Thése Compléte Mezaache Roufia (Finale) PDF

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE
MINISTERE DE LENSEIGNEMENT SUPERIEUR

ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
UNIVERSITE DE BATNA 1
FACULTE DES SCIENCES DE LA MATIERE
DEPARTEMENT DE CHIMIE
Filire : Chimie
THESE DE DOCTORAT EN SCIENCES
Spcialit : Chimie Organique
Prsente par
Melle MEZAACHE ROUFIA

Thme
Soutenue publiquement le 14/05/2017
Devant la commission dexamen :
Mohammed BENKHALED Prof. Universit de Batna 1 Prsident

Abdelhamid BENKOUIDER M.C.A. Universit de Batna 2 Rapporteur
Patrick PALE Prof. Universit de Strasbourg (France) Co-Rapporteur
Jean Marc WEIBEL Prof. Universit de Strasbourg (France) Examinateur
Yassine BOUZAHER Prof. Universit de Batna 1 Examinateur
Belgacem LEGSEIR Prof. Universit de Annaba Examinateur
Anne Universitaire : 2016/2017

Remerciements
Ce travail a t ralis au sein du laboratoire de synthse et ractivit organiques de la facult
de chimie de luniversit Louis Pasteur de Strasbourg -France.
Mes remerciements vont en premier lieu au Dr Abledhamid BENKOUIDER pour sa
confiance, ses efforts et ses encouragements, et pour le soutien quil ma tmoign tout au
long de cette tude place sous sa direction. Je lui exprime galement toute ma reconnaissance
pour la confiance quil ma accorde en plaidant ma cause auprs du laboratoire de synthse
et ractivit organiques (Strasbourg-France).
Je remercie sincrement et de tout mon cur lquipe dirigeante du laboratoire tout dabord le
professeur Patrick PALE pour mavoir accueillie au sein de son laboratoire et propos ce
sujet de recherche, et davoir mis ma disposition tous les moyens ncessaires, pour mavoir
fait confiance et mavoir permis de raliser ce travail dans de meilleurs conditions. Je lui
adresse toute ma reconnaissance pour sa grande disponibilit, pour son aide et pour les
discussions enrichissantes et fructueuses entretenues durant ma prsence dans son laboratoire.
Quil soit assur de ma profonde gratitude.
Jadresse galement mes vifs remerciements et toute ma gratitude au professeur Jean-Marc
WEIBEL pour son encadrement, son dynamisme, son soutien, sa patience, son humour, ces
prcieux conseils, sa collaboration fructueuse, sa comptence et sa grande disponibilit qui
ont t des atouts prcieux pour moi. Un grand merci Jean marc, la personne auprs de qui
jai le plus appris durant ces annes, et jai eu le grand plaisir de parler chimie au sein du
laboratoire.
Je remercie profondment le professeur Mohamed BENKHALED de luniversit de Batna
pour lhonneur quil nous a fait en acceptant de prsider le jury de ma soutenance de thse de
doctorat.
Je dsire tmoigner toute ma gratitude aux membres du jury pour mavoir fait lhonneur de
juger mes travaux : le professeur Belgacem LEGSEIR de luniversit de Annaba et le
professeur Yassine BOUZAHER de luniversit de Batna.
Jadresse mes remerciements aussi Aurlien Blanc et Valrie Bnteau et Benoit Louis pour
leur aide, soutien et collaboration.
Je souhaite exprimer ma reconnaissance toute lquipe du laboratoire de synthse et
ractivits organique, avec qui jai eu le plaisir de travailler pendant ma thse, et qui ont
beaucoup apport mes travaux. Je pense tout particulirement Yann Bikard, Simon
Specklin, Alban, Karmen, Thomas, Aurlien-Alix, Nicolas Cheval, Julie Obszynski, Annie ,
Nicolas kern, Damien Hueber, Maryline Boltz, Marie Haufman, Ynimgu Albert Dembel,
Claire Bernardon, Sophie.
Mes remerciements vont galement toutes mes amies, particulirement Fatima, Fatiha,
Nouara, Abla, Habiba, Khadidja.
Je remercie galement Hamada haba et Harkat hassina et tous les autres car trop nombreux
pour les nommer tous.
Jadresse mon immense gratitude aux services de RMN et de spectromtrie de Masse de
luniversit de Strasbourg pour leur comptence et leur disponibilit.
Je tiens remercier le ministre de lEnseignement Suprieur et de la Recherche Scientifique
Algrien pour la bourse qui ma t accorde dans le cadre du PROFAS 2011/2013 afin de
finaliser ma thse.
Pour finir je tiens remercier mes parents, mes frres : Raouf, Mouhssene, Oualid, Hichem et
mes surs : Yasmina, Ibtissem, Salima, Malia, Meriem pour tout lamour et le soutien quils
mont apports. Quils trouvent ici lexpression de ma profonde affection.

Ddicaces
Je mets entre vos mains le fruit de longues annes dtudes, de longs jours
dapprentissage ; votre soutien et votre encouragement mont toujours donn de la
force pour persvrer et prosprer dans la vie, chaque ligne de cette thse, chaque lettre et
chaque mot vous exprime la reconnaissance, le respect, lestime et le merci dtre mes
parents.
A la mmoire de mon oncle Fateh
A mes chers frres : Raouf, Mouhssen, Oualid, Hichem
A mes chres surs : Yesmina, Ibtissem, Salima, Malia et Meriem
A mes chres nices : Fadoua, salsabil, daynge, ala, maram, mayassine
A mes chers neveux : Fadi, acheraf, anes, tadj, Iles, chahine, siradj
A mes chres cousines : Hana, Sara, Nedjoua, Mouna
A toute ma famille et amies
A tous ceux qui me sont chers

Abrviations
Ractifs
Acide trifluoroactique TFA
Acide para-tolunesulfonique APTS (TSOH)
Bis(diphnylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) Pd(dppf)Cl2
Chlorure de para-mthoxybenzyle PMBCl
Chlorure de trimthylsilyle TMSCl
Dichlorodicyanoquinone DDQ
1.8-Diazabicyclo(5.4.0)undc-7-ne DBU
4-Dimthylaminopyridine DMAP
Fluorure de tetra-n-butylammonium TBAF
Hexamthyldisilazane HMDS
Iodure de mthyle MeI
N,N-di-isopropylethylamine DIPEA
Nitrate de cerium et dammonium CAN
Para-tolunesulfonate de pyridinium PPTS
Tribromure de bore BBr3
Triflate de trimtylsilyle TMSOTf
Tris(dibnzylidneactone)dipalladium(0) Pd2(dba)3
Groupements protecteurs
Mthoxymthyle MOM
Dihydropyrane DHP
Bis(4-mthoxyphnyl)mthanol BMPMOH
Benxyloxycarbonyle Cbz
Butyloxycarbonyle Boc
9-Fluornylmthyloxycarbonyle Fmoc
Benzyle Bn
Benzoate Bz
Diphnylmthanol DPMOH
Fluornylmthyle fm
para-Mthoxybenzyle PMB
Tertiobutyldimthylsilyle TBDMS=TBS
Tertiobutyldiphnylsilyle TBDPS
Tetrahydropyrane THP
Tosyle TS
Trithylsilyle TES
Triisopropylsilyle TIPS
Trimthylsilyle TMS
Triphnylmthyle (Trityle) C(Ph3)
Triphnylsilyle TPS
Trityle Tr
Ethers
Ether de bis(4-mthoxyphnyl)mthyle ther de BMPM
Ether de diphnylmthyle ther de DPM
Ether mono bis(mthoxyphnyl)mtyle monoBMPM
Ether di bis(mthoxyphnyl)mthyle diBMPM
Dimre de lther bis(mthoxyphnyl)mthyle (BMPM)2O
Solvants
Dichlorothane DCE
Dichloromthane DCM
Dimthylformamide DMF
Dimthylsulfoxyde DMSO
Tetrahydrofurane THF
SOMMAIRE
Chapitre I
-1-Introduction..1
-2-Protection dalcool en thers...11
I-2-1-Les thers de mthyle....11
-2-1-1- Formation.11
-2-1-2-Clivage..........12
-2-2-Les thers de benzyle 12
-2-2-1- Formation....12
-2-2-2-Clivage ....16
-2-3-Les thers de p-mthoxybenzyle (PMB).17
-2-3-1-Formation.17
-2-3-2-Le clivage.18
-2-4-Les thers de trityle.............19
-2-4-1-Formation.19
-2-4-2-Clivage.20
-2-5-Les thers de mthoxymthyle (MOM)..20
-2-5-1-Formation.....21
-2-5-2-Le Clivage ...22
-2-6-Le groupe tetrahydropyranyle (THP)....22
-2-6-1-Formation.22
-2-6-2-Clivage.24
-2-7-Les thers silyls....24
-2-7-1-Lther de trimthylsilyle (TMS)......25
-2-7-1-1-Formation...25
-2-7-1-2-Clivage...27
-2-7-2-Lther de tritylsilyle (TES)....28
-2-7-2-1-Formation...28
-2-7-2-2-Clivage...28
-2-7-3-Les thers de tertiobutyldimthylsilyle (TBDMS)...29
-2-7-3-1-Formation..29
-2-7-3-2-Clivage29
-2-7-4-Lther de triisopropylsilyle (TIPS)...30
-2-7-4-1-Formation30
-2-7-4-2-Clivage30
-2-7-5-Lther de Tertiobutyldiphnylsilyle (TBDPS).31
-2-7-5-1-Formation31
-2-7-5-2-Clivage32
-3-Protection des diols.33
-3-1 Les actals isopropylidne...33
-3-1-1-Formation...33
-3-1-2-Clivage...34
-3-2-Les actals benzylidne...35
-3-2-2-Clivage...36
-3-3-Les actals de type mthylne.37
-3-3-2-Clivage...38
-3-4-Les actals cyclopentylidne et cyclohexylidne.39
-3-4-1-Formation..39
-3-4-2-Clivage..40
I-4-Conclusion...42
Chapitre II
II-1-Introduction44
II-1-1-Les mtaux de transition...44
II-1-1-1-Le Palladium...46
II-1-1-1-a-Les ractions de formation de liaison carbone-carbone catalyses
par le palladium.............46
II-1-1-1-a-1-La raction de Mizoroki-Heck...46
II-2-1-1-a-2-La raction de Suzuki Miyaura..48
II-1-1-1-b-Les ractions de formation de liaison carbone-htroatome catalyses
par le palladium49
II-1-1-2-Le Cuivre.49
II-1-1-2-a-Formation de liaison C-C (Raction de Sonogashira) .50
II-1-1-2-b-Formation de liaison C-N52
II-1-1-2-c-Formation de liaison C-O53
II-2-Le benzhydrol et ses drivs.54
II-2-1-Les drivs du benzhydrol dintrts biologiques.54
II-2-2-Les benzhydrols comme groupements protecteurs56
II-2-2-1-Formation des thers de benzhydryle par la catalyse acide 57

II-2-2-1-1-Utilisation des acides de Bronsted... 57
II-2-2-1-1-a-Acide sulfurique (H2SO4). .57
II-2-2-1-1-b-Acide phosphorique (H3PO4) 58
II-2-2-1-1-c-Acideparatolunesulfonique (p-TSA). ..58
II-2-2-1-2-Catalyse htrogne. .59
II-2-2-1-2-a-Synthse dther de DPM en utilisant un catalyseur

htrogne sur support solide.59
II-2-2-2-Synthse dther de DPM et ses drivs en utilisant la mthode de
Williamson... 59
II-2-2-3-Dprotection des thers de DPM.. 60
II-3-Rsultats et discussions... 61
II-3-1- Catalyse au palladium 61
II-3-1-1-Formation des thers de DPM en utilisant les acides de Lewis 61
II-3-1-2-Le diphnylmthanol comme groupement protecteur ..62
II-3-1-2-1-Choix du solvant et du catalyseur...62
II-3-1-2-1-a-Screening de sels de mtaux de transitions..62
II-3-1-2-2-Screening de solvants et choix dun nouveau catalyseur64
II-3-1-2-3-Recherche de meilleurs conditions pour la protection des
alcools en thers de DPM65
II-3-1-2-4-Proposition et gnralisation du mcanisme...67
II-3-1-2-5-Extension et limites de la protection dalcools en thers de

DPM....69
II-3-1-3-Extension aux autres drivs du type diarylmthyle..72
II-3-1-4-Dprotection des thers de diarylmthyle..75
II-3-2-Catalyse au cuivre.....79
II-3-2-1-Screening de solvants et le choix du bon catalyseur......80
II-3-2-2-Extension aux autres types dalcools.83
II-3-2-3-Mcanisme propos...85
II-3-2-4-Dprotection des thers de BMPM en utilisant le Cu (II) ....86
II-4-Conclusion...89
Chapitre III
III-1-Introduction...92
III-2-Etude bibliographique...93
III-2-1-Transprotection des actonides en actate en utilisant HClO4-SiO2..93
III-2-2-Transprotection du groupement isopropyle en utilisant TMSOTf.94
III-2-3-Transprotection des thers de silyles en thers de tosyle en utilisant la base
DBU...95
III-2-4-transprotection du groupement (Fmoc) en Boc en utilisant le fluorure de
potassium (KF)..96
III-2-5-Transprotection en utilisant les sels de mtaux de transitions...97
III-2-5-1-Transprotection des thers de THP et silyls en actates en utilisant le
zirconium(Zr).97
III-2-5-2-Transprotection dallyloxycarbonate en Boc et Cbz en utilisant le
Palladium ..98
III-2-5-3-Transprotection des thers de TBDMS en actate en utilisant le
Fer..99
III-2-5-4-Transprotection en utilisant les sels de cuivre100
III-2-5-4-1-Transprotection des thers de silyles et de THP en actate
en utilisant le triflate de cuivre (II) (Cu(OTf)2).....100
III-2-5-4-2-Transprotection des thers de benzyles et silyles en actate
en utilisant le bromure de cuivre (II) (CuBr2) ..101
III-3-Rsultats et discussions102
III-3-1-Transprotection des thers de silyles en thers daryles (thers de BMPM) en
utilisant CuBr2..102
III-3-2-Limportance de la nature du groupement silyl dans la transprotection.103
III-3-3-Proposition du mcanisme105
III-3-4-Screening de groupements protecteurs.106
III-3-5-Applications et limites de la transprotection dther de BMPM..108
III-3-6-Extension la transprotection des actals111
III-3-7-Optimisation des conditions de transprotection des actals en thers de
BMPM..112
III-3-7-1-Screening de ractifs drivs de BMPM...112
III-3-8-Proposition du mcanisme...116
III-3-9-Screening des catalyseurs117
III-3-10-Applications et limites de la transprotection des actals en thers de
BMPM.119
III-4-Conclusion..123
Chapitre IV
IV-Partie exprimentale.......125
IV-1-Informations gnrales.........125
IV-2-Produits de dparts.......127
IV-3-Produits de protection.......132
IV-4-Produits de transprotection...........152
Conclusion gnrale.....175

CHAPITRE I

Introduction et clivage des

groupements protecteurs
Chapitre I Introduction et clivage des groupements protecteurs 1
-1-Introduction
Les molcules organiques sont composes d'atomes de carbone, d'hydrogne et d'htroatome. Ces
composs sont classs, de faon trs acadmique, en fonction. Ainsi l'ensemble des molcules
hydrocarbones est regroup dans la famille des alcanes, des alcnes, et des alcynes. En prsence
d'htroatomes, il y a de trs nombreuses familles dont les halognoalcanes, les nitroalcanes, des
drivs carbonyls, des amines, des thiols, des alcools... Cette dernire famille est omniprsente
dans notre vie de tous les jours. Cette fonction est prsente :
v dans les briques de base de la vie telles que certains acides amins, en particulier la srine
qui est prsente dans les protines, le ribose prsent dans lacide ribonuclique (ARN), ou
encore le dsoxyribose prsent dans le support de l'information gntique de lacide
dsoxyrubonuclique (ADN).
O NH
O P O base = Uracile = U
O O N
O- O O
HO OH HO OH ribose
NH2 NH2 Phosphates
O OH
L ou S(-) srine D ou R(+) srine O P O
O-
La srine Structure chimique d'un brin d'ARN
O NH
base (Thymine (T))
O P O
N O
O- O
dsoxyribose
NH2
O H
N N
O P O base (Adnine (A))
O- N N
Phosphates O
dsoxyribose
O H
O P O
O-
Structure chimique d'un brin d'ADN
1
v dans des composs naturels tels que les sucres : glucose, galactose, mannose
OH OH
HO OH
O O OH
HO O
HO HO HO
OH OH OH OH HO
OH
Glucose Galactose Mannose
les parfums : citronllol, graniol, linalol, menthol, bornol, nrol.
CH3 CH3 CH3 OH
OH
OH HO
H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3
(+)-Citronllol (-)-Citronllol Graniol Linalol
les biomolcules : cholestrol, vitamine D, macrolides.
H
H
H
H
H
H H
HO HO
HO
Cholestrol Vitamine D2 (Ergocalcifrol) Vitamine D3 Cholcalcifrol)
2
HO OMe
OH N
HO O
O O
O O OMe
OH
O
Clarithromycine (macrolide antibiotique)
v dans des mdicaments
Empirine : constitu dun mlange de deux molcules, la codine et laspirine, cest un

analgsique ou antalgique stupfiant.
MeO
O
NMe
H
HO
Codine
Saquinavir : premier mdicament inhibiteur du VIH-1, approuv pour le traitement du SIDA par
la FDA (Food and Drug Administration, Agence amricaine des produits alimentaires et
mdicamenteux.
H
CONH2
O OH
H
N N N
N
H H
O tBu
O N
H
Saquinavir
3
Streptomycine : Premier antibiotique utilis contre la tuberculose. Cette dcouverte par Selman
Waksman lui a permis dobtenir le prix Nobel de physiologie en 1952.
H2N
NH2
O
HO N O
H
N OH
O
H2N HN
O
NH2 HO OH
OH
O
OH
Streptomycine OH
Chlortetracycline ou Aureomycine: est un antibiotique, utilis dans le traitement antibactrien

local des conjonctivites, des kratites, des ulcres cornens, des blpharites.
OH O OH O O
OH
NH2
OH
Me H
ClHO NMe2
Chlorttracycline (Aureomycine)
Taxol : mdicament contre le cancer. Sa synthse totale a t effectue en 1994 par les groupes de
Nicolaou et Holton. Cette molcule est isole la premire fois en 1962 de la plante Taxus bacata
qui se trouve dans la fort de Californie.
AcO O OH
O
NH O
O
O H
OH O O
OH
O O
Taxol
4
v dans des composs industriels
Mthanol, thanol, glycrol, thylneglycol...
OH
C2H5OH OH
CH3OH HO OH HO
Mthanol Ethanol Glycrol Ethylneglycol
5
Proprits des alcools
La structure d'un alcool est trs simple, elle est constitue de deux liaisons : la premire avec un
atome de carbone, et une seconde avec un atome d'hydrogne. L'atome d'oxygne a une
hybridation sp3 et est un systme de type AX2E2. Il forme un ttradre (ou un coude si on ne
considre pas les deux doublets libres). L'atome d'oxygne est galement plus lectrongatif que le
carbone ou l'hydrogne. Cette diffrence explique la polarisation des liaisons. Celle-ci est la
source des proprits physiques d'o rsulte, en partie, la ractivit des alcools (Schma 1).
Substitutions
nuclophiles Ractions
d'oxydo-rduction
R1 H proprits acides
R2 O
Proprits basiques
H
Ractions R1' R2' et nuclophiles
d'limination
Schma 1 : Prsentation gnrale de la ractivit des alcools
v la liaison O-H
Cette liaison est courte (d (pm)= 96), forte (E= 435 kJ/mole), et est fortement polarise. Cette
dernire en prsence d'un accepteur d'hydrogne peut former des liaisons hydrogne (Schma 2).
Ceci explique pourquoi l'thanol bout 78C tandis que le chlorothane d'un poids molculaire
plus lev 65C.
O
H
O
Schma 2 : Liaison hydrogne H
O

H

6
La polarisation de la liaison OH prdispose la liaison une rupture htrolytique (Schma 3) ;

cette caractristique est lorigine des proprits acides des alcools (pka = 16 -18) et des phnols
(pKa = 10).
H H
O H+ + O
H H H
H H
Schma 3 : Raction de protolyse des alcools
Cette proprit est utilise trs couramment en chimie organique. En effet, en prsence d'une base
forte (pka > 20), l'alcool est transform quantitativement en alcoolate. Les bases typiquement
utilises sont l'hydrure de sodium et des amidures (LDA par exemple). En prsence de base plus
faible (12<pka<20), la raction est quilibre.
Ce type de raction est utilis naturellement pour crer une base, mais aussi pour augmenter la
nuclophilie d'un alcool dans les ractions de substitution, dlimination et d'addition.
Il faut galement citer la raction entre un groupement hydroxyle et un mtal alcalin. Cette
raction conduit galement la formation d'un alcoolate de mtal (Schma 4). Cette raction
contrairement la prcdente est une raction doxydo-rduction.

R
R + M O M + 1/2 H2
OH
M = Na, Li
Schma 4:Raction de l'hydroxyle avec un mtal
v les doublets libres
La basicit est lie lexistence de doublets non liants sur latome doxygne. Ils ragissent soit
avec un proton soit avec un acide de Lewis. Cette transformation augmente le caractre
lectrophile du carbone. Ainsi, il pourra tre engag soit dans des ractions de substitution soit
7
dans des ractions d'limination. (Schma 5).
H H H H
O + H+ O
H H H
H H
Schma 5: Basicit du groupement hydroxyle
v loxydation des alcools
Tous les alcools ne sont pas oxydables. En effet, en gnral, seuls les alcools primaires et
secondaires sont capables de donner des aldhydes (parfois des acides carboxyliques par
suroxydation) (Schma 6), et des ctones respectivement (Schma 7). Cette raction est trs
courante.
R OH
KMnO4 ou
OH K2Cr2O7
R
Pyr.HCl O
CrO3
R H
Schma 6: Oxydation forte et douce dalcool primaire
, ClCrO3 = PCC
N
OH O
H
R R' R R'
Ou ractif de Swern
Schma 7: Raction doxydation de lalcool secondaire
8
Les oxydants utiliss frquemment dans loxydation des alcools sont le permanganate de
potassium (KMnO4) et le dichromate de potassium (K2Cr2O7) dont leur potentiel standard sont
respectivement E (MnO4/Mn2+) = 1,51 V, E (Cr2O72/Cr3+) = 1,36 V.
Le permanganate de potassium (KMnO4) peut tre solubilis dans un mlange de solvants
organiques/eau comme : H2O-CH3CN ou bien tBuOH-CH3CN, le dichromate de potassium
(K2Cr2O7) est gnralement utilis avec une solution dacide sulfurique aqueuse. La faible
solubilit dans les solvants organiques et la toxicit de ces derniers oxydants sont les
inconvnients principaux dans leur utilisation dans loxydation des alcools.
De nombreux ractifs organiques tels que lIBX (lacide 2-iodoxybenzoique), S(Me)2Cl (le
chlorure de dimthylchlorosulfonium) et le DCCI (N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) permettent
aujourd'hui des ractions d'oxydation des alcools en aldhydes ou ctones dans des conditions
douces: l'oxydation de Swern,1 l'oxydation de Dess-Martin2 et loxydation de Moffat.3 Ce type de
raction a beaucoup davantages tels que des conditions opratoires douces, des temps de
ractions plus brefs, des rendements plus levs et des protocoles plus simples qui sont utiliss trs
souvent dans la synthse totale de produits naturels.
Objectif de la thse
La synthse de molcules naturelles ou non naturelles repose sur deux grands types de raction. Le
premier est l'ensemble des ractions qui conduisent la formation du squelette carbon de la dite
molcule cible. Elle permet la formation de liaisons carbonecarbone quelque soit l'hybridation de
ces derniers. On peut citer les ractions impliquant un organomtal (Mg, Zn, Cu, Li, ...) les
ractions de cycloaddition, les ractions pricycliques, les ractions de couplage catalyses par un
mtal comme le palladium, le nickel... Le second type de raction englobe toutes les ractions de
transformations des fonctions.
Parmi toutes les molcules cibles, la synthse de molcules polyfonctionnelles (nuclosides,
carbohydrates, strodes, macrolides, polythers...) est la plus difficile car en plus de construire le
squelette de base et d'effectuer les ractions de transformations, il faut galement s'assurer de la
compatibilit de toutes ces ractions avec toutes les fonctions prsentes. La prsence, en gnral,
d'un groupement hydroxyle (alcool, acide, phnol) ncessite la modification de cette fonction pour
la rendre compatible dans un schma de synthse. Par exemple, un nuclophile basique ragirait
directement avec l'hydrogne de l'alcool. Pour viter ce type de raction parasite, un large panel de
groupes protecteurs a t dvelopp.

1
Omura, K. ; Swern, D. Tetrahedron, 1978, 34, 1651-1660.
2
(a) Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem. 1983, 48, 41554156. (b) Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Am. Chem. Soc.
1991, 113, 7277728.
3
Pfitzner,K.E. ; Moffatt, J.G. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 30273028.
9
Selon Kocienski, 4 parmi les quelques deux cents groupes protecteurs qui ont t dcrits ce jour,
seulement une fraction relativement faible est dusage courant.
Les travaux de thse dcrits dans ce manuscrit vont tre prsents en quatre chapitres. Dans le
premier chapitre, on va se focaliser essentiellement sur les groupes protecteurs d'alcools. Toutes
les protections sont rpertories dans deux ouvrages de rfrences :
"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4me Edition, de Peter G. M. Wuts,
Theodora W. Greene, 1999.
" Protecting Groups: Foundations of Organic Chemistry", 3me dition, de P. J. Kocienski,
2004.
Il existe galement de nombreuses revues gnralistes (chimie organique, chimie organique

htrolments, stratgies de synthse et chimie organomtallique) 5 ou sur un type de groupe
protecteur (Carbohydrates, the sweet molcules of life).6 Dans le premier chapitre je vais m'atteler
dcrire les principaux groupes protecteurs des alcools et je me contenterai de dcrire les
ractions les plus couramment utilises pour leur introduction et leur dprotection.
Le deuxime chapitre de ce manuscrit sera consacr lutilisation des drivs du benzhydrol en

synthse organique en tant que groupements protecteurs dalcools. Aprs une brve introduction
bibliographiques nous dcrirons notre contribution dans ce domaine : la protection et la
dprotection dthers de benzhydrols catalyses par des sels de palladium. Les rsultats nous ont
ensuite conduits lutilisation de dimthoxybenzhydrols dans diverses ractions catalyses au
cuivre.
Le troisime chapitre portera sur le dveloppement de nouvelles ractions de transprotection

(interconversion de groupements protecteurs); bien que trs peu dvelopp en synthse, cette
mthode prsente une alternative la traditionnelle dprotection-reprotection. Nous dcrirons dans
ce chapitre le passage dthers silyls aux thers de benzhydrols, nous montrerons aussi que cette
raction est galement applicable aux actals et ctals.
Le quatrime chapitre et dernire partie de ce manuscrit traite la partie exprimentale des chapitres
II et III de la thse.

4
Kocienski, P. J. Protecting Groups (3rd ed), G. Thieme, Stuttgart, New York, 2005.
5
Chimie organique, Jonathan Clayden, Stuart Warren, Nick Greeves, Peter Wothers, Oxford University Press, 2001.
Chimie organique, htrolments, stratgies de synthse et chimie organomtallique, Nicolas rabasso, De boeck,
2009.
6
Carbohydrates, the sweet molecules of life; Robert,V. Stick. ; Academic Press, 2001.
10
-2-Protection dalcool en thers
-2-1-Les thers de mthyle
La prparation d'thers de mthyle, groupe protecteur usuel de phnol, repose habituellement sur
la synthse dther de Williamson.7 Pour cela, on utilise une base approprie et un lectrophile de
la famille des halognoalcanes (iodo- et bromo-mthane), du sulfate de dimthyle, ou d'un
sulfonate de mthyle comme le triflate ou tosylate de mthyle. Il faut noter que la plupart de ces
ractifs sont potentiellement cancrignes, comme tous les agents alkylants, et doivent tre
manipuls avec des conditions appropries.1
-2-1-1- Formation
Parmi les mthodes classiques d'O-mthylation, on peut citer celle qui repose sur lutilisation
dhydroxyde de potassium (KOH) et diodure de mthyle (MeI) dans du mthanol reflux. Cette
tape se retrouve dans une squence ractionnelle conduisant la prparation de
lisoindolinone;8 prcurseur utilis dans la synthse de la (Z)-narcinimide. Ce compos naturel
est un alcalode de la famille des ne-lactame aromatiques, isol des sources vgtales9 (Schma
8). Il a des proprits soporifiques et analgsiques.
OH OMe OMe
O
MeO Br MeI, KOH MeO Br MeO
N PMB
CHO MeOH, reflux, 16h, 66% CHO

isoindolinone
OMe
O
MeO
NH
OMe
O
O
Me N
Me Narcine (imide)
Schma 8 : Mthylation de phnols

7
Williamson, A. W. Theory of Etherification, Philos. Mag.1850, 37, 350-356
8
Marc, L. ; Axel, Couture. ; Eric, D. ; Pierre, G. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 14661471.
9
Blasko , G. ; Gula , D. J. ; Shamma , M. J. Nat. Prod.1982, 45, 105.
11
-2-1-2- Clivage
La parazoanthine B 10 est un aromatique naturel isol de Parazoanthus axinellae , une plante

marine mditerranenne. 11 Elle possde de nombreuses et importantes activits biologiques :
12 13 14
anticonvulsive, antimuscarinique antiulcreuse, antivirale et antidiabtique, 15 dues la
prsence du cycle hydantone dans ce compos et ses drivs. Durant la synthse de la
parazoanthine B, un intermdiaire mthyl a t dprotg en utilisant le tribromure de bore
(BBr3) dans le dichloromthane (DCM) (Schma 9).10
NH NH
O O
NH NH2 BBr3, CH2Cl2 NH NH2
N NH N NH
O O
40C, 1h, 46%
MeO HO
Schma 9 : Clivage des thers de mthyle
-2-2-Les thers de benzyle
Comme les thers de mthyle, les thers de benzyles sont stables dans les conditions acides ou
basiques. Ils sont galement stables aux rducteurs basiques (NaBH4, LiAlH4, DIBAL...).1
-2-2-1-Formation
Les mthodes utilises pour la prparation des thers de benzyle sont les mmes que celles
utilises dans la prparation des thers de mthyles. La synthse dther de Williamson est
probablement la mthode la plus frquemment utilise dans la prparation des thers de benzyle.
Dans lexemple choisi (Schma 10) liodure de ttrabutylammonium est utilis en quantit

10
Francesco,T. ; Dario, P. ; Emiliano, M.Tetrahedron.2015, 71, 4379-4384.
11
Cachet, N.; Genta-Jouve, G.; Regalado, E Emiliano, M. L.; Mokrini, R.; Amade, P.; Culioli, G.; Thomas, O. P. J.
Nat. Prod. 2009, 72, 1612-1615.
12
Thenmozhiyal, J. C.; Wong, P. T.H.; Chui, W.K. J. Med. Chem. 2004, 47, 1527-1535.
13
(a) Bazil, C. W.; Pedley, T. A. Annu. Rev. Med. 1998, 49, 135-162; (b) Luer, M. S. Neurol. Res. 1998, 20, 178-182.
14
(a) Matsukura, M.; Daiku, Y.; Ueda, K.; Tanaka, S.; Igarashi, T.; Minami, N. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1823-
1827; (b) Knabe, J.; Baldauf, J.; Ahlhelm, A. Pharmazie.1997, 52, 912-919.
15
Somsak, L.; Kovacs, L.; Toth, M.; Osz, E.; Szilagyi, L.; Gyorgydeak, Z.; Dinya, Z.; Docsa, T.; Toth, B.; Gergely,
P. J. Med. Chem. 2001, 44, 2843-2848.
12
catalytique pour acclrer lO-alkylation en formant liodure de benzyle dans le milieu

ractionnel. Les alcools tertiaires peuvent galement tre benzyls dans ces conditions.16
SET
NaH, BnBr OH SET
OH
Bu4NI
SET SET
OH OH OBn OBn
THF, 0 C, ta, 12h
81%
Schma 10: Mthode classique de benzylation des alcools

La benzylation des alcools primaires, secondaires ou tertiaires peut galement se faire dans des
conditions moins basiques en utilisant la N,N-di-isopropylthylamine (DIPA) comme base, et en
absence de solvant (Tableau 1). Cette mthode propose par Jeremiah et ses collaborateurs17 est
compatible avec plusieurs groupes fonctionnels incluant mme les esters.
BnCl ou PMBCl
NaI, DIPA
R-OH R-O-R'
150 C, 1h, sans solvant

R-OH R-O-R' Rendement %
N
C OBn
89
N
C OH
N
C OPMB 85

16
a) Protective groups in organic sythesis, 3rd ed, Greene, T.W. ; Peter, G.M. Wuts. 1998. b) Aoyagi, S .; Wang,
T.C .; Kibayashi, C.J.Am.Chem.Soc.1993, 115, 11393-11409.
17
Jeremiah, W.G .; Toshihide, M. Tetrahedron. 2012,68, 370-375.
13

BzO
OPMB 86
BzO
OH
BzO 91
OBn
OH 89
98
98
Ph
OH 98

Tableau 1 : Benzylation des alcools en utilisant la DIPA
La protection des alcools en ther de benzyle peut galement se faire dans des conditions douces
en utilisant des catalyseurs mtalliques comme l'actylactonate de cuivre18 (Schma 11). Cette
mthode prsente l'avantage d'utiliser les mmes ractifs dj cits, mais ne ncessite pas
l'utilisation d'une base.
O O-
Cu2+ = Cu(acac)2
2
HO BnCl , reflux, 4h, 85%, sans solvant BnO

Schma 11: Benzylation des alcools en utilisant Cu(acac)2

18
Okan, S .; Bekir, K .; Naciye ,T . Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8483-8485.
14
Les alcools primaires, secondaires et tertiaires peuvent tre galement benzyls dans des
conditions acides douces en utilisant le trichloroactimidate de benzyle comme un agent de
benzylation et lacide trifluoromthanesulfonique (TfOH) comme catalyseur19 (Tableau 2).
NH
= trichloroactimidate
Ph O CCl3
R-OH R-O-R'
CF3SO3H (10- 55mol%)
R-OH R-O-R' Rendement %

O O
O O
73
OH OBn
O O
OH OTBDMS
61
OH OBn
H H
HO BnO
39

Tableau 2 : Benzylation en prsence de trichloroactimidate

19 Eckenberg, P. ; Groth, U. ; Thomas, H. ; Richter, N. ; Schmeck, C. Tetrahedron, 1993, 49, 1619-1624.
15
-2-2-2- Clivage
Le clivage est en gnral effectu par hydrognolyse. Pour cela, on emploie un catalyseur au
palladium support ou non (Pd/C, Pd(OH)2...) et un donneur d'hydrogne (H2, cyclohexadine,
formiate d'ammonium...) dans un solvant permettant la solubilisation du dihydrogne comme de
lthanol ou de lactate dthyle 20 (Schma 12).
BnO
5% Pd/C, H2, EtOH
OMe HO
OMe
OMe OMe
ta, 96%
Schma 12: Clivage des benzyles par hydrognolyse
La dprotection dther de benzyle peut galement se faire en prsence dacides de Lewis tel que
ZnCl2 en prsence d'thanethiol. Cette mthode a t utilise dans la synthse de la tolyporphine21;
produit naturel isol dune microalgue cyanophyte, tolypothrix nodosa. Le ttraol obtenu par cette
mthode est ensuite actyl22 (Schma 13).
BnO AcO
O O
H H
OBn N
a) ZnCl2, EtSH, CH2Cl2 OAc
HN N HN
NH N OBn NH N OAc
H b) Ac2O, Pyridine H
90%
O O
OBn OAc
Schma 13: La dprotection des thers de benzyles en utilisant les acides de Lewis

20
Wilson, T.M. ; Kocienski, P. ; Jarowicki, K. ; Isaak, K. ; Hitchkock, P. M ; Faller, A. ; Campbell, S. F.
Tetrahedron, 1990,46, 1767-1782.
21
Prinsep, M. R.; Caplan, F. R.; Moore, R. E .; Patterson, G. M. L.; Smith, C. D. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114,385-
387.
22
Wang, W. ; Kishi, Y. Org. Lett. 1999, 1, 1129-1132.
16
-2-3-Les thers de p-mthoxybenzyle (PMB)
Depuis leur dcouverte, les PMB sont devenus de nos jours lun des groupements protecteurs les
plus populaires. Ils occupent une position centrale en raison de leur orthogonalit lther de
benzyle et de silyle. Ils sont stables en milieu basique, en milieu faiblement acide, et ils tolrent la
plupart des ractifs nuclophiles. C'est un groupe protecteur que l'on retrouve dans la synthse de
molcules polyfonctionnelles complexes o des squences de protection et dprotection sont
ncessaires.
-2-3-1-Formation
La similitude structurale entre un ther de benzyle et un ther de mthoxybenzyle induit

naturellement une similitude dans les protocoles de formation de ces thers. Les alcools sont
traits en milieu basique, hydrure de sodium (NaH) en gnral, en prsence de chlorure de para-
mthoxybenzyle (PMBCl). La raction est effectue temprature ambiante dans des solvants
polaires tels que le THF, le DMF, le DMSO et conduit en gnral de bons rendements. 23
Terashima illustre parfaitement ce groupe protecteur dans la synthse d'un prcurseur de
FR900482 (Schma 14).24
NaH, PMBCl
O OBn O OBn
O O
OH DMF , THF, 0C ta OPMB
1,5 h , 97%
Schma 14:: Formation des thers de PMB en prsence dhydrures mtalliques
La para-mthoxybenzylation peut galement se raliser en utilisant le trichloroactimidate de

para-mthoxybenzyle et un acide protique ou de Lewis (TMS-Cl, BF3 par exemple). Dans la
synthse totale de lacide pseudolarique dcrite par Barry et ses collaborateurs,25 un alcool tertiaire
est protg avec un excellent rendement en utilisant du triflate de scandium (Schma 15). Lacide
pseudolarique est isol de lcorce de racines de Pseudolarix kaempferi Gordon et est connu pour

23 Horita, K .;Yoshioka,T .; Tanaka,T .; Oikawa,Y . Tetrahedron, 1986, 42, 3021-3028.
24 Yoshino, T .; Nagata, Y .; Itoh, E .; Hashimoto, M .; Katoh,T. ;Terashima, S. Tetrahedron, 1997, 53,10239-10252.
25
Barry, M.T, Jerome, W. ; Arnedt, M. J.Am.Chem.Soc, 2007,129, 14556-14557.
17
ses activits antifongiques, antibactrinnes et anti-fertilit. 26 Il prsente aussi une activit

cytotoxique importante contre des cellules cancreuses. 27
NH
CO2Me CO2Me
H Cl3C OPMB
H
O OH OPMB
O
O Me Me
O
SePh Sc(OTf)3 , tolune, 0 C, 2h, 94% SePh
Schma 15:: La paramthoxybenzylation en utilisant le trichloroactimidate
-2-3-2- Clivage
La majorit des conditions utilises pour le clivage des thers de benzyles sont galement utilises
pour le clivage des thers de para-mthoxybenzyle. L'hydrognolyse conduit exactement au mme
rsultat. Par contre ce groupement peut tre retir chimioslectivement en prsence ou non d'un
benzyle en milieu acide comme l'acide trifluoroactique (TFA)28 ou lacide actique (CH3COOH).
29
Les acides de Lewis sont galement utiliss en combinaison avec des nuclophiles dans la
dprotection des groupes p-mthoxybenzyle titre dexemple AlCl3 combin avec la N,N-
dimthylaniline ou lanisole30 (Schma 16) ou SnCl2 avec EtSH ou le TMSCl. 31
AlCl3, PhNMe2
O OH
O
CH2Cl2, 0C, 45 min, 91%

Schma 16: Dprotection du PMB en utilisant AlCl3

26
Wang, W ; Lu, R. ; Zhao, S. ; Zhu, Y. ; Acta Pharmacol Sin, 1982, 3,188192.
27
Yan, L. ; Kahne, D. Synlett, 1995, 523524.
28
Pan, D.J. ; Li, Z.L .; Hu, C.Q. ; Chen, K. ; Chang, J.J. ; Lee, K.H. Planta Med, 1990,56, 383-385.
29 Hodgetts, K.J. ; Wallace, T.W. Synthesis, 1994, 24, 1154-1155.
30
Akiyama, T. ; Hirofuji, H. ; Ozaki, S. Tetrahedron Letters, 1991, 32, 1321-1324.
31
Akiyama, T. ; Shima, H. ; Ozaki, S. ; Synlett, 1992, 415-416.
18
Le groupe PMB peut galement se dprotger en utilisant des oxydants doux tel que le
dichlorodicyanoquinone (DDQ) et le nitrate de crium et d'ammonium (CAN) (Schma 17).
Lavantage de leur utilisation repose sur les conditions douces de ractions, sur la rapidit et
lfficacit, avec des bons rendements. Cette mthode permet notamment de dprotger
slectivement les groupements para-mthoxybenzyles, en prsence dther de benzyle.
OMe OMe OMe OMe

CAN , CH3CN, H2O
PMBO HO
OBn 0C, 6 min, 90% OBn
Schma 17:: Dprotection du PMB en utilisant le CAN
-2-4-Les thers de trityle
L'un des procds classiques utiliss pour la protection des alcools est leur transformation en ther
de triphnylmthyle (trityle). Le groupe trityle (Tr) est l'un des groupes protecteurs les plus
avantageux, car il peut tre dprotg facilement. Bien que le groupe trityle soit stable dans des
conditions neutres ou basiques, il peut tre facilement cliv dans des conditions acides douces.
I-2-4-1-Formation
La mthode classique utilise pour la formation dther de trityle implique la raction de lalcool
primaire ou secondaire avec le chlorure de triphnylmthyle. Pour cela la raction est effectue
dans la pyridine en prsence de la 4-dimthylaminopyridine (DMAP) ou le 1,8-
diazabicyclo[5.4.0]undc-7-ne (DBU) dans le but dacclrer la raction. Ce protocole dvelopp
par Messager et ses collaborateurs32 est appliqu dans la plupart des cas (Schma 18).
C8H17 C8H17
N
Ph3CCl , DBU (cat) = N
Pyridine, ta, 48h, 82 %

HO Ph3CO
Schma 18:: Formation dther de trityle secondaire en utilisant le DBU

32
Messager, S. C.; Girard, J. P.; Rossi, J. C. Terrahedron Letters, 1992, 33, 2689-2692.
19
I-2-4-2-Clivage
Les thers de trityle peuvent tre dprotgs par les acides protiques tel que lamberlyste 15 dans
le mthanol, lacide actique aqueux 90% en chauffant 50 C ou lacide formique dans lther
temprature ambiante.
Un procd simple et trs efficace de clivage des thers de trityle est rapport galement en
utilisant le triflate de crium (Ce(OTf)4) en quantit catalytique dans lactonitrile (CH3CN) dans
des conditions douces. 33 Cette mthode semble trs intressante lorsquelle est applique sur les
thers de trityles de nuclosides (Schma 19).

