFN-g, capaz de

aumentar la expresin de molculas HLA de clase II en las clulas endoteliales,

los astrocitos y la microglia, lo que hace a estas clulas ms accesibles a los

linfocitos Th.

El IFN-g une a los efectos antivirales y antitumorales compartidos con los IFN

de tipo I su capacidad inmunomoduladora, como el aumento en la expresin de

molculas HLA de clase II y la activacin de los macrfagos y las clulas NK.

Su utilizacin en la terapia antitumoral ha proporcionado ciertos xitos en

enfermedades hematolgicas, como la enfermedad de Hodgkin, la leucemia

linfoctica crnica y sndromes mielodisplsicos y en tumores slidos, como el

melanoma o el carcinoma renal. Se ha observado que pacientes con una

FARMACOLOGIA CLNICA
respuesta deficiente al IFN-a pueden responder al IFN-g, slo o en

combinacin con el IFN-a. Por su efecto inmunomodulador, el IFN-g ha

demostrado su eficacia en otras enfermedades. As, su capacidad de activar el

metabolismo oxidativo de macrfagos le hace til en el tratamiento de la

enfermedad granulomatosa crnica. Adems, su capacidad para estimular el

desarrollo de clulas Th1, junto a su poder activador de los macrfagos, ha

sido aprovechada para el tratamiento de pacientes con lepra lepromatosa. Se

ha planteado tambin el posible efecto teraputico del IFN-g en

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enfermedades alrgicas, habida cuenta de su efecto inhibidor de la IL-4 y,

como consecuencia, de la sntesis de IgE. Los efectos txicos del IFN-g son

semejantes a los de los IFN de tipo I e incluyen la aparicin de fiebre,

escalofros, cefaleas y eritema cutneo, que suelen remitir despus de las

primeras semanas de tratamiento.

Cuando se utilizan dosis altas (por encima de 250 g/m2/da) puede producir

neutropenia, aumento de las enzimas hepticas y alteraciones del sistema

nervioso central, incluyendo deterioro mental, alteraciones en la marcha y

vrtigos.

INTERLEUCINA 2:

La interleucina (IL) ms utilizada en teraputica ha sido la IL-2. Esta citocina

desempea un papel central en la activacin de la respuesta inmunitaria

FARMACOLOGIA CLNICA
antgeno-especfica. Provoca proliferacin y diferenciacin de clulas Th y

Tctl, y clulas B, y estimula los macrfagos y las clulas NK. En este ltimo

efecto se ha centrado su uso teraputico en pacientes con cncer, al

comprobarse que cuando hay altas dosis de IL-2, las clulas mononucleares de

sangre perifrica generan clulas con un alto potencial citoltico sobre clulas

tumorales: las clulas LAK (lymphokine activated killer cells).

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El protocolo teraputico con IL-2 consiste en generar clulas LAK in vitro,

perfundirlas por va intravenosa y continuar durante un tiempo con

administracin de IL-2 al paciente. Esta pauta puede proporcionar buenos

resultados en el tratamiento de melanomas y del carcinoma renal. Los efectos

txicos de la IL-2 son frecuentes y variados. Puede aparecer fiebre,

escalofros, nuseas, vmitos, diarrea, eritema cutneo, hipotensin, edema

pulmonar y perifrico, artritis y toxicidad renal, heptica y hematolgica.

Adems, a mayores dosis pueden aparecer somnolencia, confusin y

alteraciones neuropsiquitricas. Los factores implicados en estos efectos

txicos no han sido completamente aclarados, aunque podran ser secundarios a

produccin de sustancias anafilotxicas por clulas tambin activadas por la

IL-2, las cuales provocaran vasodilatacin y aumento en la permeabilidad

vascular.

La IL-4 tambin podra tener aplicacin en pacientes con enfermedades

malignas hematopoyticas, aunque su empleo est restringido an a protocolos

FARMACOLOGIA CLNICA
experimentales. La toxicidad de la IL-4 es, en lneas generales, similar a la de

la IL-2. La IL-6 est siendo ensayada como factor coadyuvante para el

estmulo de los precursores hematopoyticos en combinacin con IL-3 o GM-

CSF (factor estimulador de colonias granulocticas y monocticas). Se ha

ensayado en pacientes en tratamiento quimioterpico o con mielodisplasia

APLICACIONES TERAPEUTICAS

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El objetivo de la terapia puede ser:

(i) Incrementar la efectividad de la respuesta inmune dirigida

hacia un patgeno o neoplasia.

