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Clase N: 3

Tema: Intoxicacin Medicamentosa, etiologa, mecanismo de accin, dosis


toxicas, efectos txicos.

Analgsicos: Acetaminofen, ASA

PARACETAMOL: El paracetamol o acetaminofen es un derivado de la fenacetina, de


bajo peso molecular (151 dalton) que se comporta como un cido dbil. Se encuentra
comercializado en forma de cpsulas o comprimidos, conteniendo cada uno 500, 650
hasta 1000 mg. Existen tambin presentaciones en gotas (100 mg /ml). Hay
preparados con codena en distintas proporciones y otros, en general antigripales, que
adems de paracetamol, contienen diversos frmacos (antihistamnicos, cafena,
efedrina, ascrbico, analgsicos, etc.). Su toxicidad deriva habitualmente de la
presencia de paracetamol aunque debe siempre valorarse la accin narctica de la
codena. En la actualidad es el analgsico-antipirtico de mayor uso, especialmente en
pediatra para evitar la asociacin saliclicos-sndrome de Reye. Esta mayor
accesibilidad ha condicionado un incremento en el nmero de intoxicaciones agudas
por paracetamol hasta convertirse en la primera causa de intoxicacin medicamentosa
en pediatra y adultos tras las benzodiacepinas y los antidepresivos.
Cintica: El paracetamol se absorbe por va digestiva de forma rpida alcanzando un
pico plasmtico a los 40-60 minutos (30 minutos en preparados lquidos). En
sobredosis la mayor parte de paracetamol se absorbe en 2 horas pero no alcanza el
pico plasmtico hasta las 4 horas, aunque puede ser a las 6 ms horas. Ello
acontece con mayor frecuencia si hay ingesta simultnea de opiceos (codena) o
anticolinrgicos, o si hay presencia de comida en cavidad gstrica, especialmente rica
en carbohidratos. La biodisponibilidad es alta (60-95%). La unin a protenas es de 10-
30 % pudiendo alcanzar el 50% en sobredosis. La va principal de eliminacin (ms
del 90% de la cantidad) es la biotransformacin heptica a travs de tres mecanismos
metablicos: la glucoroconjugacin (40-67%) por accin de la glucoroniltrasferasa, la
sulfoconjugacin (20-46%, ms en nios) mediada por la sulfotransferasa y una va
menor oxidativa, (usualmente entre el 5-15%). En sobredosis, al saturarse las vas
metablicas principales, una mayor proporcin de paracetamol se biotransforma a
travs del sistema oxidativo generndose una mayor cantidad de metabolito txico (n-
acetil-benzo-quinoneimina o NAPQI). Esta mayor produccin de NAPQI excede la
capacidad desintoxicante del glutation. Se cree que el NAPQI no neutralizado es el
mximo responsable de la accin txica heptica y renal.
Mecanismo de accin: El paracetamol no es txico. Su toxicidad es debida a la
accin del metabolito intermedio (NAPQI) generado al biotrasnformarse a travs de la
va oxidativa heptica. A dosis teraputicas, el NAPQI generado se une al glutation
intracelular y a otros compuestos tilicos. En sobredosis, cuando la cantidad de
paracetamol supera una dosis crtica (generalmente 150 mg/kg), las vas de glucuro y
sulfoconjugacin se saturan incrementndose la proporcin de paracetamol que
seguir la va oxidativa. La necrosis inicialmente se concentra en la zona III
centrolobulillar ya que es aqu donde hay un mayor metabolismo oxidativo
extendindose al restante parnquima heptico en los casos ms severos. Un
mecanismo de accin similar (formacin de NAPQI a travs del P450 renal) produce la
necrosis tubular. Aparte del mecanismo oxidativo, se producen dao heptico y
extraheptico, formacin de radicales libres, cambios isqumicos en la
microcirculacin, trastornos de la homeostasis clcica, inhibicin de la cadena
respiratoria mitocondrial.
Manifestaciones clnicas: El rgano diana es el hgado, la clnica inicial (primeras
12-24 h) es, en general, asintomtica o leve incluso en los casos que desarrollarn
despus una alta toxicidad muy grave e incluso letal.
Clsicamente el cuadro clnico cursa en tres perodos bien definidos pudiendo
aadirse un cuarto perodo resolutivo en los casos en que se logra la curacin.
Perodo inicial (0-24 h): En general, el paciente est asintomtico aunque puede cursar
con nuseas, vmitos, epigastralgia, malestar, palidez y diaforesis. La concentracin
de aspartato aminotransferasa (AST o GOT ms sensible que la ALT o GPT) se
mantiene generalmente normal durante la mayor parte de este perodo, aunque se
puede observar con frecuencia en el ltimo tercio de estas 24 horas iniciales una
citolisis incipiente. Aunque muy inusual pueden haber GOT elevadas al cabo de 8-h en
caso de sobredosis muy copiosas. Ocasionalmente tambin puede observarse
hiperglicemia. Excepcionalmente, se han descrito casos de acidosis metablica y
coma que aparecen a las 4-6 horas (hasta 12 h) despus de ingestas masivas (75 o
ms g de paracetamol con niveles sricos de 800 g / ml) en ausencia de
hepatotoxicidad.
Perodo segundo o intermedio (24- 72 h): Clnicamente el enfermo puede seguir
asintomtico (lo ms frecuente), presentar una sintomatologa leve, similar a la del
primer perodo y/o iniciar un dolor en hipocondrio derecho. La alteracin caracterstica
de este perodo es el aumento de los enzimas hepticos (GOT y GPT) que puede
iniciarse a las 24 h post-ingesta, siendo ms habitual y casi general (en los pacientes
que han evolucionado a este perodo) a las 36 h, alcanzando su nivel mximo a los 3-4
das. Esta elevacin enzimtica puede acompaarse de una sintomatologa de
hepatitis infecciosa. En este perodo tambin pueden alterarse otros parmetros
(bilirrubina, antitrombina III) segn sea la gravedad de la intoxicacin.
Bsicamente este estadio expresa el grado de lesin-necrosis heptica pudiendo
evolucionar hacia la normalidad en muy pocos das o bien entrar en la fase siguiente
de fracaso de la funcin heptica. Aparte de la hepatotoxicidad, de forma inusual
pueden afectarse otros rganos: rin, miocardio, pncreas y excepcionalmente
sistema vascular (hipotensin, shock) y sistema hematolgico (trombocitopenia,
pancitopenia, nunca metahemoglobinemia a pesar de ser el paracetamol un derivado
fenacetnico).
Perodo tercero (72h- 5 das): Es el perodo de la mxima expresin de
hepatotoxicidad pudiendo evolucionar a fallo heptico agudo. La clnica puede variar
desde ser poco expresiva a desarrollar encefalopata, coma y/o trastornos de
coagulacin segn el grado de disfuncin heptica.
Las GOT-GPT alcanzan valores mximos, la evolucin puede ser an favorable con
tratamiento (terapia de soporte, N-acetilcistena, transplante) o incluso sin l.
Perodo ltimo o curativo (5-7 das hasta 2 semanas): Si la insuficiencia heptica
aguda no acaba en exitus, la reversibilidad es total, regenerndose por completo todo
el tejido heptico.

