E.A.P.

MEDICINA HUMANA
FARMACOLOGIA

Docente : Dr Percy Ronald Gamarra Poma

Tema : ANTIAGREGANTES
Hunuco - 2017
Grupo : IX

Integrantes:

Eduardo Abad Pol

Espinoza Cueva, Cindy
Orosco Poma, Fernanado
Saboya Ruiz, Diana Sofia
Santos Huerta, Mijael
Salazar Rojas, Hanses
Tolentino Inocente, Mijai
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CONTENIDO

I. INTRODUCCIN..3

II. ANTIAGREGANTES.4

II.1. FUNCIN HEMOSTTICA DE LAS PLAQUETAS

II.2. REGULACIN DE LA ACTIVIDAD PLAQUETARIA

III CLASIFICACIN DE LOS ANTIAGREGANTES SEGN SU MECANISMO DE ACCIN8

III.1 INHIBIDORES ENZIMTICOS:

III.1.1 Inhibidor de la ciclooxigenasa
III.1.2 Inhibidor de fosfodiesterasa

III.2. INHIBIDORES DE RECEPTORES:9

III.2.1 Inhibidor de receptores de la ADP.9

III.2.2 Antagonistas De GP IIb-IIIa..11
IV.
BIBLIOGRAFA..18
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Las Enfermedades Cardiovasculares son la principal causa de muerte en el mundo.

Junto con los esfuerzos en disminuir los factores de riesgo cardiovascular, se
recurre a diversos medicamentos para disminuir la morbimortalidad asociada a
estas enfermedades, entre otros frmacos se utilizan, antihipertensivos,
antidiabticos, hipolipimiantes y antiagregantes plaquetarios. Dada la participacin
de las plaquetas, tanto en las etapas precoces de la aterognesis como en la
trombosis arterial, el uso de antiagregantes plaquetarios es muy relevante en la
prevencin primaria y secundaria de las trombosis arteriales.

Los antiagregantes plaquetarios son utilizados en la prevencin primaria y

secundaria de ECV. En esta revisin, se abordan diversos aspectos relativos a los
antiagregantes, especialmente mecanismo de accin.
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Los antiagregantes plaquetarios son frmacos que actan sobre la capacidad de

agregacin de la plaqueta, mecanismo fisiolgico normal de las mismas para la
formacin del tapn hemosttico. Esta accin sobre la agregacin, que se expresa
por una inhibicin de la misma, se utiliza como un recurso teraputico de naturaleza
antitrombtica en las enfermedades vasculares arteriales.

A. FUNCIN HEMOSTTICA DE LAS PLAQUETAS

1. Actividad plaquetaria y tapn

hemosttico
Las plaquetas cumplen diversas funciones
biolgicas, entre las que destaca su
capacidad para iniciar la reparacin de las
lesiones vasculares daadas y para iniciar y
participar en el proceso de la coagulacin.
Para ello desarrollan los siguientes procesos:
a) adhesin a una superficie; b) activacin
plaquetaria y liberacin de productos
endgenos; c) agregacin entre s, y d)

iniciacin y participacin en la
activacin de la trombina y por
tanto en el desarrollo de la
coagulacin.
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La lesin de un vaso o de su superficie endotelial provoca el reclutamiento de

plaquetas en la sangre circulante que forman el tapn hemosttico. Esto se debe a
una serie de interacciones entre las plaquetas y la matriz subendotelial (adhesin
plaquetaria) y de las plaquetas entre s (agregacin plaquetaria). El proceso inicial,
la adhesin, en contraste con la agregacin, no requiere actividad metablica por
parte de la plaqueta, pero es el paso inicial para desencadenar la activacin de las
plaquetas, las cuales sintetizarn tromboxano A2 (TXA2) y secretarn el contenido
de sus grnulos. Ambos fenmenos amplificarn la activacin de la plaqueta y
reclutarn ms plaquetas, provocando de este modo el crecimiento del tapn. La
adhesin ocurre sobre la superficie vascular lesionada cuando las plaquetas entran
en contacto con elementos de la pared; el colgeno subendotelial acta de sustrato
para que se produzca la adhesin y las plaquetas se adhieren a l a travs de la
glucoprotena Ia/IIa.
Hay diferentes protenas adhesivas, como la fibronectina, trombospondina,
laminina y otras que facilitan esta adhesin, pero es fundamentalmente el factor von
Willebrand, el que, adems de unirse a las fibras de colgeno subendoteliales,
provoca un cambio conformacional en la estructura plaquetaria y se acopla al
complejo glucoproteico Ib/IX de su membrana, permitiendo que las plaquetas no
slo se adhieran, sino que permanezcan adheridas a la pared del vaso a pesar del
flujo sanguneo (fig. 45-1). Varios de estos receptores pertenecen a la superfamilia
integrina de receptores de adhesin que se encuentran en clulas muy diferentes.
En la tabla 45-1 se indican los principales receptores plaquetarios responsables de
la adhesin y la agregacin, y las molculas glucoproteicas que actan como
ligandos y ejecutan la adhesin. En circunstancias normales, el endotelio intacto
oculta sus ligandos (p. ej., el factor von Willebrand, la fibronectina o el colgeno) en
el subendotelio, impidindoles entrar en contacto con la plaqueta; lo harn cuando
exista una lesin del endotelio vascular.
La adhesin plaquetaria provoca la activacin de la plaqueta, si bien la activacin
tambin puede ser generada por diversos compuestos: adrenalina, 5-HT,
vasopresina, angiotensina, ADP, trombina. El proceso de activacin es muy
complejo y en l intervienen numerosas cascadas de reacciones en las que
participan procesos asociados a protenas G, de fosfoinostidos y de las fosfolipasas
A2 y C. Entre las consecuencias originadas destacan la fosforilacin de ciertas
protenas, la movilizacin del Ca2+ endgeno y la liberacin de cido araquidnico
que termina convirtindose en TXA2 (fig. 45-2).
Todo ello provoca la reorganizacin de protenas citoesquelticas, cambios
morfolgicos y formacin de seudpodos. Estos procesos metablicos provocados
por la activacin actan de forma concertada para estimular la secrecin de sus
grnulos y la agregacin de la plaqueta.
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En el proceso de liberacin, la plaqueta expulsa productos contenidos en sus