(ii) Estimular la proliferacin de clulas progenitoras

hematopoyticas (hemocitoblastos) ejemplo: En el tratamiento

de neutropenia asociada a quimioterapia);

(iii) Disminuir una respuesta inflamatoria crnica ejemplo:

Enfermedad intestinal inflamatoria crnica). Los modificadores

de la respuesta biolgica, en sentido inmunolgico,

generalmente no son especficos, sino que ms bien, estos

alteran los sistemas fisiolgicos por medio de cambios en las

vas reguladoras

(iv) La intervencin inmunoestimulantes estn vigentes en los

campos de la autoinmunidad, hipersensibilidad-alergias,

inmunodeficiencias primarias y secundarias

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INMUNIZACIONES

La inmunizacin puede ser activa o pasiva. La primera entraa la estimulacin

con un antgeno para que surjan defensas inmunitarias, contra una exposicin

fututa.

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La segunda o bsica incluye administrar anticuerpo preformados a una persona

que estuvo ya expuesta o apunto de estarlo a un antgeno.

VACUNAS:

La vacunacin consiste en la administracin de un microorganismo, una parte de

l, o un producto derivado del mismo (antgenos inmunizantes), con el objeto de

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producir una respuesta inmunolgica similar a la de la infeccin natural, pero

sin peligro para el vacunado.

Se basa en la respuesta del sistema inmunitario a cualquier elemento extrao

(antgeno) y en la memoria inmunolgica.

i. Mecanismo de accin:

La accin fundamental de los antgenos contenidos en la vacuna es provocar la

formacin de anticuerpos en el organismo; se trata, pues, de inmunidad

humoral, y existe alguna excepcin, como en el caso de la tuberculosis,

inmunidad celular.

Se ha demostrado que el antgeno inyectado es objeto de fagocitosis,

sobretodo por los macrfagos, especialmente las clulas del sistema

reticuloendotelial, y una solubilizado el antigeno y separadas sus cadenas

polipeptdicas, ellas se unen al RNA para formar un complejo fragmentos

antgeno-RNA, y este antigeno modificado va actuar sobre los linfocitos T y B

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(clulas formadoras de anticuerpos) que se multiplican y se transforman en

plasmocitos, los principales productores de anticuerpos. Por su parte los

linfocitos T coadyuvan y facilitan la produccin de los anticuerpos por los

linfocitos B. Se acepta que los antgenos modificados deben unirse primeros a

receptores especficos en la superficie celular, que son inmunoglobulinas IgD e

IgM, para dar lugar a un estimulo que provoca la sntesis de los anticuerpos a

nivel de los ribosomas celulares.

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En los que se refiere a la inmunidad mediada por clulas (inmunidad celular),

importante en la tuberculosis, debe sealarse que el antgeno modificado acta

sobre los linfocitos T, que proliferan y producen sustancias citotxicas (las

linfotoxinas), que destruyen las bacterias, y adems sustancias-factor

armador de los macrfagos- que estimulan la actividad fagocitaria.

ii. Tipos de vacunas:

a. MICROORGANISMOS VIVOS ATENUADOS

Son preparaciones inmungenas de virus o bacterias vivos, que alterados de tal

manera que no resultan agresivos como para provocar la enfermedad pero s

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una respuesta inmune importante. Ejemplos de ellas son las vacunas contra la

polio (oral), fiebre amarilla, sarampin, rubeola, parotiditis y tuberculosis

(BCG).

a) Bacterianas:

Antituberculosa (BCG).

Anticolrica oral.

Antitifoidea oral (cepa Ty21a).

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b) Virales:

Antisarampionosa.

Antirrubelica.

Antiparotidtica.

Triple viral (suma de las anteriores).

Antivaricelosa.

PVO (antipolio Sabin oral).

Antiamarlica.

b. MICROORGANISMOS ENTEROS INACTIVADOS

Suspensiones de bacterias o virus muertos mediante la accin de

desinfectantes como el fenol o formaldehdo. Como obviamente estos

microorganismos muertos no se reproducen, se necesitan varias dosis

(generalmente de alta concentracin) en diferentes perodos de tiempo, para

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inducir la inmunidad. Ejemplos de vacunas muertas son la antipolio inyectable,

rabia, gripe y la tos convulsa.

a) Bacterianas:

Anticoqueluchosa a clula entera.

Anticolrica inyectable.

Antitifoidea inyectable.