O O
NH NH
Thymine = = Thymine
N O Ce(OTf)4 N O
O O
TrO HO
CH3CN, 1h, ta, 90%
HO HO

Schma 19: Clivage dther de trityle de nucloside en utilisant une quantit catalytique de triflate de crium
-2-5-Les thers de mthoxymthyle (MOM)
Le groupe mthoxymthyle (MOM) est largement utilis comme groupement protecteur de la

fonction alcool. Par cette transformation, un alcool est transform en un actal acyclique. Ce
groupement est bien connu pour sa stabilit en milieu basique et nuclophile. On vite en gnral
les conditions acides en prsence de nuclophile.
Ce groupement prsente de nombreux avantages par rapport aux diffrentes classes dther :
v leur prparation est aise
v les conditions de clivage sont compatibles avec de nombreux groupes protecteurs tels que :
Silyles, ou bien les drivs benzyles.
v l'hydrolyse acide est en gnral trs facile
Son principal dfaut rside dans la toxicit du chloromthyle de mthyle (MOM-Cl). 34

33
Nezhad, A. K. ; Alamdari, F. R. Tetrahedron, 2001, 57, 6805-6807.
34
Satyananda, K. P. ; Balasubramanian, V. ; Thirukullam, K. V. Tetrahedron Letters. 2006, 47, 429431.
20
-2-5-1-Formation
La mthode couramment utilise pour la prparation des thers de mthoxymthyle consiste

utiliser lther de chloro- ou bromomthyle de mthyle en prsence dune base telle que la
diisopropylthylamine (DIPEA). Ce protocole est ralisable pour les alcools primaires,
secondaires et mme tertiaires35 (Schma 20).
OH MOMCl, NaI, DIPEA OMOM
O O O O O O O O
SMe DME, reflux, 12h, 88% SMe

SiMe3 SiMe3
Schma 20 : Protection dalcool secondaire en ther de MOM
Comme le MOM-Cl est cancrigne, 31 il peut tre remplac par le dimthoxymthane (DMM), un
ractif relativement peu coteux et moins toxique.
La protection des alcools en ther de MOM peut seffectuer en absence de solvant temprature
ambiante et en utilisant ZrCl4 (10 mol%) comme un acide de Lewis et le dimthoxymthane
(Schma 21) .36

OH OMOM
ZrCl4 (10 mol%)
O O
O O O O
O O O O
O O
ta, 5h, 93 %
Schma 21: Protection dalcool primaire en ther de MOM

35
Narasaka,K. ; Sakakura,T. ; Uchimaru.T. ; Gudin-vuong,D. ; J.Am.Chem.Soc. 1984, 106, 2954-2961.
36
Sharma, G. V. M. ; Laxma Reddy, K. ; Sree Lakshmi, P. ; Palakodety Radha, K. Tetrahedron letters. 2004, 45,
9229-9232.
21
-2-5-2-Clivage
Les thers de MOM sont en gnral hydrolyss en milieu acide. Il existe de nombreux protocoles
dont voici quelques exemples : 3% de HCl dans lthanol aqueux, lacide trifluoroactique dans le
dichloromthane temprature ambiante et lacide actique pur.
Une mthode douce, efficace et rapide de dprotection slective des thers de
MOM dalcools primaires, secondaires, tertiaires et des phnols a t dcrite par Hyun Jae. 37 Elle
utilise le ZnBr2 et le propanethiol dans le dichloromthane (Schma 22). Dans ce procd, les
ractions sont trs rapides, trs efficaces et chimioslectives.
OMOM OH
ZnBr2 , n-PrSH
O O
O CH2Cl2, 0C- ta O
7 min, 91%
Schma 22: Clivage dther de MOM
-2-6-Les thers de tetrahydropyranyle (THP)
Les thers de ttrahydropyranyle sont lun des premiers groupes protecteurs utiliss pour les
alcools en synthse organique. Les avantages de ce groupement protecteur sont nombreux : sa
facilit de mise en place, son faible cot, sa stabilit dans diverses conditions ractionnelles et son
clivage facile. Nanmoins, ce groupement a, sur certains substrats, un inconvnient majeur. Ce
dernier provient de la cration d'un centre strognique dans la formation du ctal. En
consquence, employ sur des substrats chiraux, l'isolement et/ou l'analyse de ces composs sont
dlicats car il y a formation de diastroisomres.
-2-6-1-Formation
Laddition, catalyse par un acide, dun alcool primaire, secondaire ou tertiaire au dihydropyrane
(DHP) dans le dichloromthane temprature ambiante est la seule mthode gnrale utilise
actuellement dans la prparation des thers de THP. Cependant, des variantes sont proposes mais
celles-ci ne reposent que sur le choix de l'acide utilis. Les acides prfrentiellement employs
sont : lacide p-tolunesulfonique et lacide camphorsulfonique. Pour protger des alcools

37
Jae Hyun, H .; Young Eun, K .; Jeong-hun, S .; Do Hyun, R. Tetrahedron. 2010, 66, 16731677.
22
secondaires ou tertiaires contenant des fonctions sensibles telles quun poxyde, on peut employer
un acide doux comme le p-tolunesulfonate de pyridinium (PPTS)38,(Schma 23).
OAc OAc
O
OH O
OH O
O
PPTS , CH2Cl2, ta ,100%
Schma 23:Protection dalcool secondaire en ther de THP en utilisant le PPTS
La solandelactone E est un compos isol dhydraire Solanderia secunda ;39 un animal marin qui
se trouve le long des ctes corennes : ce compos est un inhibiteur de lenzyme farnsyl-
transfrase responsable de l'expression des protines Ras prsent dans de nombreux types de
cellules cancreuses comme le cancer du pancras et du clon.40 Dans la synthse totale de ce
compos, la protection de lalcool en ther de THP est effectue en utilisant le p-tolunesulfonate
de pyridinium (PPTS) en prsence de 3,4-dihydropyrane dans le dichloromthane temprature
ambiante41 (Schma 24).

H 3,4-dihydropyrane, PPTS H
NC NC
CHO CHO
H OH H OTHP
CH2Cl2, ta, 94 %
OH O
C5H11 H
O
H H
OH
Solandelactone E
Schma 24: Protection dalcool secondaire en ther de THP en utilisant le PPTS

38
a) Tanner, D. ; Somfai, P. Tetrahedron.1987,43, 4395-4406. b) Miyashita, M. ; Yoshikoshi, A. ; Grieco, P.A.
J.Org.Chem. 1977, 42, 3772-3774.
39
Youngwan,S. ; Ki woong,C. ; Jung-Rae, R. ;Jongheon,S. ; Byoung-Mog,K. ; Song-Hae, B. ;Jun-Im,S. Tetrahedon,
1996,52, 10583-10596.
40
Kumaraswamy, G. ; Ramakrishna, G. ; Sridhar, B. Tetrahedron Letters, 2011, 52,17781782.
41
Robinson, A. ; Aggarwal, V.K. Angew.chem.Int.Ed, 2010, 49, 6673.
23
-2-6-2-Clivage
Les thers de THP sont labiles en milieu acide: AcOH/H2O (4/1), 42 lacide camphre sulfonique
(CSA) dans le mthanol, le p-tolunesulfonate de pyridinium dans le mthanol ou lthanol. 43 Des
acides de Lewis comme MgBr2 peuvent galement tre employs dans lther dithylique.44 Dans
la synthse totale dun alcalode d'origine naturelle appel agelastatine A connu pour ses effets
anti-tumoraux puissants, la dprotection dther THP a t effectue en utilisant lacide para-
tolunesulfonique (TsOH) dans le mthanol. Cette raction est ralise temprature ambiante
pendant 1 heure et a conduit l'alcool dsir avec 90% de rendement45 (Schma 25).
MeO MeO
OMe TsOH, MeOH OMe
Me NH Me NH
O ta, 60 min, 90% O
NH H NH H
N N
O O
THPO HN HO HN
Br Br
H H H HN
N
O N
N H
OH
Me Br
(-)-Agelastatine A
Schma 25: Clivage des thers de THP en utilisant le TsOH
-2-7-Les thers silyls
Les thers de silyle sont parmi les groupes protecteurs les plus frquemment utiliss pour la
fonction alcool. Ceci est d, en grande partie, au fait que leur prparation et clivage peuvent tre
moduls par le choix appropri des substituants sur latome de silicium. En effet, lencombrement

42
Williams, D.R. ; Kissel, W.S.J.Am.Chem.Soc.1998, 120, 11198-11199.
43
Gala, D. ; Steinmann, M. ; Jaret, R.S.J.Org.Chem.1986, 51,4488-4490.
44
White,J.D. ; Carter,R.G. ;Sundermann,K. F;Wartmann,M. J.Am.Chem.Soc.2001,123,5407-5413.
45
Naoto, H. Toshihiro. A, Shohei, M. Miki, Y., Takaaki, S, Noritaka, C. Org. Lett., 2011, 13, 616619.
24
strique de latome de silicium ainsi que les proprits lectroniques du groupement protecteur
modulent dautre part la vitesse de la raction de protection et de dprotection.
En gnral, plus les substituants de latome de silicium sont petits, plus leur introduction dans les
ractions de protection est aise. La ractivit relative des groupements silyles est donne
gnralement selon cet ordre Me3Si > Et3Si > tBuMe2Si > tBuPh2Si >iPr3Si.
Le groupement partant sur le silicium joue galement un rle important dans la ractivit relative
du groupement R3Si-X, lordre de nuclofugie est le suivant : X = CN > OTf > I > Br > Cl >
trifluoroacetamide > acetamide.
La dprotection de ce type dther peut seffectuer :
1. En milieu acide do lordre de stabilit des drivs silyls est le suivant : Me3Si < Et3Si <
tBuMe2Si < iPr3Si < tBuPh2Si.
2. En milieu basique, lordre de stabilit des groupements silyls est le suivant: Me3Si <
Et3Si < tBuMe2Si tBuPh2Si < iPr3Si. 46
3. En utilisant les ions fluorures tels que le fluorure dhydrogne (HF), lacide
trifluoroactique (CF3COOH) et le tetrafluorosilane (SiF4).
-2-7-1-Lther de trimthylsilyle (TMS)
La prparation de lther de TMS est priori trs facile mais la labilit de ce groupement le rend
trs sensible de nombreuses conditions. Le TMS peut protger les alcools primaires, secondaires
et tertiaires en utilisant dans des conditions trs douces une varit de ractifs comme: le
chlorotrimthylsilane, l'hexamthyldisilazane (HMDS), le (TMS)2NH, etc.
La plupart de ces ractifs sont associs des bases de type trialkylamine comme Et3N, ipr2NEt, ou
des bases faible nuclophile comme limidazole.
-2-7-1-1-Formation
Une mthode douce et efficace de silylation des alcools a t propose par Babak 47 et ses
collaborateurs. Elle utilise lhexamethyldisilazane (HMDS), et de l'iode en quantit catalytique. La
raction est rapide et efficace (Schma 26).

46
Kunz, H.; Waldman, H. ;Trost, B.M.; Fleming, I. Comprehensive Organic Synthesis; Eds.; Pergamon: Oxford,
1991, 6, 631.
47
Babak., K ; Behzad., G. J. Org. Chem., 2000, 65, 72287230.
25
NH
CH3 CH3
Si Si (0,8 q), I2 (0,01 q)
OH OSiMe3
CH2Cl2, ta, 30 min, 98%
Schma 26: Utilisation des iodures dans la silylation des alcools
Un procd nouveau et efficace, sans catalyseur, pour la silylation d'alcools et de phnols a t

dvelopp en utilisant lhexamthyldisilazane (HMDS) dans le nitromthane CH3NO2 comme
solvant, temprature ambiante. 48 Un large ventail d'alcools aliphatiques et aromatiques est
silyl rapidement avec un excellent rendement (Schma 27, 28).
OH OTMS
(Me3Si)2NH, CH3NO2
Me Me
ta, 30 min, 87%

Schma 27: Silylation dalcools secondaires en utilisant lhexamethyldisilazane (HMDS)
OH (Me3Si)2NH, CH3NO2 OTMS
iPr iPr
ta, 15 min, 92%

Schma 28: Silylation de phnols en utilisant lhexamethyldisilazane (HMDS)

48
Santosh, T.K .; Sung, S.K. Green Chem. 2010, 12, 9498.
26
-2-7-1-2-Clivage
La dprotection des thers de TMS peut tre ralise gnralement dans des conditions acides
douces acides (Schma 29), basiques en utilisant des ions fluorures.49
Me Me
Me Me
H
OTMS H
O OH
TIPSO O
H TIPSO
HCl H
H Me OH
OTES H Me OH
OH
N Me
H Me THF, H2O, ta, 1h, 89% N Me
O H Me
H O
H
Schma 29: Dprotection dther silyl en milieu acide
La dprotection de TMS peut galement se raliser dans un milieu basique en utilisant

lhydrognocarbonate de sodium (NaHCO3) dans le mthanol temprature ambiante. Ces
conditions basiques douces peuvent dprotger slectivement lther primaire de trimthylsilyle en
prsence de lther primaire de trithylsilyle et de TBDPS. Cette tape est tire dune squence
ractionnelle conduisant la formation du phorboxazole B. 50 Cette substance naturelle marine
isole en 1993 dune ponge provenant de locan indien proche louest de lAustralie prsente
une activit anticancreuse 51 (Schma 30).

OTES
OTES retenu
OMe
OTMS OMe
H NaHCO3 OH
O H
O O
TESO O
N TESO
H OTBDPS N
MeOH, ta, 80% H OTBDPS
O
O
Schma 30: Dprotection slective dther de TMS en prsence dther de TES et de TBDPS

49
a) Smith,A.B. ; Nolen,E.G. ;Shirai,R.S. ;Blase,R.F. ; Ohta,M. ;Chida,N. ;Hartz,A.R. ;Fitch,M.D. ;Clark,M.W,
Sprengeler,P.A. J. Org. Chem, 1995, 60, 78377848.b) Smith, A.B. ; Kanoh, N.; Ishiyama, H.; Minakawa, N.;
Rainier,J.D.; Hartz,R.A. ; Shin Cho, Y. ; Cui,H. ; Moser, W.H. J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 82288237.
50
Evans, D.A. ; Cee, V.T. ; Smitn, T.E. ; Ftich, D.M .; Cho, P. S. Angew. Chem, Int. Ed, 2000, 39, 2533-2536.
51
Searle, P.A.; Molinski, T.F. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8126-8131.
27
-2-7-2-Lther de tritylsilyle (TES)
Le groupe TES est facile introduire et enlever en prsence d'autres groupes silyls protecteurs.
Il est suffisamment stable pour supporter la sparation par colonne chromatographique et rsistant
vis--vis dun grand nombre de ractions telles que : oxydation, rduction et organomtallique.
-2-7-2-1-Formation
Gnralement, la formation des thers de trithylsilyle (TES) seffectue partir de TES-Cl en

prsence dune base. Nanmoins, il existe une procdure trs originale52 utilisant le trithylsilane
(TES) en prsence dun acide de Lewis, le tri(pentafluorophnyl)borane (B(C6F5)3), dans le
tolune temprature ambiante (Schma 31). Cette procdure est efficace mme avec dautres
hydrosilanes sauf les plus encombrants tels que le TIPS (iPr3SiH).

Et3SiH, 1 mol% (B(C6F5)3
OH OTES
tolune, ta, 1h, 91%

Schma 31:La silylation dalcool tertiaire en utilisant le trithylsilane
-2-7-2-2-Clivage
La dprotection des thers de TES dpend galement de lenvironnement lectronique et strique.

Dans la synthse de lantibiotique salinomycine, 53 lthers primaire de TES peut tre dprotg
prfrentiellement par rapport lther tertiaire de TES en utilisant un complexe de HF.pyridine
temprature ambiante (Schma 32).
Schma 32: Dprotection slective des thers de TES primaires

52
Blackwell, J. M. ; Foster, K. L. ; Beck, V. H. ; Piers, W. E. J. Org. Chem. 1999, 64, 4887-4892.
53
Kocienski, P.J.; Brown, R.C.D ; Pommier, A. ; Procter, M. ; Schmidt, B. J. Chem. Soc, Perkin Trans 1998, 1, 9-40.
28
-2-7-3-Les thers de tertiobutyldimthylsilyle (TBDMS)
Le groupement tertiobutyldimthylsilyle (TBDMS) est couramment utilis en synthse totale car

son introduction est facile, facilement purifiable par chromatographie et stable aux bases fortes
non protiques telles que les n-alkyllithiums et les nolates. Les thers de TBDMS sont galement
stables aux bases douces mais labiles avec des acides de Bronsted ou des acides de Lewis doux.
-2-7-3-1-Formation
La formation des thers de tertiobutyldimthylsilyle (TBDMS) peut seffectuer de faon classique

en utilisant le chlorure de tertiobutyldimthylsilyle (TBDMSCl) ou les triflates de
tertiobutyldimthylsilyle (TBDMSOTf) en prsence dune base. Du fait de lencombrement
strique de ce dernier, on utilise dans de nombreux cas une base nuclophile telle que limidazole
ou la DMAP (Schma 33).54
TBDMS-Cl, Imidazole
EtO2C EtO2C
OH OTBDMS
Me Me
CH2Cl2, DMF, ta, 20 min, 99%
Schma 33: Silylation des alcools primaires par le TBDMS
-2-7-3-2-Clivage
Dans le but de dvelopper de nouvelles conditions cologiques et efficaces de dprotection des

drivs silyls, une nouvelle mthode de dsilylation rapide et slective des thers de TBDMS en
prsence dthers de TIPS et de TBDPS a t rapporte par un groupe de chercheurs Mexicains.55
Ils ont utilis les micro-ondes et du sulfate de cuivre hydrat comme catalyseur (Schma 34).
OTBDMS OH
20mol% de CuSO4.5H2O
OMe OMe
MeOH, MW100 C,15 min, 93%
OTBDPS OTBDPS
Schma 34: Dsilylation slective d'ther de TBDMS

54
Hayashi,Y. ; Kanayama, K. ; Yamaguchi,J. ; Shoji, M J. Org. Chem. 2002, 67, 94439448.
55
Davir, G.C .; Luis, J .; Benitez, P. ; Carlos, A .; Gonzalez, G . Tetrahedron Letters. 2013, 54, 5130-5132.
29
-2-7-4-Ether de triisopropylsilyle (TIPS)
Lencombrement strique du groupement TIPS assure une slectivit leve dans la protection des
alcools primaires par rapport aux secondaires en accordant une grande stabilit de ce groupement.
Le groupe triisopropylsilyle (TIPS) est plus stable que les groupes tertiobutyldimthylsilyle
(TBDMS), et tertiobutyldiphnylsilyle (TBDPS) lhydrolyse basique mais ils sont moins stables
que TBDPS lhydrolyse acide.
-2-7-4-1-Formation
Les thers de triisopropylsilyles (TIPS) peuvent tre forms dune faon classique en utilisant le
chlorure de triisopropylsilyle dans le dichloromthane (DCM) ou le DMF en prsence dune base
telle que limidazole ou la DMAP. Cependant, dautres ractifs base de silicium peuvent tre
utiliss pour faciliter cette raction comme le triflate de triisopropylsilyle en prsence de 2,6-
lutidine56(Schma 35).
Schma 35: Formation dther de triisopropylsilyle en utilisant le triflate de triisopropylsilyle
-2-7-4-2-Clivage
La dprotection slective des thers de triisopropylsilyle peut se raliser dans des conditions
basiques ou nuclophiles en utilisant le TBAF. Dans la synthse totale dastrogorgin57 (inhibiteur
de la division cellulaire chez les ufs fconds de ltoile de mer), un alcool primaire protg par
TIPS a pu tre dprotg par le fluorure de ttra-n-butylammonium (TBAF) en prsence dun
alcool tertiaire protg par un TES, lencombrement strique de ce dernier explique sa robustesse.
(Schma 36).

56
Kadota,I. ; Yamamoto,Y. J.Org.Chem.1998, 63,6597-6606.
57
Crimmins, M. T.; Brown, B. H.; Plake, H. R. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1371-1378.
30
OTIPS OH
H H H H
TBAF
O O
AcO AcO
H H THF , ta , 100% H H
TESO TESO
OAc OAc

Schma 36:Dprotection dther de triisoprpylsilyle en utilisant la TBAF
-2-7-5-Ether de tertiobutyldiphnylsilyle (TBDPS)
Le groupe tertiobutyldiphnylsilyle est le plus rsistant lhydrolyse acide parmi tous les drivs
silyls utiliss dans la protection des alcools.
-2-7-5-1-Formation
Les thers de tertiobutyldiphnylsilyle sont gnralement forms par la raction des alcools
primaires ou secondaires avec le chlorure de tertiobutyldiphnylsilyle (TBDPSCl ) dans le
dichloromthane ou bien le DMF comme solvant et en prsence dimidazole ou de DMAP. Cette
tape se reprsente dans la synthse de (+)-marimotal, un compos diterpnique isol de la plante
stemodia maritima de la famille Scrophulariacea utilise dans la mdecine traditionnelle dans le
traitement des maladies vnriennes58 (Schma 37).
Me OH Me OTBDPS
TBDPSCl, Imidazole
TBSO TBSO
N N
N N
OMe CH2Cl2, ta, 30 min,100% OMe
Schma 37: Silylation d'alcool primaire en ther de TBDPS

58
Toro,A. ;Nowak,P. ; Deslongchamps,P. J.Am.Chem.Soc. 2000,122, 4526-4527.
31
-2-7-5-2-Clivage
Les thers de tertio-butyldiphnylsilyle (TBDPS) sont gnralement dprotgs dans les mmes
conditions acides utilises pour les thers de TBDMS telles que : HOAc-THF-H2O : 3/1/1, lacide
para-tolunesulfonique dans le mthanol ou lacide fluorhydrique (HF) dans lactonitrile
(CH3CN)59 (Schma 38).
OTBDPS OH
HF
N MeCN, H2O, ta, 60 min, 95% N

H H
MeO MeO
N N
Schma 38: La dprotection d'ther de TBDPS dans un milieu acide
Le clivage classique du groupement TBDPS peut galement se raliser en utilisant le fluorure de

ttrabutylammonium (TBAF) dans le THF (Schma 39).60
TBAF
TBDPSO HO
N N
BOC BOC
THF, 0C ta, 70 min, 92 %

Schma 39 : Dsilylation slective d'ther de TBDPS

59
Stork,G.; Niu,D. ; Fujimoto, A. ; Koft, E.R. ; Balkovec. J.M. ; Tata, J.R. ; Dake, G.R. J. Am. Chem. Soc, 2001, 123,
32393242.
60
a) Hanessian, S. ; Margarita, R. ; Hall, A. ; Johnstone, S. ; Tremblay,M. ; Parlanti,L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124,
1334213343. b) Hanessian, S. ; Margarita, R. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 58875890.
32
-3- Protection des diols
Limportance des diols dans la planification synthtique ainsi que leur existence dans divers
produits naturels (les glucides, les macrolides et les nuclosides) a conduit l'laboration d'un
certain nombre de groupes protecteurs spcifiques qui ont une stabilit variable vis vis dun
nombre important de ractifs et de conditions ractionnels.
Les actals ont t utiliss comme des groupes protecteurs communs des diols 1,2 et 1,3. Ils sont
souvent employs en synthse organique ; gnralement les actals sont stables dans les
conditions basiques et en prsence de nuclophiles et peuvent tre dprotgs dans des conditions
acides.1, 13
-3-1-Les actals isopropylidne
Les actals isopropylidne (connus aussi par actonides) sont utiliss gnralement plus que
dautres groupes protecteurs pour la protection des diols 1,2 et 1,3 cause de leur commodit de
prparation et de leur stabilit dans plusieurs conditions ractionnelles. Cette protection est
importante dans la synthse organique multitape, ainsi que dans la chimie des carbohydrates.
-3-1-1-Formation
La formation disopropylidne partir d'un diol est gnralement effectue en utilisant de

lactone, du 2,2-dimthoxypropane ou du 2-mthoxypropne dans des conditions anhydres en
prsence dun catalyseur acide, gnralement lacide para-tolunesulfonique (TsOH) reflux.
Un protocole simple de protection chimioslctive de sucres a t dcrit par Kartha.61 Lacide de
Bronsted utilis classiquement a t remplac par liode (Schma 40). Ce protocole offre une
alternative efficace par apport aux mthodes existantes en terme de simplicit et de compatibilit
avec dautres groupes fonctionnels.
HO O O O
I2
OH O
OH O
OH actone, ta, 2h, 85% O
L-arabinose
Schma 40: Protection de diol en isopropylidne

61
Kartha, K.P.R. Tetrahedron Letters, 1986, 27, 3415-3416.
33
Il existe pour ce type de raction de nombreuses procdures bases sur lutilisation dun
sel mtallique tel que : ZnCl2,62 AlCl3,63 CAN, 64 CuSO4, 65 SnCl2, 66 Parmi cette longue liste figure
galement le chlorure de fer peu couteux (Schma 41).
HO OH
O O
FeCl3, 6H2O (10 mol%)
actone, ta, 2h, 98%
Schma 41:Formation d'actonide en utilisant FeCl3 comme catalyseur
-3-1-2-Clivage
Lhydrolyse catalyse par un acide est la mthode la plus courante pour la dprotection des
drivs disopropylidne. Les critres qui peuvent varier gnralement sont la force de lacide et le
temps de la raction. Les conditions les plus douces impliquent un chauffage lger du substrat
avec le sel p-tolunesulfonate de pyridinium dans un milieu aqueux ou dans le mthanol.
Le clivage rapide des actonides peut galement se raliser aussi, dans la majorit des cas, par
lutilisation dacide trifluoactique ou lacide chlorhydrique dilu dans le THF ou dune rsine
changeuse dion tel que le Dowex 50 W. 1, 13
La majorit de ces mthodes prsentent des inconvnients tels que : les conditions fortement
acides, les faibles rendements, les quantits stchiomtriques des ractifs ainsi que la dure
longue de la raction.
Dans la continuit de dveloppement de nouvelles mthodes douces, convenables et
chimioslctives de dprotection des isopropylidnes, il a t dmontr que liode est un
catalyseur efficace lorsquil est utilis sous un mlange actonitrile/ eau (CH3CN/H2O).67 Les
conditions utilises dans cette mthode sont compatibles avec plusieurs groupes sensibles tels
que : OMe, MOM, PMB, OAc, OBn, allyle et propargyle ainsi que les drivs silyls (Schma
42).

62
Schmidt, O. Th. Methods Carbohydr. Chem. 1963, 2, 318-320.
63
Lal, B.; Gidwani, R. M.; Rupp, R. H. Synthesis.1989, 711-713.
64
Manzo, E.; Barone, G.; Parrilli, M. Synlett. 2000, 887889.
65
(a) Morgenlie, S. Acta Chem. Scand. 1973, 27, 36093610. (b) Morgenlie, S. Acta Chem. Scand. Ser. B. 1975,
29, 367 372.
66
Shim, J.G.; Nakamura, H.; Yamamoto, Y. J. Org. Chem. 1998, 63, 84708474.
67
Yadav, J. S. ; Satyanarayana, M. ; Raghavendra, S. ; Balanarsaiah, E. Tetrahedron Letters. 2005, 46, 87458748.
34
O
HO
O O 30 mol% I2/ CH3CN, H2O

HO O
O
O
AllylO O
AllylO O
ta, 2h, 90%
Schma 42: Dprotection de diol en isopropylidne en utilisant l'iode comme catalyseur
-3-2-Les actals benzylidne
Les actals de type benzylidne sont des actals frquemment utiliss comme groupe protecteur de
diols-1,3 dans la chimie des glucides. Ils sont stables en milieu basique et galement aux acides et
oxydants doux. Cependant, ce type dactals est gnralement attaqu par le N-bromosuccinimide
et lozone. Il est instable devant les bases fortes telles que : les alkyllithiums. 68 Leur
hydrognolyse se ralise en prsence de catalyseurs de palladium (Pd) et de platine (Pt). Parmi les
proprits importantes des actals de benzylidne est quils peuvent tre dprotgs dune faon
rductrice en donnant dune part un alcool libre et dautre part un ther de benzyle. La difficult
rside dans la rgioslctivit de ce type de transformation.
-3-2-1-Formation
Le protocole en gnral le plus usit consiste lutilisation du dimthyle actal de benzaldhyde

(PhCH(OMe)2) en prsence dacide para-tolunesulfonique (APTS)69 (Schma 43). La raction
est effectue durant 1h sous vide afin dliminer le mthanol qui se forme. La raction tant sous
contrle thermodynamique, le produit obtenu sera le 1,3-dioxane.
OCH3
OH H
OCH3 O OCH3
O OCH3 p-TsOH (cat),
O
O OH
HO OH H
DMF , 1h, 60C, 80 % OH
OH
sous vide
O
O O
HO
HO
OCH3
Schma 43: Formation du 1,3-dioxane

68
a) Hines, J.N. ; Peagram, M.J. ; Thomas.E.J. ; Whitam, G.H. J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1973, 1, 2332-2339. b)
Horton,D. ; Weckerle, W. Carbohydrate. Research. 1988, 174, 305-312.
69
Evans, M. E. ; Carbohydrate. Research. 1972, 21, 473-475.
35
Il sest galement avr que les acides de Lewis les moins couteux, disponibles et respectueux
pour lenvironnement tels que FeCl3, peuvent galement tre utiliss dans la formation des actals
benzylidnes, 70 surtout dans les mono et disaccharides en donnant de bons rendements des actals
correspondants dans des conditions douces (Schma 44).
PhCH(OMe)2 (1,5 q)
HO FeCl3 (0,2 q)
O Ph O
HO SPh O
HO O SPh
HO
OH OH
CH3CN, 2,5 h, ta, 92%
Schma 44: Protection de diol en benzylidne en utilisant FeCl3 comme catalyseur
-3-2-2-Clivage
Gnralement lhydrolyse acide offre une mthode pratique et peu couteuse pour le clivage de
tous les actals darylmthylne dont le benzylidne. Ce dernier peut tre dprotg en utilisant
TFA/DCM/H2O ou galement par lhydrognolyse catalytique en utilisant le Pd(OH)2 ou le Pd-C.
Un autre type de clivage important dans les ractions slectives des hydroxyles adjacents dans les
polyols tels que les glucides est louverture rductrice du benzylidne. Dans ce contexte, une
mthode rapide et convenable douverture rgiospcifique de lactal benzylidne, est obtenue en
utilisant le cyanoborohydrure de sodium (NaCNBH3) et liode comme catalyseur.
Ce travail a t rapport par Kaki Venkata. 71 Cette raction reste rgioslctive malgr la
prsence de groupement actyle et benzyle (Schma 45).
NaCNBH3/I2 (5q:3,5q)
(I2 est ajout aprs 15 min)
BnO
O O
Ph O HO SMe
O SMe RO
RO
OR OR
R = Ac CH3CN, ta, 5 min R = Ac , 97 %

R = Bn R = Bn , 95 %
Schma 45: Clivage slectif d'actal de benzylidne en utilisant liode comme catalyseur

70
Nabamita, B.; Sajal, K.M.; Soumik, R.; Shuvendu, S.; Rina, G. Carbohydrate Research. 2011, 346, 534539.
71
Kaki Venkata, R. ; Premanand Patil, R. ; Sridhar, A. ; Ravindranathan Kartha, K. P. ; Carbohydrate Research.
2010, 345, 27092713.
36
-3-3-Les actals de type mthylne
Les actals mthylnes ne sont pas utiliss souvent. Cependant, ils peuvent tre utiles dans des
circonstances spcifiques. Lavantage primordial de ce type dactal est sa stabilit aux ractions
dhydrolyse. Ce type dactals rsiste aux conditions dures de ractions et par consquent ils ont
besoin de conditions assez brutales pour les enlever. 1
-3-3-1-Formation
Lune des mthodes douces de prparation des actals de mthylne repose sur lutilisation du
dimthoxymthane en prsence dun agent dactivation appropri tel que le pentoxyde de
phosphore P2O5, le triflate de trimthylsilyle, le bromure de lithium (LiBr), ou lacide
paratolunesulfonique (APTS). Ce type dactal a t utilis dans la synthse de lanti-tumeur
marin Mycalamide B72 (Schma 46).
COOMe COOMe
CH2(OMe)2 , P2O5
HO OH O OMOM
OH CHCl3, ta, 20 h, 85% O
Schma 46: La protection du diol en actal de mthylne
Une alternative consiste utiliser un catalyseur htrogne, lAmberlyst 15. 73 Appliqu au

mthoxyglucose, cette raction conduit lactal driv. Comme la dprotection est difficile, nous
pouvons utiliser un solvant protique comme le mthanol dans cette raction (Schma 47).
HO
DMM, Amberlyst 15
O O
HO O O
HO HO
OHOCH
3 OH
MeOH, ta, 4 h , 81% OCH3
Schma 47: Formation d'actal du mthylne partir du diol en utilisant lAmberlyst 15

72
Kocienski, P .; Narquizian, R .; Raubo, P. ; Smith, C. ; Farrugia, L.J. ;Muir, K .; Boyle, F.T. J. Chem. Soc.,
Perkin.Trans. 1, 2000, 2357-2384.
73
Nouguier, R. ; Mignon,V. ; Gras, J.L. Carbohydrate research,1995, 277, 339-345.
37
-3-3-2-Clivage
Les actals de mthylne sont les plus rsistants lhydrolyse acide. Cette particularit est sans
doute la raison pour laquelle ce groupe protecteur na pas connu beaucoup dusage en synthse
organique. Le clivage de ces composs se fait gnralement dans des conditions fortement acides,
par lutilisation dun excs dacide actique ou dacide sulfurique en quantit catalytique 0C.74
Le clivage des actals de mthylne peut galement se raliser par transactalisation en utilisant
un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc (ZnCl2) 75 (Schma 48).
O O AcCl, ZnCl2, Et2O

OAc OMOM
puis MeOH , DIPEA
0C ta ,4h,95%
Schma 48: Transactalisation de l'actal mthylne en utilisant l'acide de Lewis ZnCl2
-3-4-Les actals cyclopentylidne et cyclohexylidne
La chimie des actals de cycloalkylidne ressemble beaucoup celle des actals disopropylidne.
Cependant les drivs cycliques ont lavantage de diminuer la solubilit dans leau des molcules
possdant une faible masse, ce qui facilite leur isolement. Les actals cyclopentylidne sont plus
facilement hydrolyss que les actals disopropylidne ou de cyclohexylidne. 1
-3-4-1-Formation
Les actals cycloalkylidne sont forms essentiellement de la mme faon que leurs homologues
isopropylidne. Ces composs peuvent tre prpars avec de bons rendements, par une raction
d'un diol avec la cyclopentanone 76 (Schma 49) ou cyclohexanone catalyse par un acide en
utilisant le Dean Stark (appareil utilis pour liminer leau de la raction).

