GERNCIA GERAL DE MEDICAMENTOS

Coordenao de Insumos Farmacuticos Ativos

GERNCIA GERAL DE INSPEO E FISCALIZAO SANITRIA
Coordenao de Inspeo e Fiscalizao de Insumos Farmacuticos

NOTA TCNICA CONJUNTA 01/2016 COIFA/GGMED- COINS/GIMED 22, de abril de 2016

Assunto Uso de mistura de solventes na fabricao de IFAs

1 Abrangncia

Esta nota aplicada s peties de registro, ps-registro de Insumos Farmaceuticos Ativos- IFAs
Registro e Ps-registro de medicamentos
Boas prticas de fabricao de Insumos Farmaceuticos ativos

2 Abreviaturas e siglas

IFA Insumo Farmacutico Ativo

BPF Boas Prticas de Fabricao

3 Discusso e motivao

Os insumos farmacuticos ativos (IFAs) representam o incio da cadeia produtiva da indstria

farmacutica. Para assegurar a qualidade na produo de medicamentos, uma das atitudes necessrias
o controle e conhecimento das matrias-primas envolvidas em sua sntese.
A gasolina, o diesel e o ter de petrleo so constitudos por misturas de hidrocarbonetos. Suas
composies so variadas e dependem de fatores que vo desde a origem do petrleo que utilizado,
planta na qual feito o refino.
Devido falta de constncia em suas composies no possvel estimar e estabelecer
corretamente quais seriam os contaminantes possveis, ou quais testes seriam necessrios para o
controle de qualidade em um produto que utilize misturas cujas propores no sejam constante
(misturas no constantes) como solvente, em especial em etapas finais da sntese.
Na composio destas misturas, em geral, possvel encontrar metais pesados e solventes
classe 1, 2 e 3 (ICH Q3C(R5)), como o benzeno, hexano, n-heptano, entre outros.
As normas brasileiras, em comum acordo com guias internacionais ex. ICH Q3C (R5),
determinam que o uso e a necessidade do uso de solventes com alta toxicidade devem ser indicados
claramente. O solvente deve ter sua composio qumica estabelecida e propriedades qumicas e fsicas
determinadas.

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No caso do uso de misturas, as propores de todos seus componentes devem ser

estabelecidas e constantes, todas as impurezas e provveis impurezas devem ser conhecidas e
controladas durante o processo produtivo, sendo verificadas no controle de qualidade. Em misturas no
constantes, como gasolina, diesel ou ter de petrleo, tal prtica se torna inatingvel.
Porm, o uso de mistura de solventes no constantes na manufatura de frmaco em estgios
iniciais da sntese pode ser admitido. As etapas iniciais de sntese so seguidas de outras etapas de
sntese e de purificao (onde no haja o uso de mistura de solventes), proporcionando diversas
oportunidades para que as impurezas sejam retiradas.
A definio destes estgios iniciais da sntese deve ser baseada em anlise de risco, o qual deve
conter evidncias claras do racional tcnico utilizado para justificar o uso de mistura de solventes em tais
etapas.
O uso de misturas de solventes no constantes deve ser justificado. A justificativa deve envolver
a possibilidade de carreamento de suas impurezas, a estratgia de controle destas impurezas e robustez
do processo.
Pode ser utilizada como estratgia de controle, a quantificao das possveis pores mais
txicas nos intermedirios seguintes.

4 Deciso

Misturas de solventes no constantes podem ser unicamente utilizadas na manufatura de

frmacos em estgios iniciais da sntese, seguidas de etapas de sntese e purificaes (onde no haja o
uso de mistura de solventes).
Seu uso deve ser justificado, devendo incluir a possibilidade de carreamento de suas impurezas,
estratgias de controle destas impurezas e controle no processo produtivo de forma a assegurar boas
praticas de fabricao e qualidade final do IFA.
O uso de mistura de solventes no constantes em etapas finais de purificaes, como
destilaes ou cristalizaes finais do IFA no aceitvel.

Obs.:
Caso ainda permanea alguma dvida entre em contato com a COIFA pelos canais de atendimento da
Anvisa.

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5 Referncias

(1) Agency for toxic substances and disease registry (ATSDR). 1995. Toxicological profile for
fuel oils. Atlanta, GA: U.S. Departmente of Health and Human Services, Public Health
Service.
(2) ICH Harmonized Tripartide Guideline- Impurites: Guideline for Residual Solvents Q3C(R5);
Current Step 4 version dated 4 February 2011

________________________
Patrcia Ferrari Andreotti
Gerncia Geral de Medicamentos

________________________
Marcelo Vogler de Moraes
Gerente Geral de Inspeo e Fiscalizao Sanitria

Verso 02- 02/05/2016

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