Antipsicoticos

Por lo tanto, se puede considerar la psicosis como un conjunto de sntomas en los que la capacidad
mental de una persona, su respuesta afectiva y su capacidad para reconocer la realidad, para
comunicarse y para relacionarse con otros estn deterioradas.

Sntomas positivos de las psicosis

Delirios
Alucinaciones
Distorsiones o exageraciones en el lenguaje y la comunicacin
Habla desorganizada
Conducta desorganizada
Conducta catatnica
Agitacin

Sntomas negativos de las psicosis

Afectividad embotada
Retraimiento emocional
Escasa capacidad de contacto
Pasividad
Retraimiento social aptico
Dificultad de pensamiento abstracto
Falta de espontaneidad
Pensamiento estereotipado
Alogia: restricciones en la fluidez y productividad del pensamiento y el habla
Abulia: limitaciones en la iniciacin de conductas dirigidas hacia una meta
Anhedonia: falta de placer
Atencin deteriorada

La va dopaminrgica mesolmbica se proyecta desde los cuerpos celulares dopaminrgicos del rea
tegmentaria ventral del cerebro a los terminales axnicos de las reas lmbicas del cerebro, como el
nucleus accumbens
Se cree que esta va desempea un importante papel las conductas emocionales, especialmente en las
alucinaciones auditivas, pero tambin en los delirios y el trastorno del pensamiento.
Los frmacos que incrementan la dopamina aumentan o producen sntomas psicticos positivos, mientras
que los frmacos que disminuyen la dopamina reducen o interrumpen los sntomas positivos. As, por
ejemplo, las sustancias estimulantes como la anfetamina y la cocana liberan dopamina.
Los frmacos antipsicticos conocidos capaces de tratar los sntomas psicticos positivos bloquean los
receptores dopaminrgicos, particularmente los receptores dopaminrgicos D2.
Hiptesis dopaminrgica mesolmbica de los sntomas psicticos positivos, ya que se cree que es
concretamente la hiperactividad de esta va dopaminrgica la que media en los sntomas positivos de las
psicosis. La hiperactividad de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas puede desempear tambin un
papel en los sntomas agresivos y hostiles de la esquizofrenia y otras enfermedades relacionadas,
especialmente si el control serotoninrgico de la dopamina es aberrante en pacientes que carecen del
control de impulsos.
LA VA DOPAMINRGICA MESOCORTICAL
Sus cuerpos celulares surgen en el rea tegmentaria ventral del tronco cerebral Sin embargo, la va
dopaminrgica mesocortical se proyecta a diversas zonas de la corteza cerebral, especialmente la corteza
lmbica. El papel de la va dopaminrgica mesocortical en la mediacin de los sntomas negativos y/o
cognitivos de la esquizofrenia, pueden deberse a un dficit de dopamina en las reas de proyeccin
mesocorticales, como la corteza prefrontal dorsolateral. La deficiencia dopaminrgica podra tambin ser
secundaria a un bloqueo de los receptores de dopamina 2 por frmacos antipsicticos (haldol).
LA VA DOPAMINRGICA NIGROESTRIADAva dopaminrgica nigroestriada, que se proyecta desde los
cuerpos celulares dopaminrgicos de la sustancia negra del cerebro a travs de axones que terminan en
los ganglios bsales o estriados.
La va dopaminrgica nigroestriada forma parte del sistema nervioso extrapiramidal y controla los
movimientos motores. Las deficiencias dopaminrgicas en esta va causan trastornos motores, incluyendo
la enfermedad de Parkinson, que se caracteriza por rigidez, acinesia o bradicinesia. La deficiencia
dopaminrgica en los ganglios bsales tambin puede producir acatisia (un tipo de desasosiego) y
distona (movimientos de torsin, especialmente en la cara y el cuello).
Se cree que la hiperactividad de la dopamina en la va nigroestriada constituye
La base de varios trastornos motores hipercinticos, como la corea, las
