MANEJO DE LOS ANTIBITICOS EN

PACIENTES CON HEMODILISIS

Javier Cobo
Servicio de Enfermedades infecciosas
Hospital Ramn y Cajal

Marzo, 2014
1
Objetivos
Comprender los principios PK/PD y sus implicaciones en la
dosificacin de antibiticos

Revisar las particularidades del uso de los antibiticos ms

frecuentemente empleados en los pacientes con IR y/o
hemodilisis, con nfasis especial en la vancomicina

Recordar los principales riesgos de toxicidad por antibiticos en

los pacientes con IR y/o hemodilisis

2
 Antibitico Bacteria

CMI
Inculo estandarizado
Crecimiento logartmico
Concentraciones estables de ABCo
pH,T, medio...

Distincin entre la poblacin sensible y resistente

Presencia de mecanismos concretos de resistencia

3
 PUNTO DE CORTE

sensibles
resistentes

-lact - -lact +

???

4
 Y?
Debe estar la concentracin de antibitico por encima de la
CMI siempre o basta con una proporcin del tiempo?

Debe sobrepasar la CMI en mucho o basta con poco?

(cunto es mucho y cunto poco?)

Mejora el resultado clnico utilizar un antibitico para el cual la

CMI es menor?

En caso afirmativo, siempre? depende del antibitico?

depende de la bacteria?
CMI
Qu efectos tiene la dosificacin para la resistencia?

5
 Farmacodinmica
Curvas de letalidad
TOBRAMICINA CIPROFLOXACIN TICARCILINA
O de Pseudomonas
aeruginosa

Exposicin a
concentraciones
crecientes (4-64 x
CMI) de
tobramicina,
ciprofloxacino
ticarcilina

Craig WA. Scand J Infect Dis (Suppl) 1991;74 J

6
 Tiempo sobre la CMI y -lactmicos

T > CMI y mortalidad. Modelos animales- T > CMI y recuento bacteriano. Modelo
S.pneumoniae y tto. con penicilinas () de ratn neutropnico-K. pneumoniae
o cefalosporinas () tratado con cefotaxima

Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25 Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1995;22
7
 Parmetos PK / PD: prediccin de la eficacia clnica

Cmax Cmax > CMI

Aminoglicsidos
Fluoroquinolonas

Tetraciclinas
AUC > CMI Glicopptidos
Concentracin

t1/2 Daptomicina
Fluoroquinolonas

CMI
Beta-lactmicos
Macrlidos
Texposicin
Linezolid

tmax Tiempo

8
 Farmacocintica-Farmacodinmica
(PK/PD)
Estudio de las relaciones entre las
concentraciones del frmaco en el tiempo y su
actividad biolgica (antimicrobiana y txica)

Su estudio ayudara a
Establecer dosificacin ptima
Predecir xito o fracaso (puntos de corte)
Prediccin/evitacin de la resistencia

9
 Principales grupos de antibiticos empleados en
pacientes con IR y/o hemodilisis

Frente a cocos Gram-positivos (antiestafiloccicos y

antienteroccicos)
-lactmicos (penicilinas y cefalosporinas 1G)
Vancomicina
Daptomicina
Linezolid

Frente a bacilos Gram-negativos

-lactmicos (con o sin actividad antipseudomnica)
Aminoglucsidos
Fluoroquinolonas

10
Vancomicina

Probablemente el antibitico ms empleado

por los nefrlogos
Frecuencia de la infeccin estafiloccica
Actividad frente a cepas MR
Disponibilidad de niveles sricos
Comodidad para su empleo (1/semana)

Sin embargo

11
 Problemas en la bacteriemia por S.aureus

nafcilina vanco vanco

25 25
MSSA MRSA
20 20

15 15

10 10

5 5

0 0
>3 das >7 das recidiva fracaso
bact. >3 das >7 das recidiva fracaso
bact.
Anlisis multivariante (recada): presencia de
endocarditis (OR: 7,6) y tratamiento con
vancomicina (OR: 6,5) F.Y.Chang. Medicine 2003
12
 y en neumonas por S.aureus
Erradicacin bacteriana en infecciones
Neumona bacterimica por respiratorias por S.aureus
S.aureus

vivos muertos

25

20

15

10

0
Vancomicina cloxacilina vancomicina-
MSSA MRSA

V.Launary-Vacher.
C.Gonzlez. CID 1999;29:1171-7 Clin Pharmacokinet 2004;43:925-42