74
Evans,D.A. ; Dinsmore, C.J. ; Ratz,A.M. ; Evrard, D.A. ;Barrow,J.C. ; J.Am.Chem.Soc. 1997, 119, 3417-34-18.
75
a) Bailey.W. F. ; Zarcone, L. M. J. ; Rivera, A. D. J. Org. Chem. 1995, 60, 2532. b) Bailey, W. F. ; Carson. M. W. ;
Zarcone, L. M. J. Org. Synth, 1997, 75, 177.
76
Collum, D.B. ; McDonald, J.H. ; Still, W.C. J. Am. Chem. Soc.1980, 102, 2118-2120.
38
cyclopentanone OH
OH
HO OH O O
APTS, CuSO4
>70%
Schma 49: Protection dun diol en cyclopentylidne en utilisant lAPTS comme catalyseur
Lactal cyclohexylidne peut tre obtenu en utilisant le 1,1-dimthoxycyclohexane et lacide p-

tolunesulfonique comme catalyseur (Schma 50).77 Ce procd peut tre galement utilis dans la
formation des actals cyclopentylidnes.
OH
OMe
HO O O
OMe
O O
MeO2C O
APTS, 87% MeO2C O
Schma 50 : Protection des diols en cyclohexylidne en utilisant lacide p-tolunesulfonique
La formation de lactal cyclopentylidne peut aussi se raliser par transactalisation en utilisant

le triflate de scandium (Sc(OTf)3) comme catalyseur et la cyclopentanone dimthyle actal
temprature ambiante, en donnant un rendement quantitatif78 (Schma 51).
MeO OMe
HO Sc(OTf)3 , O
HO OPMB
O OPMB
CH3CN, ta, 3h, 99%
Schma 51: Formation de lactal cyclopentylidne en utilisant les triflates de scandium Sc(OTf)3

77 a) White,J.D. ; Theramongkol,P. ; Kuroda,C. ; Engebrecht, J.R. J.Org.Chem.1988,53,5909-5921, b) Curran,D.P. ;
Suh,Y.G. ; Tetrahedron Lett. 1984,25, 4179-4182.
78
Ishihara, K.; Karumi, Y.; Kubota, M.; Yamamoto, H. Synlett 1996, 9, 839841.
39
-3-4-2-Clivage
La facilit relative de lhydrolyse des alkylidnes catalyse par des acides est dans lordre
suivant : cyclopentylidne > isopropylidne > cyclohexylidne.79
En tenant compte de cet ordre de ractivit, des ractions chimioslctives peuvent tre
envisages80 (Schma 52).
O
O
O 80% HOAc-H2O
O
O OMe
O HO OMe
0 C, 12h , 86%
HO
Schma 52 : Dprotection chimioslctive
Les actals trans-cyclohexylidnes sont prfrentiellement retirs en prsence de cis-

cyclohexylidne en utilisant lacide paratolunesulfonique (APTS) comme catalyseur 81 (Schma
53).
OBn ethylne glycol OBn
APTS (cat)
O O O OH
O O OH
O
CH2Cl2, ta ,2h
O O
80%

Schma 53: Clivage slectif de trans-cyclohexylidne

79
Heeswijk Van, W.A.R. ;Goedhart, J.B. ;Vliegnethart,J.F. G.; Carbohydr.Res. 1977, 58, 337-344.
80
White, J.D. ; Cammack, J.H. ; Sakuma, K. ; Rewcastle, G.W. ; Widener, R.K. J. Org.Chem. 1995, 60,3600-3611.
81
a) Dreef, C.E. ; Tuinman, R.J. ; Lefeber, A.W.M. ; Elie, C.J.J .; Vander Marel, G.A. ; Van Boom, J.H, Tetrahedron,
1991, 47, 4709-4722. b) Bath, S. ; Billington, D.C. ; Gero, S.D. ; Quiclet-Sire, B.; Samadi, M. ; J. Chem.Soc,
Chem. Commun. 1994, 1495-1496.
40
I-4-Conclusion
Le choix du groupe protecteur est lun des facteurs dcisifs dans le choix dune rtrosynthse. Il
influence le nombre dtapes, participe certaines transformations et dtermine lfficacit de
toute la squence. Une large gamme de groupes protecteurs est actuellement disponible pour les
diffrents groupes fonctionnels. Dans ce premier chapitre, nous avons dcrit un trs bref aperu
des groupes protecteurs les plus couramment utiliss pour les alcools, et les mthodes les plus
classiques ou rcentes pour la protection et le clivage de ces derniers. En nous concentrant sur les
alcools et les diols , nous avons expliqu leur introduction et dcris les mthodes de clivage tout
en commentant leur stabilit dans les diffrents milieux ractionnels. On a galement essay de
prsenter travers ce chapitre deux mthodes de protection et dprotection cologiques qui
prsentent une ncssit importante nos jours, pour lenvironnement et pour la synthse totale de
produits naturels.
41

CHAPITRE II
Les drivs du benzhydrol
en chimie organique
Chapitre II Les drivs du benzhydrol en chimie organique 2

II-1-INTRODUCTION
II-1-1-Les mtaux de transition
Les ractions catalyses par les mtaux de transition sont devenues un outil puissant en synthse
organique durant dj plusieurs dcennies. Elles ont jou un rle important dans le dveloppement
de la technologie chimique et de la science par la dcouverte et le dveloppement de nouveaux
types de composs chimiques et de puissantes nouvelles mthodologies de synthse.86
L'importance de la chimie des mtaux de transition a t encore rcemment confirme par les trois
prix Nobel de chimie de 2010 qui sont Richard Heck, Ei-ichi Negishi et Akira Suzuki pour leurs
travaux sur les couplages croiss catalyss par le palladium. A cet gard, il faut mentionner
galement que les prix Nobel de chimie de 2001, 2005 et 2007 ont t dcerns aux chercheurs
K.B. Sharpless, Y.Chauvin et E.Gerhard du domaine de la catalyse.
Bien que l'utilisation de catalyseurs base de mtaux de transition pour diverses ractions de
formation et de rupture de quelques liaisons est bien tablie pour simplifier ou amliorer les
procds importants et souvent complexes, d'autres catalyseurs tels que le fer, le nickel, le cobalt,
etc, ont fait lobjet de plusieurs tudes en raison de leur facilit demploi et de leur faible cot
(FeCl3 (1kg = 46 ), CoCl2 (500g = 163 ), NiCl2 (500g = 262 )).
Les lments de transition reprsentent une large frange de la classification priodique. Ils
constituent essentiellement le bloc d, et ils sont dfinis comme les lments dont les atomes
possdent des configurations lectroniques contenant une sous-couche d incomplte. Par
consquent les lments des groupes 3 11 du tableau periodique en font partie puisquils
constituent une transition entre les mtaux trs ractifs du bloc s et les mtaux beaucoup moins
ractifs du bloc p. Les lments du groupe 12 qui ont une configuration s2d10, cest dire une
sous couche d sature, appartiennent galement au bloc d et partagent plusieurs proprits
communes avec les mtaux de transition et sont parfois considrs comme des mtaux de
transitions.87
Les mtaux (fer, cuivre, zinc) et leurs alliages possdent des proprits mcaniques, lectriques
et magntiques remarquables. Ils sont utiliss quotidiennement. Ils possdent une chimie
extrmement riche, de multiples degrs doxydation, de nombreux types de liaison, des structures
trs variables. Ils sont trs utiliss pour leur ractivit en catalyse et comme centres actifs pour les
enzymes et les protines en chimie biologique (mtalloprotines), comme par exemple l'ion Fe2+
dans le centre de l'hmoglobine, qui est responsable de la distribution de l'oxygne au niveau

86
Schultz, M. J.; Sigmancc, M. S. Tetrahedron, 2006, 62, 82278241.
87
Wang, X.; Andrews, L.; Riedel, S.; Kaupp, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8371-8375.
44

cellulaire (Schma 54).
CH2
CH3 CH
2
H3C
N N
FeII
N N
H3C CH3
OH
O OH O
Schma 54 : Le Fer dans lhme b de lhmoglobine

Les orbitales d partiellement remplies des lments de transition leur confrent des proprits qui
sont rares par rapport aux lments des autres groupes. Trois de ces proprits sont d'une
importance particulire pour leur capacit agir comme catalyseurs dans les ractions chimiques :
v Ils ont souvent de multiples tats d'oxydation

v Aptitude former plusieurs liaisons chimiques
v La tendance accepter des paires d'lectrons, formant des composs de coordinations.
Les mtaux du bloc d forment une srie beaucoup plus tendue de composs de coordination et
dorganomtalliques. La multiplicit de leurs degr doxydation explique les proprits
lectroniques intressantes de nombreux composs solides des lments du bloc d, leur aptitude de
participer la catalyse, ainsi que leur rle intressant dans les processus biochimiques. Dans ce
chapitre, nous nous intressons de donner une vue gnrale sur les proprits et les applications de
quelques lments de transition spcialement le palladium (Pd) et le cuivre (Cu) en vue de leur
utilisation dans le nouveau protocole de protection des alcools en ther et leur dprotection, que
nous avons dvelopp au niveau du laboratoire de synthse et de ractivit organique et de
catalyse du Professeur Patrick Pale.
45

II-1-1-1-Le palladium
Les transformations organiques catalyses par des complexes de palladium sont devenues l'un des
domaines les plus actifs dans la catalyse organomtallique homogne. Elles sont utilises dans de
nombreuses tapes de synthses totales.
Le Pd est un mtal noble et coteux. En outre, sa toxicit na pos aucun problme srieux jusqu'
prsent. En synthse organique, le palladium peut tre utilis sous deux formes, les sels de
palladium (II) et les complexes de palladium (0). La ractivit des complexes de palladium
dpend de leur valence. Les composs du palladium (II) sont principalement utiliss comme
ractifs oxydants ou comme un acide de Lewis dans des processus catalytiques. Les complexes
du Pd (0), quant eux, sont toujours utiliss comme catalyseurs et ils ont une nature nuclophile.
La catalyse au palladium a bnfici dune utilisation trs rpandue dans les laboratoires de chimie
de synthse acadmique et industrielle. C'est une mthodologie puissante pour la formation de
liaisons C-C et C-htroatome telle que la formation d'thers diaryliques, de structures importantes
dans les systmes biologiques.
II-1-1-1-a-Les ractions de formation de liaison carbone-carbone catalyses par le palladium
Les ractions pallado-catalyses permettant la formation de liaisons carbone-carbone ou carbone-

htroatome sont essentielles dans le domaine de la chimie organique et trouvent de nombreuses
applications en synthse organique. Elles constituent l'tape cl de la synthse d'un grand nombre
de molcules. Parmi ces ractions on peut citer titre dexemple :
II-1-1-1-a-1-La raction de Mizoroki-Heck
La raction de Mizoroki-Heck88 est lune des ractions les plus utilises parmi les ractions de
couplage crois. Cest une raction chimique entre un driv halogn insatur ou un triflate
insatur avec un alcne en prsence d'une base et d'un catalyseur au palladium pour former un
alcne substitu (Schma 55).
PdL2
Ar
ArX + R R
Base
X = I, Br, Cl
Base = NaOAc, Na2CO3
Schma 55 : Les conditions de base de la raction de Mizoroki-Heck

88
a) Heck, R.F.; Nolley, J. P. Journal of Organic Chemistry. 1972, 37, 23202322. b) Mizoroki, T.; Mori, K.; Ozaki,
A. Bulletin of Chemical Society of Japan. 1971, 44, 581.
46

Cette raction a t largement utilise comme un outil pour la synthse organique depuis sa
dcouverte en raison de son importance dans la fixation directe des groupements olfines aux
aromatiques (Schma 56).89
Pd(OAc)2
I
+
Et3N
Styrne Iodobenzne Conditions gnrales : Stilbne
Solvant: THF ou DMF

Temprature: 100-140C
Temps: 24h
Schma 56 : Premier couplage crois catalys au palladium dcrit par Heck
La raction de Heck intervient galement dans la synthse de plus dune centaine de molcules
naturelles et de composs biologiquement actifs. Elle est utilise par exemple dans sa version
intramolculaire dans la synthse multi-tape du Paclitaxel, principe actif du Taxol5(Schma
57).
raction de Heck O
O O O
OH
NH O
O
O
OH H
O
O
O
R
Paclitaxel (Taxol)
Schma 57 : Couplage de Heck dans la synthse du Paclitaxel

89
Thiery, E. ; Vincent, S. Revue des Questions Scientifiques. 2011, 182, 119-130.
47

II-1-1-1-a-2-La raction de Suzuki Miyaura
Akira Suzuki et Norio Miyaura, rapportrent lutilisation de composs organobors, en prsence

dune base, dans les couplages croiss palladocatalyss avec des halognures daryles ou de
vinyles.90 Cette raction est devenue trs populaire dans lindustrie pharmaceutique car elle tolre
un grand nombre de groupements fonctionnels. De plus, elle est ralise dans des conditions
douces et les composs bors sont gnralement non-toxiques (Schma 58).5
PdLn
R-X + R'BY2 R-R' + BY2X
Base
Schma 58 : La raction de Suzuki
Cette raction est aujourdhui rgulirement utilise comme tape cl en synthse totale. La
prparation de la Diazonamide A en est un exemple (Schma 59).91 Cette molcule possde des
proprits antitumorales et sa synthse constitue un dfi considrable au fait de son architecture
particulire. Ltape cl de sa synthse fait intervenir un couplage de Suzuki-Miyaura entre un
bromure daryle et un aryle dacide boronique.92
O
Me Me Me Me
Me Me Me
Me
H N
N HN Cbz Me
HO Me OTBDPS
N O
N Cl Pd(dppf)Cl2
O O
O O B O
OTBS + N
O Cl
Couplage suzuki Miyaura

NH BnO
O N
H N N
Bn MOM
Couplage de Suzuki-Miyaura Br
Schma 59 : Couplage Suzuki Miyaura appliqu la synthse de la Diazonamide A

90
(a) Miyaura, N. ; Yamada, K. ; Suzuki, A. Tetrahedron Letters. 1979, 20, 3437-3440. (b) Miyaura, N. ; Suzuki, A. ;
J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979, 866-867.
91
Knowles, R. R.; Carpenter, J. ; Blakey, S.B. ; Kayano, A. ; Mangion, I. K. ; Sinz, C. J. ; MacMillan, D.W. C.
Chem. Sci, 2011, 2, 308.
92
Nicolaou, K. C.; Hao, J.; Reddy, M. V.; Rao, P. B.; Rassias, G.; Snyder, S. A.; Huang, X.; Chen, D. Y.K.;
Brenzovich, W. E.; Guiseppone, N.; Giannakakou, P.; OBrate, A. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 12897.
48

II-1-1-1-b-Les ractions de formation de liaison carbone-htroatome catalyses par le
palladium
La catalyse au palladium a galement t tendue la formation de liaisons C-N. Buchwald et

Hartwig ont rapport le couplage catalys par le palladium d'halognures d'aryle avec des
nuclophiles de type amine en prsence dune base 93 (Schma 60).
Cl H Pd2(dba)3 , Ligand
N
N
+
N
KOtBu , Dioxane N
O
N+ N
Ligand = Pd2(dba)3 = Pd2
Cl-

Schma 60 : Formation de liaison C-N en utilisant le palladium comme catalyseur
II-1-1-2-Le cuivre
Dans le tableau priodique des lments, le cuivre est parmi les mtaux de transition qui sont
classs la fin du bloc d dans le groupe 11, avec largent et lor. Il possde plusieurs degrs
doxydations (Cu (0), Cu (I), Cu (II), Cu (III), Cu (IV) et ses ions forment facilement des
complexes fournissant une varit de composs de coordination. Dans la chimie de coordination,
ltat de Cu (II) est le plus abondant car il est considr comme plus stable que ltat de Cu (I).
Depuis la dcouverte de la raction dUllmann94 (Schma 61), les sels de cuivre nont cess dtre
utiliss comme catalyseurs et ont servi, depuis plus dun sicle, la formation des liaisons C-C, C-
N, C-O et dans dautres ractions de formation de liaison. Cependant, aprs la dcouverte de
ractions de couplage crois catalys au palladium, la chimie du cuivre a t quelque peu nglige
pendant une priode de temps assez prolonge. A ce jour, les catalyseurs au palladium, en plus
d'tre capable de catalyser les ractions pour la synthse des arylamines, sont galement utiliss
dans la formation de plusieurs types de liaisons quon a dj cites prcdemment. En dpit des

93
a) Guram, A. S.; Rennels, R. A.; Buchwald, S. L. Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 1348-1350. b) Louie, J.;
Hartwig, J. F. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3609-3612.
94
b) Ullmann, F.; Bielecki. J. Ber.Dtsch.Chem.Ges. 1901, 34, 2174-2185.
49

nombreux avantages de lutilisation de la chimie du palladium dans la synthse organique,
quelques inconvnients doivent tre mentionns, notamment son cot et sa relative toxicit. Par
consquent, les chimistes ont commenc reconsidrer d'autres catalyseurs mtalliques comme
une alternative pour le palladium. Ainsi, le cuivre a de nouveau reu une attention croissante pour
la construction de diverses liaisons en synthse organique.
Cu
2 X
R 220C R R
Schma 61 : Raction dUllmann
Les catalyseurs de cuivre fascinent les chimistes pour plusieurs raisons. Tout d'abord, le cuivre
nest pas trs cher compar au palladium et son abondance sur terre est importante. En outre, les
sels de cuivre prsentent gnralement une faible toxicit. Ainsi le cuivre peut prendre part la
chimie du couplage crois d'une manire tonnamment similaire au palladium et possde une
chimioslectivit et ractivit uniques. Parmi les ractions de couplages indiques dans la
littrature, voici un bref aperu de quelques-unes.
II-1-1-2-a-Formation de liaison C-C (Raction de Sonogashira)
Le couplage de Sonogashira95 est la mthode la plus importante pour la prparation dalcynes

disubstitus comportant un substituant li par un carbone sp2. Ce couplage catalys par le
palladium et le cuivre a t dvelopp en utilisant, entre autre, liodure cuivreux CuI, comme co-
catalyseur pour lalcynylation directe dun halognure daryle avec les alcynes terminaux dans des
conditions douces5 (Schma 62). Il peut tre ralis sur grande chelle et en prsence de nombreux
groupes fonctionnels.

95
Sonogashira, K..; Tohda, Y Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467-4470.
50

R
x Pd (0), CuI
+ H R
+ Et2NH.HX
Et2NH , ta, 3 6 h
Schma 62 : Raction de Sonogashira catalyse par le palladium et le cuivre
La raction de Sonogashira trouve galement de larges applications pour la synthse de produits

naturels ou pharmaceutiques, telle que la synthse de disorazole (Schma 63), un macrocycle isol
dune myxobactrie (Sorangium cellulosum) et qui possde des activits cytotoxiques et anti-
tubuline significatives.96
PMBO OH
PMBO OH
O
PdCl2 (PPh3)2 4 mol%
CuI(30 mol%), Et3N
MeO N OMe Me Me
Me Me +
CH3CN, -20C, 94% Me
Me O I
CO2Me
Couplage sonogashira
O
MeO
O OMe
OH O O
Me
Me Me
Me Me
Me O OH
O
disorazole N
MeO O

Schma 63 : Synthse de disorazole C1 partir du couplage de Sonogashira

96
Wipf, P.; Graham, T. H. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15346.
51

II-1-1-2-b-Formation de liaison C-N
Ce type de liaison peut tre form partir des ractions de cyclisation catalyses par les mtaux de
transition. Ce type de raction est trs important pour les chimistes organiciens en raison de leurs
applications pour la prparation de produits contenant des htroatomes. Les htrocycles sont
connus pour leurs activits biologiques dans un certain nombre de composs tel que lacide bta
amin N-aryl (Schma 64)97 utilis comme intermdiaire dans la synthse dun antagoniste des
rcepteurs glycoprotines Gp IIb/IIIa introduit dans le traitement des maladies cardiovasculaires.98
t-BuOOC t-BuOOC N
CuI, K2CO3
N COOH
O
NHFmoc
I DMF, 90C N COOH
H
Schma 64 : Liaison C-N intramolculaire
La liaison C-N peut galement tre ralise partir de larylation dun amino-alcool ou dun acide
amin avec les iodures d'aryle. Larylation de ces composs peut tre effectue en absence de
ligands car les ractifs eux-mmes peuvent servir de ligands pour le Cu. Les deux aminoacides
alpha 99 et bta 97, 100
peuvent tre aryls avec des rendements, bons modrs dans le DMF
(Schma 65).
I R CuI, K2CO3 H
N R
+ COOH
H2N
Y DMF, 100 C COOH
Y
R = Alk ou Ar, Y = H, ortho ou para-Cl, NO2, NH2, OMe, Me, etc
Schma 65 : Arylation des acides amins catalyse par le CuI

97
Dawei, Ma.; Chengfeng, X. Org.Lett.2001, 3, 2583-2586.
98
a) Grumel,V. Synthse de drivs indoliques et pyridooxazoliques antagonistes aux glycoprotines
GPIIb/IIIa Indolic and pyridooxazolic derivatives synthesis, as glycoproteins GPIIb/IIIa antagonists thse de
doctorat sous la direction de Guillaumet Gerald, Universit dOrlans, 1999, 322. b) Fischer, C. ; Koenig, B. Beilstein
J. Org. Chem. 2011, 7, 59-74.
99
Ma, D.W.; Zhang, Y. D.; Yao, J.C.; Tao, S.H.; Wu, F.G. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12459.
100
Beletskaya, I.P.; Cheprakov, A.V.; Coordination Chemistry Reviews. 2004, 248, 23372364.
52

II-1-1-2-c-Formation de liaison C-O
Plusieurs protocoles ont t dcrits pour l'arylation des phnols par les iodures ou bromures
d'aryles dans des conditions relativement douces. Dans certaines approches, l'utilisation de drivs
de cuivre solubles, tels que le CuBrMe2S facilite la raction et permet la synthse effective
d'ther partir de phnols ou aryliods non activs des tempratures modres.101 L'arylation des
phnols par des iodures d'aryle peut tre galement ralise en prsence de sels de cuivre tel que
CuCl, CuBr, Cul, CuBr2, CuSO4 ou bien le complexe (CuOTf)2PhH qui a donn de bons rsultats
dans ce type de raction en raison de sa solubilit amliore par rapport aux autres catalyseurs de
cuivre (Schma 66).102
I HO Me 10 mol% (CuOTf)2.PhH O Me
+
Cl Me Cs2CO3 ,Tolune, 110 C, 89% Cl Me
Schma 66 : arylation du phnol catalyse par le cuivre
Ce procd a t test avec succs dans un certain nombre de synthses d'thers diaryliques, en
particulier en chimie mdicinale o cette mthode a conduit la synthse danalogues de l'agent
antibactrien triclosan,103 ou de nouveaux agents anticancreux104 (Schma 67).
Cl OH
O
Cl Cl

Schma 67 : agent antibactrien triclosan

101
a) Boger, D.L.; Nomoto, Y.; Teegarden, B.R. J. Org. Chem. 1993, 58, 1425. b) Boger, D.L.; Sakya, S.M.;
Yohannes, D. J. Org. Chem. 1991, 56, 4204.
102
a) Marcoux, J.F.; Doye, S.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 1053910540. b) Beletskaya, I. P.;
Cheprakov, A.V. Coordination Chemistry Reviews. 2004, 248, 23372364.
103
Perozzo, R.; Kuo, M., Sidhu, A.B.S.; Valiyaveettil, J.T.; Bittman, R.; Jacobs, W.R.; Fidock. D.A.; Sacchettini,
J.C. J. Biol. Chem. 2002, 277, 13106.
104
Lawrence, N.J.; Rennison, D.; Woo, M.; McGown, A.T.; Hadfield, J.A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 51.
53

II-2-Le benzhydrol et ses drivs
Le benzhydrol ou diphnylmthanol (Schma 68) est une molcule importante en chimie et

biologie. Il est utilis en chimie organique en tant que groupement protecteur et groupement
lipophile dans les composs thrapeutiques. 105
OH
Schma 68 : Benzhydrol (diphnylmthanol)

II-2-1-Les drivs du benzyhdrol dintrts biologiques
Une famille de drivs du benzhydrol portant un sulfamide (Schma 69) a dmontr son activit
inhibitrice contre le VIH-1 dans les cellules C8166.106
H H
N N
OH O OH O
C C
O2N O Me O
SO2NH2 SO2NH2
A B A B
Cl Me Cl
Schma 69 : Structures des drivs du benzyhydrol biologiquement actifs

105
a) Lewis, D. B.; Matecka, D.; Zhang, Y.; Hsin, L.W.; Dersch, C. M.; Stafford, D.; Glowa, J. R.; Rothman, R. B.;
Rice, K. C. J. Med. Chem. 1999, 42, 5029. b) Richardson, J. L.; Nett, I. R. E.; Jones, D. C.; Abdille, M. H.; Gilbert, I.
H.; Fairlamb, A. H. Chem. Med. Chem. 2009, 4, 1333.
106
Xiao-Dong, M.; Xuan, Z.; Shi-Qiong, Y.; Hui-Fang, D.; Liu-Meng, Y.; Shuang-Xi, G.; Yong-Tang, Z.; Qiu-Qin,
H.; Fen-Er, C. Bioorganic Medicinal Chemistry. 2011,19,4704-4709.
54

Un driv du benzhydrol (cyprolidol) prsentant une activit antidpresseur a t galement
rapport dans la littrature107 (Schma 70).
OH
N
cyprolidol
Schma 70 : Un antidpresseur driv du benzyhydrol
Les drivs du benzhydrol sont galement connus pour leur proprit antihistaminique108 (Schma
71).
O
N
N
H
Tofenacine
Cl Clemastine
Schma 71 : drivs du benzyhydrol prsentant une activit antihistaminique

107
Anon. Belgian Patent. 1964, 145, 649.Chem Abstr. 1966, 64, 8151c.
108
a)Anon. Belgian Patent. 1964, 167, 628. Chem.Abstr.1964, 60,11942h. b) Anon. British Patent.1963,152, 942.
Chem. Abstr. 1963, 60,9250g.
55

Un exemple important dther de benzhydryle rside galement dans lantihistamine
(diphnhydramine) (Schma 72), une substance chimique utilise comme antihistaminique H1 et
qui est contrle dans certains pays cause de son effet euphorique doux.109
N
O
Schma 72 : Antihistamine (diphnhydramine)
II-2-2-Les benzhydrols comme groupements protecteurs
L'utilisation de DPM comme groupe protecteur est souvent nglige, en raison de la prdominance
de l'utilisation de lther benzylique en synthse organique qui est associe son clivage facile par
hydrognolyse. Cependant, le groupe ther DPM a l'avantage dtre aussi facilement cliv en
milieu acide et par hydrognolyse, ce qui donne une flexibilit dans une synthse multi-tapes.
La formation des thers de DPM dans la majorit des exemples dcrits dans la littrature, est base
sur la synthse dthers de Williamson en milieu basique (Schma 73, voie A). Lautre mthode
utilise une catalyse acide. Llectrophile est cette fois-ci le cation benzhydryle (Schma 73, voie
B). Dans ce chapitre, on vous prsentera quelques procds rcents pour la formation dther de
DPM.

109
Thornton, M.T. ; Henderson, L. C. New. J. For. Org. Synt. 2013, 45, 395-420.
56

O- M+
Voie A
OH
R
O
B A
Voie B
Schma 73 : Stratgies principales de synthses des thers de DPM
II-2-2-1-Formation des thers de benzhydryle par la catalyse acide
II-2-2-1-1-Utilisation des acides de Bronsted
II-2-2-1-1-a-Acide sulfurique (H2SO4)
Une des premires synthses dun ther de benzhydryle (DPM) est celle de Smith et Welsh
publie en 1950.110 Ils ont utilis lacide sulfurique, comme catalyseur, en formant lther de DPM
avec un bon rendement (Schma 74).
OH
O 4 Cl
HO 4 Cl
F F
2% H2SO4, tolune, reflux , 12h, 75% F F
Schma 74 : Formation de lther driv du DPM catalyse par lacide sulfurique

110
Welch, C.; Smith, H. A. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4748.
57

II-2-2-1-1-b-Acide phosphorique (H3PO4)
Ce mme ther driv de DPM (Schma 71) a t synthtis par Yus et ses collaborateurs111 en
utilisant lacide phosphorique reflux pendant 48 heures. Le rendement de cette raction tait
quantitatif et lther obtenu (Schma 75) est un intermdiaire synthtique des composs utiliss
dans le traitement de la dpendance la cocane.
OH O 4 Cl
H3PO4, 48h, reflux
F F F F
HO 4 Cl
Schma 75 : Formation de lther driv du DPM catalys par lacide phosphorique
II-2-2-1-1-c-Acide paratolunesulfonique (p-TSA)
Lacide paratolunesulfonique reprsente galement une autre source dacides de Bronsted qui a
t utilise dans la formation des thers de DPM. Lavantage de ce procd est la solubilit de
lacide en milieu organique. Une bibliothque dthers de DPM a t rapporte par Galvez et ses
collaborateurs. 112 Les produits obtenus par cette mthode ont t utiliss dans la synthse de
pipridines polysubstitues complexes dont leurs structures sont communes plusieurs alcalodes
d'origine naturelle ayant une activit biologique (Schma 76).
Ph
OH
OH O Ph
, Tolune, reflux,17h
N OBn N OBn
H p-TSA.H2O (30 mol%), sparation d'eau, 46% H
OBn OBn
Ph Ph

Schma 76 : Application de la formation de l'ther de DPM pour les composs organiques trs complexes

111
Forrat, V. J.; Ramon, D. J.; Yus. M., Tetrahedron Asymmetry. 2007, 18, 400.
112
Etayo, P., Badorrey, R.; Daz-de-Villegas, M. D.; Galvez, J. A. Tetrahedron Asymmetry. 2007, 18, 2812.
58

II-2-2-1-2-Catalyse htrogne
II-2-2-1-2-a-Synthse dther de DPM en utilisant un catalyseur htrogne sur support solide
L'avantage des catalyseurs htrognes sur support solide est qu'ils peuvent tre spars du
mlange ractionnel par simple filtration, ce qui ne ncessite pas dextraction la fin de la
raction et en consquence limite lutilisation de solvants organiques. Ce concept a t dvelopp
par Stanescu et Varma113 qui ont employ Nafion-H en tant que catalyseur pour former des thers
de DPM (Schma 77). Le Nafion-H est une rsine dacide sulfonique perfluor qui possde des
protons trs acides. Ce catalyseur est recycl huit fois sans perte d'activit catalytique.

OR
OH
R-OH, Nafion-H, CH3CN
1h, 80C
R = PhCH2 (85%)
O R = CH3(CH2)5 (91%)
F2
F3C F O C O
C C S H
F2
F2C m O
O
= Nafion -H
F2
CF
C
C C
F2 F2
n
x
Schma 77 : Formation des thers de DPM en utilisant un catalyseur acide support sur une rsine
II-2-2-1-3-Synthse dther de DPM et ses drivs en utilisant la mthode de Williamson
La synthse de Williamson peut galement tre utilise pour la synthse dthers de DPM, comme
dans lexemple dcrit par Prics.114 Lintroduction du groupement benzhydryle comme ractif
lectrophile partir de lhalognure de benzhydryle forme, en prsence dhydrure de sodium, un
poxyalcoolate qui substitue le bromure de benzhydryle (Schma 78).

113
Stanescu, M. A.; Varma, R. S. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7307.
114
a) Cattoen, X.; Perics, M. A. J. Org. Chem. 2007, 72, 3253. b) Vidal-Ferran, A., Moyano, A. ; Perics, M. A. ;
Riera, A. J. Org. Chem.1997, 62, 4970.
59

NaH, DMF, 0C
Ph
OH
Ph
O
O
BrCH(Ph)2 , 22h , 91% O

Schma 78 : Synthse des thers de DPM en utilisant les halognures de benzhydryle
II-2-2-4-Dprotection des thers de DPM
Le groupe ther DPM peut tre dprotg par utilisation dacides forts tels que l'acide
trifluoroactique en prsence d'anisole,13 ou dautres acides protiques. On peut citer lexemple
dcrit par Screttas en 1982 dans lequel il a utilis lacide perchlorique (HClO4) aqueux comme
catalyseur et le dioxane comme solvant (Schma 79), et dans la plupart du temps par
hydrognation catalytique comme pour les thers benzyliques.115
O 3
Ph OH
HClO4, H2O/Dioxane (1: 4)
+ HO Ph
3
reflux, 2 h
Schma 79 : Dprotection dther de DPM en utilisant un catalyseur acide

115
Olah, G. A.; Prakash, G. K. S.; Narang, S. C. Synthesis, 1978, 825.
60

II-3- Rsultats et discussions
II-3-1- Catalyse au palladium
II-3-1-1- Formation des thers de DPM en utilisant les acides de Lewis
Lors de la synthse de thyromimtiques, analogues aux hormones thyroidiennes naturelles T3 et

T4 (Schma 80) 116notre laboratoire sest intrss lhydrognolyse de benzhydrols substitus et
des rsultats intressants taient observs (Schma 81).
HO O COOH HO O COOH HO O COOH
NH-3 GC1 (Sobetirome)

NH-1
NO2
Schma 80 : Des thyromimtiques comme des ligands puissants pour les rcepteurs dhormones thyrodiens (THR)
OH O
H2 , 10% Pd/C, EtOH
MOMO OTIPS 5h30, 48% MOMO OTIPS
H2, Pd/C, EtOH

24h, 79%
H2, Pd/C, EtOH
15h, 77%
HO O COOH
MOMO OTIPS
GC1 (Sobetirome) analogue thyroidien

produit attendu
Schma 81 : Formation de lther de diarylmthyle en prsence de palladium sur charbon

116
Haning, H.; Woltering, M.; Mueller, U.; Schmidt, G.; Schmeck, C.; Voehringer, V.; Kretschmer, A.; Pernerstorfer,
J. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 2005, 15,18351840.
61

En effet, en prsence de Pd/C et dhydrogne dans lthanol, il y avait trs rapidement formation
de lther thylique au benzhydrol. Ce dernier, dans les mmes conditions, conduit au produit
dsir. La formation de cet ther est devenue possible grce la prsence de traces de PdII, soit
provenant du palladium sur charbon (sa prparation utilise du PdII ) , soit issu de la rduction du
palladium in situ de (Pd0+H2 H-PdII). En vrifiant cette hypothse du palladium sur charbon et
on le remplaant par le dichlorure de palladium, nous avons observ la formation de lther de
benzhydryle (Schma 82).
OH O
PdCl2, EtOH
80C, 97%, 4,3 h

MeO OMe MeO OMe
Schma 82 : Formation dther de BMPM en utilisant le PdCl2 comme catalyseur
II-3-1-2-Le diphnylmthanol comme groupement protecteur
II-3-1-2-1-Choix du solvant et du catalyseur
II-3-1-2-1-a-Screening de sels de mtaux de transition
Afin de trouver le meilleur catalyseur pour la formation de lther de diphnylmthyle en utilisant

le benzhydrol comme ractif, nous avons tout dabord tudi les sels de palladium, 117 puis
plusieurs mtaux de transition. Pour cela, le DPMOH est mis en prsence de lun de ces
catalyseurs (10 mol %) dans lthanol 80C (Tableau 3). Lther de DPM 2 attendu est
facilement spar de lther de dimrisation de DMPOH 3 et du produit de dpart DPMOH 1. Les
produits 1, 2 et 3 obtenus sont facilement caractriss en RMN 1H par le dplacement chimique du
proton mthylique sortant respectivement 5,84, 5,37 et 5,41 ppm dans le chloroforme deutr.