lisosomas, grnulos densos y grnulos ; algunos de estos productos tienen intensa
actividad estimuladora de la agregacin o favorecen el proceso de yuxtaposicin y
acumulacin de plaquetas (tabla 45-2). En los lisosomas se encuentran diversas
hidrolasas. En los grnulos densos hay trifosfato de adenosina (ATP), ADP, Ca2+,
Mg2+ y 5-hidroxitriptamina.
Los grnulos contienen dos tipos de protenas: a) homlogas a las del plasma:
fibringeno, fibronectina, albmina, factor V, plasmingeno, factor von Willebrand;
algunas de estas protenas intervienen en el proceso de agregacin y en el de
coagulacin, por lo que su liberacin de las plaquetas contribuye a reforzar o iniciar
dichos procesos en el ambiente periplaquetario, y b) especficas de las plaquetas:
el factor plaquetario 4 (PF4), que neutraliza la accin de la heparina, es
quimiotctico de neutrfilos, monocitos y fibroblastos, estimula la liberacin de
histamina y activa las plaquetas facilitando su agregacin; la b-tromboglobulina y
protenas afines, que tambin tienen actividad quimiotctica, entre otras; el factor
de crecimiento (PDGF) que ejerce un poderoso efecto mitgeno sobre clulas
musculares del endotelio vascular, y tiene tambin actividad quimiotctica de
clulas inflamatorias y de fibroblastos; la trombospondina, protena fijadora de calcio
que facilita los fenmenos de adhesin y agregacin plaquetarias y es capaz de
unirse a la heparina.
La agregacin plaquetaria requiere la activacin del complejo receptor
glucoprotena IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), una integrina formada por las subunidades
proteicas IIb3. Este receptor presenta varias e importantes caractersticas: a) es
especfico de plaquetas y megacariocitos, donde se encuentra en grandes
concentraciones (unas 50.000 molculas por plaqueta); b) se mantiene oculto en la
plaqueta inactivada; c) sale al exterior y se expone a la superficie en respuesta a la
accin de varios agonistas fisiolgicos, entre los que destacan el ADP, la adrenalina,
la trombina, el colgeno y el TXA2, y d) tiene capacidad para fijar diferentes
glucoprotenas (p. ej., fibringeno, factor von Willebrand, fibronectina, vitronectina y
trombospondina), pero en condiciones fisiolgicas es el fibringeno la principal
protena que se une de forma bivalente a los receptores y establece los puentes de
agregacin entre plaquetas (fig. 45-1).
La capacidad del receptor plaquetario para unirse a protenas tan diferentes se basa
en que todas ellas poseen la secuencia de aminocidos 95-97 (Arg-Glu-Asp o RGD)
y la 572- 575 (Arg-Gly-Asp-Ser o RGDS), que actan como elementos especficos
de fijacin al receptor. De esta manera, la exposicin del receptor GP IIb/IIIa se
convierte en la va final comn que termina en la agregacin plaquetaria. Todos los
agonistas proagregantes son capaces de liberar cido araquidnico merced a la
activacin de las correspondientes fosfolipasas y generar TXA2; ste posee una
gran capacidad para desenmascarar el citado receptor, bien por liberacin de los
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contenidos de los grnulos de almacenamiento, bien por activacin directa de sus

receptores. Pero, adems, todos los agonistas proagregantes, y muy especialmente
el ADP, pueden ocasionar la exposicin del GP IIb/IIIa de manera directa, aun
cuando est bloqueada la va del cido araquidnico.

2. Regulacin de la actividad plaquetaria

Los iones Ca2+ desempean un

papel primordial en la facilitacin
de los procesos de activacin,
agregacin y secrecin
plaquetarias (fig. 45-2). Los
estmulos plaquetarios facilitan la
penetracin de Ca2+ desde el
exterior y activan procesos como
las fosfolipasas C y A2 que, a su
vez y a travs de los
correspondientes productos
intermedios, facilitan ms todava
la movilizacin de Ca2+ (v. cap.
38). Tanto el sistema Ca2+-
calmodulina como la proteincinasa C activada por el diacilglicerol provocan
fosforilaciones de protenas contrctiles responsables de los cambios de forma y de
la movilizacin de los grnulos plaquetarios. El TXA2 intraplaquetario posee una
gran capacidad de amplificar la movilizacin intracelular de Ca2+ y, una vez
liberado, activar plaquetas adyacentes, pero debe insistirse en que hay otras vas
independientes de la sntesis de prostaglandinas que tambin lo consiguen. Los
mecanismos proagregantes dependientes de Ca2+ se encuentran regulados a
distintos niveles, como ocurre en otras clulas, por mecanismos dependientes del
AMPc y GMPc intracelulares, que se encuentran asociados a la membrana
plaquetaria y a las del sistema tubular denso, donde requiere Mg2+ para su
activacin.
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III. CLASIFICACIN DE LOS ANTIAGREGANTES