discnesias y los tics.
U VIA DOPAMINRGICA TUBEROINFUNDIBULAR
Las neuronas dopaminrgicas que se proyectan desde el hipotlamo a la
Pituitaria anterior se conocen como la va dopaminrgica tuberoinfundibular
Si el funcionamiento de las neuronas dopaminrgicas tuberoinfundibulares se ve interrumpido por
lesiones o por la accin de determinadas sustancias, los niveles de prolactina tambin pueden aumentar.
Los niveles elevados de prolactina se asocian a galactorrea (secreciones mamarias), amenorrea y
posiblemente otros problemas, como disfunciones sexuales.
Tiene su origen en anomalas en el desarrollo cerebral fetal durante las primeras etapas de la seleccin y
la migracin neuronales.
Tratamiento
Los primeros frmacos antipsicticos fueron descubiertos accidentalmente en la dcada de 1950, cuando
se observ por casualidad que un supuesto frmaco antihistamnico (la clorpromacina) presentaba
efectos antipsicticos
Las acciones teraputicas de los frmacos antipsicticos convencionales se deben al boqueo de los
receptores D2 especficamente en la va dopaminrgica mesolmbica. Esto tiene el efecto de reducir la
hiperactividad en esta va, que, segn se cree, causa los sntomas positivos de la psicosis. Se ha
planteado la hiptesis de que el bloqueo de los receptores dopaminrgicos D2 postsinpticos por la
accin de un antagonista D2 en la va dopaminrgica mesolmbica media en la eficacia antipsictica de
los frmacos antipsicticos y en su capacidad para disminuir o bloquear los sntomas positivos. Por tanto,
Los antipsicticos convencionales buscan los receptores D2 por todo el cerebro, y los bloquean a todos
(vase fig. 10.7). Esto hace que el bloqueo de los receptores D2 mesolmbicos tenga un elevado precio.
Cuando esto ocurre, puede causar sntomas negativos y cognitivos, o empeorarlos. Cuando se bloquean
los receptores D2 en la va dopaminrgica nigroestriada, ello produce trastornos motores que pueden
parecerse mucho a los dela enfermedad de Parkinson receptores D2 en la va dopaminrgica
nigroestriada se bloquean de forma crnica Cuando se bloquean los receptores dopaminrgicos D2 por la
accin de un antagonista D2 en las proyecciones postsinpticas de la va nigroestriada.
Pueden producir un trastorno motor hipercintico conocido como discinesia tarda. Este trastorno motor
causa movimientos faciales y linguales como masticacin constante, protrusiones de la lengua y muecas
faciales, as como movimientos de las extremidades, que pueden ser rpidos, espasmdicos o
coreiformes. Dado que la va nigroestriada se proyecta a los ganglios bsales, una parte del denominado
sistema nervioso extrapiramidal, a veces los efectos secundarios asociados al bloqueo de los receptores
D2 en esta parte se denominan tambin sntomas extrapiramidales.
Los receptores dopaminrgicos D2 de la cuarta va dopaminrgica a saber, la va dopaminrgica
tuberoinfundibular tambin son bloqueados por los antipsicticos convencionales, y ello hace que
aumenten las concentraciones de prolactina en plasma, una afeccin denominada hiperprolactinemia.
Adems del bloqueo de los receptores D2 en las cuatro vas dopaminrgicasalgunos antipsicticos
convencionales es su capacidad de bloquear los receptores colinrgicos muscarnicos. Esto puede causar
efectos secundarios indeseables, como sequedad de boca, visin borrosa, estreimiento y embotamiento
cognitivo. Las neuronas dopaminrgicas en la va dopaminrgica nigroestriada establecen conexiones
postsinpticas con neuronas colinrgicas. Normalmente la dopamina inhibe la liberacin de acetilcolina de
las neuronas colinrgicas nigroestriadas postsinpticas, suprimiendo as la actividad de la acetilcolina en
esa zona. Si la dopamina ya no puede suprimir la liberacin de acetilcolina debido a que los receptores
