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REVISO / Review

Neutropenia Febril
Febrile Neutropenia
Alessandro Comar Pasqualotto*

Resumo
As infeces permanecem sendo uma das mais importantes complicaes de neutropenia induzida por quimioterapia. A terapia
emprica inicial destes pacientes deve ser baseada em dados epidemiolgicos locais e em padres de suscetibilidade aos
antimicrobianos. O primeiro passo deve ser a categorizao do risco de complicaes, com base em ferramentas validadas para
este fim. Enquanto pacientes em baixo risco podem ser tratados a nvel ambulatorial, pacientes de alto risco necessitam
hospitalizao. Para esses, terapia antimicrobiana com cobertura contra bacilos gram-negativos deve ser instituda.
Glicopeptdeos podero ser includos no regime inicial em pacients com suspeita de infeco por bactria gram-positiva, como
naqueles que se apresentam com choque. Em adio, causas no infecciosas para a febre devero ser buscadas. As estratgias
para estratificao de riscos e os principais recursos diagnsticos e teraputicos para pacientes com neutropenia febril sero
discutidos neste artigo.

Palavras-chave
Neutropenia febril; cncer; quimioterapia; fungemia; bacteremia.

Abstract
Infection remains one of the most important complications of chemotherapy-induced neutropenia. Initial empirical therapy is
based on local epidemiology and drug-susceptibility patterns. The first step should be the risk categorization of patients on the
basis of a validated risk assessment tool. While patients at low risk can be treated as outpatients, high risk patients need to be
hospitalized. For these high risk patients, antimicrobial therapy with coverage against gram-negative microorganisms should be
provided. A glycopeptide can be included in the initial treatment of those patients in which a gram-positive bacterial etiology is
suspected, as in those patients presenting with shock. In addition, noninfectious causes of fever need to be sought. Risk
stratification strategies, and main diagnostic and therapeutic issues regarding febrile neutropenia are presented in this article.

Key Words
Febrile neutropenia; cancer; chemotherapy; fungemia; bacteremia.

INTRODUO O presente artigo visa resumir as estratgias diagnsticas e


teraputicas para pacientes neutropnicos com febre. Embora as
A probabilidade de um paciente neutropnico desenvolver recomendaes abaixo tenham derivado amide do conhecimento
infeco depende da intensidade da neutropenia e da durao da e experincia com malignidades hematopoiticas e linfopro-
mesma. Enquanto menos de 30% dos pacientes com neutropenia liferativas, generalizao pode ser considerada para pacientes
por < 1 semana desenvolvem febre ou outra evidncia de neutropnicos febris com outras doenas neoplsicas. Natural-
infeco, virtualmente todos aqueles com neutropenia mais mente, tais reocomendaes gerais no devero substituir o
prolongada adquirem infeco. Bacteremia costuma ocorrer juzo clnico criterioso, havendo necessidade de individualizao
em ao menos de 20% dos pacientes com contagem de para cada contexto. Sempre que possvel, a abordagem multi-
neutrfilos < 100 clulas/mm3. (1,2) Devido ao elevado risco disciplinar (oncologistas, hematologistas e infectologistas)
de infeco e bito, terapia antimicrobiana emprica deve ser poder facilitar o manejo do caso.
compulsoriamente iniciada para pacientes com neutropenia e
febre, aps coleta de espcimes que permitam a identificao
do agente causador. DEFINIES
* Infectologista do Servio de Controle de Infeco Hospitalar da Santa 1. Febre
Casa de Porto Alegre. Doutor em Medicina pela Universidade Federal Definida como nica temperatura oral > 38,3C ou temperatura
do Rio Grande do Sul.
End.: Rua Prof. Andr Puente, 185/204, Bairro Independncia, CEP
> 38,0C por ao menos 1h, na ausncia de causas ambientais.
90350-150, Porto Alegre, RS, Brasil. Fone: (51) 32148645; Fax: (51) (1) A temperatura axilar comumente o mtodo empregado
32148629. e-mail: acpasq@terra.com.br em nosso meio; valores obtidos podem ser 0,5-1C menores

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que os obtidos por temperatura oral. A aferio da temperatura por Tabela 1


via retal no recomendada, pelo risco de precipitar bacteremia, Catactersticas clnicas
particularmente em pacientes com mucosite, hemorridas, que sugerem patgenos especficos
fissuras anais ou outras leses localizadas. Ocasionalmente,
pacientes neutropnicos com infeces podem se apresentar Achado clnico Microorganismos
afebris ou mesmo hipotrmicos, em especial com o uso de corticos-
terides ou outros agentes imunossupressores que bloqueiem
a resposta inflamatria. (2) lceras na mucosa oral, Vrus herpes simplex, Candida
gengivite ou leses necrticas spp., anaerbios, Streptococcus
2. Neutropenia na mucosa viridans
Definida como contagem de neutrfilos < 500 clulas/mm3, ou
contagem < 1000/mm3 com previso de queda para <
Leses cutneas necrticas Pseudomonas aeruginosa,
500/mm3. (1,2).
(ectima gangrenoso), Aeromonas hydrophila,
principalmente na virilha, Aspergillus spp., Mucorales,
AVALIAO CLNICA INICIAL regio perianal e axilas Fusarium spp.

Assim como em todas as reas da medicina, uma histria clnica Ndulos no dolorosos no Nocardia spp,
e exame fsico bem realizados so de grande importncia na subcutneo Cryptococcus neoformans
avaliao de pacientes neutropnicos com febre. Informaes
importantes incluem a natureza e a durao da terapia antineo-
plsica (alguns regimes so mais mielossupressivos do que outros Ndulos rseos, no dolorosos, Candida spp.
e podem estar associados a infeces por diferentes patgenos), firmes na pele (~0,5 cm de
administrao prvia de antimicrobianos profilticos ou de amplo dimetro)
espectro (que podem alterar a microbiota do paciente), infeces
prvias, procedimentos mdicos, alergias e/ou interaes entre Escaras enegrecidas no palato, Mucorales, Aspergillus spp.,
drogas em uso.
narinas e septo nasal Cunninghamella
Em um estudo prospectivo de 1001 pacientes oncolgicos com
febre de origem obscura, (3) Pizzo relatou que apenas 45% dos Rash cutneo, flushing na face Bacteremia por Streptococcus
pacientes com bacteremia exibiam sinais de infeco outros que viridans
febre. Especialmente na presena de anemia e marcada neutro-
penia, sinais e sintomas de inflamao podem ser mnimos ou
Meteorismo, com dor na regio Clostridium septicum
ausentes, dificultando o diagnstico: pode haver infeco
bacteriana da pele sem celulite tpica, infeco pulmonar sem inguinal direita (tiflite)
infiltrado discernvel, meningite sem pleocitose liqurica e
infeco do trato urinrio sem piria.(1) Hepatoesplenomegalia (com Candida spp., Aspergillus spp.,
neutropenia em resoluo) Fusarium spp., Trichosporon spp.
Desta forma, deve-se buscar por manifestaes sutis de doena
(incluindo dor) nos stios mais comumente acometidos. O exame
Dor peri-anal, sem sinais de Aerbios gram-negativos e
fsico deve incluir uma busca cuidadosa de todos os potenciais
stios de infeco, incluindo o trato gastrintestinal (orofaringe, inflamao ou formao de anaerbios
esfago e perneo), a pele, as unhas e o leito ungueal, os olhos, abscesso
os pulmes, stios de acesso vascular e stios de bipsia de
medula ssea ou outras bipsias. Em 5 estudos consecutivos Eritema ou dor em acessos Estafilococo coagulase-
do EORTC (European Organization for Research and Treatment venosos negativo, Corynebacterium
of Cancer), os stios mais comuns foram a cavidade oral e a
jeikeium, Bacillus cereus,
faringe (25%), o trato respiratrio inferior (25%), pele, tecidos
moles e cateteres (15%), a regio perianal (10%), o trato urinrio Bacillus subtilis, S. aureus
(5-10%), o nariz e os seios paranasais (5%) e o trato gastrin-
testinal (15%). 4 O primeiro episdio de febre durante episdio Leses cutneas extensas Sndrome de Sweet
de neutropenia mais comumente representa bacteremia por (ndulos, placas e lceras)
patgenos originrios do trato gastrintestinal; estes podem
fazer parte da microbiota residente ou, mais comumente, terem
sido adquiridos durante hospitalizao. A tabela 1 mostra Placas cutneas pustulares Aspergillus spp, Rhizopus spp,
caractersticas clnicas sugestivas de patgenos especficos. dolorosas com margens elevadas, Fusarium spp.,
bem delimitadas ou ndulos Pseudallescheria boydii,
A possibilidade de febre causada por drogas (como alopurinol, lembrando ectima gangrenoso Alternaria spp.
antibiticos, bleomicina, citarabina) ou pela doena de base
deve ser sempre considerada, bem como infeces virais trans-
Sinusite invasiva Aspergillus spp., Mucorales,
mitidas por hemoderivados, como hepatites B ou C ou citome-
galovrus. Febre aguda aps transfuso mais comumente Fusarium spp.,
conseqncia de antgenos ou anticorpos citotxicos adquiridos Pseudallescheria boydii
durante transfuses prvias ou gravidez; hemoderivados
podem, ainda, estarem contaminados por microorganismos
patognicos.
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EXAMES COMPLEMENTARES O tempo timo para coleta da hemocultura no bem conhecido,