117
Bikard,Y. ; Weibel, J-M. ; Sirlin, C. ; Dupuis, L. ; Loeffler, J-P. ; Pale, P. Tetrahedron Lett, 2007,48, 88958899
62

OH O
catalyseur Ph Ph
+
Ph O Ph
EtOH, 80C
1 2 3
Entre Catalyseur Temps (h) 1a (%) 2a (%) 3a (%)
1 PdCl2 4,3 1 97 traces
2 Pd/C 10% 16 30 traces 0b
3 Pd(OAc)2 24 27 traces 0b
4 NiCl2 48 100 0 0
5 AuCl 5,5 4 75 21
6 NaAuCl4 24 2 76 8c
7 AuCl3 5,5 3 12 85
8 AgOTf 1 100 0 0d
9 CuCl 24 95 5 0
10 CuCl2 16 2 88 10
11 CuSO4.5H2O 48 2 95 3
a) un rendement estim partir de l'analyse RMN.

b) benzophnone et diphnylmthane ont t observs comme principaux produits.
c) benzophnone a galement t dtecte.
d) Formation d'un miroir d'argent.
Tableau 3 : Effets des sels de mtaux de transition sur la formation dther de DPM
En prsence de PdCl2 (entre 1, Tableau 3), le DPMOH est rapidement et presque

quantitativement converti en ther de diphnylmthyle avec une conversion quasi-totale. En
utilisant le palladium sur charbon qui est souvent contamin avec du PdCl2 (entre 2), on
remarque la formation de traces de lther de DPM avec la rcupration de 30% du produit de
dpart. Les sels de lor donnent galement lther de DPM avec des rendements modrs bons
(entre 5-7). Les sels de cuivre (II) ont aussi donn de bons rsultats (entres 10-11 vs 3).
Nanmoins le sulfate de cuivre, le meilleur condidat, effectue lentement la transformation (entre
63

11 vs 1). Par contre, les sels dargent ou de nikel ne permettent pas cette raction. Ce screening
montre clairement que le PdCl2 est un catalyseur trs efficace pour la protection dalcools en ther
de DPM.
II-3-1-2-2-Screening de solvants et choix dun nouveau catalyseur
Cette raction peut tre efficace avec diffrents alcools, ceux-ci servant la fois de ractifs et de
solvants. Cependant, pour des applications en synthse totale, il est prfrable de raliser ce type
de raction dans un solvant. Dans ce sens Bikard et ses collaborateurs ont ralis un screening de
solvants (Tableau 4) pour une application ventuelle en synthse multi-tapes.
R
OH O
PdCl2 (cat) , 80 C
R-OH +
Solvant
Entre Alcool Catalyseur Solvant Temps Rendementb

1 BnOH PdCl2 DCE 4 92
2 BnOH PdCl2 Benzne 24 90
3 BnOH PdCl2 Tolune 24 90
4 BnOH PdCl2 CH3CN 24 86
5 BnOH PdCl2 Actate dthyle 24 dgradation
6 BnOH PdCl2 Dioxane 24 dgradation
7 BnOH PdCl2 DMF 24 dgradation
8 11-bromoundecanol PdCl2 DCE 48 88
9 11-bromoundecanol PdCl2 DCE/1%CH3CN 24 87
10 11-bromoundecanol PdCl2(CH3CN)2 DCE 1 88
11 11-bromoundecanol PdCl2(PPh3)2 DCE 24 Pas de raction
12 BnOH PdCl2(CH3CN)2 DCE 2,2 91
64

13 BnOH PdCl2(PPh3)2 DCE 24 Pas de raction
a b
Conditions ractionnelles : [Alcool] = [DPMOH] = 0.2 M dans le solvant, les sels ou complexes de PdII 10 mol %, 80 C. Rendement estim
par analyse RMN.
Tableau 4 : Effet des solvants et des catalyseurs au palladium sur la formation des thers de DPMa
Nous avons tout dabord tudi lintrt du solvant sur cette raction (Tableau 4, entres 1-7),
pour cela nous avons mlang en quantit stchiomtrique lalcool benzylique et le DPMOH dans
un solvant en utilisant une quantit catalytique de PdCl2. Nous avons utilis sept solvants de
polarits diffrentes. Il ressort que les solvants apolaires (entres 1-3) sont trs efficaces, le
dichlorothane (DCE) le meilleur (entr 1). Parmi les solvants polaires nous observons toute fois
une exception, lactonitrile (CH3CN) (entre 4 vs 5-7). En utilisant le 11-bromoundecanol la
place de lalcool benzylique (entre 8) nous observons un fort ralentissement de la raction (entre
8 vs 1). Ce dernier sexplique par la mauvaise solubilit de lalcool. Pour le rendre plus soluble,
nous avons ajout une faible quantit dactonitrile supplmentaire (entre 9). La raction est alors
ralise deux fois plus vite (entre 9 vs 8). Suspectant une coordination de lactonitrile au
chlorure du palladium, nous avons compar lefficacit de cette raction avec celles ralises en
prsence du nouveau catalyseur le PdCl2(CH3CN)2 (entres 10 et 12). Les rsultats montrent
clairement lefficacit de ce catalyseur par apport au PdCl2(PPh3)2 (entres 10, 12 vs 11,13).
Nous avons ensuite compar lefficacit des deux catalyseurs pour une srie dalcools
reprsentatifs et essay de trouver les meilleures conditions pour la protection des alcools en
thers de DPM (Tableau 5).

65

II-3-1-2-3-Recherche de meilleurs conditions pour la protection des alcools en thers de
DPM
R
OH
10 mol% PdCl2 ou PdCl2(CH3CN)2 O
R-OH +
DCE, T = 40 80C
Entre Alcool Catalyseur Temprature(C) Temps(h) Rendementb
1 PdCl2 80 4 92
OH
2 PdCl2(CH3CN)2 80 2,2 88
3 PdCl2(CH3CN)2 60 2,5 89
4 PdCl2 80 4 83
5 PdCl2(CH3CN)2 80 2 83
OH
6 PdCl2(CH3CN)2 60 2 81
7 PdCl2(CH3CN)2 40 4 79
8 PdCl2 80 48 65
OH
9 PdCl2(CH3CN)2 80 2,5 68
10 PdCl2(CH3CN)2 60 5,5 69
11 PdCl2 80 48 86
12 PdCl2(CH3CN)2 80 2 71
OH
13 PdCl2(CH3CN)2 60 3,5 72
14 PdCl2 80 96 4
OH
15 PdCl2(CH3CN)2 80 24 <5
a
[Alcool] = [DPMOH] = 0.2 M dans DCE, les sels de Pd 10 mol %.
b
Rendements des produits purs isols.
Tableau 5 : Leffet de temprature et des catalyseurs du palladium sur les thers de DPMa
66

On remarque que lalcool benzylique est converti avec un bon rendement en son ther de DPM en
quelques heures, cependant les temps de raction dpendent du type de catalyseur et des
tempratures (entres 2 et 3 vs 1, Tableau 5), le butan-1-ol est parmi les alcools les plus ractifs et
a t galement converti en ther de DPM avec un bon rendement en prsence de PdCl2. En
prsence de PdCl2(CH3CN)2, la conversion tait plus rapide la mme temprature (entre 5 vs 4,
Tableau 5). Avec ce mme catalyseur Pd(CH3CN)2Cl2 nous avons constat qu 60C le
rendement ainsi que la vitesse de la raction nont pas chang dune faon significative (entre 6
vs 5, Tableau 5). Par contre, une diminution de temprature 40C ralentit la raction (entre 7 vs
6,5, Tableau 5). Un effet similaire a t observ avec les alcools secondaires comme le menthol
(entres 8, 9 vs 10, Tableau 3), et lisopropanol (entres 11,12 vs 13, Tableau 5). Avec le phnol,
la raction navance pratiquement pas quel que soit le type de catalyseur utilis et dans les mmes
conditions, engendrant de trs faibles rendements malgr des temps de raction longs (entres 14
et 15, Tableau 5).
Ces rsultats indiquent clairement que lon peut oprer dans des conditions de raction plus
douces avec des temps et des tempratures faibles en utilisant le catalyseur PdCl2(CH3CN)2. Cette
alternative est plus efficace que lemploi de PdCl2 pour la protection dalcools en ther de DPM.
II-3-1-2-4-Proposition et gnralisation du mcanisme
Ces rsultats indiquent que, comme nous lavions suppos, lors de laddition du diphnylmthanol
(DPMOH), la coordination de ce dernier avec lacide de lewis PdCl2 a bien lieu. Le complexe
rsultant voluerait ensuite vers une paire dion constitue dun carbocation intermdiaire du
diphnylmthyle dont le contre ions est un complexe de palladium hydroxyl. Le carbocation
intermdiaire form peut conduire la formation de lther 2 en prsence dun alcool (ROH) ou
lther 3 avec le diphnylmthanol (Schma 83). Le caractre de lacide de Lewis du palladium
pourrait tre contrebalanc par la - limination en formant des produits secondaires comme la
benzophnone et le diphenylmthane qui a t signal galement pendant la ralisation de ce
screening des catalyseurs dans quelques entres (Schma 83), surtout dans les ractions qui
demandent un temps plus long (Tableau 3 entrs 2 et 3).
67

Ph
R
ROH Ph O
Cl
Ph HOPdCl 2
Ph
PdCl2 H
H O Ph
Ph
Ph O H H
1 Ph H
PdCl2
Ph Ph
Ph2CHOH
Ph O Ph
- limination 1
3
Ph Ph
HPdCl
HCl Ph H
Ph O
H
Schma 83 : Mcanisme propos pour la protection dalcools en thers de DPM catalys par PdCl2.
Dans ce mcanisme on remarque que lors du pigeage du carbocation par les alcools pour former
les alcools protgs par le DPM, il y aura une formation conjointe deau et la rgnration du
catalyseur (Schma 84).
Ph
PdCl2L
OH O
Ph
H
Ph Ph +L
PdCl2L2 Ph
HOPdCl2L
H Ph
R
O
Ph + H2O ROH
Ph
Schma 84 : Mcanisme propos pour la protection dalcools en thers de DPM catalyse par PdCl2(CH3CN)2
68

II-3-1-2-5- Extension et limites de la protection dalcools en thers de DPM
Ayant cette nouvelle procdure, il est trs important dvaluer les limites de cette mthode en
fixant lattention sur la compatibilit de ces conditions envers quelques groupes protecteurs
(Tableau 6).
R
OH O
10 mol % PdCl2(CH3CN)2
R-OH +
DCE , 60 C
Entre Substrat Temps (h) Produit Rendementb(%)
1 OH 3 ODPM 71
Br OH Br ODPM
2 9 2,5 9 86
3 HO
OH
0,75c HO
ODPM
73d
4 BnO 1,5 BnO 85

OH ODPM
5 AcO
OH
3,5 AcO
ODPM
88
6 TESO 1,5 TESO 20e

OH ODPM
7 TIPSO
OH
1,5 TIPSO 22f
ODPM
8 TBDPSO 1,5 TBDPSO 41g

OH ODPM
HO DPMO
O O
9 O 6 O 69
O O
OMe
OMe
OH ODPM
O O
10 HO 1 HO
BnO
57h
BnO BnO
BnO
OMe OMe
69

OAc OAc OAc
O O O
AcO + AcO
AcO
11 HO
OH
24 DPMO
OH HO
ODPM
25+14
OMe OMe
OMe
12 NHCbz 5 NHCbz 82
OH ODPM
NHBOC
OH
13 10 - Pas de raction
14 BOCHN OH 12 BOCHN ODPM 10i
15 NH2 16 - Pas de raction
16 Ph NH2 16 - Pas de raction
17 Ph NH 16 - Pas de raction
18 Ph SH 2 Ph SDPM 24j
a
Ractions ralises dans le dichlorothane 60 C avec 10 mol % de PdCl2(CH3CN)2 et [Alcool] =[DPMOH]= 0.2
b c d e
M ; Rendements de produits isols ; 4 q de diol utilis ; 80 C ; Le driv diprotg est galement isol (8%);
f g
Le driv diprotg est galement isol (35%); Le driv diprotg est galement isol (37%) ; Le driv diDPM
h i j
est galement isol (21%); Le driv diprotg est galement isol (4%) ; On retrouve le produit de dpart (90%).
aucune volution peut tre observ aprs 24 h.
Tableau 6 : Protection des alcools en ther de DPM catalyss par PdCl2(CH3CN)2a
Comme lalcool benzylique, lalcool allylique est trs ractif dans cette protection catalyse par le
PdII et son ther de DPM est obtenu en 3h avec un bon rendement (entre 1, Tableau 6). La
prsence dun halogne est compatible avec ces conditions (entre 2). La monoprotection en ther
de DPM du butane-1,4-diol peut tre ralise avec un bon rendement, en utilisant un ratio de 4
pour 1 des produits de dpart (entre 3, Tableau 6).
Pour vrifier la compatibilit des conditions de cette mthode avec les autres groupes protecteurs,
une srie de drivs de butan-1,4- diol monoprotgs avec diffrents groupements protecteurs ont
t synthtiss selon des mthodes dcrites dans la littrature. Les groupements benzyle et ester
sont stables dans ces conditions et les thers de DPM correspondants sont obtenus avec de bons
rendements (entres 4 et 5). Cependant, les groupements silyls comme le triisopropylsilyle
(TIPS) et le trithylsilyle (TES) se sont avrs peu compatibles avec nos conditions (entres 6 et
70

7), tandis que le tertiobutyldiphnylsilyle lest (entre 8). En effet, le 4- triisopropylsilyloxybutan-
1-ol et le 4-trithylsilyloxybutan-1-ol ne conduisant majoritairement pas aux produits souhaits
mais conduit plutt un mlange de butanediols mono et diDPM protgs. Lanalyse du milieu
ractionnel par chromatographie sur couche mince indique que la dprotection a lieu en premier,
et ce mme pour le TIPS, suivie de la formation de lther de DPM. 118 Le groupement
tertiobutyldiphnylsilyle moins sensible aux conditions acides est cliv moins rapidement que les
autres groupements silyls, et le tert-butyldiphnylsilyloxy-4-diphnylmthyloxybutane dsir
peut tre isol. Avec un 41% de rendement (entre 8). Le butanediol diDPM-protg est
galement isol avec 21% de rendement.
Le clivage du groupement actal en prsence de PdCl2(CH3CN)2 dans un mlange d'actonitrile et
d'eau temprature ambiante a t rapport.119 Cependant, les conditions catalytiques prsentes
dans le tableau 6, en particulier le catalyseur PdCl2(CH3CN)2 se sont avres parfaitement
compatibles avec le groupement actal (entre 9). Par consquent, les glycosides peuvent tre
engags dans de telles ractions (entres 10 et 11), et en plus nous a permis d'explorer la
slectivit entre les alcools primaires et secondaires dans divers environnements. Lalcool
primaire de -D- 2,3-O-dibenzylglucopyranoside est protg slectivement en son ther de DPM
correspondant, tandis que les alcools secondaires restent presque non ractifs (entre 10).
Cependant, la diffrence de la ractivit de deux alcools secondaires du mthyl -D-4,6-di-O-
acetylglucopyranoside nest pas assez forte pour donner une bonne slectivit. Nanmoins, un
rapport de slectivit de 2 pour 1 en faveur de lalcool en position 3 a t observ (entre 11) en
accord avec la nuclophilie de ces alcools.
Les aminoalcools protgs ont donn diffrents rsultats, la nature du groupement protecteur sur
latome dazote en est pour beaucoup. Le groupement carbobenzyloxy a confirm quil est
totalement compatible avec les conditions de protection de DPM, et ce mme si la chlation par le
mtal pourrait se produire (entre 12). Au contraire, le groupement tertiobutyloxycarbonyle
semble empcher toute raction, quelle que soit la position relative des deux groupements
fonctionnels (entres 13 et 14). Dune manire surprenante, nous navons pas constat la
dprotection de lamine et nous rcuprons le produit de dpart la fin de la raction. Il est
logique que le groupement N-BOC pourrait agir comme ligand vis vis du PdII. Les conditions de
cette mthode de protection ont ensuite t appliques aux amines et aux thiols afin d'largir les
applications. Malheureusement aucune transformation a eu lieu avec les amines primaires et
secondaires (entres 15-17). Nous avons constat que les thiols ne sont pas suffisamment ractifs

118
Le PdCl2(CH3CN)2 a dj t rapport pour le clivage dthers phnoliques de TBDMS dans lactone voir a)
Wilson, N. S.; Keay, B. A. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 153-156.
119
Lipshutz, B. H.; Pollart, D.; Monforte, J.; Kotsuki, H. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 705708.
71

(entre 18). Les deux groupements, amine et thiol, sont de bons ligands pour le palladium, et donc
leur coordination pourrait modifier la ractivit du catalyseur.
Ce screening montre clairement que les conditions de la protection dalcools en ther de DPM en
utilisant le PdCl2 ou mme le PdCl2(CH3CN)2 sont compatibles avec une large varit de
groupements fonctionnels. Nanmoins, ce type de conditions ne peut tre appliqu des amines et
aux thiols.
II-3-1-3-Extension aux autres drivs du type diarylmthyle
Le mcanisme propos impliquant le carbocation diphnylmthyle (Schma 82) suggre que la

prsence de groupements donneurs dlectrons sur les cycles aromatiques favorisent la formation
de la paire dions, le cation tant plus stabilis. Cet intermdiaire ractionnel serait beaucoup plus
favoris. En consquence, les ractions seraient plus rapides.
Les conditions ractionnelles pourraient tre plus douces quavec le DPM (Schma 85).
OH HOPdCl2L
PdII cat
R-OH
MeO OMe
MeO OMe
R-OH
R
O
+ H2O
MeO OMe
Schma 85 : Formation dthers de BMPM catalyss par le palladium II
72

Le bis(4-mthoxyphnyl)mthanol (BMPMOH) tant disponible dans le commerce, il serait
tentant de vrifier son comportement dans nos conditions de protection. Plusieurs alcools
reprsentatifs ont t soumis aux catalyseurs PdCl2 ou PdCl2(CH3CN)2 dans le dichlorothane. En
effet, nous avons observ que les thers bis(4-mthoxyphnyl)mthyle (BMPM) ont t
rapidement obtenus avec des rendements levs, mme temprature ambiante (Tableau 7).
R
OH
PdII
les sels de O
10 mol %
ROH +
MeO OMe DCE MeO OMe
Entre Substrat Catalyseur T(C) Temps(h Produit Rdtb(%)

)
1 OH PdCl2 20 19 OBMPM 80
2 PdCl2(CH3CN)2 20 0,3 95
3 PdCl2 20 2 85
OBMPM
OH
4 PdCl2(CH3CN)2 20 0,3 95
5 PdCl2 20 5 81
OH OBMPM
BnO BnO
6 PdCl2(CH3CN)2 20 0,6 78
7 PMBO
OH
PdCl2(CH3CN)2 20 0,3 PMBO
OBMPM
71
8 AcO PdCl2(CH3CN)2 20 0,3 AcO 82

OH OBMPM
9 TESO PdCl2(CH3CN)2 20 0,3 TESO 31

OH OBMPM
10 TBDPSO
OH
PdCl2(CH3CN)2 20 1 TBDPSO
OBMPM 70
HO MPMBO
O O
11 O
PdCl2(CH3CN)2 20 12 O 73
O O
OMe OMe
12 OH PdCl2(CH3CN)2 20 0,3 OBMPM 81
73

OH OBMPM
13 PdCl2(CH3CN)2 20 0,3 81
O O
OH OBMPM
14 PdCl2(CH3CN)2 20 0,5 78
15 NH2 20 48 _c _
PdCl2(CH3CN)2
16 Ph NH2 20 48 _c _
PdCl2(CH3CN)2
17 Ph NH PdCl2(CH3CN)2 20 48 _c _
18 NHTs 20 16 BMPM2O 37d

PdCl2(CH3CN)2
19 Ph NHTs PdCl2(CH3CN)2 20 16 BMPM2O 39d
a
Ractions ralises dans le dichlorothane 20 C avec 10 mol % PdCl2(CH3CN)2 et [Alcool] = [BMPMOH] = 0.2
b c d
M ; Rendements des produits isols ; Produits de dpart rcuprs ; Amine tosyle rcupr.

Tableau 7 : Formation des thers de BMPM catalyse par le Pd(II)a
Comme nous lavons attendu, le bis(4-mthoxyphnyl)mthanol (BMPMOH) est beaucoup plus

ractif que le diphnylmthanol (DPMOH) et peut tre utilis temprature ambiante dans la
plupart des cas. Lutilisation de Pd2Cl2(CH3CN)2 avec ces alcools a induit une amlioration
surprenante des vitesses de ractions dans le dichlorothane par rapport aux autres catalyseurs du
PdII. A titre dexemple, lalcool benzylique a t convenablement protg en ther de BMPM
temprature ambiante, cependant cette protection requiert 19 h en prsence de PdCl2 alors quavec
le Pd2Cl2(CH3CN)2, 20 minutes suffisent pour obtenir lther souhait (Tableau 7, entres 1, 2).
Ces rsultats peuvent tre compars avec ceux obtenus pour le DPM pour lequel il faut 2h 4h
60 ou 80 C tout dpend du catalyseur (entre 1 et 2, Tableau 5). Des observations identiques ont
74

t obtenues avec le butanol ou le butane-1,4-diol monobenzyl120 (entre 3,4 et 5,6, Tableau 7 vs
entres 4,5 Tableau 5 et lentre 4 Tableau 6).
Le catalyseur PdCl2(CH3CN)2 dans le DCE temprature ambiante sont donc les conditions
optimales pour la protection des alcools en ther de BMPM.
En regardant nouveau la compatibilit de ces conditions avec dautres groupements fonctionnels,
nous avons test des butanediols monoprotgs avec diffrents groupements protecteurs. Les
groupements benzyle, para-mthoxybenzyle, ester et actal ont montr quils sont compatibles
avec nos conditions. Les thers de BMPM correspondants obtenus en trs peu de temps sont isols
avec de bons rendements (entres 6-8 et 11). Il est intressant de noter que l'ther de tert-
butyldiphnylsilyle est ici tout fait stable alors que le groupe trithylsilyle est nouveau
dprotg malgr ces conditions douces (entre 10 vs 9).
Comme prvu, et suite aux rsultats obtenus lors de la protection par le DPM, les actals sont
parfaitement compatibles avec les conditions douces de protection par le BMPM. Il en est de
mme quune double liaison ou un poxyde, ce dernier pouvant tre ouvert en prsence dun
nuclophile ou dun acide de Lewis. Les alcools primaires contenant de tels groupements sont tous
convertis en ther de BMPM avec de bons rendements (entres 11-13). Les alcools secondaires,
mme les plus encombrs comme le menthol, peuvent galement tre protgs aisment et
rapidement (entre 14). Dans ces conditions, les amines ne sont pas ractives quel que soit leur
substitution (entres 15-17). Les amines les plus lectro-dficientes comme les tosylamines
(entres 18 et 19) ne sont pas protges, probablement cause de leur faible coordination.
Cependant, dans ces deux dernires expriences, l'alcool BMPMOH a t converti en son ther
dimrique, rvlant que le catalyseur tait encore actif et ntait pas empoisonn par le
groupement amine (entres 18 et 19). Ces rsultats rvlent que le remplacement de
diphnylmthanol (DPM) par le bis(4-mthoxyphnyl)mthanol (BMPMOH) permet de protger
les alcools avec des rendements similaires, mais avec des temps de raction plus courts. Ces
rsultats confortent fortement le mcanisme propos (Schma 83).
II-3-1-4-Dprotection des thers de diarylmthyle
En se basant de nouveau sur les considrations mcanistiques, il nous a sembl que le processus
gnral pourrait tre rversible. Par consquent, il devrait tre possible de dprotger les thers de
DPM ou mme de BMPM en prsence dun excs deau ou dun alcool suffisamment ractif par
catalyse, en utilisant les mmes catalyseurs PdCl2 ou PdCl2(CH3CN)2 (Schma 86).

120
4-Benzyloxybutan-1-ol Iyengar, R.; Schildknegt, K.; Morton, M.; Aube, J. J. Org. Chem. 2005, 26, 10645-10652.
75

OH
R R
DCE
ta ou 60 C
R1
O
R1-OH PdII cat
R R
EtOH ou
DCE, EtOH
ta ou 60C
Schma 86 : protection des alcools en ther de DPM ou BMPM catalyse par les sels de Pd (II) et leur dprotection
Plusieurs thers de DPM et de BMPM ont t soumis des catalyseurs base de palladium, soit
dans de l'thanol pur soit en solution dans du dichlorothane (DCE) (Tableau 8). Malgr
lefficacit de ces conditions, la dprotection sest avre tonnement longue dans de lthanol pur
mme en chauffant. Comme nous le constatons, la dprotection en prsence de PdCl2(CH3CN)2
est nouveau plus efficace et plus rapide quavec le PdCl2 (entre 1 vs 2). Par contre, dans un
mlange dichlorothane-thanol, la raction est beaucoup plus rapide (entre 3 vs 2), et ces
conditions ont t relances sur tous les autres substrats.

76

R1
O
catalyseur (10 mol% des sels de PdII)
R1-OH
Solvant
R R

Entre Substrat Catalyseur Solvant T (C) Temps(h) Rdtb(%)

1 PdCl2 EtOH 60 36 90
Br ODPM
PdCl2(CH3CN)2 EtOH 60 24 92
2 9
PdCl2(CH3CN)2 DCE,c EtOH 60 7 92

3
4 Ph ODPM PdCl2(CH3CN)2 DCE, c EtOH 60 5 89
Ph OBMPM
5 PdCl2(CH3CN)2 DCE, c EtOH 20 0,7 91
6 ODPM PdCl2(CH3CN)2 DCE, c EtOH 60 6 89

BnO
7 PdCl2 EtOH 20 18 94
OBMPM
8 BnO PdCl2(CH3CN)2 DCE, c EtOH 20 1,5 91
PdCl2(CH3CN)2 DCE, c EtOH 60 1 93

9
10 EtOH 20 6 93
PdCl2(CH3CN)2
11 OBMPM DCE, c EtOH 20 2 92
PMBO PdCl2(CH3CN)2
12
PdCl2(CH3CN)2 DCE, c EtOH 60 2 <5d
13 OBMPM PdCl2(CH3CN)2 DCE, c EtOH 20 0,7 _e
NHCbz
14 ODPM PdCl2(CH3CN)2 DCE, c EtOH 60 5 90
DPMO
15 O PdCl2(CH3CN)2 DCE, c EtOH 60 5 89

O
O
OMe
77

BMPMO
16 O
PdCl2(CH3CN)2 DCE, c EtOH 20 1 89
O
O
OMe
ODPM
a b c
[Ether] = 0.2 M, 10 mol % de sel de palladium ; Rendements des alcools dprotgs purs ; 10 quivalents
d e
dthanol utiliss ; Dprotection de lther de PMB aussi observe ; Dgradation.
a
Tableau 8 : Dprotection des thers de DPM et BMPM catalyses par le palladium
En sintressant la chimioslectivit, plusieurs thers de diarylmthyle contenant diffrents

groupements protecteurs de type benzyle ont t soumis ces conditions (entres 4-12). Les
groupements diarylmthyle des thers de diphnylmthyle et de bis(4-
mthoxyphnyl)mthylbenzyle ont t dprotgs slectivement dans nos conditions (entres 4 et
5). Comme nous lavions prvu, et en sappuyant sur les bases mcanistiques, le BMPM sest
avr plus facile dprotger que le DPM. La raction est rapide mme si elle se ralise
temprature ambiante (entre 5), alors quun chauffage pendant 5 h 60 C est ncessaire pour la
dprotection de lther de DPM benzylique (entre 4). Les deux ractions ont permis de rcuprer
l'alcool benzylique non protg avec des rendements levs. Nous constatons la mme remarque
pour le 1,4-butanediol protg par le benzyle et le DPM. Ce dernier est dprotg slectivement
avec un bon rendement en utilisant le PdCl2(CH3CN)2 comme catalyseur et en chauffant 60 C
(entre 6). Pour ce 1,4-butanediol protg par un groupement benzyle et un groupement BMPM,
le groupement BMPM est dprotg trs rapidement en prsence de PdCl2(CH3CN)2 dans le
dichlorothane 60C (entre 9). Comme prcdemment, ce mme groupement pourrait
galement tre dprotg temprature ambiante avec le mme catalyseur (entre 8). Mme le
PdCl2 temprature ambiante dans de l'thanol pur est capable de dprotger le groupement
BMPM, bien quun temps de raction plus long a t ncessaire (entre 7 vs 8). Avec le 1,4-
butandiol protg par le para-mthoxybenzyle et le BMPM, la dprotection avec le PdCl2 dans de
l'thanol pur tait rapide et a donn le 4-para-mthoxybenzyloxybutan-1-ol avec un rendement
lev (entre 10). Comme prvu cette raction est plus rapide avec le catalyseur PdCl2(CH3CN)2
dans un mlange de dichlothane- thanol temprature ambiante (entre 10 vs 11). Cependant
une temprature plus leve (60C), les deux groupements PMB et BMPM sont dprotgs en
78

mme temps (entre 12). Il est noter que ces dernires conditions peuvent donc tre appliques
la dprotection de l'ther de para-mthoxybenzyle.
La compatibilit des conditions de dprotection des thers de diarylmthyle a galement t
examine avec dautres groupements fonctionnels. Sest avr que lalcne (entre 13) nest pas
pas vraiment compatible avec nos conditions. Divers groupements tels que les carbobenzyloxy et
les acetals sont tolrs. Par exemple le N-Cbz-2-aminobutanol protg avec le DPM a t
dprotg slctivement en utilisant le catalyseur PdCl2(CH3CN)2 dans un mlange de
dichlorothane-thanol 60C, laminoalcool protg par le Cbz a t rcupr avec 90% de
rendement (entre 14). Egalement, les deux mthyl 2,3-O-cyclohexyliden--D-ribofuranosides
protgs avec le DPM ou le BMPM sont aisment dprotgs dans ces conditions en donnant
dexcellents rendements des ribosides libres correspondants (entres 15-17). Le groupement
BMPM est de nouveau dprotg plus rapidement que le DPM, mme temprature ambiante
(entre 17 vs 16 vs 15). Comme il est montr avec les exemples prcdents, les alcools primaires
peuvent tre dprotgs plus facilement. Les alcools secondaires galement, lexemple du
diphnylmthylmenthyle en est une preuve, car il est dprotg dans ces conditions rapidement en
donnant le menthol libre avec un bon rendement (entre 18). Comme prvu la raction avec
lalcool secondaire est plus rapide quavec les alcools primaires (entre 18 vs 3,4, 6, 14 et 15). En
rsum, nous avons dvelopp une mthode efficace et pratique base sur lutilisation des
catalyseurs au palladium pour la protection des alcools avec le diphnylmthanol et le 4,4-
dimthoxydiphnylmthanol. Le plus intressant, les thers de diphnylmthyle et de 4,4-
dimethoxydiphenylmethyle peuvent tre dprotgs slectivement dans des conditions similaires
en utilisant les mmes catalyseurs au palladium. La douceur de ces mthodes de protection et de
dprotection, ainsi que leur slectivit peuvent tre considres comme des outils essentiels pour
la synthse totale.
II-3-2-Catalyse au cuivre
L'utilisation du palladium en tant que catalyseur pourrait nanmoins tre un inconvnient pour les
applications thrapeutiques, les proccupations environnementales gnrales, et bien sur le point
de vue conomique. Afin d'effectuer ces transformations, catalyses par un acide de Lewis, d'une
manire plus cologique et de diminuer le cot du catalyseur, nous avons envisag le
remplacement des sels ou complexes de palladium par ceux du cuivre. En effet, nos premires
investigations ont rvl que le dichlorure de cuivre (CuCl2) ou le sulfate de cuivre (CuSO4) sont
en mesure de protger les alcools en thers de DPM malgr un temps de raction relativement
long. En effet, le CuCl2 associ avec de l'eau dans de l'actonitrile a t dcrit dans la littrature
79

pour la dprotection des thers de trityle.121 Il est donc clair que le champ d'application de sels de
cuivre comme catalyseur pour la protection des alcools avec des drivs de benzhydrol et la
dprotection des thers de benzhydryle substitus sont encore sous-estims.
Nous prsentons ici une procdure trs simple, peu couteuse, et respectueuse de l'environnement
pour la protection et la dprotection des alcools en thers de BMPM, offrant ainsi des conditions
de raction douces, chimioslectives et orthogonales avec d'autres groupements protecteurs.
II-3-2-1-Screening de solvants et le choix du bon catalyseur
Afin de trouver le meilleur catalyseur, divers sels de cuivre ont t tests dans la raction de
transformation du bis(para-mthoxyphnyl)mthanol, le plus ractif des drivs du benzhydrol,
dans un alcool en tant que ractif et solvant temprature ambiante (Tableau 9).
R
OH O
CuX2 (cat)
MeO OMe ROH, ta

MeO OMe
Entre Catalyseur R-OH Temps(h) Rendementb(%)
1 CuSO4.5H2O 100
EtOH 24
2 5 100
CuCl2.2H2O EtOH
3 CuCl2 4 99
EtOH
4 6 -c
Cu(OAc)2.H2O EtOH
5 21 99
Cu(OTf)2 EtOH
6 CuBr2 EtOH 1,5 100
7 CuBr2 iPrOH 2 94d
8 CuBr2 tBuOH 18 n.de, f

121
Randazzo, G.; Capasso, R.; Cicala, M. R.; Evidente, A. Carbohydr. Res. 1980, 85, 298301.
80

9 CuBr2 (CH2-OH)2 2 93g
10 CuBr2 6 98g
HO-(CH2)4-OH
11 CuBr2 2 100
OH
12 CuBr2 HO OH 2 94
13 CuBr2 2 100
OH
a [BMPM-OH] = 1 M, [Cu +2] = 0.1 M, b des rendements isols, c pas de raction, le produit de dpart a t
rcupr, d BMPMOH faiblement soluble , e CuBr partiellement soluble, la temprature de raction 30

2
C, f non dtermin, g Uniquement le diol monoprotg a t observ.
Tableau 9 : Potentiel et limites des sels de cuivre sur la formation dthers de BMPMa
Comme dj signals avec le diphnylmthanol (Tableau 3), le sulfate de cuivre (CuSO4) est
capable de catalyser cette raction. Cette protection est effectue avec un rendement trs lev et
une temprature infrieure celle utilise dans les ractions catalyses par le palladium mais
malheureusement pendant un temps assez long (entre 1). Le chlorure de cuivre CuCl2, hydrat ou
non, (entres 2 et 3) a donn des rsultats peu prs identiques mais avec des temps de raction
courts (4 ou 5 heures). La nature du contre ion li au Cu(II) joue apparemment un rle important
et mme critique dans ce type de protection. En effet, lactate de cuivre (Cu(OAc)2) na
carrment pas catalys la raction, alors quavec le triflate de cuivre (Cu(OTf)2) lther
correspondant a t obtenu avec un bon rendement mais la raction a t tonnamment ralentie
(entres 4 vs 5). Donc de nouveau, le triflate de cuivre (Cu(OTf)2) se comporte comme le sulfate
de cuivre (Cu(SO4)2) dans cette protection (entre 5 vs entre1). Finalement, nous avons constat
que le CuBr2 tait encore plus efficace, conduisant quantitativement l'ther de BMPM en
seulement une heure et demi temprature ambiante (entre 6). Ayant ces conditions de raction
en main, nous tions curieux de savoir si toutes les classes dalcools pourraient tre protges par
cette mthode. Plusieurs types dalcools primaires, secondaires et tertiaires ont t tests dans ces
nouvelles conditions pour vrifier le potentiel de cette raction (Tableau 9, entres 6-13). Les
alcools primaires et secondaires ont t facilement protgs, tandis que les alcools tertiaires ont
donn un mlange ractionnel sans le produit souhait (entres 6-7 vs 8). A notre grande
81

satisfaction, les diols ont t protgs uniquement en mono ther de BMPM avec de trs bons
rendement (entres 9 et 10). Ceci dpend probablement de la faon dont la chlation a eu lieu. Les
alcools allyliques et propargyliques, les plus sensibles, ont t facilement protgs dans ces
conditions avec des rendements presque quantitatifs (entres 11-13). Il convient de constater que
lalcool propargylique et le Z-but-2-ne-1,4-diol ont t dgrads lors de leur protection en
utilisant les sels du palladium.32 Ces derniers rsultats ont mis en vidence la douceur et
l'efficacit de cette nouvelle procdure utilisant le bromure de cuivre comme catalyseur.
Pour des applications en synthse totale, nous avons galement mis en place des conditions avec
un solvant. Lactonitrile a t choisi pour des raisons de solubilit, et le screening des solvants
avec les sels de cuivre a t ralis en utilisant le benzyloxybutanol comme modle (Tableau 10).
HO OBn
OH O
Cu (II) cat
+
MeO OMe OBn

solvant, ta MeO OMe
Entre Catalyseur Solvant Temps(h) Rendementb(%)
1 CuBr2 CH3CN 2 90
2 CuBr2 THF 2 86
3 CuBr2 Dioxane 2 86
4 CuSO4.5H2O CH3CN 30 pas de ractionc
5 CuCl2.2H2O CH3CN 7 70
6 CuCl2 CH3CN 6 73
7 Cu(OAc)2.H2O CH3CN 8 pas de ractionc
8 Cu(OTf)2 CH3CN 24 59
a
[BMPMOH] = 1 M, [alcool] = 0.9 M et [Cu2+] = 0.1 M, b
des rendements isols, c pas de raction, le produit de
dpart est rcupr
Tableau 10 : Effet des sels de cuivre sur la formation des thers de BMPM en prsence de solvantsa
Nous avons choisi lactonitrile pour la suite de nos tudes et nous avons vrifi si le bromure de
82

cuivre est toujours le catalyseur le plus efficace (Tableau 10 entres 1-3 vs 4-8). On retrouve peu
prs les mmes rsultats lors de lutilisation de lactate de cuivre qui est toujours inefficace
(Tableau 10, entre 7) aussi que le sulfate de cuivre (Tableau 10, entre 4). Contrairement aux
rsultats prcdents (Tableau 9, entre 1). Le bromure de cuivre (II) sest nouveau avr un
catalyseur plus efficace que le chlorure de cuivre et le triflate de cuivre.
II-3-2-2-Extension aux autres types dalcools
Avec ces conditions alternatives en main, nous avons de nouveau examin lextension de cette
protection sur plusieurs types dalcool, en insistant sur la compatibilit de cette mthode avec
d'autres groupements protecteurs (Tableau 11).
OH R
O
Cu (II)
+ ROH
MeO OMe CH3CN, ta

MeO OMe
Entre Alcools Produits Temps(h) Rendementb(%)
OH OBMPM
1 0,5 85
OH OBMPM
3 97
2
3 OH OBMPM 1,5 88
4 OH OBMPM 24 Pas dterminc

HO HO
OH
5 _ 24 Pas dterminc
83

6 OH
BnO
OBMPM 15 95
BnO
7 PMBO
OH
PMBO
OBMPM 48 92
86d
BMPMO
OBMPM
8 TrO 2
OH
BMPMO
OH 13
9 AcO AcO 1 92
OH OBMPM
OH OBMPM
O O
10 O O 12 78
O O
OMe OMe
11 BocHN OH BocHN OBMPM 0,5 94
NHCbz NHCbz
OH OBMPM
12 3,5 86
OH OBMPM
e
13 OH OH 48 45
a
[BMPMOH] = 1 M, [alcool] = 0.9 M, et [CuBr2] = 0.1 M. b des rendements isols, c mlange complexe a t
produit, drendement bas sur le BMPMOH, e le produit de dpart a t rcupr.
Tableau 11 : Effet des sels de cuivre sur la formation de l'ther BMPM en prsence du solvanta
Lisomenthol a t choisi comme un alcool secondaire et il sest avr que sa protection est trs
rapide temprature ambiante (entre 1, Tableau 11). Les alcools benzyliques et allyliques ont t
galement protgs facilement (entres 2 et 3).
Le phnol ne peut pas tre protg dans nos conditions (entre 5) et interfre mme dans dautres
protections (entre 4 vs 3).
Les groupements protecteurs de type arylmthyle classiques tels que les benzyles et para-
mthoxybenzyle (entres 6 et 7) ont rvl quils sont entirement compatibles avec nos
conditions de protection, tandis quavec lther de trityle nous observons un change rapide avec
le groupement bis(mthoxyphnyl)mthyle (BMPM) qui conduit un mlange dthers de BMPM
mono et diprotg (entre 8). Les groupements actals et esters taient galement entirement
compatibles avec nos conditions comme illustr avec le 4-actoxybutanol (entre 9) et, le plus
84

exemplaire, le furanoside mthyl 2,3-O-cyclohexylidne-- D-ribofuranoside (entre 10). Il est
intressant de remarquer que CuCl2 a t dcrit comme un catalyseur efficace pour la dprotection
des actals. 122 Nos conditions sont donc clairement plus douces (entres 11 et 12). Les
groupements protecteurs ordinaires des amines tels que le benzyloxycarbonyle et le tert-
butyloxycarbonyle sont aussi compatibles avec nos conditions (entres 11 et12).
Comme les diols ont t protgs facilement en absence du solvant, on a examin la protection de
lhexane-1,5-diol et nous avons tudi la chimioslctivit de cette raction (entre 13). En dpit
de la faible ractivit du diol, nous formons que du produit monoprotg. Ce dernier est un
mlange de 5 pour 1 en faveur de lalcool primaire.
II-3-2-3-Mcanisme propos :
Dun point de vue mcanistique, les sels de cuivre (II) agissent probablement de manire
quivalente au palladium (II). La coordination des sels de cuivre au groupement hydroxy du
benzhydrol substitu pourrait conduire un cation benzhydrylique ou une paire d'ions intime. Cet
intermdiaire peut tre pig par les alcools en donnant les thers de BMPM avec la formation
deau et la rgnration du catalyseur. La dimrisation de BMPM-OH se produit dans cette
raction, mais lther (BMPM)2O ainsi form disparait rapidement au cours de cette
transformation. Nous pouvons supposer quil forme le cation ou quil squilibre au
benzhydrol.(Schma 87).