Tratamiento: Ante una intoxicacin aguda por paracetamol debern evaluarse la


puesta en prctica de los siguientes aspectos teraputicos: Descontaminacin
digestiva, Antdoto especfico (N-acetilcistena o NAC), Terapia de soporte
Descontaminacin digestiva: La dosis ptima de carbn activado puede utilizarse la
pauta habitualmente aceptada: 25 a 100 g en adultos y adolescentes, 25-50 g en nios
de 1 a 12 aos y 1 g/Kg en menores de un ao. No es inusual que se presenten
vmitos tras la administracin del carbn activado. En tal caso, debe repetirse la dosis
adjuntando un antiemtico. Se practicar la descontaminacin digestiva
preferentemente con carbn activado en las siguientes circunstancias: Si el tiempo
transcurrido desde la ingesta es menor de 2 horas (aunque es ms eficaz dentro de la
1 hora). Si la cantidad de paracetamol presuntamente alcanza la dosis considerada
txica: > 125-150 mg/Kg en adultos y adolescentes o > 200 mg/Kg en nios menores
de 6 aos. La N-acetilcistena o NAC es el antdoto especfico que acta a travs de
varios mecanismos: incrementando la sntesis de glutation, unindose al NAPQI,
formando conjugados atxicos y aumentando la va metablica de la sulfoconjugacin.
La eficacia de la NAC es mxima si se administra dentro de las primeras 8 horas de la
intoxicacin. La indicacin para administrar el antdoto se basa en dos parmetros
principales: la cantidad de paracetamol ingerido y el tiempo transcurrido desde su
ingesta.