SEGN SU MECANISMO DE ACCIN

Se realizar una explicacin de cada subtipo utilizando un medicamento como ejemplo

para ver el mecanismo de accin respectivo:

III.1. INHIBIDORES ENZIMTICOS

1. Inhibidor de la ciclooxigenasa: Aspirina

FARMACOCINETICA:

Mecanismo de accin

La aspirina (cido acetil saliclico) acta inhibiendo la accin de la ciclooxigenasa (COX-1 y

COX-2). Al inhibir la COX-1 disminuye la sntesis de TXA2 (tromboxano A2) y, como
consecuencia, la agregacin plaquetaria. Por su parte, la inhibicin de la COX-2, con su
efecto anti-inflamatorio, disminuye la inflamacin vascular en el sitio de la placa
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ateromatosa y eso, a su vez, reduce la infiltracin de clulas mononucleares en la placa

ateromatosa. La aspirina bloquea tambin la agregacin secundaria inducida por la
trombina, colgeno o ADP debido a que inhibe la produccin plaquetaria de diacilglicerol,
aunque este efecto es menos duradero que la accin sobre la COX y es apreciable a dosis
muy altas de aspirina (> 650mg/da).

Efecto antiagregante plaquetario

Las dosis bajas de aspirina, de 81 mg diarios, producen una leve prolongacin en el tiempo
de sangrado, que se duplica si la administracin de la aspirina contina durante una semana.
El cambio se debe a la inhibicin irreversible de la COX de las plaquetas, por lo que se
mantiene durante toda la vida de las mismas (entre 8 y 10 das). Esa propiedad anti
agregante plaquetaria hace que la aspirina sea til en la reduccin de la incidencia de
infartos en algunos pacientes. Son suficientes 40 mg de aspirina al da para inhibir una
proporcin adecuada de tromboxano A2, sin que tenga efecto inhibitorio sobre la sntesis
de prostaglandina I2, por lo que se requerirn mayores dosis para surtir efectos
antiinflamatorios.

En el ao 2008 un ensayo demostr que la aspirina no reduce el riesgo de aparicin de un

primer ataque cardiaco o accidente cerebrovascular, sino que reduce el riesgo de un
segundo evento para quienes ya han sufrido un ataque cardiaco o un accidente
cerebrovascular. En mujeres que toman dosis bajas de aspirina cada dos das se disminuye
el riesgo de un accidente cerebrovascular, pero no es un tratamiento que pueda alterar
sustancialmente el riesgo de un infarto o muerte cardiovascular. En general, para un
paciente que no tiene enfermedad cardaca, el riesgo de sangrado supera cualquier
beneficio de la aspirina.

FARMACODINAMIA:

Vas de administracin

El cido acetilsaliclico se administra principalmente por va oral, aunque tambin existe

para uso por va rectal, por va intramuscular y por va intravenosa. Los comprimidos de
aspirina para administracin oral se hidrolizan con facilidad cuando se ven expuestos al agua
o aire hmedo, de modo que deben permanecer almacenados en sus envoltorios hasta el
momento de su administracin. La aspirina que se ha hidrolizado as despide un olor a
vinagre (en realidad es cido actico) y no debe ingerirse. La aspirina tambin viene en
preparados masticables para adultos. Los preparados efervescentes y saborizados son aptos
para quienes prefieran la administracin lquida del medicamento. Es mayor la probabilidad
de problemas severos del estmago con la aspirina que no tiene recubrimiento entrico.

Absorcin

La aspirina tiene muy escasa solubilidad en condiciones de pH bajo como dentro del
estmago, hecho que puede retardar la absorcin de grandes dosis del medicamento
unas 8-24 horas. Todos los salicilatos, incluyendo la aspirina, se absorben rpidamente por
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el tracto digestivo a la altura del duodeno y del intestino delgado, alcanzando la

concentracin mxima en el plasma sanguneo al cabo de 1 a 2 horas.

Distribucion

La unin del salicilato a las protenas plasmticas es muy elevada, superior al 99 %, y de

dinmica lineal. La saturacin de los sitios de unin en las protenas plasmticas conduce a
una mayor concentracin de salicilatos libres, aumentando el riesgo de toxicidad. Presenta
una amplia distribucin tisular, atravesando las barreras hematoenceflica y placentaria. La
vida media srica es de aproximadamente 15 minutos.

Metabolismo

La aspirina se hidroliza parcialmente a cido saliclico durante el primer paso a travs del
hgado. Este metabolismo heptico est sujeto a mecanismos de saturacin, por lo que al
superarse el umbral, las concentraciones de la aspirina aumentan de manera
desproporcionada en el organismo. Tambin es hidrolizada a cido actico y salicilato por
esterasas en los tejidos y la sangre.

2. Inhibidor de fosfodiesterasa: Dipiridamol

FARMACOCINETICA:

Mecanismo de accin

Este medicamento inhibe la enzima fosfodiesterasa que inactiva al cAMP, aumentando as

la concentracin intracitoplasmtica de este ltimo. El incremento intraplaquetario de
cAMP reduce la activacin de segundos mensajeros citoplasmticos. La presencia del AMPc
asegura un efecto antiagregante plaquetario pues desactiva el calcio, facilitando su
depsito, al disminuir el calcio en el citosol plaquetario disminuye la activacin plaquetaria
y hay una menor degranulacin de mediadores. El dipiridamol tambin estimula la
liberacin de prostaciclina e inhibe la formacin de TXA2.