122
Wang, J.; Zhang, C.; Qu, Z.; Hou, Y.; Chen, B.; Wu, P. J. Chem. Res (S). 1999, 294 295.
85

Ar CuBr2 Ar Ar
2 OH O + H2O
Ar Ar Ar
Ar Ar
O
CuBr2OH R H
Ar Ar
CuBr2
O CuBr2OH
R H
R
O
+ H2O
Ar Ar

Schma 87 : Mcanisme propos pour la formation des thers de BMPM catalyss par le Cu (II)
II-3-2-4-Dprotection des thers de BMPM en utilisant le Cu (II)
En se basant sur ce mcanisme, il tait tentant de vrifier la rversibilit de ce processus. Des
thers de BMPM ont t mlangs avec des quantits catalytiques de bromure de cuivre(II) dans
un solvant nuclophile tel que l'thanol, temprature ambiante (Tableau 12).
86

R
O
CuBr2 (cat)
R-OH
MeO OMe EtOH , ta
Entre Substrat Temps(h) Rendementb(%)
0,75
1 O
90
MeO OMe
OAc
O
2 2 95
MeO OMe
O
O
3 8,5 90
O O
OMe
MeO OMe
OBn
O
4 2,5 99
MeO OMe
OPMB
O
5 4,5 92
MeO OMe
OMe
NHCbz
6 3 98
OMe
87

OMe
BocHN O
7 4 95
OMe
OMe
8 0,5 98
O
OMe

a b
[DMPMOR] = 0.5 M, 10 mol % CuBr2, des rendements isols de produits purs aprs une conversion complte
Tableau 12 : Dprotection des thers de BMPM catalyse par le CuBr2a

Dans ces conditions, tous les substrats examins ont donn les alcools dsirs avec des rendements
trs levs, sans chauffage et dans un temps de raction assez court. Le plus intressant est la
compatibilit complte de certains groupes protecteurs, tels que le benzyle et le para-
mthoxybenzyle, avec nos conditions de dprotection. Ces rsultats ont rvl clairement
lorthogonalit de ce groupement BMPM avec les autres groupements protecteurs et en particulier
avec les groupements benzyles.
88

II-4-Conclusion
En conclusion, nous avons dvelopp deux procds pratiques, efficaces et peu couteux bass sur
lutilisation des catalyseurs au palladium et au cuivre pour la protection et dprotection des alcools
en utilisant le diphnylmthanol (DPMOH) ainsi que le 4,4-dimthoxydiphnylmthanol
(BMPMOH) comme groupements protecteurs. Les thers correspondants ont t obtenus avec de
bons rendements dans des conditions douces et cologiques.
Ces deux procds de protection et dprotection en utilisant les sels de palladium PdCl2 et
PdCl2(CH3CN)2 ou les sels de cuivre tel que le dibromure de cuivre (CuBr2) se sont avrs
compatibles avec une large varit de groupements fonctionnels, y compris certains groupements
protecteurs. En outre, une slectivit leve des alcools primaires par rapport aux alcools
secondaires a t observe, notamment pour les sucres.
Ces ractions offrent des conditions orthogonales par rapport aux autres groupes protecteurs des
alcools ou des amines. La douceur, la slectivit et l'originalit des procds dcrits vont
certainement trouver des applications trs pratiques en synthse.
Dans le but de dvelopper des mthodes synthtiques conomiques et cologiques, nous avons
tendu cette mthode aux thers silyls. En effet ces derniers sont convertis en ther de BMPM en
prsence de bromure de cuivre (II) (Schma 88).
OMe
OH
CuBr2
R OSiR'3 +
MeO OMe
MeCN R O
BMPMOH
OMe

Schma 88 : Transprotection dthers silyls par du 4,4-dimthoxybenzhydrol (BMPMOH)

En effet il s agit du dveloppement dune nouvelle stratgie de transprotection des groupements
silyls. Cette interconverison reprsente une mthode douce et lgante pour la formation dther
daryle (chapitre 3). Lextension de ce nouveau procd dinterconversion vers les thers de
89

BMPM peut tre galement applique sur un autre type de groupement fonctionnel : les actals, ce
dernier point sera le sujet du chapitre 3 (Schma 89).
OMe
OH
MeO OMe
R BMPMOH
O
O
R
O Cu (II) (cat) OH
Actal
OMe
ROBMPM
Schma 89 : Transprotection des actals vers les thers de BMPM
90

CHAPITRE III
Transprotection :
Rsultats et discussions
Chapitre III Transprotection : rsultats et discussions 3
III-1-Introduction

La protection et la dprotection slective des groupements fonctionnels sont des ractions

incontournables dans les synthses organiques multitapes. La slectivit et la compatibilit de ces
tapes modulant la ractivit de groupements fonctionnels sont souvent au cur dune synthse
russie. Il nest pas rare dans une synthse totale quun groupement protecteur doit tre chang par
un autre plus compatible surtout au vu des prochaines tapes de synthse. Cette transformation est
gnralement effectue en deux tapes : une dprotection et une reprotection. Cet inconvnient
peut tre contourn par le dvelopement de nouvelles mthodes slectives telle que la
transprotection. Linterconversion dun groupement protecteur par un autre en une seule tape est
une importante transformation qui est avre avantageuse pour le chimiste de synthse. En
rduisant le nombre dtapes, les chimistes organiciens gagnent du temps et rendent les synthses
moins onreuses. Cependant, les ractions de transprotection sont tonnamment rarement dcrites.
Parmi les transprotections les plus connues et utiles on peut citer linterconversion de : lther
dnol en ctal, carbamates et allyles en amides ou dipeptides, les thioesters en thiothers ou
thioctals, les thers de silyle en thers de benzyle ou esters (Schma 90).
O
O
R'
R R" R N
OR3 N O
R1 O R4 H amide
R2 carbamate R"
OR4
R2 R3 R1
O
Ether d'nol ctal
allyle H2N OH
N
H
dipeptide O
S O
R R R4
O Thiother O R3 Ether de benzhyle
R1 R4 Si R1
OR3
R S R2
Thioester Ether silyl O
R1 SR2
Thioctal R2
R1 O
Ester
Schma 90 : Les transprotections les plus rpandues dans la littrature
Dans ce chapitre nous allons dcrire quelques exemples de transprotections de la littrature. La

recherche bibliographique montre que cet axe de recherche est trs peu tudi. La synthse
organique repose sur lutilisation intensive des groupements protecteurs, ce qui nous a incit
92
apporter
notre contribution dans ce domaine trs particulier et denrichir la synthse organique par
de nouvelles mthodes douces et pratiques.
Notre objectif est dtendre la porte des applications synthtiques de sels de cuivre en chimie
organique, dmontrant que la transprotection dthers de silyle et dactals en thers
diarylmthyliques peuvent tre efficacement ralises en utilisant des conditions douces et
tolrantes divers groupes fonctionnels, y compris les groupes protecteurs. Ces interconversions
peuvent trouver des applications en synthse organique notamment dans la synthse totale de
produits naturels.
III-2-Etude bibliographique
III-2-1-Transprotection des actonides en actate en utilisant HClO4-SiO2
Les actonides, ainsi que les actates, sont des groupements protecteurs frquemment utiliss dans
la chimie de synthse 126 cause de la facilit de leur introduction et de leur dprotection en
particulier dans les glucides,127 les nuclosides128 (Schma 91) et les drivs polyhydroxyls.129
NR2
O
Si
O 1) Et4NF, CH3CN, ta, 90 min N
O N
AcO
Si O
NR2 2) Ac2O,1-mthylimidazole, C5H5N, ta O a) R = Bn
a) R = Bn 97% b) R = PMB
b) R = PMB
OAc
1) TFA-CH2Cl2 (1:1) reflux

90 min
67%
2) MeNH2, EtOH, ta, 16h
NH2
HO
OH
Schma 91 : Utilisation des groupements protecteurs actates dans la synthse des nuclosides

126
Wu,Q.; Chen,W.; Wang,Y.; Qu,Y.; Zhang,Q. Lett. Org. Chem. 2006, 3, 271274.
127
Schulze,O.; Voss,J.; Adiwidjaja,G. Carbohydrate Research. 2005, 340, 561587.
128
Kodama,T.; Matsuda,A.; Shuto,S. Tetrahedron. 2006, 62, 1001110017.
129
Kelly,T.R.; Cai,X.; Tu,B.; Elliott,E.L.; Grossmann,G.; Laurent,P. Org. Lett. 2004, 6, 49534956.
93
une
mthode efficace en utilisant un catalyseur non toxique, peu couteux et rutilisable130 a t
rapport131 propos, il sagit de lacide perchlorohydrique support sur la silice. Cette procdure
douce de transprotection permet de transformer lisopropylidne terminal en diactate
correspondant (Schma 92). La raction est chimioslective, seul lisopropylidne en O-3,5 est
transform. Il sest avr que ce protocole (one-pot) est remarquablement prcieux dans la chimie
de synthse, qui peut tre appliqu ultrieurement dans la chimie des nuclosides et leurs
transformations.
O
Ac2O (5q), HClO4-SiO2 AcO
O
O
O
O O
O AcO
CH2Cl2, ta, 1,5 h, 92% O
Schma 92 : Transprotection dactonides en actates en utilisant HClO4-SiO2 comme catalyseur
III-2-2-Transprotection du groupement isopropyle en actate en utilisant TMSOTf
Un autre protocole de transprotection du groupement isopropyle en actate a t rapport. 132 Cette

transformation utilise le trifluoromthanesulfonate de trimthylsilyle (TMSOTf) comme
catalyseur et l'anhydride actique comme ractif dans l'actonitrile.
Ce protocole a t appliqu lors de la synthse dun intermdiaire de type alcalode diterpnique.
Cette raction inattendue permet la transformation dun ther disopropyle dans des produits
drivs de gaacol (2-mthoxyphnol), un compos organique aromatique naturel isol dune
plante du genre Guaiacum (famille zygophyllacea), en une seule tape en un actate daryle dans
des conditions particulirement douces (Schma 93). En plus dun excellent rendement, la raction
est galement chimioslctive. Les thers de mthyle aryles ne sont pas transforms dans ces
conditions.

130
Chakraborti, A. K.; Gulhane, R. Chem. Commun. (Cambridge). 2003,18961897.
131
Hai-Xia,L., Qin-Pei,W.,Yi-Nan,S., Xi,C., Xiao-Dong,X., Ti-Jian,D., Qing-Shan, Z. Carbohydrate Research. 2009,
344, 23422348.
132
Williams, C. M.; Mander, L. N. Tetrahedron Letters. 2004, 45, 667669.
94

O O O O
O
O
, cat = TMSOTf
O O
O O CH3CN, 96%
O O
Schma 93 : Transprotection du groupement isopropyle en actate en utilisant le TMSOTf
III-2-3-Transprotection des thers de silyles en thers de tosyle en utilisant la base

DBU
L'alkylation est une raction fondamentale et un outil puissant dans la synthse organique. Parmi
les nombreuses voies disponibles dans la littrature, la conversion d'alcools en halognures ou
sulfonates dalkyles est probablement la faon la plus utile pour la prparation d'agents
d'alkylation. Parmi les groupes partants les plus couramment employs dans les synthses totales
est le groupement tosyle. Ainsi le dveloppement d'une mthode de prparation de tosylates en
une seule raction one-pot serait souhaitable. Une transprotection efficace des thers de silyles
en esters de p-tolunesulfonate en prsence dun catalyseur basique (DBU) a t rapporte. 133 Ce
processus a ainsi rvl quune slectivit leve est observe entre les thers primaires et
secondaires de silyle.
Cet change silyle-sulfonyle se droule facilement dans l'actonitrile (CH3CN) temprature
ambiante en prsence de fluorure de p-tolunesulfonyle et une quantit catalytique de 1,8-
diazabicyclo[5.4.0]undc-7ne (DBU). Cette mthode peut se raliser avec le trimthylsilyle
(TMS), trithylsilyle (TES) et mme (TBDMS) (Tableau 13).

133
Gembus,V.; Marsais, F.; Levacher, V. Synlett. 2008, 10, 14631466.
95
H3C S F = TSF
O
ROSiR'3 ROTs
DBU (20 mol%), ta, CH3CN
Ether de silyle Tosylate Temps (h) Rendement%
OTMS OTs
0.5 96
Ph Ph
OTMS OTs
NHBOC NHBOC 4 85
OTMS OTs
4 97

OTES OTs
8 97

OTBDMS OTs
8 95a

a : La raction est ralise reflux

Tableau 13 : Transprotection des thers de silyles en esters de p-tolunesulfonate en prsence de DBU
III-2-4-Transprotection du groupement Fmoc en Boc en utilisant le fluorure de

potassium (KF)
Les groupes protecteurs des amines les plus couramment utiliss dans la chimie des peptides sont
N-fluorenylmthoxycarbonyle (Fmoc), le N-benzyloxycarbonyle (Cbz), et le N-butoxycarbonyle
(Boc). Ces groupements prsentent une stabilit chimique leve vis vis des acides, bases et
l'hydrognation suivant le groupe protecteur. Les drivs d'acides Fmoc-amins prsentent une
forte stabilit envers les acides mais sont sensibles en milieu basique. Par contre, les groupes N-
Boc sont stables vis--vis des bases mais clivs en milieu acide.
L'change chimioslectif de ces groupes dans des conditions douces est d'intrt potentiel. La
conversion du groupe Fmoc en groupe Boc peut tre synthtiquement utile notamment dans la
96
synthse
des peptides.
Cette transprotection peut tre facilement ralise en prsence de fluorure de potassium (KF) avec
de bons rendements des produits correspondants. 134 Il convient de noter que ces conditions douces
sont compatibles avec les esters (Schma 94).
O
O
OMe
N OMe
BnO N
O
KF , Et3N BnO
O O
HN
O O HN
O O
(Boc)2O, DMF, 10 h, 84%, ta
O (Boc)
(Fmoc)
Schma 94 :Conversion du groupement Fmoc en groupement Boc en utilisant le fluorure de potassium
III-2-5-Transprotection en utilisant les sels de mtaux de transition
III-2-5-1-Transprotection des thers de THP et silyls en actates en utilisant le zirconium
Malgr toutes ces mthodes proposes, il est toujours souhaitable de dvelopper de nouvelles
mthodes douces, efficaces et cologiques pour la transprotection. Dans ce contexte, un autre
protocole de transprotection des thers de TBS et mme de THP en actate a t propos par un
groupe de recherche indien135 qui a utilis le ttrachlorure de zirconium (ZrCl4) comme catalyseur,
en quantit catalytique avec lanhydride actique comme ractif. Lavantage de ce protocole est la
diminution du temps de raction et laugmentation des rendements des produits dsirs (Schma
95), ce qui rend cette mthode trs utile pour des applications en synthse totale.

134
Li, W. R ; Jiang, J. ; Joulli, M.M. Tetrahedron Letters. 1993, 34.1413-1414.
135
Sanjeeva Reddy, C.; Smithaa, G.; Chandrasekhar, S. Tetrahedron Letters. 2003, 44, 46934695.
97

ZrCl4 (5 mol%), Ac2O
OTBS OAc
Ph Ph
CH3CN, 8 min, ta, 93%
OTHP ZrCl4 (5 mol%), Ac2O OAc
CH3CN, 10 min, ta, 83%
Schma 95 : Transprotection des thers de TBS et THP en utilisant le chlorure de zirconium
III-2-5-2-Transprotection dallyloxycarbonate en Boc et Cbz en utilisant le Palladium
Une procdure de transprotection dallyloxycarbonate dautres carbonates de type Boc ou Cbz

catalys par le palladium (Pd(PPh)3)4 en utilisant le borohydrure de sodium (NaBH4) comme
donneur dhydrures a t rapporte par Beugelmans et ses collaborateurs (Schma 96).136
NaBH4 (4%), Pd(PPh3)4 (0.02 q)

O
(Boc)2O ou Cbz-O-Succinimide O
MeO MeO R
NH O
NH O
THF, ta, 1h,
O O
R = tBu 78%
(NH-Allyoxycarbonyl)
R = Bn 77%
Schma 96 : Transprotection de N-allyloxycarbonyle par un groupement de Boc ou de Cbz
Ce procd peut tre appliqu dans la formation de liaison peptidique comme il est indiqu dans
lexemple (Schma 97).

136
Beugelmans, R.; Neuvile, L.; Bois-choussy, M.; Chastanet, J.; Zhu, J. Tetrahedron Letters. 1995, 36, 3129-3132.
98

O HOOC NHBoc
NaBH4 (4%), Pd(PPh3)4 (2%)
MeO NH O + O
NH
O MeO NH
O THF, ta, 1h NH NHBoc
(NHAllyloxycarbonyl) O O
Schma 97 : Formation de liaison peptidique par transprotection dun ester allylique au groupement Boc

Dautres part, une autre tude importante de conversion des allyloxycarbonyles (NH-CO2-R, R =
allyle) et de N-benzyloxycarbonyle en N-tertiobutyldimthylsilyloxycarbonyle (NH-CO2-
TBDMS) en utilisant lactate de palladium (Pd(OAc)2) comme catalyseur, a t rapporte par
une quipe de recherche japonaise, 137 les rsultats obtenus avec ce protocole donnent des
rendements quantitatifs (Schma 98).
O
O
HN OR (1,7 q) TBDMSH, Pd(OAc)2 (0, 06 q)
HN OTBDMS
COOMe
1,1 q COOMe
Et3N, CH2Cl2 (anhydre), ta, 8h, 100%
R = CH2Ph
R = CH2CH=CH2
Schma 98 : La conversion dallyloxycarbonyle et benzyloxycarbonyle en tertiobutyldimetylsilyloxycarbonyle en

utilisant Pd(OAc)2
III-2-5-3-Transprotection des thers de TBDMS en actate en utilisant le Fer
Parmi les groupements protecteurs silyls, le tert-butyldimthylsilyle (TBDMS) est largement

utilis en raison de sa stabilit lhydrognolyse loxydation et aux rductions douces. Lun des
principaux atouts des thers de TBDMS est leur dprotection slective en prsence dun autre
groupement protecteur silyl. 138 Les protocoles utiliss pour le clivage d'thers de silyle cits dans

137
Sakaitani, M.; Kurokawa, N.; Ohfune, Y. Tetrahedron Letters. 1986, 27, 3753-3754.
138
Nelson, T.D.; Crouch, R.D. Synthesis. 1996, 1031.
99
139
la
littrature sont les acides de Lewis ou de Bronsted et les bases en milieux aqueux. Le FeCl3
est un acide de Lewis efficace comme il a t rapport dans la littrature.140 Cependant, pour
optimiser les ractions, il a t prfr dutiliser le catalyseur ionique liquide de chlorure de 1-
butyl-3-mthylimidazolium [bmim]ClFeCl3 avec lanhydride actique dans la transprotection
rapide des thers silyls des nuclosides, en formant les esters dactates correspondants avec des
bons rendements 141 (Schma 99).
O
O
H3C
NH H3C
T= NH
T=
2 q bmim Cl. FeCl3 (N = 0,6)
N O
TBDMSO N O
O AcO
O
(2,2 q) Ac2O, 30 min, ta,76%
TBDMSO N AcO
bmim Cl. FeCl3 = FeCl3, Cl-
N
Schma 99 : Transprotection des thers silyls des nuclosides en actate en prsence dun ion liquide base de FeCl3
III-2-5-4-Transprotection en utilisant des sels de cuivre
III-2-5-4-1-Transprotection des thers de silyles et de THP en actate en utilisant le triflate de cuivre
(II) (Cu(OTf)2)
En travaillant sur la synthse du (-)-carbovir, un analogue carbocyclique nuclosidique possdant

une puissante activit antivirale en exerant une forte inhibition de rplication du VIH-1,142 Il a t
observ que la conversion directe de lther de TBDMS, en actate peut tre ralise en utilisant

139
a) Bartoli, G.; Cupone, G.; Dalpozzo, R.; Nino, A.D.; Mauolo, L.; Procopio, A.; Sambri, L.; Tagarelli, A.
Tetrahedron Letters. 2002, 43, 5945. b) Sharma, G.V.M.; Srinivas, B.; Krishna, P.R. Tetrahedron Letters. 2003, 44,
4689.
140
a) Dupont, J.; De Souza, R.F.; Suarez, P.A.Z. Chem. Rev. 2002, 102, 3667. b) Sheldon, R. Chem. Commun. 2001,
2399.
141
Harjani, J.R.; Nara, S. J.; Salunkhe, M.M. Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids. 2005, 24, 819822.
142
a) Olivo, H.F.; Yu, J. J. Chem. Soc. Perkin Trans.1. 1998. 391-392. b) Peel, M.R.; Sternbach, D.D.; Johnson, R.M.
J. Org. Chem., 1991, 56,49904993.c) Vince,R.; Hua, M.;Brownell, J.; Daluge, S.;Lee,F.;Shannon,W.M.; Lavelle,
G.C.;Quahs, J.; Owen, W.S.; Kiser,R .; Canonico, P.G.; Schulz, R.H.; Narayanan,V.L.; Mayo, J.G.; Shoemaker,R.H.;
Boyd, M.R. Biochem.Biophys.Res.Commun.1988. 156,1046.
100
une
quantit catalytique de Cu(OTf)2 en prsence danhydride actique. Ce procd de
transprotection est simple, doux et efficace pour lacylation slective de plusieurs types dthers
silyls. Cette mthode a galement t applique la transprotection des thers de THP en actate
(Schma 100).143
Ac2O , 5 mol% Cu(OTf)2
RO CH2Cl2, ta AcO
R = TBDMS 3h, 60%
R = TMS 3h, 79%
R = THP 14h, 68%
Schma 100 : Transprotection des thers silyls et de THP en actate en utilisant le Cu(OTf)2
III-2-5-4-2- Transprotection des thers de benzyle et silyle en actates en utilisant le bromure de

cuivre (II) (CuBr2)
Les thers de TBDMS peuvent tre directement transprotgs en actates avec une procdure
one-pot en utilisant le chlorure dactyle et le CuBr2 (30 mol%) comme catalyseur. La
transprotection chimioslective des thers aliphatiques de TBDMS peut tre ralise en prsence
dthers aromatiques de TBDMS en utilisant 10 mol% du catalyseur CuBr2 (Schma 101). Ces
conditions sont compatibles avec plusieurs groupements fonctionnels tels que les thers allyliques
et benzyliques.144

143
Chandra, K. L.; Saravanan, P.; Singh, V.K. Tetrahedron Letters. 2001, 42, 53095311.
144
Bhatt, S.; Nayak, S. K. Letters in Organique Chemistry. 2008, 5, 435-443.
101

O
TBDMSO (1.5 q) TBDMSO
Cl
OTBDMS OAc
10 mol% CuBr2, CH3CN, ta, 82%
Schma 101 : Transprotection des thers de TBDMS en utilisant le catalyseur CuBr2
III-3-Rsultats et discussions
III-3-1-Transprotection des thers de silyles en thers daryles (thers de BMPM) en

utilisant le CuBr2
Les sels de cuivre sont des acides de Lewis doux, peu toxiques et peu coteux. Cest pour cette
raison quils sont largement utiliss en synthse organique, comme par exemple dans les ractions
de protection et de dprotection des thers de trityles, de tert-butyldimthysilyle et des actals
comme le tetrahydropyranyle qui peuvent tre dprotgs en prsence de sels de cuivre (II)
(Schma 102).
O
R
Cat. Cu (II)
R OSitBuMe2 R OH
R
O
Schma 102 : Dprotection des thers et actals en utilisant les sels de cuivre(II)
Au cours de nos travaux et investigations prcdents raliss sur la protection des thers de
BMPM et leur dprotection (Schma 103, Eq 1 ), nous avons montr que le bromure de cuivre (II)
102
induit
la formation de cation diarylmthyle. Nous nous sommes demands si le cuivre (II) pourrait
aussi catalyser l'interconversion des thers de silyle en thers de bis(mthoxyphnyl) mthyle
(BMPM) (Schma 103, Eq 2).
OH
R
R' R' O
R-OH Cat. PdII ou CuII 1

R' R'
EtOH
OH
R
O
MeO OMe
R-OSiR3
2
MeO OMe
Cat. Cu(II)
Schma 103 : Protection/ dprotection des alcools ainsi que la transprotection des thers catalyss par le Pd(II) ou le
cuivre (II)
La transprotection des thers de silyle en ther de BMPM pourrait donc offrir un nouveau
protocole doux et intressant pour la synthse organique. Ceci est lobjectif de notre travail,
surtout que daprs nos recherches bibliographiques, il sest tonnament avr que cet axe de
recherche tait peu tudi et que seulement deux exemples de transprotection utilisant des sels de
cuivre (II) ont t rapports.143,144 Ceci nous a incit tester nos conditions dveloppes pour la
protection/dprotection des alcools, sur les thers silyls et voir la possibilit de formation des
thers de type aryles en one-pot , en testant la compatibilit de nos conditions avec les substrats
sensibles, sachant quensuite lther obtenu pourrait probablement tre facilement dprotg
suivant les mthodes quon a dj dveloppes (voir chapitre 2).
III-3-2-Limportance de la nature du groupement silyl dans la transprotection
Pour examiner l'importance de la nature du groupement silyle dans ce type de transprotection,

l'hexanol a t protg par des groupements silyls de divers encombrements et proprits
lectroniques et les drivs correspondants ont t soumis du bromure de cuivre (II) et le
103
bis(mthoxyphnyl)mthanol
(BMPM-OH) dans de l'actonitrile temprature ambiante (Tableau
14).
(MeOPh)2CH-OH = BMPMOH
OSiR3
(10 mol%) CuBr2 , CH3CN, 20C O

Entre Groupement silyle Temps (h) Rendement %b
1 SiEt3 (TES) 2 90
2 SiPh3 (TPS) 2 c
86
3 SitBuMe2 (TBDMS) 2 81
4 SiiPr3 (TIPS) 2 78
5 SitBuPh2 (TBDPS) 18 d
43
a [BMPM-OH] = 1 M, [R-OSiR ] = 0.9 M, [Cu2+] = 0.1 M.bdes rendements des produis isols aprs une conversion
3
complte de lther de silyle.c Des rendements estims ; due la contamination par le bis(mthoxyphnyl)mthane. d
Lhexanol a t dtect ainsi que certains produits de dparts.
a
Tableau 14 : Screening de groupements silyls soumis la transprotection
L'ther bis(mthoxyphnyl)mthyle (BMPM) driv de lhexanol a t obtenu dans chaque cas

tudi, mais avec des rendements diffrents.
Le suivi de la raction a rvl que les thers de TES, TPS, et de TBDMS ont prsent au dbut de
la transformation une interconversion cintique plus importante que celle des thers de TIPS ou de
TBDPS. Ce dernier donne limpression quil est le plus lent ragir (entres 5 vs 1-4). Les
rendements de ractions dpendent donc essentiellement de la taille des substituants sur latome de
silicium (Si). Fait intressant, ils suivent approximativement le mme ordre de vitesse dhydrolyse
acide des thers sylils. Cet ordre est dj connu comme tant d l'augmentation de la taille et
des effets lectroniques des substituants autour de l'atome de Si. Il est noter que dans toutes ces
transformations, sauf avec le groupement TBDPS, nous ne voyons pas la formation d'hexanol. Ces
observations suggrent une transprotection directe et non un processus par tapes qui exige une
dprotection suivie dune reprotection.
104
III-3-3-Proposition
du mcanisme
Pour bien comprendre et claircir laspect mcanistique de cette raction, le compos 4-

benzyloxybutanol a t protg en ther de triisopropylsilyle en utilisant des conditions classiques,
ensuite ce dernier a t soumis au dibromure de cuivre et le BMPM-OH.
Comme prvu, la transprotection a eu lieu rapidement avec un rendement lev, mais la formation
concomitante du 4-benzyloxybutanol dsilyl a t observe avec un rendement non ngligeable
(Schma 104).
BMPM-OH
OBn OBn OBn
+
OTIPS OBMPM OH
(Cat) = CuBr2, CH3CN, ta
40 min 80-85% 10-15%
BMPM-OH
OBn OBn
OH OBMPM
(Cat) = CuBr2, CH3CN, ta
2h 90%
Schma 104 : Comparaison de transprotection dun alcool en utilisant le cuivre (II) par rapport sa protection
Cependant, la protection du 4-benzyloxybutanol en prsence du dibromure de cuivre et le BMPM-

-OH ncessite un temps plus long dau moins 2 h. Ces rsultats suggrent ainsi une transprotection
directe plutt qu'un processus par tapes (dprotection et reprotection), bien que ce dernier ne
puisse pas tre totalement exclu. A partir de ces rsultats, nous pouvons en dduire le mcanisme
suivant (Schma 105).
105
CuBr2OH
OH
Ar Ar O
R SiR3
Ar Ar
A
CuBr2
Ar Ar
O
R SiR3 CuBr2OH
B
Ar
R
O Ar + HO-SiR3
Schma 105 : Mcanisme propos de linterconversion des thers silyls en thers de BMPM catalys par le
cuivre(II)
Comme il a t indiqu prcdemment, le bromure du cuivre (II) agit probablement comme acide
de Lewis, ragissant avec le BMPM-OH, en formant le carbocation dimthoxybenzhydryle et un
hydroxycuprate (A dans le Schma 105). Ceci reprsente une analogie troite avec les ractions
contenant un carbocation trityle.145
Le carbocation dimthoxybenzhydryle pourrait alors tre pig par l'atome d'oxygne de l'ther de
silyle, en formant un groupement intermdiaire oxonium diarylmthyle silyle tout en affaiblissant
la liaison Si-O (B dans le Schma 105). Le transfert de lion hydroxyde l'atome de silicium
donnerait alors le silanol correspondant en engendrant le produit transprotg et en rgnrant le
catalyseur du cuivre (CuBr2).
III-3-4-Screening de groupements protecteurs
Avec un tel mcanisme, il tait tentant de vrifier si d'autres groupements protecteurs connus pour
leurs proprits de stabilisation du cation pourraient ragir ou non. Pour cette raison, nous avons

145
a) Mukaiyama, T.; Kobayashi, S.; Murakami, M. Chem. Lett. 1984, 17591762; (b) Mukaiyama, T.; Kobayashi, S.;
Murakami, M. Chem. Lett. 1985, 447450; (c) Kobayashi, S.; Murakami, M.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1985,
15351538; (d) Ohshima, M.; Murakami, M.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1985, 18711874.
106
ralis
un screening de plusieurs groupements analogues aux BMPMOH dans les mmes
conditions de transprotection prsentes prcdemment (Tableau 15).
GP-OH
OTES OGP
CuBr2 (10 mol%)

CH3CN, ta
Entre Groupement protecteur (GP) Temps (h) Rendement%a

b
1 DPM-OH 2 45
2 BMPM-OH 2 90
3 Tr-OH 22 42
b
4 MeOTr-OH 2 56
c
5 Bn-OH 24 -
6 PMB-OH 12 30
a b c
Les rendements des produits isols purs, Dgradation a galement eu lieu, pas de raction.
Tableau 15 : Screening des autres groupements protecteurs de type aryle
La diffrence de stabilit entre le cation diphnylmthyle et le di(para-mthoxyphnyl)mthylium

explique la diffrence de vitesse entre ces deux ractions. En effet temps gal nous obtenons un
meilleur rsultat avec le BMPMOH. Cette diffrence de ractivit est galement observe dans les
drivs trityls (entre 3-4). Nanmoins, le rendement est pondr par lapparition de produits de
dgradation. Lorsquon emploie le MeOTr-OH comme ractif, la raction est plus rapide quavec
le TrOH (entre 4 vs 3). La diffrence de ractivit entre les drivs de di et triarylmthyle
pourrait tre attribue l'encombrement de ce dernier. En effet, la formation du cation
benzhydrylhexyltrithylsilyloxonium devrait tre plus aise que celle de lanalogue trityl. Les
cations issus des drivs benzyliques se sont avrs moins ractifs que les autres.
Lalcool benzylique na pas ragi, tandis que son analogue le para-mthoxybenzyle volue trs
lentement avec un rendement faible (entre 6 vs 5).
107
Grace
ce screening, nous avons montr que lefficacit de la transprotection dpend de la
stabilit de lintermdiaire cationique et de lencombrement strique dans la formation de
loxonium. La combinaison de ces deux facteurs explique pourquoi le BMPM est le groupe
protecteur qui offre les meilleures perspectives.
III-3-5-Applications et limites de la transprotection dther de BMPM
Cette tude prliminaire, nous a conduits dterminer la porte et la limite de ces conditions de
transprotection. Pour cela, nous avons tudi plusieurs types dthers silyls primaires,
secondaires et tertiaires et nous avons vrifi la compatibilit de nos conditions ractionnelles avec
dautres groupements protecteurs (Tableau 16).
CuBr2 (10 mol %), BMPMOH

O O Ar
R SiR3 R
CH3CN, ta Ar
Entre Substrat Produit Temps Rendementb%

OTIPS OBMPM
1 2 78
OTIPS OBMPM
2 4 74
3 OTIPS - 24 e
-
TIPSO BMPMO
4 4 c,d
10

TBDMSO BMPMO
5 4 82
OTIPS OBMPM
6 4 84
108

OTIPS OBMPM
7 5 77
8 1 86
OTIPS OBMPM

9 TMS TMS 1,5 89

OTIPS OBMPM

OTBDMS
10 e
- 4 -

OBn OBn
11 OTIPS OBMPM 3 92

OBn OBn
12 OTBDMS OBMPM 2 100
OAc OAc
13 OTBDMS OBMPM 1 86

TIPSO BMPMO
O O
14 24 58
O OMe O OMe
O O
NHCbz NHCbz
15 OTIPS OBMPM 1,5 73
NHBoc NHBoc
16 OTIPS OBMPM c,d

12 48
NHBoc NHBoc
12 c,d
17 40
OTIPS OBMPM
a
[BMPMOH] = 1 M, [ROSiR3] = 0.9 M, 10 mol% CuBr2.
b
les rendements isols de produits purs aprs conversion complte, sauf indication contraire.
c
le produit de dpart a t galement rcupr.
d
des rendements estims en raison de leur contamination par le bis(mthoxyphnyl)mthane.
e
dgradation sans transprotection.
a
Tableau 16 : Application et limitation de transprotection des thers de BMPM
109
Comme
prvu, les alcools primaires et secondaires ont t facilement transprotgs alors que
lther tertiaire de tri-isopropylsilyle nest pas ractif (entres 1-2 vs 3). Ces rsultats, peuvent
entre autres, tre expliqus par lencombrement de lintermdiaire oxonium (B) form au cours de
la raction comme il est prsent dans le mcanisme propos (Schma 105). Toujours en se basant
sur ce mcanisme, nous avons cherch tudier le rle de lencombrement strique en modulant le
groupement silyl. Lisomenthol est protg soit par un TIPS ou un TBS. La transprotection na
lieu efficacement quavec le second ther silyl (entre 4 vs 5).
Il est nanmoins intressant de noter que lors la ralisation de ces ractions, il ny a pas
disomrisation du substrat. Les alcools allyliques et benzyliques silyls ragissent facilement et
proprement en donnant les thers correspondants avec de bons rendements (entres 6 et 7).
Les conditions ractionnelles sont galement compatibles avec les alcools propargyliques. Il faut
galement souligner que la protection de lalcyne nest pas ncessaire (entre 8). De plus une
slectivit remarquable est observe avec un alcool propargylique protg par un TIPS sur lalcool
et un TMS sur lalcyne (entre 9). En revanche, les phnols silyls nont pas donn le compos
transprotg souhait, ils ont conduit un mlange complexe dans lequel le produit transprotg
attendu est difficilement dtectable (entre 10). Lefficacit de cette transformation tant
dmontre, nous avons ensuite tudi l'orthogonalit de ce groupe protecteur avec dautres
groupements protecteurs dalcool tels que le groupe benzyle, ester, actal (entres 11-14), ou
damines (entres 15-17).
Dans les exemples prsents dans (entres 11-15) on remarque le remplacement du groupement
silyle par le groupement BMPM sans la dprotection ou mme la transprotection du deuxime
groupement protecteur, ce qui confirme lorthogonalit de cette mthode douce avec les groupes
benzyles, esters, actals et mme les groupements protecteurs damines tels que le
benzyloxycarbonyle. Cependant, les substrats incorporant un tertiobutyloxycarbonyle ont donn
des rsultats moins satisfaisants. Ils induisent une raction tonnement trs lente mais sans
dprotection du BOC (entres 16 et 17). Ceci est probablement d lencombrement strique du
radical tertiobutyle, ce qui empche la formation du produit transprotg attendu en peu de temps
et avec un rendement acceptable.
A partir de ces rsultats, nous avons alors largi le champ des applications synthtiques de la
catalyse avec les sels de cuivre en chimie organique en dmontrant que la transprotection des
thers de silyle en ther de BMPM peut tre effectue en donnant les thers correspondants avec
des rendements satisfaisants en utilisant le bromure de cuivre comme catalyseur et lactonitrile
comme solvant temprature ambiante. Avec ces conditions trs douces et lorthogonalit de ce
procd avec plusieurs groupements protecteurs, cette nouvelle transprotection devrait trouver des
applications en synthse organique, notamment dans la synthse totale de produits naturels.
110
III-3-6-Extension
la transprotection des actals
Suite aux rsultats obtenus en dveloppant cette nouvelle procdure douce et lgante de
transprotection des thers silyls en thers de diarylmthyle, nous avons pens ltendre
dautres types de groupements fonctionnels que lon retrouve en synthse organique, et qui sont
trs rpandus au sein des composs naturels. Les actals sont omniprsents dans les glucides
travers les liaisons osidiques , dans les glycoconjugus (Schma 106)146 , composs constitus de
glucides lis de manire covalente dautres types de molcules : peptides, protines et lipides. Ce
motif est galement prsent dans les antibiotiques tel que lionophore isol de de la fermentation
microbienne de Strepromyces rouriennii (Schma 106). 147 Les actals sont galement des
groupements protecteurs courants en synthse organique comme dans la synthse de la phromone
isole de la blatte germanique (Schma 106) ;148 des substances chimiques comparables aux
hormones mises par la plupart des animaux et certains vgtaux, et qui agissent comme des
messagers entre les individus d'une mme espce.
Gnreusement utiliss en synthse totale, les actals sont trs facilement dprotgs pour obtenir
le diol ou la ctone correspondants. Nanmoins, il nexiste que trs peu de mthodes pour le
remplacer directement par un autre groupe fonctionnel.
NH2
OH CH2OH
H O S C COOH
O H
O OH
N N
CO2H
H O
O HO
OH
Routiennocin (antibiotique ionophore de type spirocetal) Le thio-glucopyranoside de la L-cystine (glycoconjugu)
H3O+
C18H37 (CH2)7 C18H37 (CH2)7
O O
O
OH
Phromone (isole d'une blatte germanique)
Schma 106 : Composs constitus ou protgs durant leurs synthses par des actals