e parece ter impacto menor do que o anteriormente imaginado.
1. Hemocultura Na presena de bacteremia contnua (como endocardite ou trom-
Na suspeita de infeco, espcimes devem ser obtidos imediata- boflebite sptica), esta questo obviamente menos relevante.
mente para cultura de bactrias e fungos. A sensibilidade para Para os casos intermitentes, como em pacientes neutropnicos
deteco de microorganismos depende do mtodo empregado, da com febre, a bacteremia costuma preceder o incio da febre e
intensidade da bacteremia, do volume de sangue enviado e do calafrios em 1-2h, mas a coleta neste momento no aplicvel
uso prvio de antimicrobianos. (5) A despeito de timo processa- do ponto de vista prtico; a coleta de mltiplas culturas durante
mento, no mais do que 30% dos pacientes neutropnicos com perodo de 24h tem se mostrado suficiente para detectar bacteremia
febre tero o agente causador da infeco identificado. intermitente. O intervalo ideal entre as coletas tambm no
bem conhecido, parecendo ter pouco impacto no resultado final.
Em estudo analisando 500 episdios de bacteremia, Weinstein e (7) Li e colaboradores (8) demonstraram rendimentos similares
colaboradores 6 notaram que 91,5% de todos os episdios foram quando amostras foram coletadas simultaneamente, dentro de
detectados na 1 amostra, e 7,8% adicionais na 2 amostra. Para 2h ou 24h. Como infeces em neutropnicos podem apresentar
pacientes com bacteremia contnua (como endocardite) e 1a curso rapidamente progressivo, as coletas no devero retardar
amostra positiva, a probabilidade de cultura subseqente positiva o incio de terapia antimicrobiana.
foi maior que 95%. Em casos de bacteremia intermitente, 85%
das 2as culturas foram positivas aps resultado inicial positivo. Adultos com bacteremia clinicamente significativa usualmente
Por outro lado, quando as culturas iniciais foram interpretadas possuem baixa contagem bacteriana no sangue (1-10 UFC/ml).
como contaminao (baseados em critrios clnicos), a probabi- Desta forma, o volume de sangue estudado parece ser o mais im-
lidade de 2 hemocultura positiva foi menor que 5%, e novo portante fator para aumentar a sensibilidade das hemoculturas,
teste diminuiu a probabilidade para menos que 1%; quando o devendo-se enviar para exame ao menos 10 ml (otimamente
resultado da 2 cultura foi positivo, quase invariavelmente 20-30 ml); coletas com mais de 30 ml pouco acrescentam para
revelou o crescimento de um microorganismo diferente (conta- melhorar a sensibilidade, podendo ainda agravar estados de
minante). Baseado neste e em outros estudos, para a grande anemia. (5,7)
maioria dos pacientes no h evidncia de que a coleta de mais
de 2 ou 3 hemoculturas (de diferentes stios) dentro de um Na suspeita de infeco fngica, 10 ml adicionais de sangue (4
perodo de 24h aumente o rendimento diagnstico. (7) A tabela ml em crianas) devero ser inoculados em tubos de Isolator
2 lista fatores que auxiliam na diferenciao entre verdadeira (lisecentrifugao), mtodo com maior sensibilidade no diagnstico
bacteremia e contaminao. de fungemia. (9,10) As amostras devero ser processadas em at
8h. A emergncia de espcies de Candida no-Candida albicans,
com reduzida sensibilidade aos azis, (11) bem como de fungos
Tabela 2 incomuns (como Malassezia furfur, Trichosporon spp. e
Fatores que auxiliam na diferenciao Scedosporium spp.) em pacientes neutropnicos favorece o maior
de verdadeira bacteremia de contaminao uso do mtodo. Por outro lado, este um mtodo pouco disponvel,
com maior custo quando comparado com mtodos automatizados
Fatores sugestivos de bacteremia de hemocultivo como BacT/Alert, e a sensibilidade destes
mtodos semelhante para o diagnstico de candidemia.
Crescimento de microorganismos virulentos (como Streptococcus
pneumoniae, Pseudomonas spp., Staphylococcus aureus, Candida 2. Hemocultivo na presena de cateter venoso central
spp., Klebsiella spp. e outras enterobactrias) O diagnstico clnico de infeco associada a cateter pouco con-
fivel, uma vez que o achado mais sensvel (febre) possui baixa
Presena de fatores predisponentes (cateteres, prteses, especificidade, e o achado mais especfico (inflamao ou
imunossupresso) purulncia em volta do cateter) possui baixa sensibilidade.
Hemoculturas positivas para Staphylococcus aureus, estafilococo
Recuperao do mesmo microorganismo de mltiplos sitos
coagulase-negativo ou Candida spp., na ausncia de outra fonte
identificvel, deve aumentar a suspeita de infeco associada
a cateter. Se o stio de sada do cateter estiver inflamado ou
Fatores sugestivos de contaminao drenando secreo, o fluido dever ser cuidadosamente coletado
Prolongado perodo de incubao antes do crescimento do para exame (colorao de Gram e cultura para bactrias e exame
microrganismo
direto e cultura para fungos). Se as leses forem persistentes
ou crnicas, coloraes e culturas para micobactrias atpicas
devero ser includas. (12)
No crescimento em culturas subseqentes
Na suspeita de infeco relacionada a cateter, deve-se colher 1-2
Mltiplos microorganismos em cultura amostras de sangue atravs de veia perifrica e outra atravs do
lmen do cateter. importante observar se houve crescimento
mais rpido (nos mtodos automatizados de hemocultivo) na
Ausncia de sinais ou sintomas de sepse
hemocultura coletada do cateter do que daquela obtida de veia
perifrica: diferencial de tempo para positividade > 2h confere
Crescimento de microorganismos da microbiota cutnea (como sensibilidade de 91% e especificidade de 94% para infeco asso-
Staphylococcus coagulase-negativo, difterides ou Bacillus spp.) ciada a cateter. Cultura negativa obtida do cateter virtualmente
exclui seu papel como causador da infeco, especialmente em
cateteres inseridos h mais de 1 semana (onde a colonizao
amide endoluminal). Para cateteres inseridos h menos de
Com o objetivo de minimizar resultados falso-positivos, a coleta 1 semana, a contaminao ocorre predominantemente por via
deve ser realizada sob tcnica rigorosamente assptica, utilizando- extraluminal, podendo no ser aplicveis os valores acima
se antisspticos antes da venopuno (compostos iodados, referidos. (12)
lcool ou clorexidina). Nenhum dos produtos comercialmente
disponveis atua instantaneamente; compostos alcolicos devero 3. Cultivo de outros stios
ser mantidos at evaporao, enquanto iodo-povidina dever ser Pouca informao disponvel sobre cultivo rotineiro de amostras
mantido por 2-3 minutos (at secar). (7) obtidas da narina anterior, orofaringe, urina e reto, na ausncia
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de manifestaes clnicas. Tais medidas podem ser teis para fim no-hemorrgicos, como neoplasias ou outros infiltrados
de controle de infeco. (1) inflamatrios. O "sinal do ar-crescente" (luscncia em forma de
crescendo, com necrose e cavitao na regio do ndulo original)
Urina deve ser cultivada na presena de cateter urinrio, achados um achado relativamente tardio, ocorrendo com a recuperao
anormais no sedimento urinrio ou sinais ou sintomas sugestivos dos neutrfilos; nocardiose e zigomicose podem, no entanto,
de infeco do trato urinrio. O exame do lquor no recomendado ter aparncia semelhante.
de rotina, mas deve ser considerado na suspeita de infeco
envolvendo o sistema nervoso central. Aspirao ou bipsia de Tomografia computadorizada do abdome pode ser til na suspeita
leses cutneas suspeitas de infeco devem ser enviadas para de candidose disseminada crnica (ou candidose hepatoesplnica),
estudo citolgico, Gram e cultura. As fezes de pacientes com diarria uma condio manifesta por microabscessos hepatoesplnicos em
de origem supostamente infecciosa devem ser estudadas. (1) um paciente febril aps a recuperao dos neutrfilos. Embora
usualmente no-ameaadora vida, candidose disseminada
O isolamento de Aspergillus spp. no escarro ou lavado broncoa- crnica requer terapia antifngica prolongada para a cura. (19)
lveolar pode estar associado a doena invasiva ou colonizao
brnquica, com elevado risco para aspergilose invasiva. (1) Este
achado pode ser o suficiente para iniciar terapia antifngica PRINCIPAIS MICROORGANISMOS
sistmica, at posterior documentao, em paciente granulo- ENVOLVIDOS
citopnico com pneumonia no explicada ou no-responsiva.
Inspeo direta da mucosa nasal para busca de leses pode 1. Bactrias gram-negativas
auxiliar no diagnstico de aspergilose. Enquanto estudos da dcada de 1950 mostravam que
Staphylococcus aureus era o principal agente etiolgico entre os
4. Outros exames laboratoriais pacinetes com neutropenia febril, (20) estudos da dcada de 70
Contagem completa de clulas sangneas e determinao do apontavam Pseudomonas aeruginosa como principal causador
nvel srico de creatinina, e uria so necessrios para decises de infeco em neutropnicos, com elevada mortalidade (20%
teraputicas e monitoramento. Estes testes devero ser dos pacientes evoluam para bito nas primeiras 24h). Estudos
repetidos ao menos a cada 3 dias durante o curso da terapia recentes mostram diminuio importante na incidncia destas
antibtica. (1,2) O uso de algumas drogas, como anfotericina infeces, embora com mortalidade ainda muito elevada. Entre
B, exigir monitoramento mais freqente da creatinina e de os gram-negativos, as enterobactrias (amide Escherichia coli
eletrlitos. Monitoramento dos nveis sricos de transaminases e Klebsiella spp.) passaram a ser causa freqente de infeco,
til para pacientes com cursos complicados ou suspeita de tendo havido grande aumento da incidncia de infeces por
injria hepatocelular. (1) microorganismos multi-resistentes (principalmente devido
induo cromossmica de -lactamases por uso indiscriminado
Nveis circulantes de protena C reativa, interleucinas 6 e 8 e de cefalosporinas, especialmente de 3 gerao). (20-22)
procalcitonina podem ser afetados pela bacteremia em neu- Alarmante aumento na incidncia de Pseudomonas aeruginosa
tropnicos com febre, mas a associao no suficientemente multi-resistente (muitas delas resistentes a todos os antimicro-
consistente para garantir seu uso na prtica clnica. (1,2) bianos, com exceo de polimixina B) tem sido descrito. Entre
os gram-negativos emergentes em pacientes neutropnicos,
5. Testes sorolgicos e deteco de antgenos destacam-se Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes
At o presente momento, so testes pouco teis (exceo pode xylosoxidans, Burkholderia cepacia e Capnocytophaga spp.. (20)
ser feita ao antgeno criptoccico no soro de pacientes com
imunodeficincia celular). (1) 2. Bactrias gram-positivas
Na ltima dcada, vrios centros de oncologia registraram
6. Exames de imagem aumento na incidncia de infeces por bactrias gram-positivas,
Radiograma de trax deve ser obtido na presena de sinais ou atualmente responsveis por 60-70% das infeces microbiolo-
sintomas sugestivos de anormalidades acometendo o trato respi- gicamente documentadas. Fatores considerados responsveis
ratrio. Estudo radiolgico de base til para neutropnicos por esta mudana incluem maior dano s mucosas (por regimes
que subseqentemente desenvolvem sintomas respiratrios ou agressivos de radioterapia e quimioterapia, particularmente
evidncia de infiltrado, mas a realizao rotineira destes testes regimes envolvendo citarabina), neutropenia profunda e
no custo-efetiva. (1) prolongada, infeces herpticas no reconhecidas envolvendo
mucosas, uso freqente de cateteres intravenosos, bloqueadores
Na aspergilose invasiva, o radiograma de trax geralmente mostra H2 e profilaxia com sulfametoxazol-trimetoprima ou quinolonas
alteraes inespecficas. Leses sugestivas incluem densidades
(diminuindo a incidncia de infeces por gram-negativos).
arredondadas, infiltrados sugestivo de infarto pulmonar e
(4,21-24)
cavitaes; derrame pleural incomum.
A despeito do predomnio de bactrias gram-positivas entre os
Tomografia computadorizada de alta resoluo pode revelar
pacientes neutropnicos com bacteremia, bactrias gram-
pneumonia em mais de metade dos pacientes neutropnicos
negativas so isoladas mais freqentemente de outros stios
febris com radiograma de trax normal. O mtodo tambm de
de infeco, como urina, trato respiratrio e gastrintestinal.
maior sensibilidade para diagnstico de aspergilose invasiva,
Em adio, cerca de 25-30% das infeces em neutropnicos
tipicamente evidenciando mltiplos ndulos em paciente profun-
so polimicrobianas, e em cerca de 80% destas h participao
damente neutropnico. (16,17) Desta forma, deve haver um baixo
de gram-negativos. (2)
limiar para a solicitao de tomografia computadorizada em
pacientes com suspeita de aspergilose invasiva, visto que muitos
Em estudo clnico prospectivo, os fatores independentemente
pacientes no apresentam febre, mas apenas dor torcica,
associados com infeco por cocos gram-positivos em pacientes
dispnia, hemoptise ou tosse. Para maior rendimento, este
neutropnicos foram tratamento com citarabina em altas doses,
exame deve ser realizado precocemente. O "sinal do halo" (18)
uso de inibidores de bomba de prtons, presena de calafrios e
uma alterao tomogrfica muito precoce, caracterizada por uma
descontaminao do trato digestivo com colimicina sem
zona de baixa atenuao devido a hemorragia envolvendo um
glicopeptdeos. (12)
ndulo pulmonar. Este sinal usualmente se deve a ndulos
hemorrgicos, sendo altamente sugestivo de infeco por um
Entre os estafilococos, destacam-se Staphylococcus aureus e os
fungo angioinvasivo, mais comumente Aspergillus spp..
estafilococos coagulase-negativos, usualmente associados a
Infrequentemente, o "sinal do halo" pode ocorrer por ndulos
infeces relacionadas a cateteres venosos centrais. Na
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ausncia de cateteres, o isolamento de estafilococo coagulase- 5. Fungos


