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De modo similar, las inversiones. Las locaciones para cntricas de NTRK1 en el cromosoma
1q21 estn presentes y en el 5 al 10% de los cnceres papeles tiroideos. Estos procesos
genticos tambin se generan protenas fusin NTRK activas.
Como los reordenamientos cromosmico o los genes RET o NTRK1 y las mutaciones de BRAF
tiene efectos redundantes en la sealizacin de la MAP cinasa, no sorprende que suelan ser
(aunque no siempre) procesos mutuamente excluyentes. Las variantes histolgicas del
carcinoma Papilar tienen algunas caractersticas peculiares frente a la frecuencia con la
naturaleza de la mutacin BRAF (v. ms adelante). De mayor inters es que los
reordenamientos RET/PTC y las mutaciones puntuales BRAF no estn presentes en los
adenomas foliculares ni en los carcinomas.
Carcinoma papilar
Los carcinomas Papilares son los ms frecuentes del tiroides, ya que suponen el 85% de todos
los cnceres tiroideos primarios en estados unidos. Aparecen a cualquier edad, aunque con
ms frecuencia entre los 25 y los 50 aos. Representan la mayora de los carcinomas tiroideos
relacionados con exposicin previa a la radiacin ionizante. El diagnstico de carcinomas
papilares ha aumentado mucho en los ltimos 30 aos debido en parte a la identificacin de
variantes foliculares (v. Ms adelante) que antes reciban una clasificacin errnea.
MORFOLOGA
Los carcinomas Papilares son lesiones solitarias o mltiples. Algunos estn bien circunscritos e
incluso encapsulado y otros infiltran el parnquima adyacente con bordes pocos delimitados.
Los tumores pueden contener zonas de fibrosis y calcificacin y a menudo son qusticas, las
superficies de corte muestra a veces pocos Papilares que facilitan el diagnstico. Las
caractersticas histolgicas de las neoplasias Papilares son (fig. 24-19)
. Los carcinomas Papilares pueden tener papilas ramificadas con un tallo fibrovascular
cubierto por una o varias capas de clulas epiteliales cbicas. En la mayora de los cnceres el
epitelio que cubre las papilas est formado por clulas cubicas ordenada, uniformes y bien
diferenciadas, aunque en el otro extremo hay cnceres con un epitelio anaplsico con bastante
variacin en la morfologa celular y nuclear. Cuando estn presentes, las papilas del carcinoma
anaplsico difieren de las observadas en zonas de hiperplasia porque son ms complejas y
tienen un eje fibrovascular ms denso.
. Los ncleos de las clulas del carcinoma Papilar tienen cromatina dispersa que produce un
aspecto ptico claro o vaco responsable de la denominacin de vidrio esmerilado o ncleos
con ojo de la hurfana annie. Adems, las invaginaciones del citoplasma pueden aparecer
como inclusiones intracelulares (seudoinclusiones) o surcos intra nucleares. El diagnstico de
carcinoma Papilar que puede basar en estas caractersticas nucleares, incluso en ausencia de
una arquitectura Papilar.
. Son frecuentes los focos de invasin linftica por el tumor, aunque la invasin de los vasos
sanguneos es relativamente infrecuente, sobre todo en las lesiones pequeas. Hasta la mitad
de los pacientes presentan metstasis en los ganglios linfticos cervicales adyacentes.
Hay ms de una docena de variantes histolgicas del carcinoma papilar que pueden simular
otras lecciones del tiroides y tienen implicaciones pronosticas especficas, pero su exportacin
supera el alcance de este libro. La variante ms frecuente y la que ms errores diagnsticos
provoca es la variante folicular que presenta los ncleos caractersticos del carcinoma Papilar,
pero tiene una arquitectura casi completamente folicular. La variante folicular del carcinoma
Papilar puede estar encapsulada o estar mal circunscrita y ser infiltrante. La variante folicular
encapsulada de dicho carcinoma tiene un pronstico, en General, favorable, mientras que las
acciones mal escritas en infiltrante deben tratarse ms agresivamente.