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b) Virales:

PVO (antipolio inyectable tipo Salk).

Antigripal a virus completo.

Antihepatitis A.

Antirrbica.

c. POLISACRIDOS:

a) Bacterianas:

Antineumocccica.

Antimeningocccica.

Antitifoidea (antgeno Vi).

d. PROTENICAS PURIFICADAS

Preparaciones obtenidas a partir de toxinas inactivadas de bacterias

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productoras.

Las vacunas a toxoides ms conocidas son las que previenen la difteria y el

ttanos.

La vacunacin con estos inmunizantes a gran escala no comenz hasta que

Ramon hall en 1924 una forma segura y reproducible de inactivacin de las

toxinas y los microorganismos patgenos, mediante su tratamiento con

formaldehido; y despus de conseguir su atenuacin mediante pasos sucesivos

en medios de cultivo in vitro.

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a) Bacterianas:

Antidiftrica (toxoides).

Antitetnica (toxoides).

Anticoqueluchosa acelular.

b) Virales:

Antihepatitis B.

Antigripal (sub-virin, virus fraccionado).

e. CONJUGADAS (PROTENAS + POLISACRIDOS)

A diferencia de las vacunas polisacridas o capsulares, las conjugadas incluyen

una protena transportadora. La unin entre polisacrido y protena transforma

la respuesta inmune activando las clulas T, para que los linfocitos B ataquen a

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la bacteria. Este mecanismo de accin es idneo para proteger a los organismos

cuyo sistema inmunolgico no ha madurado totalmente, como el caso de los

neonatos, o para los inmunocomprometidos.

a) Bacterianas:

Antihaemophilus.

Antineumocccica.

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f. RECOMBINANTES (INGENIERA GENTICA):

En los ltimos aos la tecnologa del ADN recombinante, ha permitido una

nueva generacin de vacunas. stas estn comenzando a desarrollarse a partir

de la ingeniera gentica y su primer exponente fue la vacuna antihepatitis B.

El descubrimiento y decodificacin de los genomas de bacterias y virus, ha

abierto una enorme esperanza y un formidable captulo.

Se podrn eliminar los genes virulentos de un agente infeccioso pero

manteniendo la habilidad de estimular una respuesta inmune. En este caso, el

organismo modificado genticamente, puede usarse como una vacuna viva.

Tambin, para aquellos agentes infecciosos que no se puedan cultivar, se

pueden aislar, clonar y expresar sus genes en un husped alternativo como

Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae u otras clulas: as se conforman

las vacunas de subunidades (utilizan solamente fragmentos antignicos

adecuados para estimular una respuesta inmunitaria potente). As, los genes de

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estas subunidades pueden ser ingresados en el genoma de una bacteria o

levadura mediante tcnicas de ingeniera gentica; luego la bacteria o levadura

produce estas subunidades en cantidad y se purifican para utilizarlas como

vacunas.

a) Virales:

Antihepatitis B

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INMUNOGLOBULINAS:

La inmunizacin pasiva esta indicada cuando la persona muestra deficiencia de

anticuerpos, por inmunodeficiencia congnita o adquirida; en el caso de una

persona con alto riesgo, que esta expuesta a un agente y no haya tiempo

suficiente para inmunizacin activa (sarampin, rabia, hepatitis B) o cuando

existe ya una enfermedad, pero puede ser aplacada por medio de anticuerpos

pasivos (botulismo, difteria, ttanos). La inmunizacin pasiva se logra con

diferentes productos. Con base en las indicaciones clnicas, cabe utilizar

inmunoglobulinas inespecficas u otras latamente especificas. La proteccin

obtenida puede durar uno a tres meses La inmunoglobulina se obtiene de

muchos adultos, por un mtodo de fraccionamiento con alcohol. Incluye en gran

medida IgG (95%) y su uso esta indicado en trastornos por deficiencia de

anticuerpos, exposicin a infecciones por Hepatitis A y sarampin y

enfermedades inmunitarias especificas como purpura trombocitopenica

inmunitaria y Guillain-Barre. A diferencia de lo comentado las inmunoglobulinas

especficas difieren de otros preparados de inmunoglobulina, ene que se elige

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a donadores que tiene ttulos altos de anticuerpos buscados. Se cuentan con

preparados de inmunoglobulinas especficas contra la Hepatitis B, rabia,

ttanos, varicela-zoster, citomegalovirus y virus sincitial respiratorio. La

inmunoglobulina Rho es una globulina hiperinmunitaria especfica que se usa

para evitar enfermedades hemolticas del neonato, por incompatibilidad del Rh

entre la madre y el feto. Todos los productos derivados del plasma de esta

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categora conllevan el riesgo terico de trasmisin de enfermedades

infecciosas.