negativo no sangue costuma representar contaminao a partir Infeces fngicas usualmente ocorrem por superinfeco, aps
da pele, particularmente quando houver apenas uma hemocultura perodos prolongados de neutropenia. Mais de 1/3 dos
positiva. Mltiplas culturas positivas minimizam a chance de se neutropnicos febris que no respondem a 1 semana de terapia
tratar de contaminao. Diferentemente, S. aureus bactria de antibitica possuem infeco fngica sistmica; 1 vrios estudos
elevada virulncia, de modo que uma nica hemocultura positiva tm demonstrado que as espcies de Candida so os patgenos
deve ser valorizada como verdadeira infeco, particularmente fngicos mais comuns durante neutropenia, enquanto espcies
em indivduos imunodeprimidos, como os neutropnicos. (12) de Aspergillus ocupam um distante segundo lugar. As infeces
No ano de 2002, foi descrito o primeiro isolado no mundo de fngicas no costumam ser um grande problema para os
S. aureus com resistncia plena vancomicina, resistncia esta pacientes cuja neutropenia de curta durao (< 1 semana);
oriunda de enterococo resistente vancomicina, por transmisso tipicamente, as infeces por Candida ocorrem durante a segunda
plasmidial do gene vanA. (25) ou subseqente semana de neutropenia, enquanto aspergilose
ocorre mais tarde, aps trs ou mais semanas de neutropenia.
Enterococo e Streptococcus viridans so os estreptococos de (29) Em estudos de autpsias, infeces fngicas invasivas foram
maior relevncia em neutropnicos. Enterococo freqentemente encontradas em at 40% dos pacientes com malignidades
causa de bacteremia em ambiente hospitalar; bactria pouco hematolgicas. (30)
virulenta, embora de grande resistncia (a crescente resistncia
vancomicina exige uso racional deste medicamento). (4) S. Candidose disseminada caracteristicamente se manifesta como
viridans ("no-hemoltico") engloba 5 espcies distintas (S. sepse de sbito incio durante tratamento com antimicrobianos
mutans, S. milleri, S. sanguis, S. salivarius e S. mitior), mais de largo espectro; Trichosporon beigelii e Fusarium spp. podem
prevalentes na cavidade oral mas tambm residentes nos tratos causar leses idnticas em pacientes profundamente neutro-
respiratrio inferior, digestivo, genital feminino e, ocasionalmente, pnicos. Em comparao com aspergilose invasiva, a fusariose
pele. Estes microorganismos tipicamente causam infeco apenas disseminada comumente se apresenta com leses cutneas
quando a mucosa oral for significativamente danificada e as nodulares; na doena disseminada, elevado o rendimento da
defesas do hospedeiro estiverem comprometidas, como em hemocultura (40-60%). (31) As ltimas dcadas tm trazido
indivduos neutropnicos; a doena promovida por S. viridans mudanas na epidemiologia da candidemia, com marcado
pode ser rapidamente letal. (26) Muitos autores recomendam o aumento na incidncia da doena e emergncia de espcies
uso de glicopeptdeos (como vancomicina) para pacientes com no-Candida albicans (em parte pela presso exercida pelo uso
mucosite extensa, pelo risco de infeco rapidamente letal por disseminado de azis, em especial fluconazol). No entanto,
S. viridans. No entanto, os isolados latino-americanos de S. espcies resistentes a fluconazol, como Candida krusei e Candida
viridans enviados para o estudo SENTRY - um estudo de glabrata (esta ltima resistente ou sensvel dose-dependente),
monitorizao de resistncia em diferentes locais do mundo - so ainda infequentes no Brasil, em comparao com os Estados
revelaram resistncia de 21,0% penicilina e de apenas 9,7% Unidos da Amrica. (32) Outras micoses emergentes em pacientes
s cefalosporinas de 3 gerao. 27 Cefalosporinas de 4 gerao neutropnicos incluem Scedosporium apiospermum, Scedosporium
e fluoroquinolonas so tambm altamente ativas contra estas prolificans e Blastoschizomyces capitatus. (20)
bactrias. Desta forma, a mucosite no constitui indicao
isolada para uso de glicopeptdeos. Os pulmes so a porta de entrada em 90% dos casos de aspergi-
lose invasiva; a caracterstica inicial mais comum destes pacientes
Novos gram-positivos tm emergido em neutropnicos na ltima febre persistente a despeito de terapia antimicrobiana de largo
dcada, comumente associados a cateteres venosos centrais, espectro, eventualmente acompanhada de infiltrados pulmonares.
mucosite severa e uso prvio de fluoroquinolonas ou vanco- Pode haver tosse produtiva, dispnia, dor pleurtica (devido a
micina. Exemplos incluem Leuconostoc spp., Corynebacterium pequenos infartos secundrios a invaso vascular) e hemoptise,
jeikeium, Bacillus spp., Pediococcus spp., Somatotoccus usualmente leve (aspergilose invasiva uma das causas mais
mucilaginosus, Aerococcus spp., Lactobacillus spp., Clostridium comuns de hemoptise em neutropnicos). Pode haver envolvi-
septicum e Rhodococcus equi. Algumas destas bactrias so mento dos seios paranasais, com rpida disseminao para
resistentes vancomicina. (4,20,22) estruturas sseas ou para o interior do crnio. A doena pode
posteriormente disseminar por via hematognica. (16,17)
3. Micobactrias
So causas incomuns de infeco em pacientes com neutropenia. 6. Vrus
Mycobacterium chelonei e Mycobacterium foutuitum, micobac- Embora febre de origem obscura em pacientes neutropnicos
trias de crescimento rpido, podem causar infeco relacionada seja incomumente atribuda a infeces virais, a presena de
a cateter venoso. (20) leses vesiculares ou ulcerativas nas narinas, nos lbios ou na
mucosa bucal, e o surgimento de dor retroesternal em queimao
4. Anaerbios sem resposta a imidazlicos deve levar suspeita de infeco
Por razes pouco compreendidas, anaerbios respondem por herptica, devendo-se instituir tratamento com aciclovir. (4)
menos de 1% dos isolados de bacteremia em pacientes granu- Ainda, as infeces pelos vrus do grupo herpes (herpes simplex,
locitopnicos, usualmente ocorrendo como parte de infeces varicela-zoster, citomegalovrus, Epstein-Barr e herpesvrus 6)
polimicrobianas. No entanto, para pacientes com gengivite ne- e vrus respiratrios adquiridos na comunidade (vrus sincicial
crosante, sensibilidade perianal e dor abdominal aguda suges- respiratrio, influenza e parainfluenza) tm emergido como
tiva de tiflite a terapia antimicrobiana inicial deve ter espectro importante patgenos em subgrupos de pacientes, como em
tambm contra anaerbios. (4) Fusobacterium nucleatum pode receptores de transplante de clulas tronco, e muitas destas in-
causar bacteremia, faringite ulcerativa e infiltrado nodular feces tm distribuio sazonal. (2) Diferentemente de pacientes
pulmonar por mbolos spticos, assim como Leptotrichia buccalis infectados pelo HIV, retinite infreqente em pacientes neutro-
pode causar bacteremia com extenso envolvimento de mucosas pnicos com cncer e citomegalovirose. (20)
em pacientes gravemente imunossuprimidos. (20)
7. Parasitas
Infeces por Clostridium difficile causando colite pseudomem- Similarmente, parasitas so mais relacionados com imunossu-
branosa no so raras, e devem se consideradas em pacientes presso celular. Toxoplasma gondii pode causar abscesso cerebral,
neutropnicos hospitalizados que desenvolvem diarria; Cryptosporidum spp. pode causar enteropatia e Strongyloides
metronidazol oral (250 mg 6/6h por 10 dias) a droga de escolha stercoralis pode causar diarria. Infestao por Strongyloides
para o tratamento destes pacientes. (28) stercoralis pode tambm causar bacteremia secundria por
enterobactria em indivduos imunocomprometidos. (20)
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TERAPIA ANTIBITICA INICIAL Tabela 3