146
a) Ikan, R. Ed. Naturally occuring glycosides; Wiley, 1999; b) Kren, V.; Martinkova, L. Curr. Med. Chem. 2001,
8, 1303 1328; c) Weymouth-Wilson, A. C. Nat. Prod. Rep. 1997, 14, 99110.
147
a) Martin, D.D.; Kotecha, N.R.; Ley, S.V.; Mantegani, S.; Menndez, J. C.; Organ, H. M.; Andrew, D.
W.; Tetrahedron, 1992, 48,1899-7938. b) Voet, D.; Voet, J.G. Biochimie, 2me Edition, 2005, De Boeck universit,
Bruxelles.
148
a) Larcheveque, M.; Lalande, J. Tetrahedron, 1984, 40, 1061-1065. b) Place, P.; Roumestant, M.L.; Gore, J.
Tetrahedron, 1978, 34,1931-1934. ANDE
111
III-3-7-Optimisation des conditions de transprotection des actals en thers de
BMPM
Daprs les rsultats que nous avons obtenus rcemment et qui ont montr que le CuBr2 peut
catalyser la transprotection des thers silyls en thers de diarylmthyle, nous avons pens
dappliquer ces mmes conditions des actonides et analogues (Schma 107).
OH
OMe
R MeO OMe
O
O
O R OH
Cat , Cu (II)
OMe
Schma 107 : Transprotection dactals catalyse par le cuivre (II)
Pour explorer cette chimie, nous avons synthtiser un substrat model driv du glycrol
(Schma 108).
O
O
OH Cl
HO HO OH
OH O O
OPiv
OPiv
Et3N, DMAP, CH2Cl2, ta, 24h APTS, tolune, reflux, 24h
Substrat (driv du glycrol)
Schma 108 : Synthse du substrat modle driv du glycrol
III-3-7-1-Screening de ractifs drivs de BMPM
Le substrat driv du glycrol est soumis aux meilleures conditions ractionnelles mises au point
pour la transprotection des thers silyls en thers de BMPM : 10 mol% du catalyseur CuBr2 en
112
utilisant
le groupement protecteur BMPMOH et ses drivs et lactonitrile comme solvant
temprature ambiante (Tableau 17).
OR
MeO OMe
O OH OBMPM
(BMPMOR)
O
BMPMO OPiv + BMPMO OPiv
OPiv
1 CH3CN, ta, Cat 2 3
Entre R Catalyseur Temps Conversionb% Rend (%)2:3c
1 H CuBr2 8 85 72 (3 :1)
2 d CuBr2 4,5 100 100 (1 :1)

BMPM
3 Ac CuBr2 48 50 32 (1 :0)
4 Me CuBr2 6,5 50 46 (4 :1)
5 iPr CuBr2 4,5 100 88 (3 :1)
6 iPr Sans CuBr2 4 0 _e
a) [BMPM-OR] = 1.1 M, [actal] = 1 M, [Cu2 +] = 0,1 M, b) Base sur les matires premires rcupres. c) rendement
isol des deux composs 2 et 3 sans tenir compte de la conversion, d) 0,55 q ont t utiliss e) le produit de dpart a
t rcupr.
Tableau 17 : Screening de conditions dinterconversion des actals vers les thers de BMPMa
Comme prvu le BMPMOH donne les produits transprotgs avec de bons rendements bien que la
conversion ntait pas complte mme aprs 8h (Tableau 17, entre 1).
Le monother 2 a t produit de manire slective. La multiplicit de l'atome d'hydrogne du
groupement hydroxyle (OH) en RMN1H dans le benzne deutr (C6D6) a donn un doublet 2.35
ppm, ceci a permis de dterminer sans ambigut la structure du compos 2 et de confirmer que la
transprotection a conduit majoritairement lther de BMPM au niveau du carbone primaire.
113
Le
bis(mthoxyph -OH) peut se dimriser dans cette raction en formant lther ((BMPM)2O) et
de leau. (Schma 109).

MeO
Cu H2O
CuBr2-OH-
OH
O
MeO OMe MeO OMe OMe
MeO
OH
OMe
MeO OMe ((BMPM)2O)
(BMPMOH)
Schma 109 : Dimrisation du BMPMOH avec formation dune molcule deau
Bien que lther symtrique peut toujours permettre la formation du cation benzhydrylique, leau
en prsence du cuivre (II) pourrait dprotger lactal du substrat de dpart (Tableau 17, entre 1),
(Schma 110).149 Pour viter cet inconvnient nous avons cherch sil y avait un ractif plus amne
pour cette transformation.
H H
O
Cu H
Cu Cu O H
O O O O
O O
OPiv OPiv
OPiv
H
HO OH O O
H HO
OPiv O HO OCu
+ OPiv
OPiv
2,3- dihydroxypropyle pivalate
O
Schma 110 : Dprotection de lactal de dpart en prsence de H2O obtenu du dimre (BMPM)2O

149
Chimie organique, Jonathan Clayden, Stuart Warren, Nick Greeves, Peter Wothers, Oxford University Press,
2001. 632.
114
Comme
lutilisation de BMPMOH conduit la formation de lther symtrique (BMPM)2O, nous
avons tout de suite pens quil serait un ractif idal car il ny aura pas de formation deau dans le
milieu (Schma 111) (Tableau 17, entre 2).
R-O-R
R
O CuBr2 , -OR Ar O Ar
+
Ar Ar Ar Ar Ar Ar
OR
Ar Ar
Schma 111 : Formation des thers daryles catalyse par les acides de Lewis sans formation de H2O
Le rsultat obtenu est trs encourageant mais la formation du diol dprotg est privilgie dans ce
processus. La raction a t plutt rapide et trs efficace, avec une transprotection presque
quantitative (entre 2). Dans lther 3 la transprotection a galement conduit la fixation du
radical benzhydryle sur les deux hydroxyles primaire et secondaire (entre 2). Cet ther a t
caractris en RMN1H par la prsence de deux signaux singulets dhydrognes mthine de deux
groupements benzhydryles lis aux hydroxyles primaire et secondaire 5.71 ppm et 5. 24 ppm
dans le benzne deutr (C6D6).
Nous avons ensuite test lactate et les alkyles de BMPMOH comme source de benzhydryle.
L'actate de BMPM a conduit uniquement la formation du monother 2, mais avec une
conversion rduite de moiti malgr un temps de raction trs long (entre 3). Les thers simples
de BMPM ont confirm, de faon surprenante, leur efficacit et slectivit mais avec divers
rendements dpendant de la nature de lther.
Avec lther BMPM de mthyle, seul la moiti du produit de dpart est consomme avec un temps
de raction plus long, mais avec une prpondrance vers la formation de lther 2 par apport
lther 3 (entre 4). Contrairement lther de mthyle, lther BMPM disopropyle conduit
quantitativement et rapidement la formation slective du monother 2 (entre 5). En vrifiant
limportance de la prsence du sel de cuivre dans la raction et son effet sur la formation des
thers 2 et 3, nous avons ralis une raction en absence du cuivre. Cet essai conformment nos
attentes n'a abouti aucune transformation des produits de dpart (entre 6).
115
III-3-8-Proposition
du mcanisme
Daprs ces rsultats et les investigations quon a dj ralises sur la transprotection des thers
silyls, on peut suggrer un mcanisme impliquant galement une formation transitoire dune
paire dions (A, Schma 112).
CuBr2, OR- O O
Cu+2
OR OPiv MeO
Ph
O O
MeO OMe MeO OMe Ph OPiv
MeO
A
OMe CuBr2, OR-

Ph OMe
MeO Ph
Ph MeO
O O Ph
Ph O O
OPiv
MeO Ph
MeO OPiv
dither
B
(minoritairement form)
MeO OMe
MeO
MeO Ph Cu R
Ph O O O
O OCu Ph
MeO OPiv
Ph OPiv
MeO C
R
O
Si R = H
MeO
Ph
O OH
Ph OPiv
MeO
monother
(majoritairement form)
Schma 112 : Proposition du mcanisme de transprotection des actals en thers de BMPM catalyse par le cuivre
116
Ce
dernier joue le rle dun acide de Lewis et se fixe sur latome doxygne le plus dgag de
lactal et conduit loxonium B. De plus, la taille du radical dimthoxybenzhydryle peut jouer un
grand rle dans louverture rgioslective de lactal de dpart, comme dans l'ouverture rductrice
bien connu des actals en particulier dans la chimie des glucides.150
L'actal est ensuite rompu par la formation de lion carbnium B. Ce dernier volue diffremment
suivant la nature du ractif de dpart. En effet, partir du BMPMOH, nous formons un
hmiactal, tandis qu partir de BMPMOiPr un actal intermdiaire C. Lhmiactal ntant pas
stable, il forme le monother 2. A partir du ctal mixte, en prsence du cuivre (II), ce dernier
devrait conduire lalcoolate de cuivre qui est alkyl par le cation benzhydrylique. Cette raction
expliquerait la formation de lther 3.
III-3-9-Screening des catalyseurs
Nous avons montr dans nos prcdentes investigations que le bromure de cuivre (II) est le
catalyseur le plus efficace pour la protection et la dprotection des alcools sous formes dthers de
diarylmthyle, ainsi que pour la transprotection des thers silyls en thers de diarylmthyle. Pour
confirmer que ce catalyseur est aussi meilleur pour la transprotection des actals en ther de
BMPM, nous avons ralis un screening de plusieurs autres sels mtalliques avec les deux
meilleurs ractifs dj tests (Tableau 17). Les rsultats obtenus sont rcapituls dans le tableau
18.
OR
MeO OMe OH OBMPM OH

O O
BMPMO OPiv BMPMO OPiv HO OPiv
+ +
OPiv
CH3CN , ta, Cat (10 mol%)
2 3 4
1
Entre R Catalyseur Temps (h) Conv%b Rdt %(2 :3)b Rdt%(4)b
1 c FeCl3 1 90 77 (4 :1) 11
BMPM
2 c Sc(OTf)3 1,5 75 66(2 :1) 6

BMPM
3 c InCl3 4 85 78 (1 :1) 5
BMPM

150
Ohlin, M.; Johnsson, R.; Ellervik, U. Carbohydrate Research. 2011, 346, 1358-1370.
117
c
4 BMPM AuCl 2,5 70 58 (3 :1) 8
5 c NaAuCl4 24 90 83 (1.4 :1) 7

BMPM
6 BMPM CuBr2 4,5 100 100 (1.2 :1) 0
7 iPr FeCl3, DCE 7 85 46 (2 :1) 4
8 iPr Sc(OTf)3, DCE 6,5 90 54 (2 :1) 6
9 iPr InCl3 5,5 90 76 (3 :1) 11
10 iPr AuCl 8 82 26 (1 :1) c

nd
c
11 iPr NaAuCl4 7 90 76 (3 :1) 7
12 iPr Pd(CH3CN)2Cl2 72 10 0 10
13 iPr CuBr2 4,5 100 88 (3 :1) 0
14 iPr CuBr2, THF 12 95 83 (3 :1) 5
15 iPr CuBr2, Dioxane 24 35 17 (2 :1) 9
16 iPr CuBr2, DCE 24 65 46 (5 :1) 12
a) [(BMPM)2O] = 1 M ou [BMPM-OiPr] = 1.1 M, [actal] = 1 M, [Cu2+] = 0.1 M dans lactonitrile sauf indication contraire. b)
produit purifi par chromatographie, c) nd: non dtermin.
a
Tableau 18 : Screening des catalyseurs dinterconversion des actals en ther de BMPM
Les catalyseurs tudis et reprsents dans le tableau 16 tels que les sels de scandium, de fer, dor
et dindium ont galement conduit la formation des thers de BMPM 2 et 3, (Entres 1-5 et 7-
11). Le tableau 18 montre que les sels doxophiles comme Sc, Fe ou lindium nont pas abouti
une conversion totale, contrairement au cuivre (entres 1-5 et 7-12 vs les entres 6 et 13). Les sels
d'or moins oxophiles ont donn des rsultats variables, mais moins efficaces que ceux obtenus
avec les sels de cuivre. Le bromure de cuivre (II) a montr une nouvelle fois sa supriorit en tant
que catalyseur pour la transprotection des actals en ther de BMPM. Les solvants ont galement
t examins mais brivement. En effectuant la raction dans un solvant moins coordinnant tel que
le THF (entre 14) lefficacit est la mme mais la cintique est plus lente (entre 14 vs 13).
Quand on a excut la raction dans le dioxane (entre 15), nous avons observ de nombreux
produits secondaires. Dans un solvant non coordinnant tel que le dichlorothane (DCE), on a
remarqu que la raction se ralise encore lentement, mais moins quavec le dioxane. Une
augmentation de la conversion du produit de dpart a ainsi t observe avec une prpondrance
de lther 2 (entre 16 vs 15). Malgr la conversion modeste dans les exemples sus-cits, on
118
remarque
que le monother 2 est le compos majoritaire dans nos conditions. Le diol 4 issu de la
dprotection de lactal a t dtect dans la plupart des ractions mais en faibles quantits
(12%). Par contre, sa prsence nest pas dtecte dans les autres ractions qui utilisent les sels de
cuivre comme catalyseur dans l'actonitrile (Tableau 18, entres 6 et 13). Ces rsultats tendent
confirmer que le sel de cuivre (CuBr2) est le meilleur catalyseur de transprotection directe des
actals en monother de BMPM.
III-3-10-Applications et limites de la transprotection des actals en thers de BMPM
Avec ces rsultats en main, nous avons ensuite tent dexaminer brivement lextension et la
limite de cette transprotection catalyse par le cuivre sur quelques types dactals cycliques
(Tableau 19). Divers actals ont t ainsi prpars et soumis aux meilleures conditions
ractionnelles : le BMPMOiPr comme meilleur ractif et 10 mol % de dibromure de cuivre
(CuBr2) dans l'actonitrile temprature ambiante. Il est important de noter que plusieurs
groupements fonctionnels ont t introduits dans les substrats tudis afin dexaminer leur
compatibilit avec les conditions de raction quon a dveloppes pour cette transprotection.
Nous avons d'abord examin le rle de la nature de lactal dans le rsultat de cette
transformation, car il a t dcrit dans la littrature que la taille du cycle de lactal ainsi que ses
substituants peuvent affecter leurs hydrolyses.151 Une srie de glycrols monopivaloyles protgs
en actals ont t prpars et engags dans cette transprotection catalyse par le CuBr2 (Tableau
19).

151
Fedorenko,Y.V. ; Zeverev, V.V. ; Shtyrlin,Y.G. ; Shaikhutdinova,G.R. ; Klimovitskii, E.N. Russian Journal of
General Chemistry, 2002, 72, 1107-1112.
119
OiPr
MeO OMe R1 OBMPM

R3 R1 OH
R1 O
+
R4 OBMPM
OBMPM n
O n
n
CuBr2 (10 mol %), CH3CN, ta R2
R2
R2
monoBMPM diBMPM
b
Entre Actal mono BMPM di BMPM Temps(h) Rdt%(mono/di)
OH OBMPM
O BMPMO OPiv BMPMO OPiv
1 O 4.5 88 (3/1)
OPiv
OH OBMPM
O BMPMO OPiv BMPMO OPiv 4 c
2 O 70 (1/1)
OPiv
OH OBMPM
BMPMO OPiv BMPMO OPiv
3 5 78 (2/1)
O
O
OPiv
OH OBMPM
O BMPMO OPiv BMPMO OPiv
O 9 c
4 75 (1.5/1)
OPiv
Ph OH OBMPM
BMPMO OPiv BMPMO OPiv
O 9 d
5 O 50 (1.5/1)
OPiv
O OH OBMPM
O BMPMO OPiv
6 BMPMO OPiv e
OPiv 24 Traces (-)
OH OBMPM
O BMPMO OBn BMPMO OBn
7 O 7 75 (1.4/1)
OBn
O Ph OH OBMPM
8 6 c
O OBMPM OBMPM 61 (1/4)
Ph
O BMPMO BMPMO
O O BMPMO O
O HO
9 MeO MeO MeO c
MeO MeO 7 55 (6/1)
MeO OMe
OMe OMe
120
Ph
O
O
BMPMO
O
BMPMO
BMPMO O
O HO
10 AcO AcO 7 c
AcO
AcO AcO 51 (6/1)
AcO OMe
OMe OMe
BMPMO BMPMO 4.5 d

O O 40 (19/1)
O HO BMPMO
11 O AcO AcO
O
AcO AcO 4 f
AcO
OMe
OMe 52 (42/1)
AcO
OMe
a) [BMPM-OR] = 1.1 M, [actal] = 1 M, [Cu2 +] = 0,1 M. b) Rendement des produits isols et purifis par chromatographie.
c) 15-25% de produit de dpart rcupr, d) 30% de produit de dpart rcupr. e) observation de dgradation f)
effectue dans THF.
a
Tableau 19 : Screening des conditions dinterconversion des actals en thers de BMPM
Notre premier centre dintrt porte sur limportance des substituants sur le 1,3-dioxolane
(Tableau 19, entres 1-6). Pour cela, nous avons tout dabord compar la ractivit dun
isopropylidne au 2,2-dithyl-1,3-dixolane. La conversion ainsi que la slectivit de la
transformation chutent avec lencombrement strique (entre 1 vs 2). Applique un ctal plus
rigide (Tableau 19, entre 3), lefficacit est amliore mais la slctivit est diminue. Nous
avons ensuite tudi si le nombre de substituants sur le dioxolane pouvait amliorer lavancement
de la raction. Avec un mthyle ou un phnyle (entre 4 et 5), la cintique de la raction est
forcment ralentie avec de bon ou moyen rendement. Sans substituant (entre 6) lactal semble
tre trop fragile et a conduit la dcomposition du produit de dpart. Nous avons ensuite vrifi si
le second groupe protecteur avait une influence sur cette transformation (entre 1 vs 7). Cette
comparaison montre clairement que la cintique, lefficacit et la slectivit dpendent de ce
dernier.
Le passage du 1,3-dioxolane au 1,3-dioxane modifie, dune faon surprenante, la ractivit du
substrat (entre 8). En effet, le ractif est quasiment totalement consomm et le produit obtenu est
le diol diprotg. Nous avons ensuite vrifi si cette caractristique est identique pour les autres
substrats (entres 9-11).
Sur des mthoxyglucoses protgs par un benzylidne ou un actonide, le 4,6-O-benzylidne
mthoxyglucose conduit majoritairement la formation du driv 6-O-BMPM (entre 9). Afin de
diminiuer la basicit des oxygnes de lactal, les alcools sont protgs par des groupements
actyles. Dun point de vue, ractivit, cintique, rsultat, il ny a pas eu de modification.
121
Pour
terminer, on a tudi la ractivit dun 4,6-isopropylidne mthoxyglucose. Ce dernier
prsente une slctivit douverture trs prononc. En effet, le driv 6-O-BMPM est obtenu trs
prfrentiellement avec un ratio 95/5. Ce dernier est amlior dans le THF 97/3.
La rgioslctivit observe dans cette tude (Tableau 19) est explique par les contraintes
striques (Schma 111).
Ar Ar
R"
Ar Ar O
R"
R' O
O R O O
O
Ar RO
OR O
R'
OMe
Ar
Ar
Ar
Schma 113 : Explication de la rgioslctivit observe dans la transprotection des actals catalyss par Cu(II)
122
III-4-Conclusion

Nous avons largi le champ des applications synthtiques des sels de cuivre en chimie organique,
nous avons ralis la transprotection des thers silyls en thers de diarylmthyles avec de bons
rendements en utilisant le CuBr2 comme catalyseur temprature ambiante, dans des conditions
trs douces qui naffectent pas certains groupements protecteurs.
Daprs nos investigations dans ce domaine de transprotection, nous avons galement montr que
la transprotection des actals en ther de bis(mthoxyphnyle)mthyle (ther de BMPM) peut-tre
efficacement ralise en prsence de sels de Cu(II) comme catalyseur temprature ambiante, en
utilisant divers actals. En outre, la raction est rgioslctive et conduit principalement la
formation du compos le moins encombr, le monoBMPM ther comme produit majoritaire. Les
conditions ractionnelles sont aussi trs douces et tolrantes envers aussi bien certains
groupements fonctionnels que quelques groupes protecteurs.
Les sels de cuivre (II) sont des acides de Lewis doux, non toxiques et moins couteux, il est donc
intressant de dvelopper de nouvelles applications de ces catalyseurs mtalliques en synthse
organique. La prsente interconversion de drivs silyls et d'actals en thers de BMPM constitue
un nouvel outil synthtique pour le chimiste organicien notamment lors de lexcution de
synthses totales de composs naturels.
D'autres travaux sont en cours pour mieux dlimiter le champ d'application de cette technique et
d'tendre son application dautres synthses.
123

CHAPITRE IV
Partie exprimentale

Chapitre IV Partie exprimentale 4
IV-Partie exprimentale
IV-1-Informations gnrales
Tous les ractifs ont t obtenus partir des sources commerciales et utiliss sans autre
purification sauf prcision contraire dans le texte. Le DMF, THF, CH2Cl2, CH3CN, le tolune,
Et3N et DIPEA ont t distills sur CaH2 sous argon. Les extraits ont t schs sur MgSO4 ou
Na2SO4 et les solvants ont t limins sous vide en utilisant un vaporateur rotatif sous une
pression d'aspiration.
Toutes les ractions ont t suivies par chromatographie sur couche mince (CCM), sur plaques de
silice Merck 60 F254. La rvlation des plaques a t effectue par absorption UV (254 nm) ou par
pulvrisation en utilisant les rvlateurs KMnO4, le p-anisaldhyde ou une solution d'acide
phosphomolybdique.
Les Chromatographies Flash (FC) ont t effectues sur du gel de silice Merck Si 60 (40-63 mm).
Les spectres RMN ont t enregistrs sur des appareils Brcker AC300 transforme de Fourier.
Les frquences dirradiation sont respectivement 300 MHz pour le noyau 1H et de 75 et 125 MHZ,
pour le noyau 13C. Les spectres RMN 1H et 13C sont rfrencis des pics de CDCl3 (7,24 ppm)
ou C6D6 (7,16 ppm) sauf dans une indication contraire.
Les produits finaux dj dcrits dans la littrature ont t caractriss uniquement par RMN1H et
13
C.
Les dplacements chimiques () sont exprims en ppm. Les abrviations suivantes sont utilises
pour la description des signaux : m (multiplet); s (singulet); d (doublet); t (triplet); q (quadruplet);
quint (quintuplet); sext (sextuplet)
Les spectres IR (sans solvant) ont t enregistrs sur spectrophotomtre IR alpha Bruker. Les
spectres de masse ont t obtenus par la mthode lectrospray (ESI) et ceux haute rsolution par
la mthode d'ionisation d'impact lectronique (EI).
125

PARTIE EXPERIMENTALE
Protection des alcools en thers de DPM et
BMPM et leurs dprotection
126

IV-2-Les produits de dparts
Tous les produits de dparts l'exception du 2-mthyl-3-O--cyclohexylidn-D-ribofuranoside ont
t prpars et caractriss d'aprs la littrature.
4-Benzyloxybutan-1-ol, 4-paramthoxy-4-benzyloxybutan-1-ol
OPMB OBn
HO HO
Iyengar, R. ; Schildknegt, K. ; Morton, M. ; Aube, J. J. Org. Chem. 2005, 26,1064510652.
4-Acetoxybutan-1-ol
OAc
HO
Mattes, H. ; Benezra, C. J. Org. Chem. 1988, 12, 27322737.
4-Triphnylmthanoxybutan-1-ol
OTr
HO
Michelson, M.A. ; Todd.A. J. Chem. Soc.1956, 3459-3463.
4-Trithylsilyloxybutan-1-ol
OTES
HO
Yeom, C. E; Kim, Y.J. ; Lee, S.Y. ; Shin, Y.J. ; Kim, B.M. Tetrahedron. 2005, 61,1222712237.
127

4-Triisopropylsilyloxybutan-1-ol
OTIPS
HO
Ishayama, H.; Takemura, T.; Tsuda, M.; Kobayashi, J. Tetrahedron. 1999,15, 45834594.
4-tert-Butyldiphnylsilyloxybutan-1-ol
OTBDPS
HO
Erkkil, A.; Pihko, P.M. J. Org. Chem. 2006,71, 25382541.
Mthyl -D-2,3-O-dibenzylglucopyranoside
OH
O
HO
BnO
OBn
OMe
Bernotas, R.C. Tetrahedron Lett. 1990, 4, 469472.
Mthyl -D-4,6-di-O-actylglucopyranoside
OAc
O
AcO
HO
HO
OMe
Moitessier, N. ; Englebienne, P. ; Chapleur, Y. Tetrahedron. 2005, 28, 68396853.
128

2-Carbobenzoxyaminobutan-1-ol
NHCbz
OH
Tully, D.C. ; Liu, H. ; Chatterjee, A.K. ; Alper, P.B. ; Epple, R. ; Williams, J.A. ; Roberts, M.J. ;
Woodmansee, D.H. ; Masick, B.T. ; Tumanut, C. ; Li, J. ; Spraggon, G. ; Hornsby, M. ; Chang, J. ;
Tuntland, T. ; Hollenbeck, T. ; Gordon, P. ; Harris, J.L. ; Karanewsky, D. S. Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2006, 19, 51125117.
2-tert-Butoxycarbonylaminobutan-1-ol
NHBOC
OH
Williams, P.G.; Yoshida, W.Y.; Moore, R.E. ; Paul, V.J. J. Nat. Prod. 2002,1, 2931.
5-tert-Butoxycarbonylaminopentan-1-ol
BOCNH OH
Mattingly.P.G, Synthesis, 1990, 4, 366368.
129

Cis-3,4-Epoxyhexan-1-ol
OH
Shu, L. ; Shi, Y. J. Org. Chem. 2000, 65, 88078810.
Mthyl 2,3-O-cyclohxylidne--D-ribofuranoside
OH
O
O
O
OMe
A une solution de D-ribose (10 g, 66,6 mmol, 1q) et d'acide sulfurique concentr (4 ml) dans du
mthanol, est ajoute la cyclohexanone (26 g, 4 q). Aprs agitation 60 C pendant 3 h, la
solution a t refroidie temprature ambiante et une solution de carbonate de sodium sature (50
ml) a t ajoute. Le mlange a t ensuite extrait avec de l'actate dthyle (3 x 15 ml) ; les phases
organiques ont t concentres sous vide et sches par Na2SO4. Le produit brut a t purifi par
flash chromatographie en utilisant un luant (cHex/EtOAc 9: 1) pour donner une huile visqueuse
incolore (12,5 g, 77%).
IR (film) 3463, 1105, 1085, 1039, 939, 928 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.381.71 (m, 10H), 3.43 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 4.43 (t, 1H, J=2.8
Hz), 4.57 (d, 1H, J=5.9 Hz), 4.82 (d, 1H, J=5.9 Hz), 4.97 (s, 1H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 23.7, 24.0, 25.0, 34.3, 36.1, 55.5, 64.0, 81.0, 85.4, 88.5, 110.1,
112.9
MS-ESI m/z pour C12H20O5Li [M+Li]+ calcul 251.1466, trouv 251.1478.
130

Procdure gnrale (A) de formation dther de DPM ou de BMPM
A une solution de diphnylmthanol (200 mg, 1,08 mmol, 1q) ou de 4,4-

Bis(mthoxydiphenyl)mthanol (264 mg, 1,08 mmol, 1 q) dans du DCE (5,4 ml) est ajout de
lalcool (1 q) et le catalyseur au palladium (PdCl2) (20 mg, 0,1 q) ou PdCl2(CH3CN)2 (28 mg,
0.1 q). Le mlange ractionnel a t agit la temprature dsire (20, 40, 60, ou 80 C) jusqu'
disparition du produit de dpart (suivie par CCM), puis filtr sur gel de silice en utilisant lactate
dthyle comme luant, les solvants ont t vapors sous pression rduite et le produit brut
rsultant a t purifi par Chromatographie Flash (Eluant : 0-50% d'AcOEt/cHex).
Procdure gnrale (B) de dprotection dther de DPM ou de BMPM
A une solution dther de DPM ou de BMPM (1 q) dans de l'thanol (5,4 ml), on a ajout du
catalyseur au palladium, du PdCl2 (0,1 q) ou PdCl2(CH3CN)2 ( 0,1 q). Le mlange ractionnel a
t agit la temprature souhaite (20 C ou 60 C) jusqu' disparition du produit de dpart
(suivie par CCM). On filtre sur du gel de silice en utilisant de l'actate d'thyle comme luant. Le
solvant a t vapor sous pression rduite et le produit brut rsultant a t purifi par une
chromatographie flash (0 100% d'AcOEt /cHex).
Procdure gnrale (C) de dprotection dther de DPM ou de BMPM
A une solution dther de DPM ou de BMPM (1 q) dans du DCE (5,4 ml), on a ajout de
l'thanol (10 quivalents) puis du PdCl2(CH3CN)2 ( 0,1 q). La raction a t agite la
temprature souhaite (20 C ou 60 C) jusqu' disparition du produit de dpart (suivie par CCM),
on filtre sur du gel de silice en utilisant l'actate d'thyle comme luant. Les solvants ont t
vapors sous pression rduite et le produit brut rsultant a t purifi par chromatographie flash
(0 100% d'AcOEt / cHex).
131

IV-3-Produits de protection
Ether de diphnylmthyle benzyle (Tableau 5, entres 1-3)
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 4.65 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 7.327.51 (m, 15H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 70.6, 82.6, 127.2, 127.4, 127.6, 127.8, 128.5, 128.5, 138.5, 142.3.
Ether de diphnylmthyle n-butyle (Tableau 5, entres 47).
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.00 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.53 (tq, 2H, J=7.6 et 8.5 Hz), 1.73 (tt, 2H,
J=6.6 et 8.7 Hz), 3.54 (t, 2H, J=6.7 Hz), 5.41 (s, 1H), 7.287.46 (m, 10H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 14.2, 21.0, 64.4, 82.5, 125.3, 127.0, 127.3, 128.6, 142.4.
Ether diphnylmthyle menthyle (Tableau 5, entres 810).
132

IR (film) 2949, 2924, 1454, 698 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 0.770.80 (m, 6H), 0.88 (d, 3H, J=6.8 Hz), 1.071.17 (m, 1H),
1.371.97 (m, 8H), 3.573.62 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 7.237.42 (m, 10H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 19.6, 21.3, 21.4, 21.5, 25.8, 27.3, 30.1, 35.5, 45.6, 73.0, 80.1,
127.2, 127.4, 128.2, 143.1.
MS-ESI m/z pour C23H30ONa [M+Na]+ calcul 345.2189, trouv 345.2221.
Ether de diphnylmthylisopropyle (Tableau 5, entres 1113).
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.31 (d, 6H, J=6.2 Hz), 3.76 (sep, 1H, J=6.2 Hz), 5.58 (s, 1H),
7.267.49 (m, 10H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 22.4, 69.2, 80.1, 127.2, 127.5, 128.4, 143.1.
Ether de diphnylmthylphnyle (Tableau 5, entres 14 et 15).
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 5.30 (s, 1H), 6.997.49 (m, 15H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 83.1, 115.1, 122.7, 127.2, 127.7, 128.5, 136.1, 160.3.
133

Ether de diphnylmthyle allyle (Tableau 6, entre 1)
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 4.09 (dd, 2H, J=1.6 et 5.4 Hz), 5.27 (dd, 1H, J=1.9 and 10.3 Hz),
5.38 (td, 1H, J=1.9 et 17.1 Hz), 5.48 (s, 1H), 6.05 (tdd, J=5.5, 10.3 et 17.1 Hz), 7.287.50 (m,
10H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 69.7, 82.7, 116.9, 127.5, 128.1, 128.4, 142.3.
Ether diphnylmthyle-11-bromoundecanyle (Tableau 6, entre 2).
O 9 Br
IR (film) 2926, 2853, 1452, 1095, 1075, 699 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.341.50 (m, 14H), 1.671.76 (m, 2H, J=7.0 Hz), 1.851.95 (m,
2H, J=6.9 Hz), 3.44 (t, 2H, J=7.1 Hz), 3.51 (t, 2H, J=6.5 Hz), 5.40 (s, 1H), 7.267.45 (m, 10H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 26.3, 28.2, 28.8, 29.5, 30.0, 32.9, 34.1, 69.3, 83.6, 127.0, 127.4,
128.4, 142.7.
EI m/z pour C24H33BrOLi [M+Li]+ calcul 416.17, trouv 416.2.
134

Ether diphnylmthyle-4-hydroxybutyle (Tableau 6, entre 3).
OH
O
IR (film) 3393, 3337, 2940, 2866, 1493, 1452, 1093, 1061, 742, 698 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.73 (m, 4H), 2.30 (brs, 1H), 3.52 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.64 (t, 2H,
J=6.1 Hz), 5.38 (s, 1H), 7.237.40 (m, 10H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 26.6, 30.0, 62.6, 69.1, 83.9, 127.0, 127.5, 128.5, 142.3.
Ether diphnylmthyl-4-diphnylmthyloxybutyle (Tableau 6, entre 3).
O
O
IR (film) 1102, 1077, 738, 696, 648 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.771.81 (m, 4H), 3.473.51 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 7.227.42 (m,
20H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 26.8, 69.0, 83.6, 127.0, 127.4, 128.4, 142.6.
MS-ESI m/z pour C30H30O2Na [M+Na]+ calcul 445.2138, trouv 445.2157.
135

Ether diphnylmthyl-4-benzyloxybutyle (Tableau 6, entre 4).
O
O
IR (film) 1452, 1092, 1074, 1027, 741, 698 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.811.85 (m, 4H), 3.533.58 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 5.40 (s, 1H),
7.277.44 (m, 15H).
RMN 13C (CDCl3, 75 MHz) 26.7, 68.9, 70.3, 72.9, 83.7, 127.0, 127.3, 127.4, 127.6, 127.7,
128.4, 138.7, 142.6.
Ether diphnylmthyl-4-acetoxybutyle (Tableau 6, entre 5).
O
O
O
IR (film) 1737, 1242, 1093, 1053, 670 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.651.81 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 3.47 (t, 2H, J=6.1 Hz), 4.08 (t,
2H, J=6.2 Hz), 5.33 (s, 1H), 7.217.36 (m, 10H).
RMN13 C (CDCl3, 75 MHz) 21.0, 25.6, 26.4, 64.4, 68.5, 83.7, 126.9, 127.4, 128.4, 142.4, 171.2.
136

Ether diphnylmthyl-4-tert-butyldiphenylsilyloxybutyle (Tableau 6, entre 8).
OTBDPS
O
IR (film) 1073, 1028, 738, 696, 503 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.04 (s, 9H), 1.621.80 (m, 4H), 3.45 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.68 (t,
2H, J=6.2 Hz), 5.31 (s, 1H), 5.315.50 (m, 2H), 7.187.45 (m, 16H), 7.607.71 (m, 4H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 19.2, 26.3, 26.8, 29.4, 63.7, 68.9, 83.6, 126.9, 127.3, 127.6, 128.3,
129.5, 134.0, 135.6, 142.6.
MS-ESI m/z pour C33H38O2SiLi [M+Li]+ calcul 501.2796, trouv 501.2739.
Mthyl-2,3-O-cyclohxylidne-5-O-diphnylmthyl--D-ribofuranoside (Tableau 6, entre
9).
O
O
O
O
OMe
IR (film) 2935, 1108, 1086, 1049, 700 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.431.78 (m, 10H), 3.29 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 4.49 (t, 1H, J=7.3
Hz), 4.59 (dd, 1H, J=1.6 and 6.0 Hz), 4.74 (d, 1H, J=6.0 Hz), 5.01 (d, 1H, J=1.6 Hz), 5.41 (s,
1H), 7.287.42 (m, 10H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 19.6, 21.3, 21.4, 21.5, 25.8, 27.3, 30.1, 35.5, 73.0, 80.0, 127.2,
127.4, 128.2, 143.5.
137

Mthyl-2,3-di-O-benzyl-6-O-diphnylmthyl--D-glucopyranoside (Tableau 6, entre 10).
ODPM
O
HO
BnO
OBn
OMe
IR(film) 1453, 1092, 1053, 1028, 740, 697 cm1.
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 3.09 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H, J=3.5 and 9.5 Hz), 3.653.71 (t, 1H,
J=10.2 Hz), 3.693.78 (m, 2H), 3.883.94 (m, 1H), 3.98 (t, 1H, J=9.2 Hz), 4.39 (AB, 2H, J=11.2
Hz), 4.62 (d, 1H, J=3.5 Hz), 4.67 (d, 1H, J=11.9 Hz), 4.94 (d, 1H, J=11.7 Hz), 5.32 (s, 1H), 6.95
7.36 (m, 20H).