dopaminrgicos estn siendo bloqueados por un frmaco antipsictico convencional, entonces la
acetilcolina se vuelve demasiado activa.
Dado que normalmente la dopamina suprime la actividad de la acetilcolina, la eliminacin de la inhibicin
dopaminrgica ocasiona un incremento en la actividad de la acetilcolina. De este modo, si los receptores
dopaminrgicos se bloquean, la acetilcolina se hace demasiado activa. Esto se asocia a la aparicin de
sntomas extrapiramidales (SEP). El mecanismo farmacolgico de los SEP parece ser, pues, una
deficiencia relativa de dopamina y un exceso de acetilcolina.
Una forma de compensar la hiperactividad de la acetilcolina producida cuando se bloquean los receptores
dopaminrgicos consiste en bloquear tambin los receptores de acetilcolina con un agente anticolinrgico.
Por lo tanto, los anticolinrgicos superan el exceso de actividad de la acetilcolina causado por la
eliminacin de la inhibicin dopaminrgica cuando los receptores de dopamina son bloqueados por los
antipsicticos convencionales.Esto comporta tambin la reduccin de los sntomas extrapiramidales
(biperideno).
Por desgracia, este uso concomitante de agentes anticolinrgicos no reduce la capacidad de los
antipsicticos convencionales de causar discinesia tarda. Asimismo, causa los conocidos efectos
secundarios asociados a los agentes antipsicticos, como sequedad de boca, visin borrosa,
estreimiento, retencin de orina y disfuncin cognitiva. Estos frmacos poseen propiedades
antihistamnicas (que causan ganancia de peso y somnolencia), propiedades bloqueantes adrenrgicas
alfa 1 (que causan efectos secundarios cardiovasculares, como hipotensin ortosttica y somnolencia), y
propiedades bloqueantes colinrgicas muscarnicas (que causan sequedad de boca, visin borrosa,
estreimiento, retencin de orina y disfuncin cognitiva).
Efectos secundarios de los antipsicticos convencionales, parte 2. En este diagrama se representa el
icono de un frmaco antipsictico convencional con su porcin Hl (antihistamnica) insertada en los
receptores de histamina, lo que causa los efectos secundarios de ganancia de peso y somnolencia.
Efectos secundarios de los antipsicoticos convencionales, parte 3. En este diagrama se representa el
icono de un frmaco antipsictico convencional con su porcin al (antagonista alfa 1) insertada en los
receptores adrenrgicos alfa 1, lo que causa los efectos secundarios de mareo, disminucin de la presin
arterial y somnolencia.
Haloperidol. ste resulta distinto de muchos de los otros frmacos antipsicticos convencionales en el
hecho de que es ms potente; asimismo, carece de actividades antimuscarnicas y antihistamnicas
potentes. Por lo dems, su perfil clnico es sumamente convencional.
Los antipsicticos atpicos poseen propiedades farmacolgicas antagonistas
5HT2A y D2, mientras que los antipsicticos convencionales son slo antagonistas dopaminrgicos D2.
Los antipsicticos atpicos causan menos
SEP que los antipsicticos convencionales. Los antipsicticos atpicos mejoran los sntomas positivos al
igual que los antipsicticos convencionales.
Interacciones serotonina-dopamina en la va dopaminrgica nigroestriada. La serotonina inhibe la
liberacin de dopamina, tanto en el nivel de los cuerpos celulares dopaminrgicos en la sustancia negra
del tronco cerebral como en el nivel de los terminales axnicos de los ganglios bsales y el neostriado. En
ambos casos, la liberacin de serotonina acta como un freno sobre la liberacin de dopamina.
La serotonina tiene una importante influencia en la dopamina, pero dicha influencia es bastante distinta en
cada una de las cuatro vas dopaminrgicas.
INTERACCIONES SEROTONINA-DOPAMINA EN LA VA NIGROESTRIADA
La serotonina inhibe la liberacin de dopamina, tanto en el nivel de los cuerpos celulares dopaminrgicos