FARMACODINAMIA:

La absorcin del dipiridamol depende del pH y el tratamiento concomitante con supresores

del cido gstrico (como un inhibidor de la bomba de protones) inhibe la absorcin de
lquidos y tabletas simples. De esa manera las preparaciones de liberacin modificada son
soluciones buffer y la absorcin no se ve afectada.

Sin embargo, no est patentado como monoterapia de prevencin de infarto, aunque una
revisin ha sugerido que el dipiridamol puede reducir el riesgo de nuevos eventos vasculares
en pacientes, que se presentan despus de la isquemia cerebral.

Un triple terapia de aspirina, clopidogrel y dipiridamol ha sido investigada, pero esta

combinacin condujo a un aumento de eventos hemorrgicos adversos.

A travs de los mecanismos mencionados anteriormente, cuando se administra como

infusin por tres o cinco minutos, aumenta rpidamente la concentracin local de la
adenosina en la circulacin coronaria que causa la vasodilatacin. Esta vasodilatacin se
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produce en las arterias sanas, mientras que las arterias con estenosis permanecen
estrechas.

Esto genera un fenmeno en el que el suministro de sangre coronaria se incrementar hacia

los vasos sanos dilatados en comparacin con las arterias estenosadas que luego pueden
ser detectadas por los sntomas clnicos de dolor en el pecho, electrocardiograma y
ecocardiografa cuando la causa es isquemia.

III.2 INHIBIDORES DE RECEPTORES

1. Inhibidor de receptor de ADP: Clopidrogel

Mecanismo de accin

Es un agente antiplaquetario derivado de las tienopiridinas que antagoniza la agregacin plaquetaria

inducida por el ADP, y es una eficaz alternativa al AAS en caso de contraindicaciones (alergias,
hemorragias). Es un profrmaco y por ello es necesaria la metabolizacin por el hgado para
convertirse en frmaco activo con propiedad antiplaquetaria. El metabolito activo se une de manera
covalente al residuo cistena de uno de los receptores del ADP (P2Y12), lo que conduce a una
modificacin irreversible del receptor durante toda la vida de la plaqueta. En el caso del clopidogrel,
tambin se ha demostrado que reduce la formacin de conjugados plaqueta-leucocitos en pacientes
con SCA y la expresin de marcadores inflamatorios en plaquetas activadas como el CD40 ligando y
la P-selectina en pacientes sometidos a intervencionismo coronario percutneo.

2. Antagonista de GPIIb-IIIa: Abciximab

Mecanismo de accin

Abciximab inhibe la agregacin plaquetaria, evitando la unin del fibringeno, del factor von
Willebrand y de otras molculas adhesivas a las zonas del receptor GPIIb/IIIa en las plaquetas
activadas. Abciximab tambin se une al receptor de vitronectina (aVb3) encontrado en las plaquetas
y en las clulas endoteliales. El receptor vitronectina media en las propiedades procoagulantes
plaquetarias y en las propiedades proliferativas del endotelio de la pared vascular y de las clulas
musculares lisas.

Dada su especificidad dual, el abciximab bloquea el desencadenamiento de la generacin de

trombina que sigue a la activacin plaquetaria, de forma ms eficaz que los agentes que inhiben
exclusivamente el GPIIb/IIIa. Abciximab bloquea de forma permanente los receptores plaquetarios.

1. Inhibidor de receptor de ADP:

TICLOPIDINA

La ticlopidina es un antiagregante plaquetario qumicamente emparentado con el clopidogrel. La

ticlopidina puede ser ms eficaz que la aspirina, aunque algunos raros casos de toxicidad sobre la
mdula sea hacen que su uso se limite a aquellos pacientes que sean intolerantes o que no
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respondan a la aspirina. La ticlopidina est indicada como alternativa de la aspirina en la

prevencin del ictus tromboemblico inicial o recurrente. Tambin se puede utilizar en la
prevenin del infarto de miocardio.

Mecanismo de accin: la ticlopidina interfiere con la unin del fibringeno inducida por el ADP a la
membrana de la plaqueta en determinados lugares receptores. Como consecuencia, se inhiben la
adhesin y la agregacin plaquetaria. La ticlopidina tambin acta sobre la viscosidad de la sangre
y reduce las concentraciones de fibringeno, dos efectos que son beneficiosos en pacientes con
enfermedades vasculares. Los efectos inhibidores sobre la agregacin plaquetaria son irreversibles
y persisten durante al menos 3 das despus de discontinuar el tratamiento. Los efectos se
comienzan a observar a las 24-48 horas y alcanzan un mximo a los 5-6 das. La funcin
plaquetaria despus de la discontinuacin del tratamiento con ticlopidina no retorna a la
normalidad hasta que todas las plaquetas afectadas son sustitudas por plaquetas nuevas.

Farmacocintica: la ticlopidina se administra por va oral y se absorbe en ms de un 80%. La

biodisponibioidad mejora en un 20% cuando el frmaco se administra con la comida. Las
concentraciones plasmticas mximas se alcanzan a las 2 horas, pero los efectos sobre las
plaquetas solo son significativos despus de unos 4 das de tratamiento.

PRASUGREL

El prasugrel es un inhibidor de la agregacin plaquetaria de la clase de las tienopirimidinas similar

a la ticlopidina y el clopidogrel. Se utiliza para la prevencin de eventos aterotrombticos en
pacientes con sndrome coronario agudo (p.ej. angina inestable, infarto de miocardio) en
particular cuando se instala un stent coronario.