13
 CID enero, 2007

Estudio prospectivo
Pacientes en hemodilisis + bacteriemia por S.aureus
Tratamiento eran decididas por el equipo mdico
Los pacientes se clasificaron segn el tratamiento predominante
prcticamente todos, inicialmente recibieron vancomicina

14
 60
Resultados 50
cefazolina
vancomicina
Vancomicina: 15 mg/Kg carga 40
p<0,05
y despus 500 mg post-dialisis
Niveles >10. No diferencias entre 30

xitos y fracasos 20

Cefazolina 2-3 gr post dilisis 10

0
fallo recurrencia muerte

Evolucin a
las 12 semanas

15
 Desarrollo de resistencia a vancomicina

Enterococo:
Mediada por transposones van A, B, C, D
S.aureus Engrosamiento de la pared. Dificultad para su
deteccin.Tratamientos prolongados
GISA
Incorporacin de van A de enterococo
GRSA
Existencia de subpoblaciones con
Heterorresistencia sensibilidad disminuida. Infecciones
de alto inculo. Fracasos teraputicos
S. coagulasa negativos
Resistencia descrita espordicamente
Heterorresistencia

16
 Y a quin le echamos la culpa?

GISA
Descrita en Japn en 1996
2 primeros casos en USA (1999)
59 aos, varn, diabtico con IRC (dilisis
peritoneal)
Peritonitis por MRSA, 18 semanas de
vancomicina
66 aos, varn , diabtico. ITU por MRSA,
fracaso renal, precisa dilisis.
Bacteriemia recurrente por MRSA, tratada con
vancomicina cada 3 das
Resistencia a linezolid
Lancet 2001 (primer caso)
Varn en dilisis peritoneal
tratado por peritonitis por MRSA

17
Pacientes con fracaso renal
incrementos del volumen de distribucin
reduccin del aclaramiento
frecuentes cambios en la funcin renal
tcnicas de depuracin extra-renal
frecuentes cambios en la dosificacin de los antibiticos

+
frecuentes patgenos con sensibilidad
reducida

incertidumbre en los parmetros PK/PD

Toxicidad ?? Resistencias ?? Fracaso teraputico??

18
 Glicopptidos y Staphylococcus aureus
Aumento del valor de la CMI de vancomicina y su relacin
con el fracaso teraputico en pacientes con bacteriemia

Lodise et al. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:3315-20

19
La mortalidad asociada a la bacteriemia
por SARM es significativamente mayor
al administrar un tratamiento emprico
inadecuado o en los aislamientos con
CMI de vancomicina >1 g/ml
Soriano et al. Clin Infect Dis 2008; 46:193-200 20
 Staphylococcus aureus - vancomicina
Son adecuados los puntos de corte?

Distribucin de CMI (microdilucin) Puntos de corte

Categoras clnicas
CLSI EUCAST
Ao
S R S R

4 32 - -

2006 2 16 4 >8

2009 2 >8

2010 2 >2

La difusin con discos no es til para la

deteccin de cepas VISA o hVISA
21
 AUC24/CMI de Vancomicina en la neumona por
S.aureus

108 pacientes con LRTI por S.aureus (63 tratados con vancomicina)
Seguimiento prospectivo
xito: Vanco-AUIC/CMI>350 (OR:7,2); MSSA (OR:3,9); Unilobar (OR:6,3)

V.Launary-Vacher. Clin Pharmacokinet 2004;43:925-42

22
Niveles ptimos
>10 mg/L para reducir desarrollo
de resistencia (IIIB)
Si CMI>1,o infecciones
complejas por MRSA, alcanzar 15-
20 mg/L (obtener una
AUC/CMI>400) (IIIB)

