SENSIBILIZAO CENTRAL

Profa. Dra. Fabola Dach

FMRP-USP

RESUMO
Sensibilizao o processo que corresponde ao aumento da atividade dos circuitos da
via nociceptiva. Pode-se desenvolver por meio de alguns mecanismos bioqumicos,
como o aumento da excitabilidade neuronal, aumento da eficcia sinptica e/ou pela
reduo da atividade da via inibitria nociceptiva. classificada em primrias ou em
secundria de acordo com a regio do sistema nervoso em que ocorre. O processo de
sensibilizao central tem sido observado em vrias doenas que se manifestam com dor
crnica, como fibromialgia e migrnea. Os sinais e sintomas clnicos que se
correlacionam com a hiperatividade central do sistema nociceptivo so a alodinia e a
hiperalgesia secundria. Nesse texto, so desenvolvidos alguns temas relacionados
sensibilizao central, como fisiopatologia, manifestaes clnicas, doenas em que ela
ocorre e drogas utilizadas para seu tratamento.

INTRODUO

Do ponto de vista evolutivo, dor uma modalidade sensitiva que tem como
objetivo alertar o indivduo para a ocorrncia de leso tecidual. Por meio do reflexo de
retirada e de uma sensao desagradvel, a nocicepo (deteco de estmulos nocivos)
faz com que o indivduo evite o contato com estmulos lesivos1. Por esse motivo, a
nocicepo um processo extremamente importante e necessrio para a sobrevivncia
do indivduo. Ademais, outro mecanismo biolgico que confere proteo ao organismo
a sensibilizao do sistema nociceptivo. Esse fenmeno desenvolve-se com a presena
de estmulos nocivos repetitivos ou intensos, e resulta em reduo do limiar de ativao
da via nociceptiva e amplificao de sua resposta. O indivduo passa, ento, a apresentar
dor com estmulos nocivos menos intensos e at na presena de estmulo no-nocivos2,
o que levaria a uma maior proteo da rea lesada. Contudo, quando o processo de
sensibilizao se torna persistente, a dor deixa de ter o intuito de proteo e passa a ser
um distrbio. Dentro deste contexto, revisaremos o processo de sensibilizao central,
sua definio, os mecanismos envolvidos na sua origem, como ela se expressa
clinicamente, como pesquisar seus sinais e sintomas, as doenas em que ocorre e como
pode ser tratada.

DEFINIO

Define-se como sensibilizao o fenmeno pelo qual ocorre uma relao

desproporcional entre o estmulo provocado e a percepo de dor, ou seja, pelo qual h
uma reduo no limiar da dor. Esse processo corresponde ao aumento da atividade
neuronal e dos circuitos da via nociceptiva, que ocorrem por meio de alguns
mecanismos bioqumicos, como o aumento da excitabilidade neuronal, aumento da
eficcia sinptica e/ou pela reduo da atividade da via inibitria nociceptiva3.
A sensibilizao pode ocorrer perifericamente ou em nvel central. A
sensibilizao perifrica aquela que se desenvolve no local da injria tecidual e que
ocorre devido a mudanas nos limiares dos nociceptores locais. Com o dano celular, h
liberao de mediadores inflamatrios, degranulao de mastcitos e induo de
enzimas inflamatrias que sensibilizam os nociceptores, que passam a perceber
estmulos nocivos com maior intensidade e estmulos no nocivos (ex: tato) como
dolorosos4-6. Esse processo tornaria o sistema nociceptivo hiperalerta em condies nas
quais h um risco de leso adicional, como no perodo imediatamente aps um estmulo
nociceptivo. Com isso, estmulos de baixa intensidade tomam a via nociceptiva e
passam a causar dor1. Um bom exemplo disso seria a queimadura solar. Na rea cutnea
lesada pela radiao solar, um estmulo nociceptivo, como um belisco, passa a ser
sentido com maior intensidade que quando aplicado em rea de pele no lesada.
J a sensibilizao central (SC) pode ser entendida como uma facilitao do
sistema nervoso central passagem de estmulos nociceptivos. Da mesma forma que na
sensibilizao perifrica, a SC leva reduo do limiar dor e ao aumento na resposta
do estmulo nocivo, mas tambm, ao aumento da rea receptiva, que levaria s reas
sem leso a produzirem dor quando estimuladas. Um bom exemplo de SC seria o que
ouvimos com frequncia nos relatos dos pacientes com migrnea. Como se sabe, a dor
da migrnea resultado da inflamao que ocorre nos vasos das meninges ocasionada
pela ativao do sistema trigeminal7. Com frequncia, esses pacientes referem que, aps
um perodo varivel de cefaleia, sentem desconforto ou dor ao passar as mos ou
pentear os cabelos. Nesses relatos ficam evidentes dois efeitos da SC: estmulos incuos
(tato) passam a gerar dor e a amplificao da rea de gerao de dor (da meninge para a
pele).