Mecanismo de accin: el prasugrel es un inhibidor de la agregacin y la activacin plaquetarias a

travs de la unin irreversible de su metabolito activo a la clase P2Y12 de los receptores ADP de
las plaquetas. Debido a que las plaquetas participan en la iniciacin y/o evolucin de
complicaciones trombticas de la enfermedad ateroesclertica, la inhibicin de la funcin
plaquetaria ocasiona una reduccin de la tasa de eventos cardiovasculares tales como la muerte,
infarto de miocardio o ictus.

Farmacocintica: el prasugrel es un profrmaco y se metaboliza rpidamente en un metabolito

farmacolgicamente activo y varios metabolitos inactivos. El metabolito activo tiene una vida
media de eliminacin de aproximadamente 7 horas (rango 2-15 horas). Los sujetos sanos, los
pacientes con aterosclerosis estable y los pacientes sometidos a angioplastas coronarias,
muestran una farmacocintica similar.
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2. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA GLUCOPROTENA IIB/IIIA

Los antagonistas de estos receptores bloquean la va final y comn de la agregacin plaquetaria.

Hay tres tipos de frmacos: anticuerpos quimricos murinos-humanos (abciximab), pptidos
sintticos (eptifibatida) y formas no peptdicas sintticas (peptidomimticos) (tirofiban).

EL TIROFIBAN

DESCRIPCION

El tirofiban es un inhibidor de la glicoprotena IIb/IIIa plaquetaria, derivado de la tirosina. Por ser un

compuesto de bajo peso molecular no presenta inmugenicidad. Los estudios clnicos realizados han
demostrado que el tirofiban asociado a la heparina es ms efectivo que la heparina sola en los
pacientes con sndromes coronarios isqumicos. En particular, el tirofiban han mostrado ser eficaz
reduciendo las complicaciones isqumicas asociadas a las angioplastias transluminales percutneas.

Mecanismo de accin: el tirofiban es un inhibidor competitivo de la glicoprotena IIb/IIIa lo que

impide la unin del fibringeno, del factor de von Willebrand, y de otros ligandos adhesivos al
receptor IIb/IIIa de las plaquetas activadas. La glicoprotena IIB/IIIa pertenece a la familia de las
integrinas, una familia de molculas de adhesin que se encuentran en casi todas las clulas e
intervienen en multitud de respuestas fisiolgicas. La GP IIb/IIIa es especfica de las plaquetas y su
receptor plaquetario es muy abundante. Al unirse el fibringeno y otros ligandos a este receptor se
produce una serie de enlaces entrecruzados lo que, en ltimo trmino conduce a la formacin del
trombo. Los inhbidores de la glicoprotena IIb/IIIa previenen la agregacin plaquetaria
independientemente del agonista implicado. As, el tirofiban bloquea la agregacin plaquetaria
inducida por la trombina mientras que la aspirina es inactiva frente a este agonista. El tirofiban no
tiene ningn efecto sobre el tiempo de protrombina o sobre el tiempo parcial de tromboplastina
activada.

Farmacocintica: el tirofiban se administra intravenosamente. El rgimen de tratamiento

recomendado es de 0.4 g/kg/min i.v. durante 30 minutos seguidos de una infusin i.v. de 0.1
g/kg/min, lo que ocasiona unas concentraciones plasmticas constantes. El tirofiban no se une en
gran medida a las protenas de plasma y la parte que se une es independiente de las concentraciones
plasmticas del frmaco. En el plasma humano, la parte libre alzanza un 35%. El frmaco
prcticamente no se metaboliza. El aclaramiento plasmtico del tirofiban es de 152 a 267 ml/min,
disminuyendo en un 19-26% en los pacientes mayores de 65 aos. Tambin se reduce el
aclaramiento plasmtico en un 50% o ms en los sujetos con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml
o pacientes en hemodilisis).

La insuficiencia heptica moderada no modifica el aclaramiento del tirofiban. Aproximadamente el

65% de la dosis administrada se elimina por va renal, en su mayor parte sin metabolizar. Un 25% se
excreta en las heces. La semivida de eliminacin del tirofiban es de unas 2 horas. El efecto
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antiagregante plaquetario del tirofiban se mantiene mientras que el frmaco se administra en

infusin desapareciendo en las 4 a 8 horas despus de la discontinuacin de la misma.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de enfermos coronarios agudos (angina inestable o infarto de miocardio sin onda
Q) incluyendo los pacientes a tratar por angioplasta percutnea o arterectoma, en combinacin
con aspirina y heparina:

Administracin intravenosa:

Adultos: 0.4 g/kg/minuto durante 30 minutos, seguidos de 0.1 g/kg /minuto durante todo el
procedimiento y durante 12 a 24 despus de la angioplasta o arterectoma. En los estudios en los
que el tirofiban se administr conjuntamente con la heparina, el nmero de muertes, infartos de
miocardio e isquemia a los 7 das fue significativamente menor que cuando slo de administr
heparina.

En otros estudios, se han administrado dosis de 10 mg/kg en un bolo de tres minutos seguidos de
una infusin de 0-15 mg/kg/min durante 36 horas concomitantementre con un bolo de heparina.
Los pacientes tratados con tirofiban mostraron una reduccin significativa en comparacin con
placebo en el nmero de infartos de miocardio y de repeticiones de las angioplastias.

En los pacientes con disfuncin renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) las dosis de
tirofiban se deben reducir a la mitad. No se han establecido recomendaciones para el tratamiento
de pacientes sujetos a hemodilisis, aunque se sabe que el aclaramiento del frmaco se reduce
notablemente (> 50%).

