Вы находитесь на странице: 1из 7

Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 19/07/2017. This copy is for personal use.

Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

Med Clin (Barc). 2011;136(12):534540

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revision

Purpura trombotica trombocitopenica


Javier de la Rubia a,b,*, Enric Contreras c y Julio del Ro-Garma d
a
Servicio de Hematologa, Hospital La Fe, Valencia, Espana
b
Universidad Catolica de Valencia San Vicente Martir, Valencia, Espana
c
Banc de Sang i Teixits, Hospital Universitari Joan XXIII, Tarragona, Espana
d
Servicio de Hematologa, Complejo Hospitalario de Orense, Orense, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O R E S U M E N

Historia del artculo: La purpura trombotica trombocitopenica (PTT) se caracteriza por un proceso de agregacion
Recibido el 9 de diciembre de 2009 intravascular. Durante mas de 50 anos tras su primera descripcion, su etiologa permanecio oscura y
Aceptado el 2 de febrero de 2010 se acompano de una mortalidad proxima al 100%. En las decadas de 19701980 se comenzaron a emplear
On-line el 24 de abril de 2010
empricamente los recambios plasmaticos terapeuticos, que resultaran ser el tratamiento mas ecaz
disponible. A este avance le siguio un mayor conocimiento de su siopatologa, especialmente tras la
Palabras clave: identicacion de la protena a disintegrin-like and metalloprotease with trombospondin type 1 motif 13
Purpura trombotica trombocitopenica
(ADAMTS13), una metaloproteasa implicada en la regulacion del tamano del factor Von Willebrand. Los
Clnica
decits congenitos o adquiridos de la ADAMTS13 se acompanan de una alteracion en la escision de este
Fisiopatologa
Tratamiento factor, lo que conlleva la formacion de trombos intravasculares ricos en plaquetas y diseminados y el
subsiguiente dano tisular. El tratamiento con recambios plasmaticos ha supuesto un cambio
fundamental en el curso clnico de los pacientes adultos con PTT. Sin embargo, el seguimiento
prolongado ha revelado una tasa de recadas progresivamente creciente que requiere la busqueda de
nuevas alternativas terapeuticas para estos pacientes.
2009 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Thrombotic thrombocytopenic purpura


A B S T R A C T

Keywords: Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is the most extensive and dangerous intravascular platelet
Thrombotic thrombocytopenic purpura clumping disorder. For more than a half-century after its initial recognition, mortality was near 100% and
Clinics the etiology totally obscure. Then, in the late 1970s to early 1980s, empiric, but successful, therapy with
Physiopathology
plasma exchange was followed by sudden laboratory insight into pathophysiology. The most important
Treatment
nding was the identication of a novel metalloprotease, named ADAMTS13, which is involved in the
regulation of the size of von Willebrand factor. Inherited or acquired deciencies of ADAMTS13 impair von
Willebrand factor cleavage, leading to the disseminated formation of platelet-rich thrombi in the
microcirculation and to symptoms of end-organ ischemia. Treatment with plasma exchange, available for
more than 20 years, has dramatically altered the course of disease in adults with TTP. Long term follow-up
has revealed increasing frequencies of relapse that require new therapeutic alternatives for these patients.
2009 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Introduccion pronostico y el tratamiento de la purpura trombotica trombo-


citopenica (PTT) han cambiado de manera sustancial. Inicial-
Desde la primera descripcion, en 19241, hasta la secuencia- mente se considero una sola enfermedad casi uniformemente
cion y la puricacion del gen que codica la sntesis de la mortal, sin tratamiento util y con una clnica muy bien denida.
protena a disintegrin-like and metalloprotease with trombos- Actualmente sabemos que el mismo cuadro clnico puede
pondin type 1 motif 13 (ADAMTS13) en el ano 20012 han pasado deberse a varios procesos diferentes, disponemos de un
casi 80 anos en los que la informacion sobre la siopatologa, el tratamiento altamente ecaz y de amplia informacion acerca
de su siopatologa. En esta revision detallaremos la epidemio-
loga, las caractersticas clnicas y biologicas y el tratamiento de
* Autor para correspondencia. la PTT, y destacaremos los avances terapeuticos y en el
Correo electronico: delarubia_jav@gva.es (J. de la Rubia). conocimiento de su siopatologa.

0025-7753/$ see front matter 2009 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2010.02.011
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 19/07/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