Identificao de adultos neutropnicos
1. Princpios gerais febris de baixo risco para complicaes,
Devido a dificuldades diagnsticas e possibilidade de rpida no momento de incio da febre (33,36)
deteriorao clnica, terapia antibitica emprica deve ser
iniciada prontamente para todos os pacientes neutropnicos ao Caracterstica Escore
incio da febre (aps coleta dos culturais). Pacientes neutro- Extenso da doena a
pnicos afebris, mas com sinais ou sintomas compatveis com Sem sintomas 5
infeco, devem ser tratados da mesma maneira. Nenhuma Sintomas leves 5
recomendao pode ser inequivocamente aplicada a todos os Sintomas moderados 3
pacientes; padres locais de suscetibilidade devem ser
observados. (1) Sem hipotenso 5

2. Avaliao do risco de infeco Sem doena pulmonar obstrutiva crnica 4


O primeiro passo na seleo do antibitico a ser usado
Tumor slido ou ausnica de infeco fngica 4
decidir se o paciente candidato a internao ou a manejo fora
do hospital (figura 1). Adultos neutropnicos considerados de Sem desidratao 3
baixo-risco para complicaes podem seguramente ser tratados
com terapia oral, com menor custo e menor incidncia de compli- Incio da febre fora do ambiente hospitalar 3
caes relacionadas necessidade de cateter intravenoso.
Pacientes no internados, entretanto, necessitam vigilante Idade < 60 anos 2
observao, com pronto acesso ao sistema de sade em caso de
piora. Alternativamente, pode-se optar por curta hospitalizao, a Escolher apenas 1 item
para excluso de infeco fulminante e obteno de culturas;
aps terapia intravenosa inicial, o paciente poder
complementar o tratamento por via oral, fora do hospital.
(1,33) 3. Terapia oral para pacientes de baixo risco
Os regimes orais mais estudados incluem ofloxacino, ciproflo-
Pacientes de baixo risco so aqueles que no possuem foco xacino e a combinao de ciprofloxacino com amoxicilina-
identificado de infeco bacteriana e que no possuem sinais ou clavulanato. Vale lembrar que ciprofloxacino , entre as quino-
sintomas sistmicos (como calafrios ou hipotenso) outros que lonas, a droga mais ativa contra Pseudomonas aeruginosa, e
febre. Alguns critrios de excluso pragmticos foram propostos que as quinolonas so menos efetivas do que as cefalosporinas
para um baixo risco de complicaes durante neutropenia (especialmente as de 4 gerao) no tratamento de infeces
febril. (34,35) Kern e colaboradores (34) fizeram meno a por bactrias gram-positivas, podendo predispor ao desenvolvi-
pacientes submetidos a transplante alognico, pacientes com mento de sepse por Streptococcus viridans. A combinao de
insuficincia renal, choque ou insuficincia respiratria, ciprofloxacino com amoxicilina-clavulanato o regime de escolha
pacientes que necessitam medicamentos por via intravenosa, recomendado pela Infectious Disease Society of America (IDSA)
pacientes infectados pelo HIV, com infeco relacionada a para terapia oral de adultos com baixo risco de complicaes.
cateter, com infeces acometendo o sistema nervoso central (1) No entanto, no parece bem justificada a incluso de
ou com risco de morte em 48h. Freifeld e colaboradores (35) in- amoxicilina-clavulanato neste esquema; no artigo original,
cluram a presena de instabilidade hemodinmica, dor (34) os autores justificaram a esta combinao para ampliar o
abdominal, nuseas e/ou vmitos, diarria, alteraes neuro- espectro contra patgenos gram-positivos, o que poderia ter
lgicas, infeco relacionada a cateter, novo infiltrado pulmonar sido feito com amoxicilina, sem necessidade do clavulanato. A
e insuficincia renal e heptica. Um potencial problema destes despeito da ausncia de ensaios clnicos sobre esta questo,
critrios a dificuldade em avali-los na prtica clnica. (33) prtica em nosso centro mdico o uso oral de ciprofloxacino
(750 mg 12/12h) + amoxicilina (1g 8/8h) para pacientes
A tabela 3 mostra um escore validado para a predio desse neutropnicos de baixo risco, com excelente resposta (dados
risco: valores > 21 (valor mximo=26) predizem um risco de no publicados). No Japo, onde amoxicilina-clavulanato no
menos de 5% para complicaes graves em indivduos com amplamente utilizada, tambm prtica comum combinar
neutropenia febril. (36) O mtodo no se aplica a pacientes com ciprofloxacino com penicilina oral para esses pacientes. (37)
idade < 16 anos; para estes, ausncia de comorbidades,
doena primria em remisso, idade > 1 ano, contagens Monoterapia com novas quinolonas (como gatifloxacino e
iniciais de moncitos > 100 clulas/mm3, radiograma de trax moxifloxacino) est ainda sob avaliao, no podendo ser
normal e febre ocorrendo mais de 10 dias aps o primeiro dia recomendada at o momento. (2) Embora a toxicidade no
da mais recente quimioterapia identificam pacientes em baixo tenha sido alta em ensaios clnicos peditricos, quinolonas no
risco. so aprovadas para uso em crianas. No presente momento, os
dados so insuficientes para recomendar terapia emprica oral
Outros fatores que identificam pacientes com baixo risco de para febre e neutropenia em crianas. Crianas selecionadas
infeco incluem malignidade em remisso, durao da neutro- podero, entretanto, ter alta precoce com cefixima oral.
penia < 7 dias (ou resoluo prevista para < 10 dias),
contagem de neutrfilos e moncitos > 100 clulas/mm3, 4. Terapia intravenosa
radiograma de trax normal, funo renal e heptica prximos 4.1 Monoterapia
do normal, pico de temperatura < 39,0C e ausncia de Vrios estudos tm mostrado no haver diferena entre mono-
mucosite grave, infeco associada a cateter, dor abdominal, terapia com antibiticos de amplo espectro e combinao de
alterao do estado mental, mau estado clnico ou comor- mltiplas drogas para tratamento emprico de episdios no-
bidades. Infeco com rpida evoluo e/ou ocorrncia complicados de febre em neutropnicos. (1,33) Ao menos duas
simultnea de neutropenia com deficincia na imunidade celular metanlises mostraram no haver diferena no desfecho em
identificada pacientes com maior risco de complicaes. pacientes tratados com -lactmicos com ou sem aminoglicosdeos.
Ainda, terapia combinada associada com maior incidncia de
efeitos adversos, em especial nefrotoxicidade. (38,39) Os dados
indicam que monoterapia com agentes de amplo espectro,
como cefepima (2g IV 8/8h), piperacilina-tazobactam (4,5g IV
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6/6h) e carbapenmicos (imipenem ou meropenem) sejam opes menor, por receio de se aumentar o potencial para resistncia
aceitveis para o manejo de pacientes neutropnicos febris de bacteriana. (2)
alto risco, dependendo, obviamente, da ecologia local. (33)
Devido elevada letalidade das infeces por P. aeruginosa, Terapia combinada pode ser preferida para o manejo de casos
qualquer tratamento inicialmente empregado deve ser ativo complicados ou quando resistncia bacteriana for um problema.
contra este microorganismo. (1) (1) Pode ser mais prudente administrar terapia combinada para