CONTRAINDICACIONES

La inhibicin de la agregacin plaquetaria producida por el tirofiban aumenta el riesgo de sangrado

especialmente en los pacientes predispuestos. El tirofiban est contraindicado en los pacientes que
hayan experimentado una pericarditis aguda, aneurisma intracraneal, masas intracraneales,
malformacin arteriovenosa, cualquier tipo de coagulopata, hemorragias gastrointestinales,
hipertensin severa no controlada, trauma o ciruga recientes, historia de ictus en los 30 das
anteriores, hemorragia craneal, sangrado de la retina, diseccin artica o cualquier evidencia de
sangrado anormal en los 30 das anteriores. Si despus de la administracin de tirofiban se produjera
una hemorragia, se deber discontinuar su administracin as como la de la heparina.

El riesgo de sangrado durante una angioplasta se reduce si se toman las siguientes precauciones:
discontinuacin de la heparina inmediatamente despus de completar el procedimiento,
adherencia estricta a los protocolos de anticoagulacin, retirada temprana del catter femoral y
vigilancia cuidadosa del paciente. Se deben minimizar las punciones venosas o arteriales, las
inyecciones intramusculares, el uso de sondas urinarias y la intubacin nasotraqueal. Si el acceso
venoso es imprescindible, se debe llevar a cabo en un vaso compresible (evitando por ejemplo la
yugular o la subclavia).

Durante el tratamiento con tirofiban, se monitorizarn la hemoglobina y el hematocrito antes del

tratamiento, a las 6 horas despus de la infusin y diariamente despus. Los riesgos de sangrado
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son mayores en los pacientes que son tratados concomitantemente con heparina, otros
anticoagulantes o tromboltcos

El tirofiban est contraindicado en los sujetos con historia de trombocitopenia (recuento de

plaquetas < 100.000/mm3) despus de una administracin previa de tirofiban, y se usar con
precaucin en los que muestren un nmero de plaquetas < 150.000/mm3. Durante el tratamiento
con tirofiban, se deben monitorizar las plaquetas antes, a las 6 horas y diriariamente despus. Si se
detectara trombocitopenia, se discontinuar el tratamiento con tirofiban y heparina y se tratar la
misma de la forma adecuada, practicando transfusiones de plaquetas si el nmero de las mismas
cayera a < 50.000/mm3.

La incidencia de hemorragias es mayor en los pacientes de mayor edad, si bien no se requieren

reajustes en las dosis. En los sujetos renales, el aclaramiento de tirofiban se reduce sensiblemente,
por lo que este frmaco se utilizar con precaucin en los pacientes con insuficiencia renal.

El tirofiban se clasifica dentro de la categora B de riesgo en el embarazo. En ratas y conejos, el

tirofiban atraviesa la barrera placentaria aunque los estudios con dosis de 5 a 13 veces mayores que
las utilizadas en el hombre no demostraron efectos teratognicos. Sin embargo, al no existir
estudios controlados en el hombre no se recomienda su utilizacin durante el embarazo. Se
desconoce si el tirofiban se excreta en la leche humana. Debido al riesgo potencial para el lactante
se recomienda evitar el uso del tirofiban durante la lactancia, o sustituir esta por la lactancia artificial
en caso de que el frmaco fuera necesario.

INTERACCIONES

El uso concomitante de tirofiban con otros agentes que actan sobre la hemostasia
(anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, AINES y agentes trombolticos) pueden ir asociado a
un aumento al riesgo de sangrado. De igual forma, grandes dosis de salicilatos (> 6 g por da) pueden
causar hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional de sangrado. En los estudios clnicos en
los que el tirofiban se administr con aspirina y heparina se observ un aumento de la incidencia de
sangrado en comparacin con los pacientes tratados con heparina y aspirina solo.

No hay datos acerca del uso simultneo de tirofiban y agentes trombolticos, aunque puede haber
un aumento del riesgo de sangrado dado que estos frmacos suelen causar una trombocitopenia
clnicamente significativa.

Pueden producirse notables interacciones entre el tirofiban y agentes antineoplsicos, globulina

antitimocito y cloruro de estroncio-89.

Los frmacos se inhiben la agregacin plaquetaria, incluyendo el tirofiban, pueden reducir la eficacia
de la terapia fotodinmica con verteporina o porfmero.

Los datos del estudio PRISM indican que los pacientes tratados concomitantemente con levotiroxina
u omeprazol muestran un aclaramiento de la tirofiban mayor que los pacientes no medicados. Se
desconoce la relevancia clnica de este hallazgo.

Los datos del estudio PRISM indican que los siguientes frmacos no afectan significativamente el
aclaramiento del tirofiban: acebutolol, paracetamol, alprazolam, amlodipina, aspirina, atenolol,
bromazepam, captopril, diazepam, digoxina, diltiazem, enalapril, furosemida, gliburida, heparina,
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insulina, isosorbide, lorazepam, lovastatina, metoclopramida, metoprolol, morfina, nifedipina,

nitratos, oxazepam, cloruro potsico, propranolol, ranitidina, simvastatina, sucralfato, y
temazepam.

REACCIONES ADVERSAS

El sangrado es la reaccin adversa ms frecuente asociada al tirofiban. En los estudios clnicos

realizados con tirofiban, se definieron como hemorragias graves las intracraneales. el taponamiento
cardaco o una disminucin de la hemoglobina a > 5 g/dl. Como hemorragias menores, se
consideraron la hematuria, la hematemesis espontanea, y una prdida de sangre de menos de 3
g/dl.