FISIOPATOLOGIA

At o incio do sculo 20, acreditava-se que o sistema nervoso central era o local
para o qual os potenciais de ao gerados pelo estmulo doloroso apenas convergiam
passivamente, sem qualquer interferncia, transportando as informaes sobre o incio,
intensidade, qualidade e localizao deste estmulo. Acreditava-se, tambm, que todas
as terminaes nervosas fossem semelhantes, e que a dor diferiria do estmulo ttil
apenas pela intensidade dos estmulos sobre essas terminaes. Contudo, na dcada de
60, houve um avano importante no entendimento da nocicepo. Descobriu-se que a
dor era conduzida por neurnios com receptores especficos (nociceptores)8 e que, por
meio da teoria da comporta, o sistema nervoso central poderia modular os impulsos
nociceptivos provindos da periferia9. Para entendermos sobre os mecanismos da
sensibilizao, necessrio termos uma ligeira ideia dos mecanismos de ativao do
sistema nociceptivo.
Como j falado anteriormente, a dor fisiolgica (ou dor aguda) comea na
periferia por meio da ativao de nociceptores e canais inicos, que geram correntes de
despolarizao em resposta ao estmulo nocivo. A transduo, que a decodificao de
estmulos qumicos, trmicos e mecnicos em estmulos eltricos, ocorre por meio de
receptores ou canais inicos especficos, como o VR1, VRL1 e TRPs1, 10. A conduo
do potencial de ao at a medula espinhal se d por meio de fibras no-mielinizadas
(fibras C) ou pouco mielinizadas (fibras A). A transmisso, que a passagem dos
impulsos eltricos do primeiro neurnio para o segundo neurnio nociceptivo associada
modulao desta transferncia sinptica, ocorre por meio de sinapses excitatrias
mediadas pela ao de glutamato em receptores de N-metil D-aspartato (NMDA) e de
cido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionico (AMPA) e em canais inicos
kainato11. A modulao desta transferncia sinptica ocorre por meio da ativao de
neurnios descendentes inibitrios, os quais liberam glicina e cido -aminobutrico
(GABA), mantendo o impulso eltrico focalizado12. O impulso nervoso , ento,
projetado para o tlamo, para vrias outras regies enceflicas (ex: sistema reticular
ascendente e sistema lmbico) e, depois, para o crtex, onde a dor percebida. Sendo
assim, a ativao do sistema nociceptivo aumenta a atividade do sistema reticular
ascendente e de respostas emocionais e autonmicas. Consequentemente, no momento
da dor, o indivduo fica mais alerta e pode apresentar comportamentos como choro,
grito e medo, alm de alterao na presso arterial, aumento na frequncia cardaca,
dilatao pupilar e sudorese 13, 14 (Figura 1).

Figura 1 O sistema nociceptivo.