Las alteraciones genticas en la variante folicular, sobre todo los tumores encapsulados, tienen
algunas diferencias con los carcinomas Papilares cumplir, como menos frecuencia de
reordenamientos RET/PTC, menor frecuencia y espectros diferente de mutaciones BRAF y una
frecuencia es significativamente superior de mutaciones RAS. Cuando se consideran en
conjunto con su mayor propensin a la angioinvasividad y su menor incidencia de metstasis
en ganglios linfticos, se hace patente que al menos parte de la variante folicular encapsulada
muestra rasgos biolgicos ms equiparables a los de los carcinomas foliculares mnimamente
invasivos (V. Ms adelante) que a los de los carcinomas Papilares convencionales.
La variante de clulas altas se caracteriza por la clula cilndricas altas con citoplasma muy
eosinofilo que Capitn las estructuras Papilares. Estos tumores tienden a afectar a personas
mayores tienen una frecuencia ms alta de invasin vascular, atencin extratiroidea y metastasi
cervicales y a distancia que el carcinoma papila tiroideos convencional. La mayora (55-100%)
de estas variantes son portadoras de mutaciones BRAF y a menudo contienen la translocacin
RET/PTC. La presencia simultnea de estas dos aberraciones puede potenciar sinrgicamente la
sealizacin de MAPK. Contribuyendo al comportamiento al recibos de esta variante.
Una infrecuente variante esclerosante difusa del carcinoma Papilar afecta a las personas
jvenes e incluso nios. El tumor tiene un patrn de crecimiento papilar prominente
entremezclado con zonas slidas pago que contienen nidos de metaplasia escamoso. Como su
nombre indica, existe una fibrosis extensa y difusa de la glndula tiroidea asociada a menudo
ha infiltrado linfocitico prominente que simula una tiroiditis de Hashimoto. Casi todos los
pacientes tienen metstasis linfticas ganglionares. Los carcinomas de la variante esclerosante
difusa carecen de mutaciones BRAF, pero la mitad tienen translocaciones RET/PTC.
Por ltimo, el microcarcinoma Papilar se define como un carcinoma Papilar, por lo dems
convencional, inferior a 1cm de tamao.
Estas lesiones se suelen detectar como hallazgo accidental en pacientes sometidos a ciruga, y
pueden ser precursoras de carcinomas Papilares tpicos.
Evolucin clnica. La mayora de los carcinomas Papilares convencionales son mdulos tiroideos
asintomticos, aunque la primera manifestacin puedes hacer una masa en ganglios linfticos
cervicales. Es interesante resear que la presencia de una metstasis aislada en un ganglio
linftico cervical no tiene influencia relevante en el pronstico, en General bueno. La mayora
de los carcinomas son ndulos nicos que se desplazan libremente durante la deglucin algo y
son indistinguibles de los ndulos benignos en la exploracin. No obstante, la ronquera,
disfagia, todos o disnea indican un estadio avanzado. En una minora de los pacientes hay
metstasis hematgena en el momento del diagnstico, con ms frecuencia en el pulmn.
Si han utilizado diversas pruebas diagnsticas para distinguir los ndulos tiroideos benignos y
maligno, como la gammagrafa y la puncin-aspiracin con aguja fina. Los carcinomas Papilares
son ms las Fras en la gammagrafa. Los avances en los anlisis citolgicos han convertido la
citologa mediante aspiracin con aguja fina en una tcnica fiable para distinguir entre ndulos
benignos y Malignos. Las caractersticas nucleares pueden apreciarse adecuadamente a
menudo en las muestras de aspiracin.
Los cnceres Papilares tiroideos tienen un pronstico excelente con una supervivencia a los
diez aos superior al 95%.
Entre el cinco y el 10% de los pacientes tienen recidivas locales o regionales, y entre diez y el
quince por ciento, metstasis a distancia. El pronstico depende de varios factores como edad
(en General el pronstico es menos favorable en mayores de 40 aos), presencia de extensin
extratiroidea y presencia de metstasis a distancia (estadio).