En el estudio PRISM-PLUS, la incidencia de hemorragias graves fu del 1.4% (sobre un total de 1570
pacientes) en los pacientes tratados con tirofiban ms heparina y del 0.8% en los pacientes de
control tratados con heparina solamente. Otros estudios realizados con el tirofiban en la prevencin
de la isquemia en la PCTA mostraron una incidencia de hemorragias graves en el 2.2% de los
pacientes tratados con tirofiban frente al 1.6% en los pacientes bajo placebo. La incidencia de
sangrado fue inferior al 12% en los pacientes bajo tirofiban + heparina y al 6% en los pacientes bajo
heparina.

Se observaron hemorragias intracraneales en el 0.1% de los casos con tirofiban y en el 0.3% con
heparina sola. La incidencia de hemorragias retroperitoneales fue del 0.6% para el tirofiban y del
0.3% para la heparina, mientras que el sagrado gastrointestinal y genitourinario oscil entre el 0.1
al 0.2% y el 0 al 0.1%, respectivamente.

Por regla general, los pacientes mayores y las mujeres mostraron una incidencia de sangrado
superior a la de los hombres tanto si fueron tratados con tirofiban + heparina como si recibieron
slo la heparina.

Otras reacciones adversas asociadas al uso del tirofiban son edema (2%), dolor plvico (6%),
hipotensin asociada a una respuesta vagal (2%), bradicardia sinusal (4%), diseccin coronaria (5%),
dolor de piernas (3%), mareos (3%), y diaforesis (2%). Otras reacciones observadas en menos del 1%
de los casos fueron nasea/vmitos, fiebre y cefaleas. El procentaje de pacientes que experiment
una reduccin de las plaquetas a < 90.000/mm3 fu del 0.3% en los pacientes bajo tirofiban frente
al 0.1% bajo la heparina sola. Este descenso fu reversible al discontinuar el tratamiento con
tirofiban.

No se han comunicado reacciones anafilcticas despus del tirofiban, anque se han observado
algunos casos de rash y urticaria

EPFIBATIDA

DESCRIPCION

La eptifibatida es un heptapptido cclico de sntesis que contiene seis aminocidos, incluida una
cistenaamida y un residuo mercaptopropionil (desamino cisteinil), diseado antagonista de los
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receptores de membrana plaquetarios (GP) IIb/IIIa. Pertenece a la familia de los RGD (arginina-
glicina-aspartato)-mimticos.

Mecanismo de accin: la eptifibatida inhibe reversiblemente la agregacin plaquetaria al impedir la

unin del fibringeno, del factor de von Willebrand y de otros ligandos de adherencia a los
receptores de la glicoprotena GpIIb/IIIa. La eptifibatida inhibe in vitro la agregacin plaquetaria
inducida por ADP, colgeno y otros agonistas que inducen la agregacin plaquetaria, siendo su
efecto dosis-dependiente. In vivo, despus de un bolo intravenoso de 180 mmg/kg de eptifibatida
se observa inmediatamente un efecto antiagregante plaquetario. Cuando sigue una perfusin de
2 mg/kg/min se observa una inhibicin de ms de 80% de la agregacin plaquetaria

Farmacocintica: La farmacocintica de eptifibatida es lineal y proporcional a la dosis en su

administracin en bolo a dosis comprendidas entre 90 y 250 mg/kg y a ritmos de perfusin
comprendidos entre 0,5 y 3,0 mg/kg/minn. En pacientes con cardiopata coronaria, en su perfusin
a un ritmo de 2,0 mg/kg/min, las concentraciones plasmticas medias de eptifibatida en estado de
equilibrio estuvieron comprendidas entre 1,5 y 2,2 mg/ml. Estas concentraciones plasmticas se
alcanzan rpidamente cuando la perfusin va precedida por un bolo de 180 mg/kg.

La epifibatida se une en un 25% a las protenas del plasma. La semivida de eliminacin plasmtica
es de aproximadamente 2,5 horas, el aclaramiento plasmtico es de 55 a 80 ml/kg/h y el volumen
de distribucin es de aproximadamente 185 a 260 ml/kg.

En sujetos sanos, la eliminacin renal supone aproximadamente el 50 % del aclaramiento corporal

total; aproximadamente el 50 % de la cantidad eliminada se excreta inalterada. En pacientes con
insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min), el aclaramiento de
eptifibatida se reduce aproximadamente en un 50 % y los niveles plasmticos en el estado de
equilibrio aproximadamente se dobla

Toxicidad: la toxicidad de la ha sido estudiada despus de dosis nicas y repetidas en la rata, el

conejo y el mono. Tambin se han llevado a cabo, estudios sobre sus efectos en la reproduccin en
la rata y el conejo, estudios de toxicidad gentica in vitro e in vivo, y estudios de irritacin,
hipersensibilidad y capacidad antignica.

La epitifibatida no ha presentado evidencia de efectos teratognicos y, tampoco ha afectado la

fertilidad o la viabilidad de los fetos. En la bateria estandar de pruebas de mutgenesis la
epitifibatida no es clastognica.

Debido a su naturaleza y posologa no se han realizado estudios de carcinognesis

INDICACIONES y POSOLOGIA

Prevencin del infarto de miocardio precoz en adultos con angina inestable o infarto de
miocardio sin onda Q en los que el ltimo episodio de dolor torcico haya ocurrido dentro de las 24
horas y con cambios en el electrocardiograma (ECG) y/o con las enzimas cardacas elevadas.