pacientes com infeces complexas ou polimicrobianas, como
Embora os carbapenmicos sejam importantes antimicrobianos pneumonia, infeces periretais ou enterocolite, reservando-se a
no limitado arsenal teraputico disponvel contra infeces monoterapia para pacientes com febre inexplicada ou com
nosocomiais por bactrias gram-negativas multi-resistentes, infeces simples, no-complicadas. (1,2) Vantagens da combi-
so potentes indutores de resistncia cruzada. Desta forma, nao incluem efeito sinrgico contra alguns bacilos gram-
importante restringir o uso destes medicamentos a pacientes negativos e, teoricamente, menor emergncia de resistncia
atendidos em instituies com elevado percentual de resistncia durante o tratamento; as principais desvantagens incluem maior
entre os gram-negativos. Vale lembrar que ertapenem no toxicidade (como nefrotoxicidade, ototoxicidade e rashes), custo
uma boa escolha entre os carbapenmicos para tratamento de e interaes medicamentosas. Os dados so ainda insuficientes
neutropenia febril, pois este medicamento no oferece para garantir dose nica dria de aminoglicosdeos neste
cobertura contra bacilos gram-negativos no fermentadores contexto. (1,2)
como Pseudomonas aeruginosa. Quinolonas, especialmente
ciprofloxacino, tm sido estudadas como monoterapia, com Um estudo recentemente publicado (44) salientou a importncia
resultados discrepantes; o uso rotineiro destas drogas no de se considerar a contagem de polimorfonucleares apresentao
recomendado. Monoterapia com aminoglicosdeos subtima, ao se optar por monoterapia ou terapia combinada. Ao comparar
mesmo que o isolado mostre sensibilidade in vitro. (1) monoterapia com cefepima com terapia combinada (cefepima
+ amicacina), os autores documentaram ter havido menor
Embora possua excelente atividade in vitro contra P. aeruginosa, taxa de resposta com pacientes recebendo monoterapia com
monoterapia com ceftazidima desencorajada, devido possi- contagem de polimorfonucleares abaixo de 500 clulas/mm3, o
bilidade de induo de resistncia cruzada (ceftazidima parece que no foi observado com o uso de terapia combinada. No
ter fraca ao conta -lactamases de expectro estendido e - mesmo estudo, pior resposta monoterapia ocorreu entre os
lactamases do tipo 1) e ausncia de cobertura para importantes pacientes com leucemia, em comparao com pacientes com
patgenos gram-positivos, como S. viridans e pneumococo. Forte outros diagnsticos, o que no foi observado com terapia com-
associao tem sido descrita entre o uso destes antibiticos e o binada. Com base nesses achados, passou a ser recomendado
surgimento de -lactamases de espectro ampliado (ESBL), que o uso de terapia combinada para pacientes com menos de 500
inativam todos os -lactmicos (com exceo de carbapenmicos), polimorfonucleares/mm3; os dados tambm reforam a
(40) e enterococo resistente a vancomicina. Assim, rotina importncia de doenas de base, como leucemia, como fator de
restringir o uso de cefalosporinas de 3 gerao em ambiente risco para falncia nestes pacientes, de modo que terapia
hospitalar. dupla sugerida para este grupo. (45) No entanto, a dose
empregada de cefepima neste estudo foi de apenas 1-2 g
Cefepima (uma cefalosporina de 4 gerao) mais estvel que 12/12h (baseado no peso mdio da populao japonesa, ~ 55
ceftazidima lise por -lactamases, e possui espectro ampliado kg, menor do que o peso mdio de caucasianos, ~ 70 kg), o
em relao a bactrias gram-positivas; vancomicina tem sido que difere da recomendao usual de se empregar doses
menos freqentemente requerida com monoterapia com cefepima elevadas (2 g 8/8h) em pacientes com neutropenia febril. (37)
do que com ceftazidima. Desta forma, este medicamento
preferido ceftazidima no tratamento inicial de pacientes 4.3 Terapia com glicopeptdeo (vancomicina) associado a
neutropnicos com febre. 1 ou 2 drogas
Devido emergncia de bactrias gram-positivas resistentes
Piperacilina-tazobactam, por sua vez, tem se mostrado igual- vancomicina (enterococo e, mais recentemente, S. aureus), o
mente efetiva em monoterapia, (41-43) com eficcia comparvel uso deste antibitico deve ser limitado a situaes especficas,
terapia com cefepima. Possui excelete ao contra P. como: (1,46)
aeruginosa, alm de cobertura contra anaerbios e bactrias
gram-positivas (exceto S. aureus meticilino-resistente). O uso a. Suspeita de infeco grave relacionada a cateter (como bacte-
ampliado desta combinao (-lactmico com inibidor de - remia ou celulite);
lactamase) pode diminuir a emergncia de cepas produtoras de b. Conhecida colonizao com pneumococo resistente a penicilina
ESBL; desta forma, figura, juntamente com cefepima, entre os e cefalosporina ou MRSA (S. aureus resistente a meticilina);
regimes preferidos para uso em pacientes neutropnicos febris c. Hemocultivo positivo para bactria gram-positiva, enquanto
de alto risco. se aguarda identificao e teste de suscetibilidade;
d. Hipotenso ou outra evidncia de colapso cardiovascular.
4.2 Terapia com duas drogas (sem vancomicina)
Os regimes mais estudados incluem a associao de um ami- Assim, vancomicina pode ser empregada j no esquema incial,
noglicosdeo (gentamicina, amicacina ou tobramicina) com desde que haja critrios para seu uso. A prtica comum de se
cefalosporina anti-Pseudomonas (cefepima ou ceftazidima), adicionar vancomicina aps persistncia da febre por 48-72h
carboxipenicilina ou ureidopenicilina (ticarcilina-clavulanato de tratamento inicial, a despeito de estabilidade ou mesmo
ou piperacilina-tazobactam) ou carbapenmico (imipenem ou melhora clnica, deve ser fortemente desencorajada (exceto na
meropenem). Diferentes regimes costumam apresentar resultados presena de algum dos critrios referidos - ver abaixo, tempo
semelhantes. (1) H efeito sinrgico na combinao de quinolonas mdio de defervescncia).
com -lactmicos, podendo ser alternativa til para pacientes
que no estiverem sob profilaxia com quinolona; no entanto, Teicoplanina tem sido estudada como alternativa vancomicina,
tal estratgia pode levar a resistncia crescente entre os bacilos e no foi aprovada pelo FDA (Food and Drug Administration)
gram-negativos, com potencial para resistncia cruzada para para este fim. droga de custo elevado, mas menor toxicidade
carbapenmicos via alterao em porinas localizadas na renal e hematolgica. Linezolida e quinupristina-dalfopristina,
membrana celular bacteriana. Ainda, combinaes incluindo novas drogas com ao contra bactrias gram-positivas
quinolonas devero ser empregadas apenas para pacientes que (incluindo enterococo resistente vancomicina), necessitam
no vinham em profilaxia com este medicamento. Combinaes de melhores estudos antes que sejam recomendadas como
com dois -lactmicos tm sido usadas com freqncia cada vez rotina. (1,2)
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5. Manejo do cateter venoso central