Carcinoma folicular
Representa el 5-15% de los cnceres tiroideos primarios, aunque son ms frecuentes en zonas
con deficiencia diettica de yodo, donde suponen entre 25 y el 40% de los cnceres tiroideos.
Son ms comunes en mujeres (3.1), y aparecen a menudo a una edad ms avanzada que en
carcinoma Papilar, con incidencia mxima entre los 40 y los 60 aos.
MORFOLOGA
Los carcinomas foliculares son ndulos nicos que pueden estar bien circunscritos por ser
ampliamente infiltrante (fig. 24-204). Las lesiones bien delimitadas pueden ser muy difciles de
distinguir de los adenomas foliculares por el aspecto macroscpico. Las lesiones grandes
pueden atravesar la cpsula e infiltrar las estructuras cervicales adyacentes bastante ms all
de la cpsula tiroidea. Al corte son grises, amarillo o son rosados y, en ocasiones, son
translcida debido a la presencia de folculos grandes llenos de coloide. Pueden presentar
cambios genera activos, como fibrosis central y todos de calificacin.
Sea cual sea el patrn histolgico los ncleos carecen de las caractersticas tpicas del
carcinoma Papilares y no hay cuerpos de psamoma.
Al contrario que en los cnceres foliculares con invasin mnima, en los carcinomas foliculares
con invasin amplia el diagnstico de carcinoma es obvio por quien y entran el parnquima
tiroideo y las partes blandas extratiroideas. En el plano histolgico estos cnceres tienden a
presentar una proporcin ms alta de patrn de crecimiento o trabecular, menos signos de
diferenciacin folicular y aumento de la actividad mittica.
Evolucin clnica. Los carcinomas foliculares crecen como ndulos indoloros. Suelen ser
ndulos fros en la gammagrafa, aunque algunos pueden ser hiperfuncionantes, captan yodo
radioactivo y son ndulos calientes en la gammagrafa. Los carcinomas foliculares tienen poca
tendencia a la invasin linftica por lo que los ganglios linfticos no suelen estar afectados,
aunque la diseminacin vascular (hematgena) es frecuente con metstasis en hueso, pulmn,
hgado y en cualquier otro rgano.
El pronstico es muy dependiente del grado de invasin y del estadio en el momento del
diagnstico. Los carcinomas foliculares con invasin amplia presentan con frecuencia
metstasis sistemticas en el momento del diagnstico, y hasta la mitad de los pacientes
mueren en el plazo de diez aos.
Es muy distinto al carcinoma folicular con invasin mnima con una supervivencia a los diez
aos.
Es muy distinto al carcinoma folicular con invasin mnima con una supervivencia a los 10 aos
superior al 90%. La mayora de los carcinomas foliculares se tratan mediante tiroidectoma
total seguida de administracin de yodo reactivo para detectar y extirpar las metstasis.
Tambin se administra hormona tiroidea tras la ciruga para suprimir la TSH endgena por que
el carcinoma folicular de sita en puede responder a la estimulacin con TSH. Para monitorizar
la recibida tumoral se utiliza la concentracin srica de tiroglobulina porque esta protena
tiroidea apenas es detectable en un paciente sin cncer.
Los carcinomas anaplsico son tumores indiferencia dos del epitelio foliculares tiroideos
representan menos del 5% de los tumores tiroideos. Son agresivos, con una mortalidad
prxima al 100%. Los pacientes con carcinoma anaplsico son mayores que los que tienen
otros tipos de cncer de tiroideo, con una media de edad de 65 aos. Aproximadamente un
cuarto de los pacientes con carcinomas tiroideos bien diferenciados, y otro cuarto de ellos
tienen un tumor bien diferenciado concurrente en la pieza extirpada.