O processo de sensibilizao envolve a plasticidade do sistema nociceptivo, que

se manifesta por aumento na atividade deste sistema a estmulos repetitivos. Essa
plasticidade pode ocorrer perifericamente ou no sistema nervoso central.
Com a aplicao de estmulos nociceptivos, os nociceptores podem reduzir seu
limiar aos estmulos nocivos devido a alteraes na sua conformao proteica ou, ento,
devido entrada de clcio para dentro do neurnio. Essas alteraes so intensas, de
incio rpido e, tambm, rapidamente reversveis15. Esse processo seria um dos
responsveis pela sensibilizao perifrica do sistema nociceptivo.
 A SC propriamente dita representa alteraes plsticas de neurnios na coluna
dorsal da medula espinhal, a modulao da transmisso nociceptiva, desinibio e
modificao neuronal. Estmulos de alta frequncia gerados por estmulos nociceptivos
intensos ou sustentados resultam em liberao de glutamato, gerando potenciais
excitatrios ps-sinpticos que duram dezenas de segundos16. A esse fenmeno, que
leva ao aumento progressivo da resposta eltrica no corno dorsal da medula em resposta
a estmulos repetitivos das fibras C, d-se nome de somao temporal (wind-up)17.
A modulao da transmisso sinptica nociceptiva envolve ativao de uma
cascata de sinalizao intracelular e resulta em facilitao sinptica excitatria e
reduo da sua inibio. O envolvimento dos receptores de NMDA nessa modulao se
d por dois mecanismos. Primeiro, a supresso do bloqueio dos receptores de NMDA
pelo magnsio inico gerada pela somao de potenciais de ao com a ativao dos
18
nociceptores . Segundo, o aumento da atividade dos receptores de NMDA pela
convergncia dos sinais provindos de outros receptores, como os receptores de tirosina
quinase, que esto presentes na coluna dorsal da medula espinhal19. Por outro lado, os
mecanismos de SC que independem dos receptores de NMDA tambm so importantes
na facilitao do processo de transmisso sinptica. O principal receptor envolvido
seriam os AMPA. Esses receptores, tambm situados no corno dorsal da medula
espinhal, permitem o influxo de clcio em quantidades suficientes para produzirem uma
facilitao da transmisso sinptica em nvel medular20.
A SC no s envolve facilitao de sinapses excitatrias, mas tambm a falta da
inibio dessas sinapses. A inibio da transmisso sinptica nos neurnios da
substncia gelatinosa pode ser desencadeada pela ativao de fibras A. A desinibio,
ou seja, a depresso da atividade inibitria do sistema nociceptivo, requer a ativao de
receptores de NMDA e o aumento de clcio na fenda sinptica21.
Outro processo envolvido na SC o da modificao dos neurnios nociceptivos
tanto perifricos quanto centrais. Perifericamente, o aumento da liberao de substncia
P pelo primeiro neurnio nociceptivo alteraria a atividade de neurnios no corno dorsal
da medula22. E no sistema nervoso central, haveria um aumento na expresso de
receptores em neurnios da coluna dorsal com o aumento da ativao de neurnios
sensitivos perifricos23,24.
Por ltimo, sabe-se que a leso de nervos perifricos pode produzir um
fenmeno denominado brotamento (sprouting). Isso ocorre da seguinte maneira: as
fibras C (no-mielinizadas), que so na sua maioria nociceptores, terminam na lmina II
da coluna dorsal da medula e as fibras A (mielinizadas), que so mecanorreceptores,
terminam nas lminas III e IV. Quando ocorre uma injria neuronal, a poro terminal
dessas fibras A brotam para dentro da lmina II. Com isso, estmulos mecnicos no
nociceptivos passam a desencadear dor 25.
Apesar desta breve descrio dos mecanismos fisiopatolgicos do processo de
SC, pode-se perceber que dor consequncia de um fenmeno complexo e ativo de
alteraes perifricas e centrais que facilitam a transmisso dos impulsos nociceptivos.