J. de la Rubia et al / Med Clin (Barc). 2011;136(12):534540 535

Epidemiologa forma de PTT idiopatica adquirida presentaran recurrencias en


diferentes intervalos de tiempo1517, especialmente durante el
Aunque la incidencia real en Espana no es conocida, la PTT es un primer ano tras el diagnostico, aunque pueden aparecer hasta 68
cuadro raro, con una incidencia estimada de entre 210 casos por anos tras el episodio inicial15. A diferencia de las formas de la edad
millon de habitantes3. Se observa un predominio en el sexo adulta, las congenitas suelen comenzar en la infancia y cursar de
femenino46 y, si exceptuamos las formas congenitas7, suele forma cronica recurrente con recadas frecuentes, incluso cada 3 o 4
aparecer entre la tercera y la cuarta decada y es rara en mayores de semanas17. Esta PTT familiar o congenita, tambien denominada
70 anos. cronica recurrente o sndrome de Upshaw-Schulman, presenta
valores reducidos de ADAMTS13 (<510% de los valores normales)
Manifestaciones clnicas de forma persistente10,17. Por ultimo, la PTT puede aparecer asociada
a diferentes procesos como la gestacion17, el trasplante de
El Dr. Eli Moschowitz publico en 1924 el primer caso de PTT en progenitores hematopoyeticos o de organo solido18, farmacos19
22
una chica de 16 anos que presentaba un cuadro de aparicion brusca , infecciones23 y neoplasias24.
de anemia hemoltica, trombocitopenia, alteraciones neurologicas
y disfuncion renal1. Moschowitz sospecho de un poderoso veneno Fisiopatologa
con capacidad a la vez aglutinante y trombotica como causante
del cuadro clnico. Este proceso, originalmente conocido como En condiciones normales, los multmeros sintetizados del factor
enfermedad de Moschowitz, fue posteriormente redenido con los Von Willebrand (FvW) tienen un tamano, un peso molecular y una
terminos de purpura, trombotica y trombocitopenica8, que actividad proagregante mayor (multmeros de muy alto peso
derivan en la sigla PTT con la que hoy es conocido. Las primeras molecular) que los circulantes en el plasma y, cuando salen a la luz
descripciones de la PTT incluyeron 5 hallazgos considerados vascular, se anclan a la supercie endotelial y forman largas
caractersticos: anemia hemoltica, trombocitopenia, ebre, dis- estructuras intravasculares25. La ADAMTS132 es una metalopro-
funcion renal y alteraciones neurologicas4,911, aunque no mas del teasa secretada por las celulas estrelladas del hgado, los podocitos
40% de los pacientes presentaran esta pentada clasica9. del glomerulo renal y las celulas endoteliales, que tambien actua en
la supercie endotelial escindiendo los multmeros de muy alto
Hallazgos de laboratorio peso molecular en la union 842Tyr-843Met del dominio A2 del
FvW en multmeros de menor tamano, que son los normalmente
Un hallazgo practicamente constante es la presencia de anemia presentes en la circulacion26. En la PTT, la ADAMTS13 no fragmenta
hemoltica intravascular, regenerativa (con reticulocitos elevados) y adecuadamente el FvW, lo que provoca la formacion de trombos
con una prueba de antiglobulina directa negativa. Son caractersticos intravasculares, la obstruccion de la microcirculacion y el cuadro
tambien los esquistocitos en proporcion variable, la policromatolia clnico tpico27 (g. 1).
y, ocasionalmente, los hemates nucleados, que representan tanto la
eritropoyesis compensadora por la intensa hemolisis como la lesion Modelo fisiopatologico de la purpura trombotica trombocitopenica
de la barrera vascular medular. Junto con los datos de laboratorio
tpicos (hemoglobinuria, haptoglobina baja) destaca la gran El modelo siopatologico actual de la PTT adquirida se basa en
elevacion de la cifra de lactatodeshidrogenasa serica, reejo tanto que algunos cuadros inamatorios o infecciosos provocan un dano
de la destruccion eritrocitaria como de la isquemia tisular11. Es endotelial que altera las moleculas de la ADAMTS13 e inducen la
constante la trombocitopenia, de intensidad variable, pero habi- formacion de neoantgenos y anticuerpos inhibidores de su
tualmente con cifras de plaquetas inferiores a 20109/l5,10,12, actividad, que descienden a valores inferiores al 510% de la
aunque las hemorragias graves son raras y predominan, de forma normalidad (g. 2)2830. En la PTT congenita, el decit de
paradojica, los signos tromboticos. De hecho, la purpura es ADAMTS13 se debe a mutaciones del propio gen que conllevan
clnicamente poco importante, y hasta puede estar ausente. Otros alteraciones del procesamiento intracelular o su secrecion30.
datos de laboratorio frecuentes son la leucocitosis moderada y la Sin embargo, el decit grave de ADAMTS13 es causa necesaria,
elevacion de la cifra de bilirrubina10,11. Por ultimo, cabe destacar que pero no suciente, para producir un cuadro de PTT y, tanto si hay
los estudios basicos de coagulacion suelen ser normales4,10,11. inhibidor como si no, es preciso que concurran factores desenca-
denantes, como una ciruga o una infeccion. Prueba de ello es que
Signos y sntomas clnicos algunos pacientes con decit congenito no presentan nunca un
episodio agudo de PTT y que hay pacientes con PTT adquirida en
Entre los signos clnicos, las alteraciones neurologicas, tpica- remision con inhibidores persistentes en el plasma. De forma
mente uctuantes y recurrentes, son las mas frecuentes, y pueden similar, ratones transgenicos con ausencia del gen de la ADAMTS13
aparecer hasta en el 90% de los pacientes durante el curso de la pueden desarrollar un estado protrombotico pero insuciente para
enfermedad y con presentacion muy variable (confusion, cefalea, desarrollar el cuadro de la PTT31.
parestesias, disfasia, afasia)9,11. La incidencia de insuciencia renal Asimismo, existe un porcentaje considerable de casos (2540%)
es muy variable y puede oscilar desde menos del 10%11 hasta mas con diagnostico clnico de PTT idiopatica adquirida sin decit grave
del 75%4,9, suele ser leve y el fracaso renal agudo es raro4. Por de ADAMTS1332. Este hecho podra explicarse tanto por los
ultimo, la ebre, quinto hallazgo clasico en este cuadro, puede estar distintos criterios de seleccion de pacientes en los diferentes
presente hasta en un 60% de los pacientes al diagnostico, aunque en estudios como por el hecho de que las tecnicas actuales no detecten
menos del 2530% es elevada (>38 8C)4,5,811. Otros hallazgos en todos los casos la gravedad del decit, porque existan
menos comunes son la aparicion de dolor abdominal, pancreatitis o alteraciones por ahora desconocidas o porque se trate de
alteraciones cardiacas4,5,1214. anticuerpos que producen un mayor aclaramiento de la molecula
en la circulacion.
Tipos de purpura trombotica trombocitopenica
Diagnostico
La gran mayora de los casos se consideran idiopaticos y se
presentan de forma aislada en la edad adulta como un episodio En la practica, debido a que la determinacion de la ADAMTS13
unico4,6,9. No obstante, mas de un tercio de los pacientes con esta no es habitual en la mayora de los laboratorios y a la urgencia en
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 19/07/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