Administracin intravenosa
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Adultos ( 18 aos) con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q: la dosis recomendada
es un bolo intravenoso de 180 mg/kg administrado lo antes posible, seguido por una perfusin
continua de 2 mg/kg/min durante un perodo de hasta 72 horas, hasta el inicio de la ciruga de
bypass coronario, o hasta el alta hospitalaria. Si se practica una Intervencin Coronaria Percutnea
durante el tratamiento con eptifibatida, continuar la perfusin durante las 20-24 horas siguientes a
la intervencin coronaria percutnea, con una duracin global mxima del tratamiento de 96 horas.

Se debe administrar precaucin en los pacientes con insuficiencia heptica que puedan presentar
problemas de la coagulacin. Est contraindicado la insuficiencia heptica clnicamente relevante.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 - < 50 ml/min) se

debe administrar un bolo intravenoso de 180 mg/kg seguido por una perfusin continua de
1,0 mg/kg/min durante todo el tratamiento. Est contraindicado el uso en pacientes con
insuficiencia renal ms grave y en los pacinentes bajo hemodilisis

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La epifitabina esta contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno

de los excipientes.

Tampoco se debe utilizar en casos de hemorragia gastrointestinal, hemorragia genitourinaria

macroscpica u otra hemorragia anormal activa dentro de los 30 das previos al tratamiento,
antecedentes de ictus dentro de los 30 das previos o toda historia de ictus hemorrgico o
antecedentes de enfermedad intracraneal (neoplasia, malformacin arteriovenosa, aneurisma) o
ditesis hemorrgica

Est, adems contrindicada en casos de trombocitopenia (< 100.000 clulas/mm3), tiempo de

protrombina > 1,2 veces el control o Relacin Normalizada Internacional (INR) 2,0, hipertensin
no controlada ((presin arterial sistlica > 200 mm Hg o presin arterial diastlica> 110 mm Hg bajo
tratamiento antihipertensivo).

La epifitabina no se debe administrar en los casos en que se haya producido un traumatismo o un

procedimiento de ciruga mayor en las 6 semanas anteriores.

Se ha observado respuesta inmungena o la presencia de anticuerpos frente a epitifibatida en casos

aislados en pacientes no tratados previamente o en casos raros en pacientes previamente tratados
con eptifibatida.

La epifitabina un agente antitrombtico que acta mediante inhibicin de la agregacin plaquetaria

y por consiguiente, el paciente deber ser observado cuidadosamente durante el tratamiento en
cuanto a signos de hemorragia. Las mujeres, los ancianos y pacientes de bajo peso corporal o con
insuficiencia renal moderada pueden tener mayor riesgo de hemorragia. Si se produjera una
hemorragia grave que no fuera controlable mediante presin, la perfusin de epifitabina debe
interrumpirse inmediatamente, as como la eventual heparina no fraccionada quese estuviera
administrando concomitantemente

INTERACCIONES
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No se ha llevado a cabo estudios especficos sobre las interacciones de la epifitabina y otros

frmacos. De forma retrospectiva no se han observado interacciones entre eptifibatida y los
siguientes medicamentos administrados concomitantemente: amlodipina, atenolol, atropina,
captopril, cefazolina, diazepam, digoxina, diltiazem, difenhidramina, enalapril, fentanilo,
furosemida, heparina, lidocana, lisinopril, metoprolol, midazolam, morfina, nitratos y nifedipina

La epifitabina no aumenta el riesgo de hemorragia mayor y menor asociada al empleo concomitante

de warfarina y de dipiridamol. La informacin disponible sobre el uso de la epifitabina y farmacos
trombolticos es limidas. Cuando se ha administrado concomitantemente con tenecteplasa y
estreptoquinasa, se observ un aumento significativo del riesgo de hemorragia y, con la
estreptoquinasa de un aumento de la necesidad de trasfusiones.

La epifitabina no se debe administrar concomitantemente con otro inhibidor parenteral de los

receptores deglicoprotena (GP) IIb/IIIa (p.ej. tirofiban o abcimax)

Se debe tener precaucin cuando se utiliza con otros frmacos que afectan la hemostasia, incluidos
ticlopidina, clopidogrel, los agentes trombolticos, anticoagulantes orales, soluciones de dextrn,
adenosina, sulfinpirazona, prostaciclina, antiinflamatorios no esteroideos o dipiridamol

REACCIONES ADVERSAS

La mayora de las reacciones adversas en pacientes en tratamiento con eptifibatida son

generalmente de tipo hemorrgico debidas a sus efectos farmacolgicos

Las reacciones adversas clasificadas por sistema y frecuencia (muy frecuentes ( 1/10); frecuentes
( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (<
1/10.000) que han sido reportadas son las siguientes:

Trastornos de la sangre y del sistema linftico: muy frecuentes: hemorragias (mayor y menor
incluyendo acceso en la arteria femoral, relacionada con la ciruga de bypass coronario,
gastrointestinal, genitourinaria, retroperitoneal, intracraneal, hematemesis, hematuria,
oral/orofarngea, disminucin de la
hemoglobina/hematocrito y otras); poco frecuentes: trombocitopenia.

Trastornos del sistema nervioso: poco frecuentes: isquemia cerebral.

Trastornos cardiacos: frecuentes: parada cardiaca, fibrilacin ventricular, taquicardia ventricular,

insuficiencia cardiaca congestiva, bloqueo auriculoventricular, fibrilacin auricular.

Trastornos vasculares: frecuentes: hipotensin, shock, flebitis.

PRESENTACION: INTEGRILIN solucin inyectable: vial de 10 ml, envase con un vial. GLAX

REFERENCIA BIBLIOGRFICA
E.A.P. MEDICINA HUMANA
FARMACOLOGIA

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