INMUNOGLOBULINA Rho(D):

Uno de los principales avances en inmunofarmacologia fue el desarrollo de una

tcnica para prevenir la enfermedad hemoltica Rh del recin nacido. La

tcnica est basada en la observacin de que la respuesta primara del

anticuerpo a un antgeno extrao puede ser bloqueada, s el anticuerpo

especfico del antgeno se administra de manera pasiva durante la exposicin al

antgeno. La inmunoglobulina Rho (D) es una solucin concentrada (15%) de IgG

humana que contiene ttulos altos de anticuerpos contra el antgeno Rho,(D) de

los eritrocitos. La sensibilizacin de las madres Rh negativas al antgeno D

sucede al tiempo del nacimiento de un nio D positivo o Rho (D) positivo, cuando

los eritrocitos fetales pueden difundirse en el sistema circulatorio de la

madre. La sensibilizacin podra tambin ocurrir con el aborto o el embarazo

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ectpico. Con embarazos subsecuentes, los anticuerpos maternos contra las

clulas Rh positivas se transfieren al feto durante el tercer trimestre dando

lugar al desarrollo de eritroblastosis fetal (enfermedad hemoltica del recin

nacido).

Si se inyectan anticuerpos Rho (D) a la madre dentro de las 24 a 72 h despus

del nacimiento de un nio Rh positivo, la respuesta de los propios anticuerpos

de la madre a las clulas Rho (D) positivas extraas se suprime debido a que los

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eritrocitos del beb son depurados de la circulacin antes de que la madre

pueda generar una respuesta con clulas B contra Rho (D). Por tanto, ella no

tiene memoria en las clulas B que pueda activarse una vez que ocurran los

embarazos subsecuentes con un feto Rho (D) positivo. Cuando la madre ha sido

tratada de esta manera, la enfermedad hemoltica del recin nacido no se ha

observado en embarazos subsecuentes. Para que este tratamiento profilctico

tenga xito, la madre debe ser Rho (D) negativa y Du negativa, as como no ser

inmunizada al factor Rho (D).

El tratamiento tambin es aconsejado a menudo para madres Rh negativas,

quienes tuvieron muerte fetal, aborto o embarazo ectpico; cuando el tipo

sanguneo del feto es desconocido. La inmunoglobulina Rho (D) se administra a

la madre y no debe administrarse al nio. La dosis comn de inmunoglobulina

Rho (D) es de 2 mL por via intramuscular, conteniendo aproximada mente 300

ug de antiRhoo(D) IgG. Las reacciones adversas son raras y consisten en

molestias locales en el sitio de la inyeccin o muy escasas ocasiones aumento

ligero de la temperatura.

TOXICIDAD: se ha sealado casos de molestia en el sitio de inyeccin y

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febrculas. Las reacciones generales son muy raras pero a veces han surgido

mialgias, letargo y choque anafilctico. Como ocurre con todos los productos

obtenidos en de plasma, existe el riesgo terico de trasmisin de

enfermedades infecciosas.

INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS (IVIG):

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Una aproximacin a la inmunomodulacin completamente diferente es el uso

intravenoso de inmunoglobulinas policlonales humanas. La inmunoglobulina se

prepara de un depsito de miles de donadores sanos y ningn antigeno

especfico es el blanco de anticuerpos teraputicos. Se esperaria que el

depsito de diferentes anticuerpos tuvieran un efecto "normalizante" sobre la

red inmunolgica del paciente.

La IgIV en altas dosis (2 glkg) ha probado ser eficaz en una variedad de

condiciones diferentes que van del asma a desrdenes autoinmunes y en

algunos pacientes con enfermedad de Kawasaki fue eficaz y seguro,

disminuyendo la inflamacin sistmica y previniendo los aneurismas de la

arteria coronarla. Tambin se ha observado buena respuesta clinica en el lupus

eritematoso agudo y en la prpura trombocitopenica idioptica refractaria. El

posible mecanismo de accin de la inmunoglobulina intravenosa incluye la

disminucin de las clulas T cooperadoras y el incremento de las clulas T

supresoras, as como la disminucin en la produccin de inmunoglobulina

espontnea y las interacciones idiotipica antidiotipica con "anticuerpos

patolgicos". No obstante, su mecanismo preciso de accin todava es

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controversial, las IgIV son indudablemente de beneficio clnico para muchos

pacientes con una variedad de sndromes inmunitarios.