[()TD$FIG]
536 J. de la Rubia et al / Med Clin (Barc). 2011;136(12):534540

Figura 1. Factor Von Willebrand y ADAMTS13 en condiciones siologicas y en la purpura trombotica trombocitopenica idiopatica.
FvW: factor Von Willebrand; MMAPM: multmeros de muy alto peso molecular; PTT: purpura trombotica trombocitopenica.

[()TD$FIG]
instaurar el tratamiento, el diagnostico sigue siendo clnico. Es
suciente para diagnosticar como PTT una anemia hemoltica
microangiopatica con trombocitopenia, la presencia de esquisto-
citos en sangre periferica y una prueba de antiglobulina negativa, y
deben excluirse otras microangiopatas tromboticas y anemias
hemolticas mecanicas (tabla 1).
De todos modos, la demostracion del decit grave de
ADAMTS13 es diagnostica para la PTT idiopatica y debe realizarse
si es posible29,33. Ademas, actualmente, los metodos diagnosticos
son mas sencillos, rapidos y ables, y en general detectan bien
tanto el decit grave de ADAMTS13 como la presencia de sus
inhibidores34.

Diagnostico diferencial con el sndrome hemoltico-uremico

La PTT y el sndrome hemoltico-uremico (SHU) se han


considerado variantes de una misma enfermedad, pero los datos
actuales los situan cada vez mas como entidades distintas (tabla 1).
Desde el punto de vista anatomopatologico, el hallazgo caracte-
Figura 2. Modelo siopatologico actual de la purpura trombotica trombocitopenica
idiopatica adquirida (modicacion de Kwaan HC y Bennett CL, 2005).
rstico en la PTT es la presencia de trombos hialinos (ricos en
AHMA: anemia hemoltica microangiopatica; FvW: factor Von Willebrand; PM: plaquetas) en las arteriolas y los capilares de multiples organos, sin
peso molecular. apenas brinogeno pero s con FvW. En el SHU, en cambio, se
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 19/07/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

J. de la Rubia et al / Med Clin (Barc). 2011;136(12):534540 537

Tabla 1
Categoras actuales de las microangiopatas tromboticas: patogenia y diagnostico

Categora Patogenia Criterios diagnosticos

PTT idiopatica adquirida Decit de ADAMTS13 por presencia de anticuerpos Clnicos: AHMA trombocitopenia esquistocitos test
inhibidores antiglobulina directa negativo
Biologicos: ADAMTS13<5% presencia inhibidor
PTT idiopatica congenita Decit de ADAMTS13 por mutaciones del gen Clnicos: igual que la adquirida
Biologicos: ADAMTS13<5% ausencia inhibidor
PTT secundaria TPH o TOS, enfermedades autoimunitarias, Clnicos: igual que la adquirida enfermedad asociada
pancreatitis: dano endotelial extenso
Biologicos: ADAMTS13 normal o decit moderado
SHU asociado a diarrea Tienopiridinas: decit de ADAMTS13 (anticuerpos ) Clnicos: AHMA por exposicion a ticlopidina o clopidogrel
por sensibilizacion contra el farmaco
Biologicos: decit grave de ADAMTS13
Infeccion por Escherichia coli o Streptococcus Clnicos: AHMA diarrea previa (12 semanas)
pneumoniae: dano endotelial (sobre todo renal) por insuciencia renal
toxina shiga-like o neuraminidasa
anticuerpos anti-CD36 Biologicos: sin decit de ADAMTS13 ni mutaciones del
complemento
SHU atpico Defectos del complemento (FH, FI, FB, MCP) o Clnicos: AHMA insuciencia renal
anticuerpos anti-FH
Biologicos: defectos del complemento,
ADAMTS13 normal o decit moderado
Otras anemias hemolticas de CID, sndrome HELLP, HTA acelerada, metastasis, Clnicos: AHMA especco de cada proceso
causa mecanica enfermedad valvular cardaca
Biologicos: ADAMTS13 y complemento normal