como en el de los terminales axnicos dopaminrgicos.
Las neuronas serotoninrgicas del rafe del tronco cerebral inervan a los cuerpos celulares
dopaminrgicos de la sustancia negra y tambin se proyectan a los ganglios bsales, donde los
terminales axnicos serotoninrgicos se hallan muy prximos a los terminales axnicos dopaminrgicos.
En ambas reas, la serotonina interacta con los receptores 5HT2A postsinpticos de la neurona
dopaminrgica, y esto inhibe la liberacin de dopamina.
LA VA NIGROESTRIADA Y LA FARMACOLOGA DE SNTOMAS EXTRAPIRAMIDALES REDUCIDOS
Afortunadamente el antagonismo 5HT2A revierte el antagonismo D2 en la va dopaminrgica
nigroestrada. Dado que la estimulacin de los receptores 5HT2A inhibe la liberacin de dopamina. As, el
antagonismo 5HT2A revierte el antagonismo D2 en la va dopaminrgica nigroestriada. Esto ocurre
porque la dopamina se libera cuando la serotonina ya no puede inhibir su liberacin. Otro trmino para
denominar esto es el de desinhibicin. As, el bloqueo de un receptor 5HT2A desinhibe a la neurona
dopaminrgica, haciendo que la dopamina fluya de ella. La consecuencia de esta desinhibicin es que,
entonces, la dopamina puede competir con el ASD por el receptor D2 y revertir la inhibicin en l. De ah
que los bloqueantes 5HT2A reviertan a los bloqueantes D2 en el cuerpo estriado. Dado que el bloqueo D2
se revierte de ese modo, los ASD apenas causan o no causan en absoluto SEP o discinesia tarda.
LA VA MESOCORTICAL Y LA FARMACOLOGA DE MEJORA DE LOS SNTOMAS NEGATIVOS
El antagonismo 5HT2A no slo revierte el antagonismo D2, sino que causa un incremento neto de la
actividad dopaminrgica en la va dopaminrgica mesocortical, Esto da como resultado la unin de una
considerable cantidad de antagonista 5HT2A y tambin una considerable liberacin de dopamina, pero un
menor antagonismo
D2 en esta parte del cerebro. Resultado: la liberacin de dopamina vence de nuevo sobre el bloqueo de la
dopamina en el tira y afloja mesocortical.
Tericamente la liberacin de dopamina en esta parte del cerebro debera favorecer la mejora de los
sntomas negativos de la esquizofrenia.
La va dopaminrgica mesocortical puede mediar en los dficit del funcionamiento cognitivo y en los
sntomas negativos de la esquizofrenia a causa de una deficiencia relativa de dopamina, debida bien a
una deficiencia primaria, o bien a varias causas secundarias, como un exceso de serotonina. En cada
caso, el bloqueo de los receptores 5HT2A con un antipsictico atpico debera producir la liberacin de
dopamina, lo que podra compensar la deficiencia dopaminrgica y mejorar los sntomas negativos y
cognitivos.
LA VA TUBERONFUNDIBULAR Y LA FARMACOLOGA DE REDUCCIN DE LA
HIPERPROLACTiNEMIA
La dopamina inhibe la liberacin de prolactina al estimular a los receptores D2, mientras que la serotonina
favorece la liberacin de prolactina al estimular a los receptores 5HT2A. As pues, cuando los receptores
D2 son bloqueados por un antipsictico convencional, la dopamina ya no puede inhibir la liberacin de
prolactina, de modo que los niveles de prolactina se incrementan (fig. 11.32). Sin embargo, en el caso de
un antipsictico atpico, simultneamente se da la inhibicin de los receptores 5HT2A, de modo que la
serotonina ya no puede estimular la liberacin de prolactina (fig. 11.33). Esto tiende a mitigar la
hiperprolactinemia del bloqueo de los receptores D2
Se muestra cmo el antagonismo 5HT2A revierte la capacidad del antagonismo D2 de incrementar la
secrecin de prolactina. Dado que la dopamina y la serotonina tienen papeles reguladores recprocos en
el control de la secrecin de prolactina, una anula a la otra. Por tanto, la estimulacin de los receptores
5HT2A revierte el efecto de la estimulacin de los receptores D2