SINAIS E SINTOMAS DA SENSIBILIZAO CENTRAL

Conforme j mencionado, o processo de SC leva reduo do limiar aos

estmulos dolorosos, fazendo com que o indivduo perceba dor exagerada ou
desproporcional ao estmulo nociceptivo empregado. A este fenmeno denominamos
hiperalgesia, que pode ser classificada em primria ou secundria.
A hiperalgesia primria seria a amplificao da resposta dolorosa pelo
emprego de um estmulo nocivo em rea de tecido lesado. Ela ocorre em consequncia
da sensibilizao dos nociceptores, ou seja, em consequncia da sensibilizao
perifrica do sistema nociceptivo. Por outro lado, a hiperalgesia secundria definida
como o aumento da resposta dolorosa desencadeada pelo emprego de um estmulo
nociceptivo em uma rea de tecido normal, fora da rea de tecido lesado. Ela ocorre em
consequncia da sensibilizao de neurnios na poro central do sistema nociceptivo,
ou seja, em decorrncia da SC17 (Figura 2).

Figura 2 Representao da rea de hiperalgesia primria e de hiperalgesia secundria

em uma regio de cicatriz de leso herptica.
 O primeiro cientista a descrever um experimento demonstrando a hiperalgesia
secundria foi Lewis em 1936. Nesse estudo ele demonstrou que ao redor de uma
pequena rea de tecido lesado havia uma rea de hiperalgesia, onde o estmulo com uma
agulha produzia dor desproporcionalmente intensa e prolongada. Alm disso, notou que
nessa mesma rea, um estmulo incuo, como um toque, tambm produzia dor 26. A este
fenmeno, no qual a dor desencadeada por um estmulo no nocivo se d o nome de
alodinia17. Na poca, Lewis atribuiu o sintoma de alodinia e hiperalgesia a um processo
perifrico. Ele acreditava que os impulsos nervosos, alm de caminharem no sentido da
medula espinhal, tambm caminhavam antidromicamente pelos ramos perifricos,
resultando em liberao de substncia qumicas que sensibilizariam os nociceptores ao
26
redor do local de pele lesada . Quase quinze anos aps, Hardy e colaboradores,
publicaram um estudo repetindo os experimentos de Lewis, no entanto tiveram
concluses divergentes. Eles concluram que, apesar de haver uma rea de hiperalgesia
que se espalhava ao redor do tecido lesado, esse sintoma seria mediado por neurnios
localizados no sistema nervoso central27. Sabe-se, hoje, que a alodinia ocorre em
decorrncia do brotamento de fibras A para a lmina II da coluna dorsal da medula25.
Mais recentemente, um estudo demonstrou que estmulos nociceptivos poderiam
desencadear hiperalgesia e alodinia em locais distantes da rea estimulada, como o lado
contralateral do corpo28. Essa reduo do limiar doloroso distncia, denominada por
Woolf em 2001 como hiperalgesia terciria29, manifesta-se mais tardiamente e em uma
regio menos extensa que a rea de hiperalgesia secundria (ipsilateral)28.
Outra caracterstica clnica da SC a hiperpatia, a qual se define pelo aumento
da sensibilidade dolorosa com o emprego de estmulos nociceptivos intensos ou
repetitivos17. Esse sintoma ocorre em decorrncia da somao temporal30.