Cateteres venosos centrais em pacientes com febre e doena leve
a moderada no necessitam ser rotineiramente removidos; em
algumas sries, at 70% destes mostraram-se estreis aps a
remoo. O cateter dever ser removido e cultivado se houver
evidncia de doena grave ou eritema ou purulncia envolvendo
o stio de sada. Para os pacientes com hemocultura positiva
que tiveram o cateter trocado por guia, com cultura do cateter
revelando significativa colonizao, deve-se remover o atual
cateter e inseri-lo em novo stio. (12)

Se no houver evidncia de infeco persistente nem de


complicaes locais ou metastticas, e o microorganismo infec-
tante for estafilococo coagulase-negativo (germe de baixa
virulncia), o cateter poder ser mantido. Nestes casos, deve-
se considerar ocluso do lmen do cateter com antibitico (ver
abaixo). Se disponvel, ecocardiograma transesofgico poder
ser realizado em pacientes com bacteremia por S. aureus para Figura 1. Resumo da abordagem teraputica inicial para pacientes
excluso de endocardite infecciosa. Fungemia ou bacteremia neutropnicos com febre (adaptado da referncia 1).
no-controlada aps 3 dias ou mais de tratamento sistmico e
retirada do cateter requer busca agressiva de complicaes.

Bacteremia devida a Bacillus spp., Pseudomonas aeruginosa,


Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp., MODIFICAO DA TERAPIA DURANTE
Corynebacterium jeikeium, enterococo resistente a vancomicina A PRIMEIRA SEMANA DE TRATAMENTO
ou fungemia por Candida spp. usualmente respondem pobre-
mente ao tratamento antimicrobiano, e pronta remoo do 1.Pacientes afebris nos primeiros 3-5 dias
cateter recomendada, se possvel. Remoo do cateter deve ser Se o microorganismo causador for identificado, o regime anti-
combinada com generoso debridamento de tecidos infectados bitico poder ser trocado, com reduo de custos e de efeitos
em pacientes com infeco por micobactrias atpicas. (12) adversos; cobertura de amplo espectro deve, entretanto, ser
mantida, para prevenir bacteremia de escape. (1)
A remoo de cateteres implantveis exige maior grau de
certeza quanto ao diagnstico de infeco associada a cateter. O tratamento deve ser continuado por um mnimo de 7 dias, ou
Estes cateteres devero tambm ser removidos na presena de at que as culturas estejam estreis e o paciente tenha se
infeces complicadas, como infeco do tnel subcutneo (para recuperado clinicamente (figura 2). desejvel que a contagem
cateteres tunelizados), abscesso na regio do port-a-cath, de neutrfilos esteja > 500/mm3 suspenso da terapia
trombose sptica, endocardite ou osteomielite. A resposta antibitica; entretanto, se a neutropenia for prolongada e as
terapia antibitica costuma ser maior, com menor taxa de com- respostas acima forem alcanadas, o tratamento poder ser
plicaes, para infeces por estafilococo coagulase-negativo; a suspenso, desde que: (1)
remoo do cateter poder ser requerida, independente da
etiologia, se houver infeco recorrente ou resposta no aparente a. Pele e mucosas estejam intactas (ausncia de mucosite,
aps 2-3 dias de tratamento. (12) ulceraes, infeco de cateter ou sangramento);
b. O paciente puder ser proximamente observado;
Uma das razes para falncia teraputica inabilidade do c. No houver perspectiva de procedimento invasivo ou quimiote-
antibitico em inibir o crescimento de microorganismos no rapia para os prximos dias.
biofilme que envolve o cateter, o que requer concentraes
locais elevadas (100-1000 vezes maiores que as sricas). Como Na ausncia de doena infecciosa discernvel (como pneumonia
cateteres de longa permanncia costumam mostrar biofilme no ou endocardite) e de resultados de cultura positivos, o tratamento
endolmen, a ocluso luminal com concentraes variadas do de pacientes adultos aderentes pode ser modificado em 48h
antibitico (1-5 mg/ml do antibitico diludo em heparina ou para ciprofloxacino e amoxicilina por via oral. Crianas sob
soluo salina at ocluso da luz, com um total de 2-5 ml), terapia intravenosa podero receber terapia oral com cefixima
definida como antibiotic lock therapy, pode evitar a remoo aps 48-72h de tratamento, particularmente se afebris h >
de muitos cateteres, especialmente em infeces por agentes 48h, com > 100 neutrfilos/mm3 e na ausncia de sepse ou
pouco virulentos como estafilococos coagulase-negativos. O mucosite grave.
cateter poder ser ocludo nos momentos em que no estiver
em uso (como noite, por 12h). (12)