ADAMTS13: a disintegrin-like and metalloprotease with trombospondin type 1 motif 13; AHMA: anemia hemoltica microangiopatica; CID: coagulacion intravascular
diseminada; FB: factor B; FI: factor I; FH: factor H; HELLP: hemolisis, elevacion de enzimas hepaticos, trombocitopenia; HTA: hipertension arterial; MCP: protena-cofactor de
membrana; PTT: purpura trombotica trombocitopenica; SHU: sndrome hemoltico uremico; TOS: trasplante de organos solidos; TPH: trasplante de progenitores
hematopoyeticos.

observan trombos sobre todo en la circulacion renal, contienen desencadenante. El SHU tpico suele venir precedido de una
brina y el endotelio suele estar engrosado35. diarrea de 12 semanas de duracion que en la mitad de los casos
Respecto a los hallazgos biologicos, tambien presentan acaba siendo hemorragica. El SHU atpico suele cursar con
diferencias (tabla 1). En la PTT, el decit de ADAMTS13 se debe insuciencia renal y se asocia a mayor mortalidad, sobre todo en
a un anticuerpo inhibidor, casi siempre de tipo IgG, que impide su decits del MCP32. Muchos de estos pacientes requieren dialisis y
funcionamiento normal. Los valores de ADAMTS13 inferiores al solo en el 30% de los casos se recupera la funcion renal42.
10% identican a casi todos los pacientes que presentan recadas,
aunque solo los valores inferiores al 5% son especcos de la PTT Tratamiento de primera lnea
idiopatica. La gravedad del episodio no se correlaciona claramente
con el ttulo del anticuerpo, sino mas bien con la anidad del Recambios plasmaticos
inhibidor36. Se han publicado casos de PTT sin decit grave de
ADAMTS13 pero con anticuerpos causantes de un aumento de su El primer paso terapeutico importante en esta enfermedad se
aclaramiento en la circulacion, y la persistencia del inhibidor reejo en un estudio que indicaba que el principio activo que
durante la remision parece asociarse a un mayor riesgo de permita alcanzar la remision se encontraba en el plasma y
recada37. Todo lo anterior hace que hoy en da se considere a la PTT recomendaba su tratamiento con infusiones de plasma43. En 1991,
idiopatica adquirida como una enfermedad autoinmunitaria. el Canadian Apheresis Study Group demostro en un estudio
En las formas congenitas (sndrome de Upshaw-Schulman), el aleatorizado la superioridad del tratamiento con recambios
decit de actividad de la ADAMTS13 se debe a una mutacion del plasmaticos (RP) frente a la infusion de plasma, y establecio este
gen que la codica e impide su correcto procesamiento y secrecion. procedimiento como el tratamiento estandar para los pacientes
En el SHU tpico, o asociado a diarrea, la causa suele ser una con PTT idiopatica44. El empleo de RP que utilizan plasma fresco
infeccion por Escherichia coli que produce una toxina shiga-like como solucion de reposicion presenta la doble ventaja de reducir
causante del dano endotelial (en especial renal)38. Hay estudios los valores plasmaticos del inhibidor de la ADAMTS13 y de aportar
basicos que han mostrado que en el plasma de estos pacientes la metaloproteasa decitaria. El esquema terapeutico recomen-
existen anticuerpos anti-CD36 que provocan la agregacion dado es el siguiente:
plaquetaria, por lo que los SHU tpicos tambien parecen poseer
un cierto componente inmunitario39. En el SHU no asociado a  Inicio. El RP debe iniciarse lo antes posible, idealmente en las
diarrea, tambien denominado SHU atpico, se observa hasta en el primeras 24 h tras el diagnostico, ya que su demora se ha
50% de los casos un defecto de los factores H, I o B del complemento relacionado con un peor pronostico45.
o de la protena-cofactor de la membrana endotelial renal (MCP)  Frecuencia. Los RP deben realizarse diariamente hasta alcanzar la
debido a mutaciones de sus genes. En algunos casos se encuentran respuesta (recuento de plaquetas>150109/l, normalizacion de
anticuerpos inhibidores del factor H40. la lactatodeshidrogenasa en plasma, incremento de la hemoglo-
Diferencias clnicas. Aunque en la practica las diferencias clnicas bina y desaparicion de los sntomas y los signos relacionados con
no siempre son claras, la PTT idiopatica adquirida es propia el proceso)46.
de adultos jovenes, cursa con afectacion sistemica, no se  Volumen del recambio. Aunque la efectividad del RP esta
detecta insuciencia renal o es leve (creatinina<1,52,5 mg/dl) y directamente relacionada con el volumen de plasma que se
sin tratamiento lleva a la muerte al 90% de los pacientes32,41. En recambia, hay que tener en cuenta que los efectos adversos
las formas congenitas, la clnica suele manifestarse en la asociados se incrementan proporcionalmente con el volumen
infancia, aunque puede verse mas tardamente por algun factor procesado. Es, pues, necesario encontrar un equilibrio entre la
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 19/07/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