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TERAPIA GNICA

Es probable que la terapia gnica tenga una funcin importante en el

tratamiento de enfermedades inmunitarias y otras en el futuro. La

transferencia gnica humana puede reemplazar un gen perdido, que ha sido

inactivado a travs de mutacin, introducir copias de un gen expresado

normalmente o introducir un gen no presente normalmente. El resultado es

para reemplazar funciones perdidas, amplificar funciones existentes o conferir

una nueva funcin a una clula o aun tejido.

Para el tratamiento de desrdenes inmunitarios, la terapia gnica a sido

utilizada para tratar pacientes con enfermedad inmunodeficiente grave

combinada (EIGC), con deficiencia de DAA por la transferencia retroviral de

ste dentro de sus linfocitos. Esto ha normalizado de manera parcial las

respuestas inmunolgicas y eliminado la susceptibilidad a las infecciones

oportunistas. Se ha anticipado que otras enfermedades inmunodeficientes

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tambin podrn ser hoy susceptibles a la teraputica de transferencia gnica.

Para la teraputica del cncer, la aproximacin de la terapia gnica mltiple

est siendo desarrollada.

Aquellos que muestran teraputica inmunolgica promisoria son los siguientes:

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1. Transferencia de genes de citosina para molculas efectoras como TNF-

alfa en linfocitos efectores como clulas AAL o TILS.

2. Vacunas de DNA, en la que los genes que codifican a los antgenos que

rechazan al tumor son inyectados en el msculo o la piel, donde es recogida por

CPA y puede inducir una respuesta inmunitaria ms vigorosa que la inmunizacin

proteinita.

3. El uso de genes de clulas tumorales modificadas como vacunas, donde los

tumores son transducidos o trasferidos in vitro (para vacunacin subsecuente)

o in vivo (para hacer mas inmunognico al tumor). Los genes que han sido tiles

para este propsito en modelos de tumores animales incluyen la codificacin

gnica de IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10 e IL-12; TNF-alfa, IFN-alfa,

IFN- gama y varias molculas de adicin celular como B7.1 y B7.2. Adems, los

antgenos de histocompatibilidad extraa han sido utilizados para

alergenizacin del tumor. Esto permite que las clulas tumorales que fallen

para crecer cuando son reintroducidos en el modelo animal e inducir una

respuesta inmunolgica fuerte de larga duracin, de los linfocitos T citotxicos

(LTCT). Entonces, los animales inmunizados rechazan un tumor sin modificacin.

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Un abordaje mas reciente es el trasferir genes de antgeno tumoral

directamente a las clulas dendrticas presentadoras de antgeno, despus las

CPA (expresado ahora repetidos de antgeno del tumor) son reintroducidas al

paciente para evocar la respuesta inmunitaria antitumor.

4. El uso de clulas acarreadoras como los fibroblastos transducidos con los

genes listados antes, inyectados en el tumor o mezclados con clulas tumorales

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como vacunas. Esto provee el producto adyacente del gen inmunoestimulante

para la inmunizacin de las clulas del tumor.

5. Los denominados genes suicidas pueden ser directamente inyectados en

tumores. Un ejemplo es el gen para la timidita cinasa de herpes simple (HSV-

TK). Una vez expresados por clulas tumorales, el profarmaco ganciclovir es

aplicado y se convierte en la forma citotxica por la HSV-TK en el tumor.

6. Como muchos canceres humanos tiene una mutacin, el gene supresor de

tumor P53 no funcional, la reintroduccin de la forma normal de este gene en el

tejido tumoral se est estudiando. Se estn realizando estudios en canceres de

pulmn, cabeza y cuello.

Los principios de estas aproximaciones han sido establecidos en tumores de

modelos de ratn y los ensayos clnicos estn en progreso. Las respuestas han

sido descritas en pacientes con melanoma, cncer de mama, pulmn, prstata,

cabeza, cuello y rin.

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2. TOLEROGENOS:

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BIBLIOGRAFIA:

1.- Bertram G. Katzung. Farmacologa Bsica y Clnica

2.- Goodman y Gilman. Las Bases Farmacolgicas de la Terapetica.Dcima Edicin

3.- Farmacologa de Jess Flrez

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