13
RMN C (C6D6, 75 MHz) 54.6, 69.0, 70.7, 71.3, 72.4, 75.0, 80.6, 81.4, 84.2, 98.0, 127.1,
127.3, 127.6, 127.8, 127.9, 128.2, 128.3, 138.8, 139.4, 142.5.
MS-ESI m/z pour C34H36O6Li [M+Li]+ calcul 547.2667, 547.2712.
Mthyl-2,3-di-O-benzyl-4,6-di-O-diphnylmthyl--D-glucopyranoside (Tableau 6, entre
10).
ODPM
O
DPMO
BnO
OBn
OMe
IR (film) 2921, 1494, 1045, 1027, 739, 697 cm1.
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 3.26 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H, J=5.7 et 10.7 Hz), 3.58 (dd, 1H, J=3.5 et
9.7 Hz), 3.68 (dd, 1H, J=1.9 et 10.6 Hz), 3.88 (dd, 1H, J=8.6 et 9.9 Hz), 4.20 (ddd, 1H, J=1.6, 5.5
et 9.9 Hz), 4.59 (d, 1H, J=10.8 Hz), 4.72 (d, 1H, J=3.3 Hz), 5.05 (d, 1H, J=10.8 Hz), 5.17 (s, 1H),
138

6.17 (s, 1H), 7.017.42 (m, 30H).
RMN13C (C6D6, 75 MHz) 54.3, 68.3, 70.6, 72.5, 75.4, 81.2, 82.6, 83.7, 83.8, 97.7, 126.6, 127.1,
127.2, 128.0, 128.3, 128.5, 138.9, 139.2, 142.6, 142.8, 143.1, 143.6.
Mthyl-4,6-di-O-actyl-3-O-diphnylmthyl--D-glucopyranoside (Tableau 6, entre 11).
OAc
O
AcO
DPMO
OH
OMe
IR (film) 1717, 1046, 1027, 1001, 738, 696 cm1.
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 1.53 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.52 (ddd, 1H, J=2.4, 4.6, et
10.9 Hz), 3.61 (dt, 1H, J=3.8 et 8.8 Hz), 3.81 (t, 1H, J=9.1 Hz), 4.01 (dd, 1H, J=2.5 and 12.3 Hz),
4.22 (dd, 1H, J=4.8 et 12.2 Hz), 4.33 (d, 1H, J=4.0 Hz), 5.30 (dd, 1H, J=9.0 and 10.4 Hz), 5.98 (s,
1H), 6.927.43 (m, 10H).
RMN13C (C6D6, 75 MHz) 20.0, 20.2, 54.5, 62.1, 67.9, 69.3, 73.4, 78.2, 84.3, 99.3, 126.8, 127.1,
127.3, 127.8, 143.1, 143.5, 168.9, 170.2.
Mthyl-4,6-di-O-actyl-2-O-diphnylmthyl--D-glucopyranoside (Tableau 6, entre 11).
OAc
O
AcO
HO
DPMO
OMe
IR (film) 1754, 1086, 1074, 1050, 1028, 991, 737, 696 cm1.
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 1.64 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H, J=3.6 et 9.6
139

Hz), 3.76 (ddd, 1H, J=2.2, 4.7, et 10.2 Hz), 4.05 (dd, 1H, J=2.3 et 12.3 Hz), 4.194.29 (m, 2H),
4.33 (d, 1H, J=3.5 Hz), 5.13 (dd, 1H, J=9.2 et 10.3 Hz), 5.41 (s, 1H), 6.937.31 (m, 10H).
RMN13C (C6D6, 75 MHz) 20.0, 20.1, 54.6, 62.2, 67.5, 70.8, 71.4, 79.6, 84.1, 98.0, 126.9, 127.3,
127.5, 128.2, 128.3, 143.2, 143.7, 168.8, 168.9.
Ether diphnylmthyl- 2-benzyloxycarbonylaminobutanyle (Tableau 6, entre 12).
O
NHCbz
IR (film) 1719, 1690, 1540, 1278, 696 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.00 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.631.85 (m, 2H), 3.55 (d, 2H, J=4.0 Hz),
3.85 (d, 1H, J=7.3 Hz), 5.19 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 7.297.45 (m, 15H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 10.6, 25.2, 52.7, 66.6, 70.2, 83.9, 126.9, 127.0, 127.6, 128.1, 128.5,
128.6, 136.8, 142.1, 156.3.
MS-ESI m/z pour C25H27NO3Li [M+Li]+ calcul 396.2146, trouv 396.2170.
Ether diphnylmthyl-5-butoxycarbonylaminopentanyle (Tableau 6, entre 14).
O NHBOC
IR (film) 1493, 1017, 752, 734, 695, 651, 601 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.361.53 (s, 13H), 1.621.71 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.45 (t, 2H,
140

J=6.4 Hz), 4.50 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 7.217.41 (m, 10H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 23.6, 28.5, 29.5, 29.9, 40.6, 68.9, 76.3, 83.7, 126.6, 127.4, 128.5,
143.8, 156.0.
MS-ESI m/z pour C23H31NO3Li [M+Li]+ calcul 376.2459, trouv 376.2497.
Ether diphnylmthylthiobenzyle (Tableau 6, entre 18).
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 3.63 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.297.48 (m, 15H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 37.9, 54.7, 128.9, 129.1, 129.4, 130.7, 138.7, 141.8.
Ether bis(4-mthoxyphnyl)mthylbenzyle (Tableau 7, entre 1, 2).
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 3.79 (s, 6H), 4.52 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.856.88 (m, 4H), 7.26
7.29 (m, 4H), 7.347.36 (m, 5H).
RMN13C (C6D6, 75 MHz) 54.4, 70.6, 81.8, 113.7, 127.3, 128.2, 128.4. 135, 139, 159.
141

Ether bis(4-mthoxyphnyl)butyle (Tableau 7, entres 3 et 4).
IR (film) 1508, 1240, 1169, 1087, 1032, 810 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 0.92 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.43 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 3.44 (t, 2H,
J=6.5 Hz), 3.79 (s, 6H), 5.28 (s, 1H), 6.836.89 (m, 4H), 7.247.28 (m, 4H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 14, 19.5, 32.1, 55.3, 68.7, 82.7, 113.9, 128.4, 135.1, 158.8.
Ether bis(4-mthoxyphnyl)mthyl-4-benzyloxybutyle (Tableau 7, entres 5 et 6).
O
O
IR (film) 1508, 1242, 1170, 1085, 1031, 812 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.74 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 3.79 (s, 6H), 4.51 (s, 2H), 5.26 (s, 1H),
6.836.88 (m, 4H), 7.237.29 (m, 4H), 7.307.36 (m, 5H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 26.6, 26.7, 55.2, 68.6, 70.2, 72.8, 82.7, 113.5, 127.5, 127.6, 128.1,
128.4, 135.0, 138.6, 158.8.
142

Ether bis(4-mthoxyphnyl)mthyl-4-mthoxybnzyloxybutyle (Tableau 7, entre 7).
O
O
IR (film) 1508, 1241, 1169, 1082, 1030, 812 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.671.73 (m, 4H), 3.393.47 (m, 4H), 3.78 (s, 6H), 3.80 (s, 3H),
4.42 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 6.826.88 (m, 6H), 7.207.26 (m, 6H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 26.6, 55.2, 68.6, 69.9, 72.5, 76.6, 82.6, 113.6, 113.7, 128.1, 129.2,
133.7, 135.0, 158.8.
Ether bis(4-mthoxyphnyl)mthyl-4-actoxybutyle (Tableau 7, entre 8).
O
O
O
O
IR (film) 1734, 1604, 1508, 1240, 1168, 1029, 812 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.621.78 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 3.43 (t, 2H, J=5.8 Hz), 3.78 (s,
6H), 4.07 (t, 2H, J=6.3 Hz), 5.25 (s, 1H), 6.836.86 (m, 4H), 7.217.25 (m, 4H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 24.8, 26.4, 29.2, 48.2, 55.3, 68.3, 71.0, 85.0, 107.5, 113.4, 128.1,
141.6.
143

Ether bis(4-mthoxyphnyl)mthyl-4-tert-butyldiphnylsilyloxybutanyle (Tableau 7, entre
10).
OTBDPS
O
IR (film) 1073, 1027, 810, 738, 696, 503 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.03 (s, 9H), 1.611.78 (m, 4H), 3.41 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.67 (t,
2H, J=6.0 Hz), 3.78 (s, 6H), 5.23 (s, 1H), 5.315.50 (m, 2H), 6.806.89 (m, 4H), 7.187.25 (m,
4H), 7.327.45 (m, 6H), 7.617.70 (m, 4H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 26.3, 26.8, 26.9, 29.4, 55.2, 64.0, 68.7, 82.6, 113.7, 127.6, 127.7,
128.1, 129.5, 134.1, 135.6, 158.8.
MS-ESI m/z pour C35H42O4SiNa [M+Na]+ calcul 577.2745, trouv 577.2705.
Mthyl-2,3-O-cyclohexylidne-5-(bis(4-mthoxyphnyl)mthyl)--D-ribofuranoside
(Tableau 7, entre 11).
O
O OMe
O
O O
IR (film) 2933, 1609, 1463, 1169, 960, 827, 812, 562 cm1.
144

RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.331.76 (m, 10H), 3.26 (s, 3H), 3.393.51 (m, 2H), 3.78 (s, 6H),
4.42 (t, 1H, J=6.9 Hz), 4.55 (d, 1H, J=5.9 Hz), 4.68 (d, 1H, J=5.9 Hz), 4.97 (s, 1H), 5.29 (s, 1H),
6.846.88 (m, 4H), 7.247.28 (m, 4H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 23.8, 24.0, 25.1, 34.7, 36.3, 54.8, 55.2, 69.8, 81.8, 83.1, 84.9, 85.6,
109.6, 113.0, 113.7, 128.1, 128.2, 128.4, 134.5, 158.9.
Ether bis(4-mthoxyphnyl)mthylhex-3-nyle (Tableau 7, entre 12).
IR (film) 1508, 1240, 1169, 1032, 812 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 0.95 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.982.13 (m, 2H, J=7.2 Hz), 2.292.46
(m, 2H, J=6.7 Hz), 3.42 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.78 (s, 6H), 5.28 (s, 1H), 5.315.50 (m, 2H), 6.81
6.89 (m, 4H), 7.217.28 (m, 4H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 14.3, 20.7, 28.0, 55.3, 68.6, 77.2, 82.7, 113.7, 125.1, 127.7, 128.1,
134.9, 18.8.
145

Ether bis(4-mthoxyphnyl)mthyl-cis-3,4-poxyhexyl (Tableau 7, entre 13).
O
O
IR (film) 1508, 1240, 1170, 1083, 1030, 810, 558 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.03 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.431.64 (m, 3H, J=14.7 and 7.6 Hz),
1.721.98 (m, 2H), 2.91 (td, 1H, J=6.4 and 4.3 Hz), 3.12 (td, 1H, J=6.9 and 4.7 Hz), 3.60 (dd, 2H,
J=7.1 and 5.9 Hz), 3.79 (s, 6H), 5.30 (s, 1H), 6.836.88 (m, 4H), 7.227.28 (m, 4H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 10.6, 21.2, 28.6, 55.3, 58.2, 66.2, 83.0, 113.7, 128.1, 134.8, 158.9.
Ether bis(4-mthoxyphnyl)mthylmenthyle (Tableau 7, entre 14).
IR (film) 1508, 1242, 1169, 1034, 812 cm1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 0.77 (t, 6H, J=6.2 Hz), 0.84 (d, 3H, J=6.8 Hz), 1.041.19 (m, 1H),
1.242.02 (m, 9H), 3.523.56 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 5.38 (s, 1H), 6.826.88 (m, 4H), 7.22 7.28
(m, 4H).
146

RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 19.6, 21.4, 25.8, 27.3, 30.1, 35.5, 45.6, 55.2, 68.0, 72.6, 79.1, 113.5,
128.4, 134.8, 158.8.
Ether bis(4-mthoxyphnyl)mthylgranyle (Tableau 11, entre 2).
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 1.46 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.08 (t,
2H, J = 7.1 Hz ), 3.97 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 5.14-5.19 (m, 1H), 5.37-5.42 (m, 1H), 5.44 (s, 1H),
6.77-6.84 (m, 4 H), 7.31-7.34 (m, 4 H).
RMN13C (C6D6, 300 MHz) 16.2, 17.4, 25.5, 26.5, 39.6, 54.4, 65, 81.6, 113.6, 122, 124.3, 128.4,
131, 135.5, 139, 159.1.
Ether bis(4-mthoxyphnyl)mthyl-4-bis(4-mthoxyphnyl)mthyloxybutyle (Tableau 11, entre
8).
O
O
147

RMN1H (C6D6, 300 MHz) 1.811.85 (m, 4H), 3.30 (s, 12H), 3.43 (t, 4H, 5,3Hz), 5.23 (s, 2H),
6.786.83 (m, 4H), 7.30-7.35 (m, 4H).
Ether bis(4-mthoxyphnyl)mthyl-4-hydroxybutanyle (Tableau 11, entre 8).
O
OH
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 1.52-1.63 (m, 4 H), 3.29 (s, 6 H), 3.36 (t, 2H, J= 6.3 Hz), 3.42 (t, 2H,
J = 6.3 Hz), 5.21 (s, 1 H), 6.79-6.82 (m, 4 H), 7.30-7.33 (m, 4 H).
RMN13C (C6D6, 75 MHz) 26.6, 30, 54.4, 62.2, 68.5, 82.9, 113.7, 128.3, 135.2, 159.1.
Ether bis(4-mthoxyphnyl)mthyl-5-butoxycarbonylaminopentanyle (Tableau 11, entre 11).
O NHBOC
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.17-1.19 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.48-1.55 (m, 2H), 2.87-2.97 (m,
2H), 3.30 (s, 6 H), 3.29-3.32 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 6.81-6.84 (m, 4 H), 7.31-7.34
(m,4 H).
148

Ether bis(4-mthoxyphnyl)mthyl-2-benzyloxycarbonylaminopentanyle(Tableau 11, entre
12).
O
NHCbz
O
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) : 0.9 (t, 3H, J =7.5Hz), 1.57-1.68 (m, 4H), 3.43 (d, 3.3Hz), 3.67-
3.75 (m, 1H), 3.78 (s, 6 H), 5.09 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 6.82-6.85 (m, 4H), 7.18-7.21 (m, 4H), 7.30-
7.36 (m, 5 H).
Ether bis(4-mthoxyphnyl)mthyl-5-hydroxyhexanyle (Tableau 11, entre 13).
OH
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 1.02 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1,13 (d, OH, J= 6 Hz), 1.25-1.75 (m, 6H),
3.31 (s, 6H), 3.41 (t, J = 6Hz), 3.45-3.60 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 6.80-6.83 (m, 4 H), 7.32-7.35 (m,
4H). RMN13C (C6D6, 75 MHz) 22.6, 23.4, 29.9, 39.1, 54.4, 67.2, 68.6, 82.8, 113.5, 128.2.
135.2, 159.1
149

PARTIE EXPERIMENTALE
Transprotection des thers de silyles et

dactals en thers de BMPM

150

Procdure typique pour la transprotection des alcools silyls en utilisant le BPM-OH :
R
CuBr2 , BMPMOH O
R-OSiR'3
CH3CN, ta O O
A une solution dun alcool silyl (0.9 mmol, 1q) dans du CH3CN anhydre (1 ml) temprature
ambiante sous argon est additionn le bis(4-mthoxyphnyl)mthanol (BMPMOH) (244 mg, 1
mmol, 1.1q) et le dibromure de cuivre (CuBr2) (22 mg , 0,1 mmol, 0.1q). La raction a t suivie
par CCM et la fin le mlange ractionnel a t concentr sous vide, puis dilu avec de l'Et2O (20
ml) et de leau (20 ml). La phase aqueuse a t extraite trois fois avec lther dithylique, les
phases organiques combines ont t sches sur Na2SO4, filtres et concentres sous vide. Le
produit brut obtenu a t ensuite purifi par une chromatographie sur colonne de gel de silice
(cHex/AcOEt).
Procdure de protection des alcools par le chlorure de triisopropylsilyle (TIPSCl) et le
chlorure de tertiobutyldimthylsilyle (TBDMSCl) (Tableau 16 entres 1-13)
NaH, R'3SiCl
ROH ROSiR'3
THF, 0C- ta, 90 min-2h
80-95% R' = TIPS, TBDMS
A une solution de lalcool (1 q) dans du THF anhydre (2.5 ml/mmol), est ajout sous argon par
petites portions de lhydrure de sodium (1.5 q). Le mlange ractionnel est agit pendant 15
minutes 0 C puis du chlorure de t-butyldimthylsilylther (1.5 q) ou le chlorure de
triisopropylsilyle (1.5 q) est ajout. Lorsque le produit de dpart est entirement consomm, la
raction est arrte par addition dune solution de K2CO3 (10%). La phase aqueuse est extraite
151

avec du dithylther (50 mlx3). Les phases organiques sont regroupes, sches sur Na2SO4,
filtres et concentres. Le rsidu est purifi par chromatographie sur colonne de gel de silice.1
TIPSCl ou TBDMSCl
RO RO
OH OR'
R = Bn, Ac Imidazol, DMF, ta R' = TIPS, TBDMS
A une solution de 4-benzyloxybutan-1-ol ou 4-actate-oxybutan-1-ol (3 g, 16.6 mmol, 1q) dans le

DMF (31ml) est additionn sous argon limidazole (1.26 g, 18.3 mmol, 1.1q) temprature
ambiante, puis le chlorure de triisopropylsilyle (3.85g, 19.9 mmol, 1.2 q) ou le chlorure de
tertiobutyldimthylsilyle (2.99 g, 19.9 mmol, 1.2 q). Le mlange ractionnel est agit pendant une
nuit, lorsque le produit de dpart est entirement consomm la raction est arrte et le DMF est
vapor sous vide, le rsidu obtenu est dilu par lAcOEt (50ml) et lav par 50 ml deau. La phase
aqueuse est extraite par lAcOEt (50mlx3). Les phases organiques sont runies et sches sur
Na2SO4, filtres et concentres. Les rsidus obtenus sont purifis sur colonne de gel de silice.
IV-4-Produits de transprotection :
Ether Bis(4-mthoxyphnyl)mthylhexnayle (Tableau 16, entre 1).

1
Mcdougal, P.G.; Rico, J.G. ; Oh, Y. ; Condon, B.D. J.Org.Chem. 1986, 51, 3388.
152

RMN1H (C6D6, 300 MHz) 0.86 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.22-1.25 (m, 4 H), 1.35-145 (m, 2H), 1.61-
1.75 (m, 2 H), 3.30 (s, 6 H), 3.42 (t, 2 H, J =6.6 Hz ), 5.26 (s, 1 H), 6.81-6.84 (m, 4H), 7.34-7.37
(m, 4 H).
RMN13C (C6D6, 75 MHz) 13.9, 22.7, 26.1, 30.1, 31.7, 54.4, 68.7, 82.8, 113.6, 128.3, 135.5,
159.1.
Procdures de prparation des ractifs drivs de BMPM utiliss dans la
transprotection des actals
BMPMOBMPM (Tableau 17, entre 2).
O O
OH
ZnCl2 (anhydre)
O
O O
DCE, ta, 15min
O O
A une solution de BMPMOH (608 mg, 2.48 mmol, 1q) dans le dichlorothane anhydre (13 ml)
porte 0 C est additionn du ZnCl2 (339 mg, 2.48 mmol, 1 q), le mlange ractionnel est agit
pendant 15 min avec une observation dapparition dune coloration rouge orange. Lorsque le
BMPMOH est presque entirement consomm le dichlorothane est vapor et le contenu est dilu
par 30 ml dAcOEt et 30ml deau. La phase aqueuse est extraite par lAcOEt (30mlx3). Les phases
organiques runies sont sches sur Na2SO4, filtres et concentres. Le rsidu est purifi par
chromatographie sur colonne de gel de silice (96/4 c-Hex/ AcOEt).2

2
Sunggak, K. ; Chung, N.K. ; Yang, S. J.Org.Chem.1987, 52,3917-3919.
153

Rendement : 87% (solide blanc)
Rf : 0.72 Eluant : cHex/AcOEt 30%.
IR : 2834,1608, 1507, 1240, 1168, 1030, 810 cm-1.
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 3.30 (s, 12H), 5.59 (s, 2H), 6.80-6.83 (m, 4H), 7.38-7.43 (m, 4H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 55.4, 78.9, 113.8, 128.5, 134.9, 158.9.
BMPMOAc (Tableau 17, entre 3).
O O O
OH
,TEA, DMAP
O O
O O CH2Cl2(anhydre), ta
O O
A une solution de bis(mthoxyphnyl)mthanol (BMPMOH) (1g, 4.09 mmol, 1q) dans le

dichloromthane anhydre (43 ml) sont ajouts, sous argon et temprature ambiante, de la
trithylamine (1.7 ml, 3.1 q) et la DMAP (100 mg, 0.2 q) puis lanhydride actique ( 1.28 ml,
3.3q). Le mlange ractionnel est agit pendant 3h. Lorsque le produit de dpart est consomm
entirement une solution sature de NH4Cl est ajoute. La phase aqueuse est extraite par lactate
dthyle (50 mlx3). Les phases organiques sont regroupes et sches sur Na2SO4, filtres et
concentres. Le rsidu est purifi par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme
luant un mlange de cyclohexane et actate dthyle (95/5).
Rf : 0.42 Eluant : cHex-AcOEt 30%
IR : 2837, 1734, 1610, 1302,1029, 1172, 814 cm-1.
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 1.71 (s, 3H), 3.26 (s, 6H), 6.74-6.77 (m, 4 H), 7.12 (s, 1H), 7.27-7.29
(m, 4 H).
RMN13C (C6D6, 75 MHz) 20.8, 54.7, 76.4, 113.5, 129.02, 133.5, 159.7, 169.4.
154

BMPMOiPr (Tableau 17, entre 5).
OH
OH , CuBr2 O
O O
ta, 3h O O
Le bis(mthoxyphnyl)mthanol (BMPMOH) (4.09 mmol, 1g, 1q, C=1M) est additionn de

lisopropanol (4.09 ml) sous argon. Le mlange ractionnel est agit jusqu la dissolution de
BMPMOH dans lisopropanol. Le CuBr2 est ajout (92,3 mg, 0.1 q) et la raction est nouveau
agite pendant 3h. Lorsque le produit de dpart est consomm entirement la raction est arrte
et le mlange est dilu simultanment avec 30 ml dactate dthyle et 30 ml deau. La phase
aqueuse est extraite par lactate dthyle (30ml x3). Les phases organiques sont rassembles,
sches sur Na2SO4, filtres et concentres. Le rsidu est purifi par chromatographie sur colonne
de gel de silice (98/2 cHex/ AcOEt).
IR : 2835, 1609, 1508, 1241, 1169, 811, 580 cm-1.
RMN1H (300 MHz, CDCl3) 1.20 (d, 6H, J = 6Hz), 3.57-3.69 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 5.41 (s,
1H), 6.83-6.87 (m, 4H), 7.23-7.26 (m, 4H).
RMN13C (CDCl3, 75 MHz) 22.4, 55.4, 68.8, 79.6, 113.8, 135.5, 158.8.
155

BMPMOMe (Tableau 17 , entre 4)
OH
O
CH3I, NaH
O O
THF, 0C, 2h O O
A une solution de bis(mthoxyphenyl)mthanol (BMPMOH) (8.2 mmol, 2g, 1q) dans le THF (50
ml) est addition en petites proportions lhydrure de sodium ( 16,4 mmol, 623mg, 2q) 0C
pendant 15 min, et liodure de mthyle (4.1ml, 8 q). Le mlange ractionnel est agit pendant 2
heures. A la fin de la raction, une solution sature de NH4Cl est ajoute (50 ml). La phase
aqueuse est extraite par du dithylther (50 mlx3). Les phases organiques sont regroupes, sches
sur Na2SO4, filtres et concentres. Le rsidu est purifi par chromatographie sur colonne de gel de
silice (90/10 c-Hex/ AcOEt).
IR : 2834, 1241, 1508, 1169, 811, 571 cm-1.
RMN1H (300 MHz, CDCl3) 3.38 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 5.19 (s, 1H), 6.88-6.90 (m, 4H), 7.26-
7.29 (m, 4H).
RMN13C (C6D6, 75 MHz) 55.3, 56.8, 84.5, 113.8, 128.1, 134.5, 158.9.
156

Procdures de prparation des substrats drivs de 1-3 dioxolanes et 1-3

dioxanes utiliss dans la transprotection des actals
Procdure de prparation dther dactonide (Tableau 19, entre 7).
BnBr, NaH
O O O O
OH OBn
DMF, ta
Iyengar, R.; Schildknegt, K.; Morton, M.; Aube, J. J. Org. Chem. 2005, 26,1064510652.
Rendement : 100 % (huile incolore)
Rf : 0.66 Eluant : cHex/AcOEt 30%
IR : 2985, 2863, 1496,1455, 1210, 1050, 736, 697 cm-1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.30 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.28 (dd, 1H, J1 =6.3Hz, J2= 9.6Hz),
3.40 (dd, 1H, J1 =5.1 Hz, J2 = 9.6 Hz), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H, J1= 6.3 Hz, J2 = 8.1 Hz),
4.11-4.19 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 7.06-7.24 (m, 5H).
RMN13C (CDCl3, 100 MHz) 25.4, 26.8, 66.9, 71.1, 73.5, 74.7, 109.4, 127.7, 128.4, 138.
Procdure de prparation des drivs du dioxane et dioxolane (Tableau 19, entres (1-7)).
O
R1 R2
HO OH R1 R2 , P-TSOH O O
OH
OH
Tolune, reflux
R1 = R2 = C2H5 R1 = R2 = C2H5
R1 = CH3, R2 = H R1 = CH3, R2 = H
R1 = Ph, R2 = H R1 = Ph, R2 = H
R1 = -(CH2)3-, R2 = -(CH2)2- = O R1 = -(CH2)3-, R2 = -(CH2)2- = O O
OH
157

A une solution reflux de glycrol (130 mmol, 9.5 ml, 1.3 q) dans le tolune anhydre 100 ml sont
additionns les ctones correspondantes (100 mmol, 1 q ) et lacide para-tolnesulfonique
(1mmol, 190mg, 0.01 q). Leau a t enleve de la raction en utilisant un pige de Dean-Starck.
A la fin de la raction , le mlange est successivement lav par leau et une solution
dhydrognocarbonate de sodium et une dernire fois par leau. La phase organique rcupre est
sche sur Na2SO4, filtre et concentre . Le rsidu obtenu est purifi sur colonne de gel de silice
en utilisant un luant de cyclohexane gradu par AcOEt (c-Hex/AcOEt(4-10%).
Procdure de protection des alcools d actals par le chlorure de pivaloyle (Tableau 17,
entres 1-6 ).
R2 R1 Cl , Et3N, DMAP R2 R1
O O
O O
OH OPiv
CH2Cl2, ta
R1 = R2 = CH3 R1 = R2 = CH3
R1 = R2 = C2H5 R1 = R2 = C2H5
R1 = CH3, R2 = H R1 = CH3, R2 = H
R1 = Ph, R2 = H R1 = Ph, R2 = H
R1 = R2 = H R1 = R2 = H
R1 = -(CH2)3-, R2 = -(CH2)2- R1 = -(CH2)3-, R2 = -(CH2)2-
A une solution dactal (3.84 ml, 30 mmol, 1q) dans le dichloromthane anhydre (70 ml) sont
additionns sous argon la trithylamine (4.63 mmol, 1.1q), la DMAP (365 mg, 0.1 q), puis
doucement du chlorure de pivaloyle (4.09 ml, 1.1 q). Le mlange ractionnel est agit pendant
une nuit temprature ambiante. Lorsque le produit de dpart est presque consomm entirement
une solution sature de NH4Cl est ajoute la solution. La phase aqueuse est extraite par du
dithylther (3x 70ml). Les phases organiques sont runies et sches sur Na2SO4, filtres et
concentres. Le rsidu est purifi par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un
luant de cyclohexane gradu par AcOEt (c-Hex/ AcOEt 4-6%).
158

Procdure de prparation de 2-phnyl-1,3-dioxane (Tableau 19, entre 8).
O O
Brindaban, C. R. ; Ranjan, J. ; Sampak, S. Advanced Synthesis Catalysis, 2004, 346, 379485.
Procdure de prparation de mthyl-4,6-O-benzylidne--D-glucopyranoside (Tableau 19,
entre 9-10).
Ph O
O
O
HO
HO
OMe
Wataru., H ; Toshiyuki, N. ; Tadatake, O. Carbohydrate Research, 2000, 324, 107-115.
Procdure de prparation de mthyl-4,6-O-isopropylidne--D-glucopyranoside (Tableau
19, entre 11).
O
O O
HO
HO
OMe
Ayers, S. ; Sneden, A.T. J. Nat. Prod., 2004, 67, 221224.
159

2,3-di-mthoxymthyl-4,6-O-isopropylidne--D-glucopyranoside (Tableau 19, entre 9)
Ph O
O O
MeO
MeO
OMe
Grag, N.K. ; Caspi, D.D. ; Stoltz, B.M. J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 95529553.
Procdure de prparation de 2,3-di-actatemthyl-4,6-O-isopropylidne--D-
glucopyranoside (Tableau 19, entre 11).
O
Ph O
O
AcO
AcO
OMe
Arita, H.; Ueda, N. ; Matsushima, Y.Bulletin of the chemical society of Japan, 1972, 45, 567-569.
Procdure de prparation dun driv de mthylne 1-3 dioxolane (Tableau 19, entre 6).
O O
OPiv
Trost, B.M. ; Dudash, J.J. ; Hembre, E. J. Chem.Eur. 2001, 7, 1619-1629.
160

Les drivs de 1-3 dioxolanes
1,2-spiro[cyclohexane-[1,3]dioxolan-4-yl]mthylpivalate (Tbleau 19, entre 3)
2' 6'
1'
2
1O O3
O O
Rendement : 100% (huile jaune)
IR : 2935, 2864, 1731, 1151, 1039 cm-1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.14 (s, 9H) ,1.19-1.29 (m, 2H), 1.55-1.69 (m, 8H), 3.47-3.52 (m,
1H), 3.65-3.69 (m, 1H). 3.96-4.06 (m, 3H).
RMN13C (C6D6, 500 MHz) 24.5, 24.7, 25.8, 27.6, 35.8, 37.2, 39. 1, 64.9, 66.3, 73.3, 110.5,
177.8.
(2,2-diethyl-1,3-dioxolan-4-yl)mthylpivalate (Tbleau 19, entre 2)
2
1O O3
OPiv
161

IR : 2972, 2882, 1731, 1155, 1057 cm-1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 0.88 (t, 3H, J = 7.2Hz), 0.93 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.14 (s, 9H), 1.56
(q, 2H, J1= 7.5, J2 = 15Hz), 1.64 (q, 2H, J1= 7.5Hz, J2 =14.7Hz), 3.44 (dd, 1H, J1 = 6.6Hz, J2=
7.8Hz), 3.67 (dd, 1H, J1= 5.7Hz, J2= 7.8Hz), 3.98-4.08 (m, 3H).
RMN13C (C6D6, 75 MHz) 8.3, 8.4, 27.3, 29.6, 30.1, 38.8, 64.5, 66.8, 74.3, 113.5, 177.5.
MS-ESI m/z pour C13H24O4Na [M+Na]+ calcul 267.33 trouv 267.16.
(2,2-dimthyl-1,3-dioxolan-4-yl)mthylpivalate (Tbleau 19, entre 1)
2
1O O3
OPiv
Rendement : 73% (Huile incolore)
IR : 2980, 2876, 1730, 1151, 1054 cm-1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.14 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.61-
3.67 (m, 1H), 3.93-4.05 (m, 3H).
RMN13C (C6D6, 500 MHz) 25.9, 27.3, 27.6, 39.1, 64.9, 66.6, 74.3, 109.9, 177.6.
(2-phnyl-1,3-dioxolan-4-yl)mthylpivalate (Tbleau 19, entre 5)
2
1 O O3
O O
162

IR : 2971, 2874, 1727, 1480, 1458, 1154, 1094, 757, 697 cm-1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.12 (s, 9H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.97-4.10 (m, 4H), 5.66 (s, 1H),
7.11-7.19 (m, 5H).
RMN13C (C6D6, 500 MHz) 27.6, 39.1, 64.7, 67.5, 74.8, 105.1, 127.5, 129.7, 138.5, 177.9.
MS-ESI m/z pour C15H20O4Na[M+Na]+ calcul 287.32 , trouv 287.13.
(2-mthyl-1,3-dioxolan-4-yl)mthylpivalate (Tbleau 19, entre 4)
2
1O O3
OPiv
Rendement : 74 % (huile jaune)
IR : 2974, 2875, 1729, 1145, 1035 cm-1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.14 (s, 9H), 1.28 (d, 3H, J = 4.8Hz), 3.81-4.03 (m, 3H), 3.68 (dd,
1H, J1= 6.9Hz, J2 = 8.1 Hz), 3.40 (dd, 1H, J1= 6.9Hz, J2= 8.1 Hz), 4.98 (q, 1H, J1= 4.8 Hz, J2 =
9.3 Hz).
RMN13C (C6D6, 500 MHz) 20.5, 27.6, 39.1, 65.1, 68.6, 74.5, 102.7, 177.8.
163

(1,3-dioxolan-4-yl)mthylpivalate (Tbleau 19, entre 6)
H H
O O
OPiv
IR : 2973, 2776 , 1723,1148, 1096 cm-1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.23 (s, 9H), 3.83 (dd, 2H, J1= 4.2 Hz, J2 = 11.7 Hz), 4.01 (dd, 2H,
J1= 2.7 Hz, J2 = 11.7 Hz), 4.69 (quint, 1H, J = 3.9 Hz), 4.80 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.88 (d, 1H, J =
6.3 Hz).
RMN13C (CDCl3, 500 MHz) 27.3, 39, 65.3, 66.6, 73.5, 93.8, 178.2.
Trost, B. M. ; Dudash, J. J. ; Hembre, E. J. Chemistry- A- European Journal, 2001, 7, 15771815.
Les drivs de 1-3 dioxane
2-phnyl-1,3-dioxane (Tbleau 19, entre 8)
2
1O O3
IR : 2967, 2852, 1429, 1455, 1102, 746, 697 cm-1.
164

RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 0.61-0.68 (m, 1H), 1.76-1.92 (m, 1H), 3.44 (td, J1= 2.7 Hz, J2 =
11.3 Hz), 3.84 (ddd, 1H, J1= 1.5Hz, J2 = 3 Hz, J3= 6.1Hz), 3.88 (ddd, 1H, J1= 1.2 Hz, J2=3Hz, J3
= 6.1 Hz), 5.31 (s, 1H), 6.91-7.18 (m, 5H).
RMN13C (CDCl3, 500 MHz) 26, 67.1, 101.7, 126.6, 128.3, 128.7, 139.9.
MS-ESI m/z pour C10H12O2Na [M+Na]+ calcul 187. 20, trouv 187.2.
Thevenet, D.; Neier, R. helvetica chimica acta, 2011, 94, 339-346.
Mthyl-2,3-di-O-mthyl-4,6-O-benzylidne--D-glucopyranoside (Tbleau 19, entre 9)
6
O
Ph O
O 4
5 2
1
MeO
3 MeO
OMe
IR : 2928, 2834, 1608, 1510, 748, 729, 698 cm-1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 3.18 (dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2= 5.4 Hz), 3.33 (s, 3H), 3.40 (d, 1H, J =
5.7 Hz), 3.44 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.57 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 3.62 (t, 1H, J = 6 Hz), 3.69 (ddd, 1H,
J1=2.7, J2 = 5.7 Hz, J3= 9 Hz), 4.16 (dd, 1H, J1= 2.7 Hz, J2= 6 Hz), 4.74 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.43
(s, 1H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.37-7.39 (m, 2 H).
RMN13C (CDCl3, 500 MHz) 55.5, 59.5, 61.3, 62.4, 69.2, 80, 81.6, 82.3, 98.5, 101.5, 126.3,
128.4, 129.1, 137.5.
Mthyl-2,3-di-O-actyl-4,6-O-benzylidne--D-glucopyranoside (Tbleau 19, entre 10)
6
O
Ph O
O 4 2
5
1
AcO
3 AcO
OMe
165

IR : 2932, 1749, 1609, 1510, 1238, 1032, 755, 678 cm-1.
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 1.67 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.45 (dd, 2H, J1=5.7Hz, J2 =
12.9 Hz), 3.85-3.92 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H, J1 = 2.7 Hz, J2 = 6 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.11
(dd, 1H, J1 = 2.1Hz, J2= 6Hz), 5.28 (s, 1H), 6.03 (t,1H, J = 5.7 Hz), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.57-7.59
(m, 2H).
RMN13C (CDCl3, 500 MHz) 20.6, 20.7, 55.2, 63.1, 69.3, 69.7, 72.6, 80, 98.4, 102.4, 127.1,
129.5, 138.3.
Procopio, A. ; Dalpozzo, R. ; De Nino, A. ; Maiuolo, L. ; Nardib, M. ; Romeoc, G. Org. Biomol.
Chem, 2005, 3, 41294133.
Mthyl-2,3-di-O-actyl-4,6-isopropylidne--D-glucopyranoside (Tbleau 19, entre 11)
6
O
O
O 4 5 2
1
AcO
3 AcO
OMe
IR : 2942, 1744, 1218, 1046 cm-1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 1.36 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.35 (s, 3H),
3.62-3.77 (m, 3H), 3.82-3.91 (m, 1H), 4.80-4.86 (m, 2H), 5.36 (t, 1H, J = 9 Hz).
RMN13C (C6D6, 500 MHz) 19.1, 20.3, 20 .6, 29.4, 54.8, 62.5, 63.8, 69.8, 72.4, 72.6, 99.9, 169.3,
170.1.
166