538 J. de la Rubia et al / Med Clin (Barc). 2011;136(12):534540

efectividad y la seguridad de los RP. En este sentido, existe Vincristina


acuerdo en que el volumen del recambio debe ser 11,5 veces el
volumen plasmatico47. El uso de este farmaco en la PTT se remonta a la decada de 1970
 Duracion. Aunque no existen estudios que lo demuestren, la y aun hoy no se conoce con exactitud su mecanismo de accion.
experiencia aconseja continuar los RP hasta al menos 48 h Como en la mayora de los tratamientos de segunda lnea, los
despues de alcanzar la respuesta. unicos trabajos publicados corresponden a casos aislados o a series
 Solucion de reposicion. El RP se realiza con plasma fresco muy cortas de pacientes55. En general se observa un incremento
congelado y, aunque se han indicado otras soluciones de rapido del recuento plaquetario (alrededor del 5.o da despues de la
reposicion, no existen datos sucientes que permitan armar administracion), aunque transitorio o sin clara asociacion a la
la superioridad de ninguna de ellas47,48. Por otro lado, para respuesta. Ademas, no hay un esquema de tratamiento establecido
reducir el riesgo de transmision de enfermedades infecciosas, se y la neurotoxicidad asociada es un factor limitante para su empleo,
ha indicado el uso de tecnicas de inactivacion viral del plasma por lo que debera reservarse para el tratamiento de los casos de
transfundido como la fotoinactivacion con azul de metileno o PTT refractarios a otros tratamientos medicos.
psoralenos o con la tecnica del solventedetergente. Aunque en
general estas soluciones de reposicion no muestran diferencias Ciclosporina
importantes en la concentracion de ADAMTS13, los datos
disponibles demuestran que los pacientes tratados con plasma Como en el caso anterior, tampoco se conoce su mecanismo de
inactivado con azul de metileno necesitan un mayor numero de accion, pero hay datos que indican que tiene cierto papel en la
RP para alcanzar remision completa49. Sin embargo, dada la prevencion de recadas con su administracion a largo plazo56. No
ausencia de estudios aleatorizados, no se pueden extraer obstante, dada la limitada experiencia publicada y la ausencia de
conclusiones denitivas en este campo47. un esquema terapeutico concreto (dosis y duracion), su empleo
debera limitarse a la prevencion de las recadas en pacientes sin
Glucocorticoides respuesta a otros tratamientos medicos y en los que no este
indicada la esplenectoma.
Aunque debatida50,51, es practica habitual en el tratamiento de
primera lnea de estos pacientes la administracion de glucocorti- Rituximab
coides (12 mg/kg/da de prednisona o dosis equivalentes de otros
glucocorticoides) simultaneamente con los RP. Su uso se basa en la El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimerico dirigido
patogenia autoinmunitaria habitual de este proceso. El estudio mas contra el antgeno CD20 presente en los linfocitos B del que
importante que avala su utilidad en la PTT demostro que el 55% de recientemente se ha constatado su efectividad en muchos procesos
los pacientes tratados solo con esteroides alcanzaban remision de base autoinmunitaria. En la PTT, su ecacia parece deberse a una
completa, lo que subraya su potencial terapeutico51. disminucion de la poblacion linfoide B y a la reduccion en la
sntesis de anticuerpos anti-ADAMTS1357,58. La pauta optima de
Antiagregantes plaquetarios dosis y frecuencia aun no se ha establecido, y habitualmente se ha
utilizado la empleada en el tratamiento de pacientes con linfoma
El dato anatomopatologico tpico de la PTT es la presencia de (375 mg/m2 una vez a la semana durante 4 semanas). Aunque no
microtrombos plaquetarios, por lo que se ha indicado el empleo de hay estudios controlados que permitan comparar la ecacia del
antiagregantes plaquetarios durante la fase aguda de la enferme- rituximab frente a otras opciones terapeuticas, los trabajos
dad52. Sin embargo, su empleo no se ha asociado a una mayor tasa disponibles muestran una tasa de remisiones completas superior
de remisiones, no existen ensayos clnicos que respalden su uso y al 90%, mantenidas en el tiempo y con un una tolerancia
algunos grupos han constatado un incremento de las complica- excelente5759; en la actualidad existen ensayos clnicos dirigidos
ciones hemorragicas53. Por ultimo, cabe recordar que la ticlopidina a evaluar su papel en estos pacientes60, lo que sugiere que el
o el clopidogrel pueden ocasionar cuadros de PTT19, por lo que esta rituximab podra convertirse en el futuro en el agente de eleccion
contraindicada su administracion a estos pacientes. para el tratamiento de los pacientes con PTT refractaria o en
recada.
Tratamiento de la purpura trombotica trombocitopenica
refractaria o en recada Conclusiones