LA VA MESOLMBIC Y LA FARMACOLOGA DE MEJORA DE LOS SNTOMAS POSITIVOS el

antagonismo por parte de la serotonina sobre los efectos de la dopamina en esta va no es lo bastante
fuerte como para causar la reversin de los receptores D2 por parte de los antipsicticos atpicos o para
mitigar las acciones de los antipsicticos atpicos sobre los sntomas positivos de la psicosis.

Clozapina
Los efectos secundarios de la clozapina, consistentes en ganancia de peso, sedacin, ataques
convulsivos y agranulocitosis La sedacin puede estar vinculada a sus acciones antihistamnicas y
anticolinrgicas. Resulta especialmente til para sofocar la violencia y la agresin en los pacientes
difciles, puede reducir los ndices de suicidio en la esquizofrenia, y puede reducir tambin la gravedad de
la discinesia tarda, especialmente en los perodos largos del tratamiento.

RlSPERiDONA
La risperidona resulta especialmente atpica en dosis bajas, pero en dosis elevadas puede volverse ms
convencional Numerosos estudios muestran que la risperidona es un agente sumamente eficaz para
los sntomas positivos de la esquizofrenia, y asimismo mejora los sntomas negativos de la esquizofrenia
mejor que los antipsicticos convencionales la risperidona se produce una menor ganancia de peso que
con otros agentes antipsicticos atpicos, debido quizs a que la risperidona no bloquea los receptores
histamnicos H1, aunque para algunos pacientes la ganancia de peso sigue siendo un problema.

OLANZAPINA
La olanzapina carece de las extremas propiedades sedantes de la clozapina, pero puede resultar algo
sedante. La olanzapina se asocia a la ganancia de peso, quizs debido a sus propiedades
antihistamnicas y antagonistas 5HT2C.

QUETAPNA
La quetiapina es muy atpica en el hecho de que prcticamente no causa ningn SEP a ninguna dosis, ni
tampoco eleva los niveles de prolactina. Por tanto, la quetiapina tiende a ser el antipsictico atpico
preferido para los pacientes con enfermedad de Parkinson y psicosis La quetiapina puede causar cierta
ganancia de peso, ya que bloquea los receptores histamnicos H1
a) Accin sedante (antagonismo DA2, Hl, alfa-adrenrgico). Esta propiedad se observa en el hombre como
lentificacin del pensamiento y disminucin del comportamiento operativo. La somnolencia es mayor al
comienzo del tratamiento.
b) Acciones sobre el sueo (antagonismo Hl). Si bien el efecto sobre las formas del domlir no es constante,
tienden a normalizar las perturbaciones del sueo, caractersticas de muchas psicosis.
c) Accin inhibido m de la agresividad y la excitacin psicomotriz (antagonismo
DA2)
d) Accin alucinoltica y antidelirante. Esta accin aparece de manera gradual, en pocos das. Los sntomas
psicticos productivos (alucinaciones, delirio, pensamiento desorganizado, esquizofrenia tipo 1, de Crow)
tienden a desaparecer. ste es en realidad el denominado efecto antipsictico.
f) Accin extrapiramidal (antagonismo DA2). El bloqueo dopaminrgico sobre los ganglios basales (caudado,
putamen, globus pallidus, sistema nigroestriado), que son los que controlan la postura y los movimientos
involuntarios, produce sndromes que se caracterizan por: hipoquinesias, disquinesias precoces, disquinesias
tardas.
g) Accin antierntica (antagonismo D2). La mayora de los neurolpticos tienen una marcada accin contra los
efectos inductores de nuseas y vmitos.
Bloquean el efecto emtico, provocado por la apomorfina sobre la zona quimioceptora cercana a la sustancia
reticular bulbar, y el de los alcaloides del ergot sobre la mdula espinal Las fenotiazinas potencializan este
efecto cuando se sustituye el radical en posicin 2 de la molcula promaznica ( clorpromazina,
trifluopromazina).
La clorpromazina y la tioridazina son las que presentan mayores efectos hipotensivos ortostticos, pero
producen tolerancia luego de algunas semanas, aunque su accin est siempre latente. La administracin
parenteral (intramuscular) puede aumentar la disponibilidad de droga activa entre cuatro y diez veces. Son
drogas muy lipoffiicas, se fijan en membranas, protenas y se acumulan en encfalo, pulmn y otros tejidos muy
irrigados. Pasan fcilmente a la circulacin fetal. Es prcticamente imposible su extraccin por dilisis.