23
Resumen
Cundo
Slo valle (IIB)
Tras la 4 dosis (IIB)
Niveles ptimos
>10 mg/L para reducir desarrollo de resistencia (IIIB)
Si CMI>1,o infecciones complejas por MRSA, alcanzar 15-20
mg/L (obtener una AUC/CMI>400) (IIIB)
Dosis: 15-20 mg/kg cada 8-12 horas.
Para CMI 2 mg/L no hay dosificacin que consiga AUC/CMI = 400
(IIIB)
Dosis de carga: 25-30 mg/Kg en pacientes graves
No infusin continua (IIA)

24
 Relationship between Initial Vancomycin
Concentration-Time Profile and Nephrotoxicity
among Hospitalized Patients (T.Lodise, CID 2009)

166 pacientes tratados con

vancomicina
Creat <2 mg/dl
No haber recibido contrastes
iv.
Niveles antes de 96 h
Nefrotoxicidad: Cr basal x 2
incremento > 0,5 sobre
basal
 Vancomicina en
HD

Membranas Aministracin Cambios en la

intradilisis interpretacin
de alto flujo
de niveles

Dosis ms altas Dosis ms altas Dosis ms altas

Siempre dosis de carga (1 gr.. al menos)

26
Linezolid: incremento de la mielotoxicidad en
la IR
Wu VC. Clin Inect Dis 2006

27
 Daptomicina
Lipopptido bactericida
Actividad exclusiva frente a
Gram-positivos
Activo frente a cepas de
enterococos y estafiloccocos
resistentes a vancomicina
Actividad concentracin- Neumonitis esosinoflicas
dependiente
Aprobado para bacteriemia,
endocarditis derecha e
infecciones de PPBB
No ha demostrado
superioridad frente a
vancomicina
No activo en infeccin
pulmonar
Incrementos CPK
Desarrollo de resistencia
durante el tratamiento
28
 Ajuste de daptomicina en HD

Simulacin de
Montecarlo
AUIC/CMI: eficaca
Cmin>24 ug/ml:
toxicidad
Proponen 4-6 mg/kg
intra o post-dilisis
incrementando un 50%
la dosis para el periodo
intradilisis de 72 h

N.Patel. A ACh, enero 2011

29
Beta-lactmicos anti-pseudomnicos

Habitualmente necesarios en pacientes crticos

sometidos a TCRR
Imipenem-cilastatina
Cilastatina se acumula ms que imipenem
Riesgo elevado de convulsiones
Evitar!!
Cefepime*
Comunicados una docena de casos de neurotoxicidad
grave en pacientes con fracaso renal
Precaucin/evitar

*Chatellier. Intensive Care Med 2002;28:214-7

30
 Dosificacin de -lactmicos

Utilizamos dosis
fijas para
patgenos que
precisaran dosis
muy diferentes

Cefepime 1 g /12 horas

31
 Ceftazidima

Ceftazidima
PM 547 Da, unin a protenas 17%
Vd: 0,35 L/kg
Excrecin renal 90%
Dosificacin cada 48 horas en IR. Dosis postHD
SC~0,9
Se ha estudiado el aclaramiento de Ceftazidima en 8
pacientes en pacientes en HDVVC y HFVVC
Dependiente del flujo de ultrafiltrado
Relacin estrecha con el Cl Creat
Independiente del tipo de membrana
Se propone dosis de mantenimiento para T>CMI 80%
500-1000 mg/12 h
Otros: 2 g/12 h.

G.R. Matzke. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:1639-44

34
 Meropenem
T1/2: 1h. En anuria, 13h
Unin a protenas 2%
Vd:12-26 L
Excrecin en orina: 62-79%
Hemodilisis: 1 gr/da (adm. Post HD)
Varios estudios recientes en TCRR
1 gr/12 h 500 mg/8 h
Podra reducirse en patgenos con
CMI baja

WA.Krueger Antimicrob Agents Chemother 1998;42:2421-4

M.Valtonen. J Anitimicrob Chemother 2000;45:701-4
F.Thalhammer. Clin Pharmacokinet 2000;39:271-279 35
 Treatment of P.aeruginosa bacteremia: an antibiotic pharmacodynamic
analysis.
Zelenitsky. J Antimicrob Chemother 2003;52:668-674

Relaciones entre
Cmx>/CMI y AUC24/CMI
(para AMG y
ciprofloxacino) y
probabilidad de curacin