Cerca de un tercio de los pacientes con PTT presentan una o mas La presencia de una de anemia hemoltica intravascular con
recadas durante la evolucion de su enfermedad. Las opciones reticulocitos elevados, una prueba de antiglobulina directa
terapeuticas utilizadas como prolaxis secundaria o como negativa y una trombocitopenia de intensidad variable debe
tratamiento de segunda lnea en estos pacientes son multiples, hacernos sospechar el diagnostico de PTT. En este proceso, la
por lo que solo revisaremos las mas utilizadas. ADAMTS13 no fragmenta adecuadamente el FvW y se forman
trombos en la microcirculacion, que causan la isquemia tisular y el
Esplenectoma cuadro clnico caracterstico. La PTT idiopatica presenta tpica-
mente valores de ADAMTS13 inferiores al 510% de lo normal. Las
Como en otras enfermedades de origen autoinmunitario, la formas adquiridas se deben a la presencia de anticuerpos anti-
esplenectoma ha desempenado un papel importante en el ADAMTS13, mientras que en las formas congenitas se originan por
tratamiento de la PTT y, antes de la introduccion de los RP, mutaciones del gen de la ADAMTS13. Aun as, el decit grave de
formaba parte del tratamiento de primera lnea11. Mas reciente- ADAMTS13 es causa necesaria, pero no suciente, para producir un
mente, se ha efectuado esplenectoma durante la remision en cuadro de PTT, y suele ser precisa la concurrencia de otros factores
pacientes con recadas multiples para evitar un nuevo episodio de desencadenantes. El diagnostico inicial de la PTT sigue siendo
PTT54. Si se considera que actualmente esta presenta menor clnico, pero la demostracion del decit grave de ADAMTS13 es
morbimortalidad, la esplenectoma puede ser una opcion acep- extremadamente util para conrmar el diagnostico de PTT
table para aquellos pacientes con PTT y recadas multiples y con idiopatica y para excluir el SHU y otras causas de anemia
anticuerpos anti-ADAMTS13. hemoltica mecanica.
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 19/07/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