TEMPO MDIO
PARA DEFERVESCNCIA

Independente do regime empregado, o tempo mdio para


defervescncia costuma variar de 2 dias (pacientes de baixo-
risco) a 5-7 dias (alto-risco). Sempre que possvel, a despeito
da persistncia da febre, deve-se aguardar 5 dias para que se
faa qualquer alterao no regime antimicrobiano, ao menos
que haja deteriorao clnica ou que se conhea o resultado de
nova cultura. (1) Figura 2. Manejo dos pacientes neutropnicos que ficaram afebris
aps 3-5 dias de terapia antimicrobiana (adaptado das referncias
1 e 47).
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2. Febre persistente aps 3-5 dias e exame endoscpico nasal ou pulmonar. importante que
A persistncia da febre em paciente sem infeco identificada haja uma correta identificao da espcie envolvida; neste
costuma ocorrer por: (1) contexto, de suma importncia o papel do mdico, que no
a. Infeco no-bacteriana; apenas deve suspeitar de doena fngica, como adequamente
b. Infeco por bactria resistente ao antibitico em uso; enviar os espcimes para estudo microbiolgico (os fungos no
c. Resposta lenta ao antibitico; sobrevivem em formol).
d. Emergnica de infeco secundria;
e. Febre por drogas;
f. Nveis sricos ou teciduais inadequados; TERAPIA ANTIFNGICA
g. Infeco em stio avascular (como cateter ou abscesso).
1. Estudos clnicos: benefcio da anfotericina B desoxicolato
A reviso do paciente deve incluir meticuloso exame fsico, ra- Dois estudos clnicos forneceram a base para a terapia antifngica
diograma do trax, avaliao dos cateteres vasculares e reviso emprica em pacientes com neutropenia febril. No primeiro
de todos os culturais prvios. Novos cultivos devem ser obtidos deles, Pizzo e colaboradores (50) estudaram trs estratgias
do sangue e stios especficos, alm do emprego de mtodos de teraputicas para pacientes que persistiam com neutropenia e
imagem para qualquer rgo com suspeita de infeco. A febre aps 7 dias de terapia antibacteriana: descontinuao do
determinao de nveis sricos de antibiticos pode ser til. As tratamento, manuteno do mesmo regime e acrscimo de anfo-
opes teraputicas para o paciente que persistir febril aps 5 tericina B desoxicolato. Melhor desfecho clnico foi observado
dias de tratamento sero abordadas a seguir: (1,2,47) nos pacientes pertencentes ao terceiro grupo. Em um segundo
estudo, investigadores do EORTC (51) compararam o uso de
2.1 Opo 1: continuar o mesmo tratamento anfotericina B desoxicolato versus placebo em pacientes
Esta opo deve ser considerada se no tiver havido mudana neutropnicos febris com mais de 4 dias de febre persistente.
no estado clnico (paciente febril, mas clinicamente estvel), A mortalidade por infeces fngicas foi maior no grupo
especialmente com neutropenia em resoluo. controle, sendo que o benefcio da interveno foi maior em
pacientes que no haviam recebido terapia antifngica e
2.2 Opo 2: trocar ou adicionar drogas ao tratamento inicial naqueles com neutropenia grave, idade maior que 15 anos ou
Indicado se houver doena progressiva ou desenvolvimento de infeco fngica documentada.
complicaes (como dor abdominal, piora de leses mucosas,
sinais inflamatrios no cateter, infiltrados pulmonares e Embora os estudos acima tenham evidenciado o benefcio do uso
toxicidade por drogas). Se o regime inicial consistia de de anfotericina B desoxicolato nesse contexto, um medicamento
monoterapia ou 2 drogas sem vancomicina, pode ser altamente ativo contra espcies de Candida e de Aspergillus, a
considerado o acrscimo desta droga se critrios forem eficcia teraputica deste medicamento importantemente
satisfeitos (ver acima). Se o regime inicial inclua limitada por toxicidades relacionadas dose. Estudos prvios
vancomicina, consideraes devem ser feitas para suspend- documentaram que a nefrotoxicidade associada ao uso de
la, minimizando o desenvolvimento de resistncia a este anfotericina B desoxicolato associa-se com risco substancial
importante medicamento. Se o regime inicial consistia de de necessidade de hemodilise e bito. (52-54) Obviamente,
monoterapia, pode-se considerar o acrscimo de um limitaes econmicas fazem com que este medicamento seja
aminoglicosdeo. ainda o de primeira escolha na maioria das instituies brasilei-
ras. No entanto, estimar o custo da terapia antifngica apenas
Ainda sobre o acrscimo de vancomicina ao regime teraputico de pelo custo direto da droga pode ser um equvoco; a nefrotoxici-
pacientes que persistem febris, mas sem novos achados clnicos, dade promovida pela anfotericina B desoxicolato pode
importante lembrar que esta estratgia nunca mostrou ser prolongar sobremaneira a durao da internao hospitalar e
benfica, no reduziu mortalidade em nenhum estudo e eleva os custos associados mesma. (55)
o risco de resistncia a este medicamento. Em recente ensaio
clnico, (48) os pacientes foram randomizados para receber Tentativas de reduzir a nefrotoxicidade da anfotericina B
vancomicina ou placebo aps persistncia da febre por 48-60h desoxicolato fizeram com que muitos autores passassem a
com piperacilina-tazobactam em monoterapia. No se observou usar este medicamento em infuso contnua, ao longo de 24h.
diferena no tempo para defervescncia (mediana 3,5 dias no (56,57) Embora esta estratgia parea reduzir a incidncia de
grupo vancomicina e 4,3 dias no grupo placebo; p=0,75) ou na nefrotoxicidade, poucos pacientes foram includos nesses estudos
mortalidade (p=0,23). Este estudo forneceu forte evidncia com infeco fngica comprovada (muitos tinham infeco
contrria ao acrscimo de vancomicina nesse contexto. Outro fngica provvel ou possvel). Em adio, dados farmacocinticos
importante recado deste estudo que pacientes que sugerem que a ao da anfotericina B dependa de pico srico,
permanecem estveis mais febris podero aguardar at 5 dias semelhana de antimicrobianos como aminoglicosdeos e
para que seja efetuada a troca da terapia antimicrobiana. (49) quinolonas. Desta forma, persiste dvida quanto eficcia
desta estratgia no tratamento de infeces fngicas graves
2.3 Opo 3: suspender todas as drogas como candidemia ou aspergilose.
Pode ser considerado para casos individualizados, principalmente
na suspeita de febre causada por drogas. Se houver recuperao 2. Formulaes lipdicas de anfotericina B
medular (neutrfilos > 500 clulas/mm3 por ao menos 4-5 Na comparao com anfotericina B desoxicolato (dose mediana
dias), a terapia poder ser suspensa e o paciente observado de 0,6 mg/kg/dia), anfotericina B lipossomal mostrou eficcia
proximamente. clnica semelhante, mas com melhor perfil de segurana e menor
incidncia de infeces fngicas "de escape" (breakthrough),
2.4 Opo 4: acrescentar antifngico, com ou sem troca dos particularmente em transplantados de medula ssea. (58)
antibiticos Vrios outros estudos clnicos randomizados foram conduzidos
A maioria das autoridades concorda que antifngicos devam para avaliar as formulaes lipdicas de anfotericina, incluindo
ser iniciados para pacientes profundamente neutropnicos que anfotericina B em disperso coloidal (ABCD), (59) doses menores
permaneam febris a despeito de antibiticos de largo espectro de anfotericina B lipossomal (60) ou anfotericina complexo
em dosagens adequadas. Pacientes individuais podem ter caracte- lipdico (ABLC) 61 e a comparao entre anfotericina B lipossomal
rsticas clnicas que conduzam ao uso mais precoce ou tardio e anfotericina B complexo lipdico. (62,63) Os dados obtidos
da mesma. Nesses pacientes, esforos devem ser feitos para desses estudos sugerem que todas as formulaes lipdicas