Cmx/CMI<2,9: curacin 0%
Cmx/CMI>4,8: curacin 87%

Mediante anlisis multivariante,

el nico factor asociado fue la
relacin Cmx/CMI: (p=0,017)

36
 Quinolonas T1/2 ~ 4 h (8 h en IR)
U. Prot ~40%
Vd ~ 2L x Kg
SC ~0,7
Ciprofloxacino
Recomendaciones contradictorias en TCRR
HDFVVC: Aclaramiento 37 ml/min (doble que para
otras TCRR)
200 mg/8 horas
AUC 24 h: ~50 Para AUC/CMI >125
Para Cmx/CMI>8-10
Cmx ~3,5 ug/ml

Slo podran tratarse patgenos con CMI <0,4 ug/ml

Los parmetros se optimizaran con 300-400 mg/12 h...

S.C.Wallis Intensive Care Med 2001;27:665-72

R.S.Malone. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2949-54 37
 Quinolonas
Levofloxacino
En hemodilisis se recomienda una dosis de carga de 500-750 mg
seguida de 250-500 mg/48 horas
En TCRR, dosis de mantenimiento de 250 mg/da o 500/48

R.S.Malone. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2949-54

E.Hansen. Intensive Care Med 2001;27:371-5

Tendinitis

Toxicidad de quinolonas QT largo: torsade de pointes*

Neurotoxicidad

* Favorecido por alteraciones electrolticas 38

 Cmx/CMI en aminoglucsidos

Concentracin cortical de
Relacin entre la Cmx/CMI y respuesta AMG en funcin del tipo de
clnica en 236 pacientes con infeccin por dosificacin de los AMG
Gram-negativos tratados con AMG
concentr. cortical renal
objetivo: Cmx/CMI >10
250
Cont
200
BID
150 QD
100
50
0
amika genta tobra
Moore. J Infect Dis 1987;155
Urban. CCTID 1999;17 39
 Farmacodinmica de los aminoglucsidos

Actividad bactericida dependiente de la concentracin

Importante PAE que se incrementa con la concentracin

Las clulas del tbulo renal se saturan. La toxicidad
aumenta con concentraciones sostenidas.

El parmetro que mejor define la actividad antimicrobiana

es la relacin entre la concentracin mxima (pico) y la
CMI (Cmx/CMI)

El punto ptimo Cmx/CMI parece situarse en 10

40
 Aminoglucsidos
Uso comn en nefrologa
Experiencia y comodidad
Disponibilidad de niveles
Nefrotoxicidad despreciada por
ausencia de FR
Sin embargo
Eficacia clsicamente
inferior al -lactmico
Deterioro de FR residual
Ototoxicidad !!
PK/PD desfavorable

15
5mg/Kg (FR normal)
ug/ml
2 mg/Kg/48 h (HD)
6

1h 6h 12 h 24 h 41
 -lactmicos Neurotoxicidad, coagulopata

T Quinolonas (ciprofloxacino, Neurotoxicidad, tendinitis,

levofloxacino) arritmias, hipoglucemia
O
XI Tetraciclinas Hepatotoxicidad

CI
Nefro y ototoxicidad
D Aminoglucsidos

A Mielotoxicidad
Linezolid
D
Claritromicina+colchicina Pancitopenia, FMO

Sulfamidas Hipoglucemia

42
 Ideas clave
En el paciente con IR/hemodilisis la dosificacin de antibiticos debe ser
cuidadosa
Riesgo de infradosificacin
Riesgo de toxicidad

Deben tenerse en cuenta los parmetros PK/PD para optimizar la

dosificacin de antibiticos
nfasis en -lactmicos antipseudomnicos
nfasis en quinolonas

La vancomicina se asocia a peores resultados que los -lactmicos en las

infecciones estafiloccicas graves

Estn surgiendo nuevos problemas de resistencia o reduccin de la

sensibilidad a vancomicina, posiblemente relacionados con infradosificacin.
Las membranas de alto flujo tambin condicionan el desarrollo de nuevos
esquemas de dosificacin de vancomicina

Evitar los AMG: riesgo de ototoxicidad y toxicidad vestibular

43