J. de la Rubia et al / Med Clin (Barc). 2011;136(12):534540 539

El tratamiento de primera lnea es el RP diario (generalmente 23. Leaf AN, Laubenstein LJ, Raphael B, Hochster H, Baez L, Karpatkin S. Thrombotic
thrombocytopenic purpura associated with human immunodeciency virus
asociado a glucocorticoides), que debe iniciarse inmediatamente type 1 (HIV-1) infection. Ann Intern Med. 1988;109:1947.
tras el diagnostico y emplear plasma fresco como solucion de 24. Gordon LI, Kwaan HC. Thrombotic microangiopathy manifesting as thrombotic
reposicion y continuarse hasta 48 h despues de alcanzar la thrombocytopenic purpura hemolytic uremic syndrome in the cancer patient.
Semin Thromb Hemost. 1999;25:21721.
remision. El empleo de antiagregantes al inicio no comporta 25. Dong JF, Moake JL, Nolasco L. ADAMTS13 rapidly cleaves newly secreted
ningun benecio y su uso no esta recomendado. En los casos de PTT ultralarge von Willebrand factor multimers on the endothelial surface under
refractaria o en recada existen diferentes alternativas terapeuticas owing conditions. Blood. 2002;100:40339.
26. Donadelli R, Orje JN, Capoferri C. Size regulation of von Willebrand factor
(esplenectoma, vincristina, ciclosporina, rituximab) y, aunque no mediated platelet thrombi by ADAMTS13 in owing blood. Blood.
hay datos que apoyen la superioridad de de ninguna de ellas, 2006;107:194350.
estudios recientes indican que el rituximab podra ser el 27. Moake J. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med. 2002;347:589600.
28. Rieger M, Mannucci PM, Kremer Hovinga JA, Herzog A, Gerstenbauer G,
tratamiento de eleccion en estos pacientes.
Konetschny C, et al. ADAMTS13 autoantibodies in patients with thrombotic
microangiopathies and other immunomediated diseases. Blood. 2005;
106:12627.
Conflicto de intereses 29. Bianchi V, Robles R, Alberio L. Von Willebrand factor-cleaving protease
(ADAMTS13) in thrombocytopenic disorders: A severely decient activity is
Los autores declaran no tener ningun conicto de intereses. specic for thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2002;100:7103.
30. Kwaan HC, Bennett CL. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Thromb
Hemost. 2005;31:6114.
Bibliografa 31. Banno F, Kokame K, Okuda T. Complete deciency in ADAMTS13 is prothrom-
botic, but it alone is not sufcient to cause thrombotic thrombocytopenic
purpura. Blood. 2006;107:31616.
1. Moschcowitz E. An acute febrile pleiochromic anemia with hyaline thrombosis 32. Tsai HM. Thrombotic thrombocytopenic purpura: A thrombotic disorder
of the terminal arterioles and capillaries. Arch Intern Med. 1925;36:8993. caused by ADAMTS13 deciency. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;
2. Fujikawa K, Suzuki H, McMullen B, Chung D. Purication of human von Will- 21:60932.
ebrand factor-cleaving protease and its identication as a new member of the 33. Mannucci PM, Peyvandi F. TTP and ADAMTS13: When is testing appropriate?
metalloproteinase family. Blood. 2001;98:16626. Hematology. 2007;1216.
3. Terrell DR, Williams LA, Vesely SK, Lammle B, Hovinga JA, George JN. The 34. Kato S, Matsumoto M, Matsuyama T, Isonishi A, Hiura H, Fujimura Y. Novel
incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syn- monoclonal antibody-based enzyme immunoassay for determining plasma
drome: All patients, idiopathic patients, and patients with severe ADAMTS- levels of ADAMTS-13 activity. Transfusion. 2006;46:144452.
13 deciency. J Thromb Haemost. 2005;3:14326. 35. Hosler GA, Cusumano AM, Hutchins GM. Thrombotic thrombocytopenic pur-
4. Ridol RL, Bell WR. Thrombotic thrombocytopenic purpura: Report of 25 cases pura and hemolytic uremic syndrome are distinct pathologic entities. A review
and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1981;60:41328. of 56 autopsy cases. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:8349.
5. Murria RJ, Murria JA. Thrombotic thrombocytopenic purpura: Aetiology, patho- 36. Ferrari S, Scheiinger F, Rieger M. On behalf of French Clinical and Biological
physiology and treatment. Blood Rev. 2006;20:5160. Network on Adult Thrombotic Microangiopathies. Prognostic value of anti-
6. Moake JL. Journey in reverse: TTP from bedside to blood bank to bench. J Clin ADAMTS 13 antibody features (Ig isotype, titer, and inhibitory effect) in a
Aph. 2007;22:3749. cohort of 35 adult French patients undergoing a rst episode of thrombotic
7. Veyradier A, Lavergne JM, Ribba AS, Obert B, Loirat C, Meyer D, et al. Ten microangiopathy with undetectable ADAMTS 13 activity. Blood. 2007;
candidate ADAMTS13 mutations in six French families with congenital throm- 109:281522.
bocytopenic purpura (Upshaw-Schulman syndrome). J Thromb Haemost. 37. Peyvandi F, Lavoretano S, Palla R, Feys HB, Vanhoorebelke K, Battaglioli T, et al.
2004;2:4249. ADAMTS13 and anti-ADAMTS13 antibodies as markers for recurrence of
8. Baehr G, Klemperer P, Schifrin A. An acute febrile anemia and thrombocytopenic acquired thrombotic thrombocytopenic purpura during remission. Haematol-
purpura with diffuse platelet thrombosis of capillaries and arterioles. Trans ogy. 2008;93:2329.
Assoc Am Phys. 1936;65:4558. 38. Nolasco LH, Turner NA, Bernardo A. Hemolytic uremic syndrome-associated
9. Amorosi EL, Ultmann JE. Thrombotic thrombocytopenic purpura: Report of 16 Shiga toxins promote endothelial-cell secretion and impair ADAMTS13 clea-
cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1966;45:13959. vage of unusually large von Willebrand factor multimers. Blood. 2005;
10. Rock G, Kelton JG, Shumak KH, Buskard NA, Sutton DM, Benny WB. Laboratory 106:4199209.
abnormalities in thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis 39. Rock GA, Clark WF. Mechanism of microthrombosis in HUS. Kidney Int.
Group. Br J Haematol. 1998;103:10316. 2009;75:S114.
11. Cuttner J. Thrombotic thrombocytopenic purpura: A ten year experience. Blood. 40. Kavanagh D, Goodship TH, Richards A. Atypical haemolytic uraemic syndrome.
1980;56:3026. Br Med Bull. 2006;77:522.
12. Olsen H. Thrombotic thrombocytopenic purpura as a cause of pancreatitis: 41. Coppo P, Bengoufa D, Veyradier A. Severe ADAMTS13 deciency in adult
Report of a case and review of the literature. Dig Dis. 1973;18:23846. idiopathic thrombotic microangiopathies denes a subset of patients charac-
13. Bell MD, Barnhart Jr JS, Martin JM. Thrombotic thrombocytopenic purpura terized by various autoimmune manifestations, lower platelet count, and mild
causing sudden unexpected death a series of 8 patients. Am J Forensic Sci. renal involvement. Medicine (Baltimore). 2004;83:23344.
1990;35:60113. 42. Tostivint I, Mougenot B, Flahault A. Adult haemolytic and uraemic syndrome:
14. Ridol RL, Hutchins GM, Bell WR. The heart and cardiac conduction system in Causes and prognostic factors in the last decade. Nephrol Dial Transplant.
thrombotic thrombocytopenic purpura: A clinicopathologic study of 17 autop- 2002;17:122834.
sied patients. Ann Intern Med. 1979;91:35763. 43. Byrnes JJ, Khurana M. Treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura with
15. Shumak KH, Rock GA, Nair RC, Canadian Apheresis Group. Late relapses in plasma. N Engl J Med. 1977;297:13869.
patients successfully treated for thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann 44. Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, Blanchette VS, Kelton JG, Nair RC, et al.
Intern Med. 1995;122:56972. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of
16. Furlan M, Robles R, Solenthaler M, Wassmer M, Sandoz P, Lammle B. Decient thrombotic thrombocytopenic purpura Canadian Apheresis Study Group N Engl
activity of von Willebrand factor-cleaving protease in chronic relapsing throm- J Med. 1991;325:3937.
botic thrombocytopenic purpura. Blood. 1997;89:3097103. 45. Szczepiorkowski ZM, Bandarenko N, Kim HC, Linenberger ML, Marques MB,
17. Sadler JE, Moake JL, Miyata T, George JN. Recent advances in thrombotic Sarode R, et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical
thrombocytopenic purpura. Hematology. 2004;40723. practice-evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee
18. Schriber JR, Herzig GP. Transplantation-associated thrombotic thrombocyto- of the American Society for Apheresis. J Clin Apheresis. 2007;22:10675.
penic purpura and haemolytic uraemic syndrome. Sem Hematol. 1997;34:126 46. Leitman SF, Kucera E, McLeod BC. Extracorporeal Therapy Committee. Guide-
33. lines for Therapeutic Hemapheresis. American Association of Blood Banks,
19. Bennett CL, Davidson CJ, Raisch DW, Weinberg PD, Bennett RH, Feldman MD. Bethesda, 1992
Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine in the set- 47. Michael M, Elliott EJ, Ridley GF, Hodson EM, Craig JC. Interventions for hae-
ting of coronary artery stents and stroke prevention. Arch Intern Med. molytic uraemic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura.
1999;159:25248. Cochrane Database Syst Rev. 2009;21:CD003595
20. Gottschall JL, Neahring B, McFarland JG, Wu GG, Weitekamp LA, Aster RH. 48. Raife TJ, Friedman KD, Dwyre DM. The pathogenicity of von Willebrand factor in
Quinine-induced immune thrombocytopenia with hemolytic uremia syn- thrombotic thrombocytopenic purpura: Reconsideration of treatment with
drome: Clinical and serological ndings in nine patients and review of litera- cryopoor plasma. Transfusion. 2006;46:749.
ture. Am J Hematol. 1994;47:2839. 49. Del Ro J, Alvarez A, Martnez C, Muncunill J, Castella D, De la Rubia J, et al.
21. Zarian A, Meleg-Smith S, ODonovan R, Tesi RJ, Batuman V. Cyclosporine- Methylene blue-photoinactivated plasma versus quarantine fresh frozen
associated thrombotic microangiopathy in renal allografts. Kidney Int. plasma in thrombotic thrombocytopenic purpura: A multicentric, prospective
1999;55:245766. cohort study. Br J Haematol. 2008;143:3945.
22. Fung MC, Storniolo AM, Nguyen B, Arning M, Brookeld W, Vigil J. A review of 50. Cataland SR, Jin M, Ferketich AK, Kennedy MS, Kraut EH, George JN, et al. An
hemolytic uremic syndrome in patients treated with gemcitabine therapy. evaluation of cyclosporin and corticosteroids individually as adjuncts to plasma
Cancer. 1999;85:202332.
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 19/07/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