COMO PESQUISAR OS SINAIS E SINTOMAS DE SENSIBILIZAO

CENTRAL

A pesquisa de SC em pacientes com sndromes dolorosas bastante simples e

pode ser realizada no dia a dia do consultrio. Com a utilizao de uma agulha e um
algodo, pode-se pesquisar, de uma maneira grosseira, o limiar de dor a estmulos
nociceptivos e no-nociceptivos, respectivamente. Podemos usar, tambm, um alfinete
para esta finalidade. Para testar a resposta aos estmulos nociceptivos, pode-se usar a
ponta afiada do alfinete, e para testar se h dor a estmulos no-nociceptivos, pode-se
usar a parte da presilha. Deve-se pesquisar o limiar doloroso tanto em rea onde houve
injria tecidual quanto em reas cutneas ao seu redor. Pode-se, tambm, fazer este
exame em reas distantes do local da leso tecidual para verificar se h hiperalgesia ou
alodinia.
Para a deteco de alodinia cutnea em pacientes com migrnea, recentemente,
foi publicada a verso brasileira de um questionrio simples e validado, com relao ao
teste quantitativo sensitivo (Quantitative Sensory Test - QST). O ASC-12/Brasil
consiste em doze perguntas que verificam se estmulos no-nociceptivos, como usar
culos e escovar os cabelos, causam dor durante a crise de migrnea. Para cada questo
que se responde isso no se aplica a mim, no, nunca ou raramente atribusse o
valor 0; para aquelas com resposta s vezes sim, s vezes no atribusse 1 e para
os com resposta a maior parte das vezes o valor de 2. Ao final, a soma dos valores
de todas as questes comparada com a seguinte escala: 0-2, sem alodinia, 3-5,
alodinia leve; 6-8, alodinia moderada e 9, alodinia severa31 (Figura 3).

Figura 3 Verso brasileira do12- Item Allodynia Symptom Checklist (ASC-12/Brasil)

Ainda, pode-se lanar mo do uso tanto de algmetros quanto do QST para a

identificao dos limares nociceptivos. Contudo, esses instrumentos no so usados na
prtica diria, sendo deixados para pesquisa clnica ou, ento, para casos de maior
dificuldade diagnstica.
Com relao importncia da pesquisa de sinais e sintomas de SC em pacientes
com quadros lgicos, pode-se relatar, ao menos, dois aspectos. O primeiro seria o de
ajudar na compreenso dos mecanismos envolvidos na dor relatada pelo paciente e, com
isso, contribuir para escolhas corretas no que tange a terapia medicamentosa. O segundo
seria que, com a avaliao do limiar nociceptivo em momentos subsequentes (ex: em
cada nova consulta), haveria a possibilidade de se mensurar a efetividade dessas drogas
na reduo da SC.

ALGUMAS CONDIES CLNICAS COM SINAIS DE SENSIBILIZAO

CENTRAL

Vrios estudos indicam a presena de SC em diversas doenas que se

manifestam com dor crnica. Abaixo algumas delas:

Fibromialgia (FM) - estudos experimentais em humanos demonstraram que a FM est

associada reduo difusa dos limiares cutneos e musculares dor, bem como com o
aumento do fenmeno de somao temporal32-35. Outros estudos mostraram que esse
quadro de hiperalgesia muscular e somao temporal seria atenuada pelo uso da
cetamina, um antagonista no competitivo dos receptores NMDA36, 37. Tendo em vista
que os receptores de NMDA so encontrados no sistema nervoso central, pode-se
sugerir que as manifestaes lgicas apresentadas pelos pacientes com FM esto
relacionadas hiperalgesia secundria devido ao processo de SC36. Atualmente essa
condio encontra-se classificada dentre as dores disfuncionais, as quais ocorrem por
uma disfuno modulatria do sistema nociceptivo. Do ponto de vista clnico,
facilmente se percebe a reduo do limiar dor nos pacientes com FM ao exame fsico.
claro que esse limiar varia de paciente para paciente, mas h pacientes em que uma
leve presso sobre qualquer grupo muscular desencadeia dor.