MORFOLOGA
A nivel microscpico estas neoplasias estn formadas por clulas muy anaplsico con
morfologa variable como: 1) clulas gigantes le humor faz grandes con algunas clulas y que
antes multinucleadas similares a osteoclastos; 2) clulas fusiformes con aspecto sarcomatoso, y
3) clulas fusiformes y gigantes mixtas. Algunos tumores tienen focos de diferenciacin
folicular o papilar que indican el origen en un carcinoma ms diferenciado. Las clulas
neoplsicas expresan marcadores epiteliales como citoqueratina, pero no suelen presentar
marcadores de diferenciacin tiroidea como tiroglobulina.
Evolucin clnica. Los carcinomas anaplsico suelen manifestarse como una masa cervical
voluminosa que aumenta de tamao con rapidez. En la mayora de los pacientes el cncer ya
est extendido ms all de la cpsula tiroidea en las estructuras cervicales o adyacentes o ha
metastatizado al pulmn en el momento del diagnstico. Son frecuentes los sntomas por
comprensin de invasin como disnea, disfagia, ronquera y tos. No hay tratamiento efectivo y
el cncer es casi siempre mortal. Aunque las metstasis a distancia son frecuentes, la mayora
de los pacientes mueren en menos de un ao por el crecimiento agresivo y el compromiso de
estructuras cervicales tales.
Carcinoma medular
MORFOLOGA
Los carcinomas medulares tiroides espordicos son ndulos solitarios (fig. 24-224). Por el
contrario, los familiares suelen ser mltiples y bilaterales. Los ms grandes tienen a menudo
zonas de necrosis y hemorragia, y pueden extenderse a travs de la cpsula tiroidea. El tejido
tumoral es firme, dase plido a marrn en infiltrante. En las lesiones grandes puede haber
focos de hemorragia y necrosis. A nivel microscpico los carcinomas medulares contienen
clulas fusiformes poligonales que pueden formar nidos, trabculas e incluso folculos. En
algunos tumores hay clulas anaplsico las pequeas y pueden ser el tipo celular
predominante. Los depsitos amiloides acelulares, derivados de polipptidos de calcitonina,
estn presentes en el estroma en muchos tumores (fig. 24-22 B). La calcitonina se detecta con
facilidad dentro del citoplasma de las clulas tumorales, as como en el amiloide del estroma
con tcnicas inmunohistoquimicas. Igual que todos los tumores neuroendocrinos. La
microscopa electrnica revela nmeros variables de grnulos electrodensos unidos a la
membrana en el interior de las clulas neoplsicas (fig. 24-23) una de las caractersticas de los
cnceres medulares familiares es la presencia de hiperplasia de clulas C multi cntrica en el
parnquima tiroideo colindante, un signo que suele estar ausente en las lesiones espordicas, y
se cree que es una lesin precursora en casos familiares. As pues, la presencia de mltiples
agregados prominentes de clulas C dispersos en el parnquima deben hacer sospechar una
susceptibilidad heredada, incluso sin antecedentes familiares.
Los pacientes con sndromes familiares pueden llegar al mdico por sntomas localizados en el
tiroides o como consecuencia de neoplasias endocrinas en otros rganos (p. ej., Glndulas
suprarrenales o para tiroides). Los carcinomas medulares en el contexto de MEN-2B suelen ser
ms agresivos y metastatizan con ms frecuencia que los espordicos, MEN-2A o CMTF. Como
explicaremos ms adelante hay que ofrecer la tiroidectoma profilctica lo antes posible a
todos los pacientes MEN-2 asintomticos con mutaciones en la lnea germinal RET para
protegerlas frente a la aparicin inevitables de carcinomas medulares, el principal factor de
riesgo de un pronstico desfavorable en estos individuos. En ocasiones el nico hallazgo
histolgico en el tiroides extirpado de portadores asintomticos es la presencia de hiperplasia
de clulas C o de carcinomas micro medulares (mayor un centmetro). Recientemente se han
sintetizado varios inhibidores de molcula pequea de la tirosina cinasa RET prometedores que
estn evaluando se en personas con carcinomas medulares.