documentar a presena de infeco fngica, incluindo bipsia parecem ser efetivas em graus comparveis. Anfotericina B
de leses de pele, estudos radiolgicos do trax e seios da face lipossomal a menos txica dentre essas formulaes, e para
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este medicamento doses menores (1-3 mg/kg/dia) parecem ser bactrias resistentes). racional que pacientes neutropnicos
to efetivas quanto doses maiores (5 mg/kg/dia). (29) em bom estado clnico, pertencentes categoria de baixo risco
e sem infeco discernvel parem o antibiticos aps 5-7 dias
3. Azis afebris, ou antes, com evidncia de recuperao medular. Se os
Fluconazol (400-800 mg/dia) tem mostrado eficcia semelhante antibiticos forem suspensos enquanto o paciente permanecer
anfotericina B desoxicolato em vrios estudos clnicos, netropnico, deve haver vigilncia prxima, reiniciando-se terapia
(19,65,66) e considerado uma opo alternativa a este medi- intravenosa imediatamente se houver recorrncia da febre ou
camento (19,67) quando (1) o paciente estiver em baixo risco de outra evidncia de infeco. Para pacientes com prolongada
aspergilose invasiva (diferentemente de outros azis como neutropenia, sem previso de recuperao medular, os antibiticos
itraconazol e voriconazol, fluconazol no ativo contra esta podero ser suspensos aps 2 semanas, se nenhum stio de
infeco); (2) o paciente no tiver qualquer outro sinal ou sintoma infeco for identificado e o paciente puder ser observado
sugestivo de aspergilose (como infeco sinopulmonar); (3) proximamente. (1)
dados epidemiolgicos locais sugiram que o paciente esteja em
baixo risco para infeco por espcie de Candida resistente a azis A deciso de se iniciar tratamento antifngico emprico no
(como Candida glabrata ou Candida krusei); e (4) o paciente to difcil quanto a deciso de descontinuar a droga. A durao
no tenha recebido azis como agente antifngico profiltico. do tratamento depender da doena a ser tratada: enquanto
candidemia deva ser tratada por ao menos 2 semanas aps a
Em pequeno estudo randomizado controlado, (68) itraconazol ltima cultura positiva, o tratamento para aspergilose invasiva
(200 mg IV 12/12 h por 2 dias, seguido de 200 mg IV por dia por deve ser mantido durante o perodo de imunossupresso ou at
12 dias e de itraconazol soluo 400 mg VO/dia) foi comparado que a doena esteja em resoluo. Se, por outro lado, nenhuma
com anfotericina B desoxicolato, na dose mediana de 0,7 infeco fngica for encontrada, a durao do tratamento no
mg/kg/dia. Embora a mortalidade e a incidncia de infeco clara; se a neutropenia tiver se resolvido, o paciente estiver
fngica "de escape" tenham sido semelhantes entre os grupos, a clinicamente bem e tomografia computadorizada do trax e
toxicidade foi significativamente menor com itraconazol. Vale, abdome no revelar leses suspeitas, o antifngico poder ser
no entanto, salientar que apresentaes parenterais de itraconazol descontinuado. Para pacientes com prolongada neutropenia,
no esto disponveis no Brasil, e que este um medicamento sugerido que a droga seja suspensa aps 2 semanas de uso se
com baixa biodisponibilidade oral, tornando-o uma opo pouco nenhuma leso for encontrada ao exame clnico ou de imagem.
confivel para o tratamento de infeces fngicas invasivas. Pacientes instveis ou de alto risco podero continuar a terapia
com antibacterianos e antifngicos durante a neutropenia, at
Voriconazol, um triazlico de segunda gerao com espectro que haja recuperao medular. (1)
estendido para fungos filamentosos foi comparado com anfote-
ricina B lipossomal (3 mg/kg/dia) em pacientes neutropnicos
que persistiam febris aps 96h de terapia antibacteriana. (69) USO DE ANTIVIRAIS
Voriconazol foi administrado por via intravenosa na dose de
6 mg/kg 12/12h no primeiro dia e ento continuado como No so recomendados rotineiramente, exceto na evidncia
3 mg/kg 12/12h, com possibilidade de troca para via oral clnica ou laboratorial de infeco viral. (1,2,71)
(200 mg VO 12/12h) aps ao menos 3 dias de terapia intravenosa.
Embora as taxas de sucesso no tenham sido significativamente
diferentes entre os grupos, no foi alcanado o intervalo de USO DE FATORES
confiana predeterminado para o limite de no-inferioridade
ESTIMULADORES DE COLNIAS
de 10%, o que fez com que este medicamento no alcanasse
aprovao do FDA (Food and Drug Administration) para este fim.
No h recomendao para uso rotineiro. (1,2) Embora fatores de
Menor incidncia de infeces fngicas "de escape" ocorreram
crescimento hematopoitico possam consistentemente encurtar
no grupo tratado com voriconazol. Nefrotoxicidade e toxicidade
a durao da neutropenia, no reduzem de modo consistente
relacionada infuso foram mais freqentes no grupo tratado
ou significativo a durao da febre, o uso de anti-microbianos
com anfotericina B lipossomal, enquanto alteraes visuais
ou os custos. Da mesma forma, no promovem diminuio nas
foram mais freqentes no grupo tratado com voriconazol.
taxas de mortalidade relacionadas infeco. Em certas
situaes, como cursos prolongados de neutropenia associados a
4. Equinocandinas
infeces graves, com hipotenso ou disfuno multiorgnica, o
Em um recente estudo clnico, caspofungina (70 mg no primeiro
uso de fatores estimuladores de colnia poder ser considerado.
dia seguido de 50 mg/dia) foi comparada com anfotericina B
lipossomal (3 mg/kg/dia) em pacientes com neutropenia febril
persistente. (70) A taxa de sucesso clnico foi semelhante entre
os grupos, bem como a incidncia de infeces fngicas "de PROFILAXIA ANTIBITICA PARA
escape". Nefrotoxicidade, reaes infusionais e efeitos adversos PACIENTES NEUTROPNICOS SEM FEBRE
relacionados droga foram todos menos freqentes no grupo
tratado com caspofungina. O uso rotineiro de profilaxia com antibiticos no recomendado,
em grande parte devido emergncia de resistncia entre bactrias
e fungos. Alm disso, a profilaxia no tem consistentemente
DURAO DA TERAPIA reduzido as taxas de mortalidade; exceo a esta regra inclui
o uso de sulfametoxazol-trimetoprima, recomendado para todos
A contagem de neutrfilos o mais importante determinante da os pacientes em risco para pneumocistose (como pacientes com
descontinuao com sucesso dos antibiticos. (1,2) Se nenhuma AIDS leucemia linfoctica aguda e leucemia/linfoma de clulas
infeco for identificada aps 3 dias, a contagem de neutrfilos es- T do adulto), (71) independente da presena de neutropenia.
tiver > 500 clulas/mm3 por 2 dias consecutivos e o paciente esti- (1,2,47)
ver afebril por > 48h, o antibitico poder ser suspenso. (1,37)
Profilaxia antingica com fluconazol e antiviral com aciclovir ou
Se o paciente se tornar afebril mas permanecer neutropnico, a ganciclovir poder ser realizada para pacientes submetidos a
questo mais polmica. Alguns especialistas recomendam transplante alognico de medula ssea. A dose recomendada
continuar os antibiticos, por via intravenosa ou oral, at que a de 400 mg/dia, inciando no dia do transplante e mantido por ao
neutropenia esteja resolvida (abordagem que pode aumentar o menos 75 dias. (71) Em uma recente metanlise de 16 estudos
risco de toxicidade por drogas e de superinfeco por fungos ou randomizados controlados, o benefcio do fluconazol em reduzir
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a incidncia de infeces fngicas superficiais e invasivas foi Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Clin
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