Cefaleia do tipo tensional - na dcada de noventa, alguns estudos demonstraram que

pacientes com cefaleia do tipo tensional apresentavam um aumento na sensibilidade
dolorosa da musculatura pericraniana, mesmo na ausncia de cefaleia. Durante as crises
de cefaleia, essa sensibilidade ficava ainda maior e estava associada reduo do limiar
doloroso aos estmulos trmicos nas regies temporais38-40. Com esses estudos, surgiram
as primeiras indicaes de que as cefaleias apresentavam um componente de SC. Um
estudo mais recente demonstrou que a hipersensibilidade apresentada por pacientes com
cefaleia do tipo tensional poderia contribuir para o processo de cronificao da dor41. Na
prtica clnica fcil a identificao de hipersensibilidade nos pacientes com cefaleia do
tipo tensional. Com frequncia, os pacientes referem dor palpao da musculatura
pericraniana.

Migrnea - no ano de 2000, um estudo demonstrou que quase 80% dos pacientes com
migrnea apresentava alodinia cutnea durante as crises de cefaleia. Nesse estudo foi
demonstrado, tambm, que essa alodinia poderia ocorrer tanto na regio ceflica como
em regies extraceflicas (antebraos)42. Posteriormente, um estudo demonstrou que
esse sintoma poderia estar presente mesmo antes do incio da cefaleia43. Da mesma
forma que na cefaleia do tipo tensional, esse quadro de hipersensibilidade foi
encontrado, principalmente, em pacientes com cefaleia crnica ou naqueles com crises
muito frequentes, o que sugere que o processo de SC possa contribuir para a
cronificao da dor nesses indivduos41. Como nas outras condies, tanto a alodinia
quanto a hipereralgesia so quase que uma constante em pacientes atendidos em centros
tercirios. Esses pacientes, frequentemente, apresentam dor ao tato do couro cabeludo,
bem como palpao da musculatura pericraniana e dos nervos pericranianos.

Dor neuroptica - a presena de alodinia cutnea j foi observada em vrias condies

que se manifestam com dor neuroptica, como leso isqumica de nervos perifricos e
sndrome do tnel do carpo44, 45. Ainda, estudos mostraram a eficcia da cetamina na
reduo de dor neuroptica, mostrando o envolvimento dos receptores de NMDA nessas
condies46. No mais, drogas como amitriptilina, duloxetina, pregabalina e
gabapentina, que reduzem a SC, so tratamentos de primeira linha para muitas dores
neuropticas .

H ainda outras condies nas quais foram demonstrados sinais e sintomas de

SC: dor crnica do membro fantasma47, dor complexa regional48, epicondilalgia49,
disfuno temporomandibular miofascial50, dor cervical secundria a leso em
chicotada51, osteoartrite52, artrite reumatide53, cefaleia em salvas54 entre outras.
DROGAS QUE REDUZEM A SENSIBILIZAO CENTRAL

Como o processo de SC envolve receptores de NMDA, vrios estudos

experimentais mostraram a eficcia da cetamina na extino da SC 55-57. Contudo, ainda
no se encontrou uma dose teraputica sem que ocorram os efeitos neurotxicos desta
droga.
Outros medicamentos que mostraram eficcia na reduo da SC foram a
gabapentina e a pregabalina. Essas drogas se ligam nas subunidades 2-1 dos canais de
clcio voltagem-dependente e reduzem a SC por meio da modulao desses canais nos
neurnios na coluna dorsal da medula espinhal58.
Ainda, drogas que interferem com o metabolismo da serotonina e noradrenalina,
como os antidepressivos tricclicos e os inibidores da recaptao da serotonina,
mostraram ao sobre o sistema antinociceptivo (neurnios inibitrios descendentes),
reduzindo a SC em humanos58.
H outras drogas de ao central que, em estudos pr-clnicos, reduziram a SC,
incluindo a duloxetina, o milnaciprano e a lamotrigina59, 60.
Drogas de ao perifrica, tambm, demonstraram-se eficazes em reduzir a SC
por meio da reduo dos sinais provindos da periferia. Tanto o emplastro de lidocana
5% quanto o de capsaicina 8% reduziram a alodinia cutnea e a hiperalgesia secundria
em pacientes com neuralgia ps-herptica61, 62.

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