540 J. de la Rubia et al / Med Clin (Barc). 2011;136(12):534540

exchange in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J 56. Hand JP, Lawlor ER, Young CKK, Davis JH. Successful use of cyclosporin A in the
Haematol. 2006;132:1469. treatment of refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol.
51. Bell WR, Braine HG, Ness PM, Kickler TS. Improved survival in thrombotic 1998;100:5979.
thrombocytopenic purpura hemolytic uremic syndrome. Clinical experience 57. Fakhouri F, Vernant JP, Veyradier A, Wolf M, Kaplanski G, Binaut R, et al.
in 108 patients. N Engl J Med. 1991;325:398403. Efciency of curative and prophylactic treatment with rituximab in ADAMTS
52. Bobbio-Pallavicini E, Gugliotta L, Centurioni R, Porta C, Vianelli N, Billio A, et al. 13 decient thrombotic thrombocytopenic purpura: A study of 11 cases. Blood.
Antiplatelet agents in thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Results of a 2005;106:19327.
randomized multicenter trial by the Italian Cooperative Group for TTP. Hae- 58. Scully M, Cohen H, Cavenagh J, Benjamin S, Starke R, Killick S, et al. Remission in
matologica. 1997;82:42935. acute refractory and relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura follow-
53. Rosove MH, Ho WG, Goldnger D. Ineffectiveness of aspirin and dipyridamole ing rituximab is associated with a reduction in IgG antibodies to ADAMTS-13. Br
in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Int Med. J Haematol. 2007;136:45161.
1982;96:2733. 59. Ling HT, Field JJ, Blinder MA. Sustained response in patients with thrombotic
54. Kappers-Klunne MC, Wijermans P, Fijnheer R, Croockewit AJ, Van der Holt B, De thrombocytopenic purpura: A report of 13 cases and review of the literature.
Wolf JTM, et al. Splenectomy for the treatment of thrombotic thrombocyto- Am J Hematol. 2009;84:41821.
penic purpura. Br J Haematol. 2005;130:76876. 60. Foley SR, Webert K, Arnold DM, Rock GA, Clark WF, Barth D, et al. A Canadian
55. Ziman A, Mitri M, Klapper E, Pepkowitz SH, Goldnger D. Combination vincris- phase II study evaluating the efcacy of rituximab in the management of
tine and plasma exchange as initial therapy in patients with thrombotic patients with relapsed/refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Kid-
thrombocytopenic purpura: One institutions experience and review of the ney Int. 2009;75:S558.
literature. Transfusion. 2005;45:419.