CONCEPTOS CLAVE
Neoplasias tiroideas
. La mayora de las neoplasias tiroideas se manifiestan como ndulos tiroideos solitarios, y slo
el 1% del total de ndulos tiroideos son neoplsicos.
. Los adenomas y carcinomas foliculares estn ambos compuestos por clulas epiteliales
foliculares bien diferenciadas. Los segundos se diferencian por signos de invasin cpsular y/o
vascular.
Malformaciones congnitas
El quiste del conducto tirogloso es la anomala congnita con repercusin clnica ms frecuente
del tiroides. Puede crear un trayecto fistuloso persistente como vestigio de la formacin
tubular de la glndula tiroides. Partes de este tubo se cierran dejando pequeos segmentos
que forman quistes.
Estos se en REMISI estn a cualquier edad y pueden permanecer ocultos hasta la vida adulta.
Pueden acumularse secreciones mucosas claras dentro de estos quistes con formacin de
masas esfricas o de tumefacciones fusiformes que no suelen sobrepasar los 2-3 cm de
dimetro. Se localizan en la lnea media del cuello por delante de la trquea. Los segmentos del
conducto y los quistes en la zona alta del cuello estn tapizados por epitelio escamoso
estratificado que se parece al de la porcin posterior de la lengua en la regin del agujero
ciego.
Las anomalas presentes en la regin baja del cuello ms prximas a la glndula tiroides estn
tapizadas por epitelio similar al epitelio asignar tiroideo. De modo caracterstico existe un
infiltrado linfocitico intenso por debajo del epitelio. Una infeccin superpuesta puede convertir
estas lesiones en abscesos y, con menos frecuencia, originar un cncer.
GLNDULAS PARATIROIDES
Las cuatro glndulas para tiroides estn formadas por dos tipos de clulas: las principales y las
oxifilas. Las clulas principales, las predominantes, son poligonales, tienen un dimetro de 12 a
20 cm y presentan ncleos uniformes, redondos y centrales, y citoplasma rosado, claro u
oscuro. En ocasiones se adoptan un aspecto de agua clara, debido a las grandes cantidades de
glucgeno citoplasmico. Adems, tienen grnulos de secrecin con hormona paratiroidea
(PTH). Existen clulas oxifilas y transicionales en la para tiroides normal, bien aisladas o en
pequeos agregados. Son ligeramente ms grandes que las clulas principales, tienen
citoplasma acidofilo y estn muy juntas a las mitocondrias. Estas clulas tienen tambin
grnulos de glucgeno, aunque los grnulos de secrecin son escasos o ausentes. En la primera
y segunda infancia las glndulas para tiroides estn formadas casi al completo por lminas
slidas de clulas principales. La grasa en el estroma aumenta hasta los 25 aos de edad y
alcanza un mximo de aproximadamente el 30% de la glndula y despus se estabiliza.
La funcin de las glndulas para tiroides es irregular de la homeostasis del calcio. La actividad
de las glndulas para tiroides est controlada por la concentracin sangunea de calcio libre
(ionizado). En condiciones normales, un descenso de la concentracin de calcio libre estimula
la sntesis y secrecin de PTH. Las funciones metablicas de la PTH para regular la
concentracin srica de calcio son varias. Especficamente la PTH:
. Aumenta la reabsorcin tubula. El y y r de calcio para mantener el calcio libre.
El efecto neto de estas acciones es un aumento de la concentracin de calcio libre que a su vez
inhibe an ms la secrecin de PTH en un bucle de regulacin por retroalimentacin clsico. De
modo similar a otros rganos endocrinos, las anomalas de las glndulas para tiroides pueden
causar hipofuncin o hiperfuncin. Los tumores de las glndulas para tiroides, a diferencia de
los tumores tiroideos, suelen hacerse aparentes por una secrecin excesiva de PTH ms que
por un efecto de masa