Les thers monoBMPM
1-(benzyloxy)-3-(bis(4-mthoxyphnyl)mthoxy)propan-2-ol (Tbleau 19, entre 7)
MeO
OH
O OBn
OMe
Rendement : 53% (aspect dun sucre)
IR : 2999, 2835, 1609, 1509, 1245, 1171,1033, 814, 735, 698 cm-1.
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 2.32 (d, 1H(OH), J = 4.8 Hz), 3.29 (s, 6H), 3.49 (d, 2H, J = 6.4 Hz),
3.56 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 4.09 (sext, J = 6.1 Hz), 4.27 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 6.8 (d, 4H, J= 8.4 Hz),
7.25 (d, 4H, J = 9 Hz).
RMN13C (C6D6, 500 MHz) 55.1, 70.5, 70.08, 72.4, 73.8, 84.02, 114.4, 128.9, 129, 135.4, 135.5,
139.2, 159.9.
MS-ESI m/z Pour C25H28O5Na [M+Na]+ calcul 431.49, trouv 431.18.
3-(bis(4-mthoxyphnyl)mthoxy)-2-hydroxypropylpivalate (Tbleau 19, entres 1-6)
MeO
OH
O OPiv
OMe
167

IR : 3500, 2958, 1725, 1609,1509, 1243, 855, 828 cm-1.
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 1.06 (s, 9H), 2.35 (d, 1H (OH)), 3.27 (s, 6H), 3.34-3.36 (m, 2H), 3.91
(quint, 1H, J = 5.1 Hz), 4.17 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.14 (s, 1H), 6.73 (d, 4H, J = 8.7 Hz), 7.17 (d,
4H, J = 8.7 Hz). RMN13C (C6D6, 500 MHz) 27.6, 39.2, 55.1, 66.1, 69.8, 70.2, 84.01, 114.5,
128.9, 135.2, 159.9, 178.4.
MS-ESI m/z pour C23H30O6Na [M+Na]+ calcul 425,48, trouv 425.19.
3-(bis(4-mthoxyphnyl)mthoxy)propan-1-ol (Tbleau 19, entre 8)
OMe
O OH
MeO
IR : 3372, 2999, 2930, 2836, 1609, 1509, 1242, 855, 811 cm-1.
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 1.69 (quint, 2H, J =3.6 Hz), 3.29 (s, 6H), 3.44 (t, 2H, J = 3.6 Hz),
3.64 (t, 2H, J = 3.6Hz), 5.17 (s, 1H), 6.78-6.79 (m, 4H), 7.26-7.28 (m, 4H).
RMN13C (C6D6, 500 MHz) 33.1, 54.9, 61.6, 67.6, 83.7, 114.3, 128.7, 135.4, 159.7.
168

Mthyl-2,3-di-O-mthyl-6-O-(bis(4-mthoxyphnyl))mthyl--D-glucopyranoside (Tbleau 19,
entre 9).
OMe
MeO
O
O
HO
MeO
OMe
OMe
IR : 3457, 2928, 2835, 1609, 1509, 1242, 1171, 1032, 813 cm-1.
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 2.65 (s, 1H, OH), 3.16 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.19-3.21 (m, 1H), 3.29
(s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 2H), 3.83-3.86 (m, 2H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.72 (d, J =
3.6Hz), 5.39 (s, 1H), 6.78-6.82 (m, 4H), 7.34-7.37 (m, 4H).
RMN13C (C6D6, 300 MHz) 55.1, 58, 61.4, 69.6, 71.3, 72.3, 82.6, 83.8, 84.1, 98.3, 114.5, 129.1,
135.6, 159.8.
Mthyl-2,3-di-O-Actyl-6-O-(bis(4-mthoxyphnyl))mthyl--D-glucopyranoside (Tbleau 19,
entres 10,11).
OMe
MeO
O
O
HO
AcO OAc
OMe
169

Rf : 0,26 Eluant : cHex-AcOEt 30%
IR : 3467, 2931,1746, 1610, 1509, 1239, 1170, 1031, 829, 813 cm-1
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 1.65 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.3 (s, 6H), 3.74 (d, J =
3.6Hz), 3.78-3.91 (m, 2H), 5 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 5.09 (dd, 1H, J1= 3.3 Hz, J2= 9.9 Hz), 5.35 (s,
1H), 5.70-5.76 (m, 1H), 6.79 (d, 4 H, J = 8.4 Hz), 7.32 (d, 4H, J = 9 Hz).
RMN13C (C6D6, 500 MHz) 20.7, 20.9, 55.2, 63.1, 69.1, 71.3, 71.6, 72.01, 74, 84.2, 97.6, 114.5,
129.1, 135.3, 159.9, 170.3, 171.4.
MS-ESI m/z pour C26H32O10Na [M+Na]+ calcul 527.53 , trouv 527.19.
Les thers di-BMPM
2,3-bis(bis(4-mthoxyphnyl)mthoxy)propoxybenzne (Tbleau 19, entre 7)
MeO
MeO OMe
O
O
OBn
OMe
IR : 3500,2999, 2835,1609, 1509, 1245, 1171, 1033, 814, 735, 698 cm-1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 3.30 (s, 12H), 3.72 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.78 (dd, 2H, J1=3.6 Hz,
J2= 6.4 Hz), 4.14 (quint, J = 6.1Hz), 4.34 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.78-6.82 (m, 8H),
7.27-7.43 (m, 8H), 7.27-7.43 (m, 5H).
170

RMN13C (C6D6, 500 MHz) 55.1, 69.9, 71.7, 73.7, 76.1, 82.4, 83.9, 114.3, 114.4, 127.9, 128.8,
129.1, 129.3, 135.7, 135.8, 136.3, 139.5.
2,3-bis(bis(4-mthoxyphnyl)mthoxy)propylpivalate (Tbleau 19, entres 1-6)
MeO
MeO
OMe
O
O
OPiv
OMe
IR :2999, 2834, 1719, 1608, 1509, 1243, 1171, 1031, 853, 813 cm-1
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 1.14 (s, 9H), 3.30 (s, 12H), 3.64 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 4.04 (quint, 1 H,
J = 5.1 Hz), 4.37 (dd, 1H, J1 = 5.1Hz, J2= 11.4 Hz), 4.62 (dd, 1H, J = 4.2 Hz), 5.25 (s, 1H), 5.71 (s,
1H), 6.77-6.82 (m, 8H), 7.25-7.38 (m, 8H).
RMN13C (C6D6, 500 MHz) 27.7, 39.2, 55.1, 64.4, 69, 74.8, 82.1, 83.9, 114.4, 135.4, 135.5,
135.7, 135.8, 159.9, 178.
MS-ESI m/z C38H44O8Na [M+Na]+ calcul 651.75, trouv 651.29.
171

1,3-bis(bis(4-mthoxyphnyl)mthoxy)propane (Tbleau 19, entre 8)
OMe
OMe
O O
MeO
OMe
IR :2999, 2931,2834, 1608, 1508, 1241, 1169, 1031, 855, 812 cm-1.
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 2.00 (quint, 2H, J = 6 Hz), 3.31 (s, 12H), 3.62 (t, 4H, J = 6 Hz), 5.25
(s, 2H), 6.79-6.82 (m, 8H), 7.29-7.32 (m, 8H).
RMN13C (C6D6, 500 MHz) 29.9, 53.6, 64.7, 82.1, 127.5, 134.6, 158.2.
Mthyl-2,3-di-O-mthyl-4,6-di-O-(bis(4-mthoxyphnyl)mthyl)--D-glucopyranoside
(Tbleau 19, entre 9).
OMe
MeO
O
O
O
MeO
MeO MeO
OMe
OMe
172

IR : 2931, 2835, 1610, 1509, 1245, 1171, 1035, 815 cm-1.
RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 6.09(s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.75 (d, 1H, J= 3.3Hz), 4.61 (dd, 1H, J1 =
3.6 Hz, J2 = 6.9 Hz), 4.16 (dd, 1H, J1=4.8 Hz, J2= 9.9 Hz), 4.01-4.10 (m, 1H), 3.73-3.92 (m, 3H)
3.48 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.32 (s, 3H).
RMN13C (C6D6, 500 MHz) 54.7, 58.2, 61.3, 68.8, 71.4, 75.8, 83.4, 83.7, 85.1, 97.9,114.1, 114.3,
114.4, 128.9, 129, 129.1, 135.8, 135.9, 136.2, 136.8, 159.4, 159.7, 159.8,159.9.
Mthyl-2,3-di-O-actyl-4,6-di-O-(bis(4-mthoxyphnyl)mthyl)--D-glucopyranoside
(Tbleau 19, entres 10, 11).
OMe
MeO
O
O
O
AcO
MeO AcO
OMe
OMe
IR : 2923, 1748, 1610, 1510, 1242, 1171, 1035, 816 cm-1
RMN1H (C6D6, 300 MHz) 5.69 (s, 1H), 5.23 (s,1H), 6.14 (t,1H, J = 9.3 Hz), 5.12 (dd, 1H, J1 =
3.6 Hz, J2 = 10.2 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.22 (dd, 1H, J1= 7.5 Hz, J2= 16.8 Hz), 4.03-4.08
(m, 1H), 3.55-3.64 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). 3.03 (s, 3H), 1.64
(s, 3H), 1.52 (s, 3H), 6.71-6.84 (m, 8H), 7.23-7.36 (m, 8H).
RMN13C (C6D6, 300 MHz) 27.6, 55.2, 68, 71.6, 72.6, 72.8, 76.3, 84, 84.8, 97.7, 114.4, 114.5,
129.05, 129.4, 136.2, 159.8, 159.9, 169.8, 170.4.
173

CONCLUSION
GENERALE
Conclusion gnrale

Conclusion gnrale :
Le travail de ce manuscrit dcrit dans la premire partie, le dveloppement de nouveaux outils
synthtiques pratiques et efficaces pour la protection dalcools par le diphnylmthanyle et le
4,4-dimthoxydiphnylmthanyle. Cette raction de protection est catalyse par le palladium
(PdCl2, Pd(CH3CN)2Cl2). Nous avons galement montr que la dprotection des thers
correspondants peut aussi se faire slectivement dans les mmes catalyseurs dans un alcool.
Dans lide de dvelopper des mthodes synthtiques conomiques et cologiques, nous avons
dvelopp une autre mthode alternative sans palladium. En effet, un nouveau protocole de
protection et de dprotection dalcools sous forme dthers de bis(4-mthoxyphnyl)mthyle a
t mis au point en utilisant, cette fois-ci, le CuBr2 comme catalyseur dans lactonitrile et
temprature ambiante. La mthode est encore plus slective et ouvre alors de nouvelles
perspective dans lapplication de cette mthode dans des synthses totales.
Les deux mthodes de protection et de dprotection sont compatibles avec une large varit de
groupements fonctionnels et de groupements protecteurs. De plus, nous avons pu observer une
bonne slectivit entre les alcools primaires et secondaires, notamment dans le cas des sucres
La deuxime partie du travail est consacre la mise au point dune nouvelle raction de
transprotection simple et efficace. Ainsi, les thers de silyle et les actals sont convertis thers
de benzhydryle en utilisant CuBr2 comme catalyseur dans lactonitrile et temprature
ambiante et le bis(4-mthoxyphnyl)mthyle en tant que ractif.
Les thers de bis(4-mthoxyphnyl)mthyle correspondants ont t gnralement obtenus avec
de bons rendements.
Ces conditions extrmement simples font de cette transprotection un outil particulirement
intressant en synthse organique.
173

ANNEXES

Tetrahedron 64 (2008) 1022410232
Contents lists available at ScienceDirect
Tetrahedron
journal homepage: www.elsevier.com/locate/tet
Diarylmethyl ethers and Pd salts or complexes: a perfect combination for the

protection and deprotection of alcohols
Yann Bikard a, Roufia Mezaache b, Jean-Marc Weibel a, Abdelhamid Benkouider b,
Claude Sirlin c, Patrick Pale a, *
a
Laboratoire de synthese et reactivite organiques, associe au CNRS, Institut de Chimie, Universite L. Pasteur, 67000 Strasbourg, France
b
Laboratoire de Chimie et Chimie de lEnvironnement, Departement de Chimie, Faculte des Sciences, Universite de Batna, Batna 05000, Algeria
c
Laboratoire de syntheses metallo-induites, associe au CNRS, Institut de Chimie, Universite L. Pasteur, 67000 Strasbourg, France
a r t i c l e i n f o a b s t r a c t
Article history: Primary and secondary alcohols are easily protected as diphenylmethyl (DPM) or bis(methoxy-
Received 22 May 2008 phenyl)methyl (BMPM) ethers in good yield using PdCl2(CH3CN)2 as catalyst in dichloroethane at 60 or
Received in revised form 7 August 2008 20 ! C, respectively. These conditions are compatible with other functional and protecting groups such as
Accepted 9 August 2008
halides, esters, acetal, benzyl, para-methoxybenzyl, benzyloxycarbonyl, and tert-butyldiphenylsilyl. Good
Available online 13 August 2008
selectivity was observed in favor of primary over secondary alcohols. Deprotection of diphenylmethyl or
Dedicated to Dr Jacques Muzart, University bis(4-methoxyphenyl)methyl ethers was efficiently achieved at room temperature using PdCl2(CH3CN)2
of Reims-Champagne-Ardenne in dichloroethane in the presence of 10 equiv of ethanol.
! 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.
1. Introduction OH
The syntheses of highly functionalized molecules usually re- R R

R1
quire several steps dealing with the protection and deprotection of DCE O
those functional groups.1,2 The choice of protecting groups is often rt or 60 C
critical for synthesis success, specially for the total synthesis of R1-OH PdII cat.
complex natural products and analogs.2,3 R R
Benzyl type protecting groups are among the most commonly EtOH or
used, due to their deprotection conditions7 orthogonal to other DCE, EtOH
rt or 60 C
protecting and functional groups,13 and they have been applied to
the protection of alcohols, thiols, amines, and acids.1,2 Nevertheless, Scheme 1. Pd-catalyzed protection of alcohols as DPM (RH) or BMPM (ROMe)
ethers and deprotection of their ethers in alcohols.
their introduction is not always simple due to the basic or acid
condition required.2
In order to solve this problem, we recently described new che- R
moselective conditions for the protection and deprotection of al- OH PdCl2 cat. O
80 C
cohols as diphenylmethyl (DPM) ether (Scheme 1, RH), offering an + R-OH
interesting mild alternative and an orthogonal complement to the with or without
solvent
common benzyl type ethers (Scheme 2).4 Herein, we describe im-
proved conditions to introduce DPM protecting group, and we also Scheme 2. PdCl2-catalyzed protection of alcohols as DPM ethers.
describe the use of bis(4-methoxyphenyl)methyl (BMPM) ethers

(Scheme 1, ROMe) as a new protecting group. The scope and
limitations of both protecting groups are reported, as well as their 2. Results and discussion
specific deprotection methods (Scheme 1).
Our preliminary investigations revealed that palladium
dichloride was, among various metal Lewis acids, the best catalyst
for the protection of alcohols as DPM ethers (Scheme 2).4 This
protection could be performed either without solvent in an envi-
* Corresponding author. Tel./fax: 33 390 24 15 17. ronmentally friendly process or in the presence of solvent for more
E-mail address: ppale@chimie.u-strasbg.fr (P. Pale). synthetic purposes.
0040-4020/$ see front matter ! 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.
doi:10.1016/j.tet.2008.08.026
Y. Bikard et al. / Tetrahedron 64 (2008) 1022410232 10225
Table 1 Ph Ph
Effect of solvent and palladium catalysts on DPM ether formationa H PdCl2L
Ph O Ph O
R H
OH PdCl2 cat. O H
80 C
R-OH + +L
with or without
solvent Ph
PdCl2L2
HOPdCl2L
H Ph
Entry Alcohols Catalysts Solvents Time Yieldb
H2O
(h) (%)
1 BnOH PdCl2 DCE 4 92 Ph
2 BnOH PdCl2 Benzene 24 90
R
Ph O R-OH
3 BnOH PdCl2 Toluene 24 90
4 BnOH PdCl2 CH3CN 24 86 Scheme 3. Proposed mechanism for the PdCl2(CH3CN)2-catalyzed DPM protection of
5 BnOH PdCl2 Ethyl acetate 24 Degradation alcohols.
6 BnOH PdCl2 Dioxane 24 Degradation
7 BnOH PdCl2 DMF 24 Degradation With such a mechanism, it seems that the more stable the cat-
8 11-Bromoundecanol PdCl2 DCE 48 88
ion, the easier the reaction should be. This is indeed what was
9 11-Bromoundecanol PdCl2 DCE/1% CH3CN 24 87
10 11-Bromoundecanol PdCl2(CH3CN)2 DCE 1 88
observed in our effort for improving the selectivity and efficiency of
11 11-Bromoundecanol PdCl2(PPh3)2 DCE 24 No reaction this novel protection method (see Section 2.4).
12 BnOH PdCl2(CH3CN)2 DCE 2.2 91
13 BnOH PdCl2(PPh3)2 DCE 24 No reaction
2.2. Condition optimization
a
Reaction conditions: [Alcohol][DPMOH]0.2 M in solvent, 10 mol % PdII salt or
complex, 80 ! C.
b As PdCl2(CH3CN)2 seemed to be more effective than PdCl2, we
Yield estimated from NMR analysis.
then compared the efficiency of both catalysts for a series of rep-
resentative alcohols and tried to find the best conditions for the
2.1. Catalyst survey and mechanism protection of alcohols as DPM ethers (Table 2).
The more reactive benzyl alcohol was converted in high yield to
In the latter case, dichloroethane proved to be the best choice, its DPM ether within a few hours with net changes in reaction
although benzene and toluene were almost as effective (Table 1, times depending on the catalyst and the temperature (entries 2, 3
entry 1 vs 2, 3). However, PdCl2 is not fully soluble in these sol- vs 1). 1-Butanol was among the most reactive alcohols and it was
vents,5 a fact, which could explain the longer reaction time (24 h also rapidly converted in high yield to its DPM ether with PdCl2 as
vs 4 h, entries 2, 3 vs 1). Running the reaction in more polar sol- catalyst and the reaction was twice faster in the presence of
vents did not help but rather led to decomposition except in PdCl2(MeCN)2 at the same temperature too (entry 5 vs 4). With the
acetonitrile (entries 57 vs 4). During our screening studies, we latter catalyst, decreasing the temperature did not significantly
also noticed that long chain aliphatic alcohols, such as 11-bro- change rate and yields at 60 ! C (entry 6 vs 5) but lowered the re-
moundecanol, afforded the corresponding DPM ether in high yield action rate at 40 ! C (entry 7 vs 56). Interestingly, a similar but
but after 2 days at 80 ! C (entry 8). This difference (entry 1 vs 8) more pronounced effect was observed with secondary alcohols
could also be ascribed to solubility problems. Both aspects led such as menthol (entries 9, 10 vs 8) and isopropanol (entries 12 and
us to look at the role of coordinating and polar solvents, 13 vs 11). Phenol remained non-reactive whatever the catalyst and
and we found that adding acetonitrile in the reaction with the conditions, giving very poor yields despite long reaction times
11-bromoundecanol induced a remarkable rate acceleration (entry (entries 14 and 15).
9 vs 8). These results showed that milder conditions with lower tem-
These results suggested that not only solubility but also co- perature and reaction time could be achieved by using
ordination could be the key factors in this reaction. To check this PdCl2(MeCN)2. This catalyst is thus an interesting alternative to
hypothesis, we performed the reaction in the presence of the more PdCl2 for the protection of alcohols as DPM ether.
soluble bis(acetonitrile)palladium dichloride or bis(triphenyl-
phosphane)palladium dichloride as catalyst in dichloroethane. As Table 2
Effect of Pd catalysts and temperature on DPM ether formationa
expected, we were pleased to observe very rapid reactions in the
presence of bis(acetonitrile)palladium dichloride in DCE (entry 10 Entry Substrate Catalyst Temp Time Yieldb
vs 8, 9 and entry 12 vs 1). However, no reaction was observed in the (! C) (h) (%)
presence of bis(triphenylphosphane)palladium dichloride (entry 11 1
OH
PdCl2 80 4 92
vs 10 and entry 13 vs 12). 2 PdCl2(MeCN)2 80 2.2 88
3 60 2.5 89
As suspected, these results revealed that solubility and mainly
coordination, especially the strength of the palladium-ligand bond, 4 PdCl2 80 4 83
played key roles in this reaction. The stronger the ligand co- 5 PdCl2(MeCN)2 80 2 83
OH
6 60 2 81
ordination, the lower the reaction efficiency, in agreement with 7 40 4 79
a ligand exchange process.6 Such critical role of the coordination
8 OH PdCl2 80 48 65
around palladium has already been pointed out in selective oxi-
9 PdCl2(MeCN)2 80 2.5 68
dation studies.7 Therefore, a similar mechanism is probably in- 10 60 5.5 69
volved in this protection reaction (Scheme 3).8 Upon addition,
diphenylmethanol probably compete for PdII complexation, 11 PdCl2 80 48 86
according to the observed ligand effect. The resulting complex 12
OH PdCl2(MeCN)2 80 2 71
would then evolve toward diphenylmethyl carbocation, and as 13 60 3.5 72
shown by the solvent effect, most probably as intimate ion pair. 14 OH PdCl2 80 96 4
Trapping this carbocation with alcohols would then give the DPM 15 PdCl2(MeCN)2 80 24 <5
protected alcohols with concomitant formation of water and re- a
[Alcohol][DPMOH]0.2 M in DCE, 10 mol % Pd salt.
generation of the palladium catalyst.9 b
Yields of isolated pure products.
10226 Y. Bikard et al. / Tetrahedron 64 (2008) 1022410232
2.3. Scope and limitation improved reaction conditions toward other protecting groups
(Table 3).
With this new procedure in hand, we then evaluated its scope As benzyl alcohol, allyl alcohol was very reactive toward this
and limitations, focusing our attention to the tolerance of the PdII-catalyzed protection,4 and its DPM ether was obtained in good
Table 3
Scope of the PdCl2(CH3CN)2-catalyzed DPM ether formationa
Ph PdII salt Ph
10 mol.% R
Ph OH R OH Ph O
DCE, 60 C
Entry Substrate Time (h) Yieldb (%) Product
1 OH 3 71 ODPM
2 Br OH 2.5 86 Br ODPM
9 9
3 HO c
0.75c 73d HO
OH ODPM
4 BnO 1.5 85 BnO

OH ODPM
5 AcO 3.5 88 AcO

OH ODPM
6 TESO 1.5 20 e HO
OH ODPM
7 TIPSO 1.5 22f HO

OH ODPM
8 TBDPSO 1.5 41g TBDPSO

OH ODPM
HO DPMO
9 O 6 69 O
O O
O O
OMe OMe
OH ODPM
HO O O
10 1 57h HO
BnO BnO
BnO BnO
OMe OMe
OAc OAc OAc
AcO O AcO O AcO O
11 24 2514 +
HO DPMO HO
HO HO DPMO
OMe OMe OMe
NHCbz NHCbz
12 5 82
OH ODPM
NHBOC
13 10 No reaction d
OH
14 BOCNH OH 12 10i BOCNH ODPM
15 NH2 16 No reaction d
16 Ph NH2 16 No reaction d
17 Ph N 16 No reaction d
H
18 2 24j
Ph SH Ph SDPM
a
Reactions performed in dichloroethane at 60 ! C with 10 mol % PdCl2(CH3CN)2 and [Alcohol][DPMOH]0.2 M.
b
c
Diol (4 equiv) was used, at 80 ! C.
d
The diprotected derivative was also isolated (8%).
e
f
g
The diDPM derivative was also isolated (21%).
h
i
The starting material was recovered (90%).
j
No further evolution could be noticed upon longer time.
yield after 3 h (Table 3, entry 1). As mentioned above, bromide was This reaction screening and the preceding one4 clearly showed
fully compatible with these conditions (entry 2). With a 4:1 that the PdCl2- and PdCl2(CH3CN)2-catalyzed DPM protections of
ratio of the starting materials, butan-1,4-diol mostly gave the alcohol are compatible with a large variety of functional groups, but
monoprotected DPM ether as the major product in good yield that these protection conditions can not be applied to thiols or
(entry 3). amines.
To look at protecting group compatibility, a series of butan-1,4-
diol derivatives monoprotected with various group were prepared 2.4. Extension to other diarylmethyl derivatives
according to known methods.10 Benzyl and ester groups were stable
under such conditions and the corresponding DPM ether was The proposed mechanism involving diphenylmethyl carboca-
obtained in high yields (entries 4 and 5). However, silyl groups such as tion (Scheme 3) suggested that placing electron-donating group(s)
triisopropylsilyl (TIPS) and triethylsilyl (TES) groups proved to be on the aromatic rings would first reinforce the coordination to the
non-compatible with our conditions (entries 6 and 7), whereas tert- Lewis acid PdII species and mainly favor the breakage of the CO
butyldiphenylsilyl (TBDPS) was compatible (entry 8). Indeed, 4-trii- bond by liberating a more stabilized cation. If right, this mechanism
sopropylsilyloxybutan-1-ol and 4-triethylsilyloxybutan-1-ol did not suggested improving the protection rate with electro-enriched
give the desired TIPS or TES and DPM protected product but rather diphenylmethyl derivatives.
a mixture of mono- and diDPM-protected butanediols. Reaction Bis(4-methoxyphenyl)methanol (BMPMOH) being commer-
monitoring indicated that deprotection occurred first, even for TIPS, cially available, it was tempting to check its behavior in our pro-
followed by the formation of the DPM ether.11 The less acid sensitive tection conditions. A few representative alcohols were thus
TBDPS group was less rapidly cleaved in these conditions than other submitted to PdCl2 or PdCl2(CH3CN)2 catalysts in dichloroethane
silyl groups, and the expected 1-tert-butyldiphenylsilyloxy-4- and indeed, the corresponding bis(4-methoxyphenyl)methyl
diphenylmethyl oxybutane was isolated, although in modest yield (BMPM) ethers were rapidly obtained in high yields, even at room
(entry 8). The diDPM-protected butanediol could also be isolated. temperature (Scheme 4 and Table 4).
Acetal cleavage has been reported in the presence of
PdCl2(CH3CN)2 in a mixture of acetonitrile and water at room
temperature.12 However, our PdCl2-catalyzed DPM protection4 as OH HOPdCl2L
well as the present PdCl2(CH3CN)2-catalyzed version proved to be
PdII cat.
fully compatible with acetal groups (entry 9). Therefore, glycosides
could be engaged in such reactions (entries 10 and 11). This allowed R-OH
MeO OMe
us to explore the selectivity between primary and secondary alco- MeO OMe
hols in various environments. The primary alcohol of methyl a-D-
2,3-O-dibenzylglucopyranoside13 was selectively protected, while R-OH
its secondary alcohols remained mostly untouched (entry 10).
R
However, the difference of the reactivity of two secondary alcohols O + H2O
in methyl a-D-4,6-di-O-acetylglucopyranoside14 was not strong
enough to give a good selectivity. Nevertheless, a 2:1 selectivity was
obtained in favor of the alcohol at position 3 (entry 11), in agree- MeO OMe
ment with the nucleophilicity of such alcohols.15 Identification of Scheme 4. Pd-catalyzed BMPM ether formation.
both mono-DPM protected sugars was achieved by comparing H-2
multiplicity on both ethers. Indeed, while the starting material As expected, bis(4-methoxyphenyl)methanol was far more re-
exhibited a broad doublet at 3.75 ppm (J9.3 Hz), the 3-DPM ether active than diphenylmethanol and it can be used at room temper-
gave a signal at 3.61 ppm split into a doublet of triplet due to its ature in most cases. Here again, the use of PdCl2(CH3CN)2 as catalyst
coupling with H-1 (J3.8 Hz) and H-3 (Jw9 Hz) as well as with the induced a dramatic improvement in reaction rate in dichloroethane
labile hydroxyl hydrogen at the 2-position (Jw9 Hz). In contrast, compared to other PdII catalysts. For example, the reactive benzyl
the 2-DPM ether exhibited for the same hydrogen H-2 a simpler alcohol was cleanly protected as BMPM ether at room temperature,
signal (dd, J9.6, 3.6 Hz) at 3.45 ppm, the hydroxyl coupling con- but this protection required 19 h with PdCl2 as catalyst but only
stant being missing. Interestingly, the H-4 proton resonated at the 20 min with PdCl2(CH3CN)2 as catalyst (Table 4, entry 2 vs 1). These
same frequency in the starting material and in the 2-DPM ether results could be compared to those obtained with DPM for which
(5.13 ppm) but at a higher one (5.30 ppm) in the 3-DPM, experi- 2.2 to 4 h at 80 ! C were required depending on the catalyst (see
encing anisotropy from the adjacent phenyl rings. Table 2, entries 1 and 2). Similar comparisons could be achieved
Protected aminoalcohols16 gave different results depending on with butanol or the monobenzylated 1,4-butanediol10 (entries 3, 4
the nature of the protected group on the nitrogen atom. Carbo- and 5, 6, respectively, vs Table 2, entries 4, 5 and Table 3, entry 4).
benzyloxy group proved to be fully compatible with our DPM PdCl2(CH3CN)2 as catalyst in dichloroethane at room temperature is
protections conditions, even in position where metal chelation thus clearly the ideal conditions for BMPM protection.
could occur (entry 12). In sharp contrast, the tert-butyloxycarbonyl Looking again for compatibility with other functional groups, we
group seemed to preclude any DPM etherification of adjacent free screened butanediols monoprotected with various groups.10,17
alcohol, whatever the relative position of the two functional groups Benzyl, para-methoxybenzyl, ester and acetal proved to be
(entries 13, 14 vs 12). Surprisingly, no N-BOC deprotection occurred compatible with these conditions, the corresponding BMPM ethers
and the starting materials were mostly recovered, suggesting that being always cleanly obtained in high yields within very short times
N-BOC could act as ligand toward PdII. (entries 68 and 11). Interestingly, tert-butyldiphenylsilyl ether was
In order to broaden applications, we also applied these DPM now stable whereas triethylsilyl group was again removed under
protection conditions to amines and thiols. Unfortunately, no these conditions despite their mildness (entry 10 vs 9).
reaction occurred with primary and secondary amines (entries As expected from the results gained during the DPM protection
1517) and thiols proved to be not reactive enough (entry 18). Both study, acetals were fully compatible with the milder BMPM
groups are good ligand toward palladium, and thus their compet- protection conditions, as well as double bond or epoxy groups.17
itive coordination probably blocks further evolution, as phosphane Primary alcohols containing such groups were protected as the
do (see Table 1, entries 11, 13). corresponding BMPM ethers in good yields (entries 1113).
Table 4
Pd-catalyzed BMPM ether formationa
R
OH O
PdII salt
10 mol.%
R-OH
DCE
MeO OMe MeO OMe
Entry Substrate Catalyst Temp (! C) Time (h) Yieldb (%) Product
1 OH PdCl2 20 19 80 OBMPM
2 PdCl2(MeCN)2 20 0.3 95
3 PdCl2 20 2 85
OH OBMPM
4 PdCl2(MeCN)2 20 0.3 95
5 PdCl2 20 5 81
BnO BnO
6 OH PdCl2(MeCN)2 20 0.6 78 OBMPM
7 PMBO PdCl2(MeCN)2 20 0.3 71 PMBO

OH OBMPM
8 AcO PdCl2(MeCN)2 20 0.3 82 AcO

OH OBMPM
9 TESO PdCl2(MeCN)2 20 0.3 31 BMPMO

OH OBMPM
10 TBDPSO PdCl2(MeCN)2 20 1 70 TBDPSO

OH OBMPM
HO BMPMO
11 O PdCl2(MeCN)2 20 12 73 O
O O
O O
OMe OMe

O O
OH OBMPM
14 PdCl2(MeCN)2 0 0.5 78
15 NH2 PdCl2(MeCN)2 20 48 dc d
16 Ph NH2 PdCl2(MeCN)2 20 48 dc d
17 Ph N PdCl2(MeCN)2 20 48 dc d
H
18 NHTs PdCl2(MeCN)2 20 16 37d BMPM2O
19 PdCl2(MeCN)2 20 16 39d BMPM2O

Ph NHTs
a
Reactions performed in dichloroethane at 20 ! C with 10 mol % PdCl2(CH3CN)2 and [Alcohol][BMPMOH]0.2 M.
b
c
Starting materials recovered.
d
Tosylated amines recovered.
Secondary alcohols, even hindered ones like menthol, could also be These results revealed that replacing diphenylmethanol by bis(4-
protected without any problem in a fast reaction (entry 14). methoxyphenyl)methanol allows to protect alcohols in similar
As for DPM protection, amines were again unreactive under yields but in very short reaction times. These results also strongly
these conditions, whatever their substitution (entries 1517). supported the proposed mechanism (see Section 2.1 and Scheme 3).
More electro-deficient amines less prone to coordination, such as
tosyl amines,18 were not protected, remaining untouched (entries 2.5. Deprotection of diarylmethyl ethers
18 and 19). However, in these cases, the BMPM alcohol was con-
verted to its dimeric BMPM ether, revealing that the catalyst was Based again on mechanistic considerations (Scheme 3), it
still active and indeed not poisoned by the amino group (entries seemed that the overall process should be reversible. Therefore, it
18 and 19). should be possible to deprotect DPM or BMPM ether in the
presence of an excess of either water or a reactive alcohol upon the deprotection was by far faster (entry 3 vs 2) and these condi-
catalysis by mild Lewis acids PdCl2 or PdCl2(CH3CN)2. tions were thus used throughout.
Several DPM and BMPM ethers were thus submitted to Pd cat- Interested in selectivity, several diarylmethyl ethers containing
alysts either in pure ethanol or in dichloroethane containing small different other benzyl type protecting groups were submitted to
but sufficient amounts of ethanol (Table 5). Although efficient, the these conditions (entries 412). The diarylmethyl group of diphe-
deprotection proved surprisingly long in pure ethanol, even on nylmethyl and bis(4-methoxyphenyl)methyl benzyl ethers were
heating, and again, PdCl2(CH3CN)2 proved more effective and rapid selectively deprotected in such conditions (entries 4 and 5). As
than PdCl2 (entry 1 vs 2). In a mixture of dichloroethaneethanol, expected on mechanistic basis, the BMPM proved easier to depro-
tect than DPM. A fast reaction occurred even at room temperature
for BMPM benzyl ether (entry 5), while heating for 5 h was required
Table 5 for DPM benzyl ether (entry 4). Both reactions allowed to recover
Pd-catalyzed DPM and BMPM ether deprotectiona the unprotected benzyl alcohol in high yields.
R1 Similarly, the DPM group in benzyl and DPM protected 1,4-
O butanediol could be selectively removed in high yields with
PdIIsalt
10 mol.% PdCl2(CH3CN)2 as catalyst at 60 ! C (entry 6). In the analog benzyl-
R1-OH
BMPM protected 1,4-butanediol, the BMPM group was more
R R
rapidly removed with PdCl2(CH3CN)2 in a mixture of di-
chloroethaneethanol at 60 ! C (entry 9). As before, it could also be
Entry Substrate Catalyst Solvent Temp Time Yieldb
deprotected at room temperature with the same catalyst (entry 8).
(! C) (h) (%)
Even PdCl2 at room temperature in pure ethanol was also able to
1 PdCl2 EtOH 60 36 90
deprotect the BMPM group, although a longer reaction time was
Br ODPM
2 9 PdCl2(MeCN)2 EtOH 60 24 92 required (entry 7 vs 8). With the para-methoxybenzyl and BMPM
3 DCE,c 60 7 92 protected 1,4-butanediol, the deprotection with PdCl2 in pure
EtOH
ethanol was reasonably rapid and gave the 4-para-methoxy-
DCE,c
4 Ph ODPM PdCl2(MeCN)2 60 5 89 benzyloxybutan-1-ol in high yield (entry 10). As expected, this
EtOH
reaction was faster with PdCl2(CH3CN)2 as catalyst in di-
DCE,c chloroethaneethanol at room temperature (entry 10 vs 11).
5 Ph OBMPM PdCl2(MeCN)2 20 0.7 91
EtOH However, at higher temperature (60 ! C), both BMPM and PMB
groups were removed in these conditions (entry 12). It is worth
DCE,c noting that the latter conditions could thus be applied to the
6 BnO PdCl2(MeCN)2 60 6 89
ODPM EtOH deprotection of para-methoxybenzyl ether.
The compatibility of the diarylmethyl ether deprotection condi-
7 PdCl2 EtOH 20 18 94 tions with other functional groups was also examined. Except for
BnO alkenyl (entry 13), various groups such as carbobenzyloxy and ace-
8 OBMPM PdCl2(MeCN)2 DCE,c 20 1.5 91
tals were tolerated. For example, the N-Cbz DPM protected 2-ami-
EtOH
9 DCE,c EtOH 60 1 93 nobutan-1-ol was efficiently and rapidly cleaved at its ether moiety
in the presence of PdCl2(CH3CN)2 in dichloroethaneethanol at
10 PdCl2 EtOH 20 6 93
60 ! C. The Cbz aminoalcohol was recovered in high yield (entry 14).
11 PMBO PdCl2(MeCN)2 DCE, c
20 2 92 Both the DPM and BMPM protected methyl 2,3-O-cyclohexyliden-b-
OBMPM EtOH D-ribofuranoside were cleanly deprotected in these conditions,
12 DCE,d 60 2 <5d
leading in high yields to the corresponding riboside free at its 5-
EtOH
position (entries 1517). The BMPM group was again removed faster
DCE,c than DPM, even at room temperature (entry 17 vs 16 vs 15).
13 OBMPM PdCl2(MeCN)2 20 0.7 de
EtOH As demonstrated with the preceding examples, primary alco-
hols can easily be deprotected. The secondary diphenylmethyl
menthyl ether was deprotected in these conditions and in a short
NHCbz DCE,c
14 PdCl2(MeCN)2 60 5 90 time, the free menthol was recovered in high yield (entry 18). As
ODPM EtOH
expected, the reaction proved faster with a secondary alcohol
compared to other primary alcohols (entry 18 vs 3, 4, 6, 14, and 15).
DPMO
DCE,c 3. Conclusion
15 O PdCl2(MeCN)2 60 5 89
O EtOH
O A convenient and efficient method based on palladium catalysts
OMe
BMPMO
has been developed for the protection of alcohols with diphe-
DCE,c nylmethanol and 4,40 -dimethoxydiphenylmethanol. Interestingly,
16 20 1 89
EtOH the corresponding diphenylmethyl and 4,40 -dimethoxy-
O PdCl2(MeCN)2
O
diphenylmethyl ethers could also be selectively deprotected in
17 O DCE,c 60 0.5 90
OMe similar conditions using palladium catalysts.
EtOH
ODPM Both methods proved compatible with a variety of other func-
DCE,c tional groups, including protecting groups. Moreover, a high se-
18 PdCl2(MeCN)2 60 2.5 91
EtOH lectivity has been observed toward other related protecting groups,
and a good selectivity was observed in the protection of primary
a
[Ether]0.2 M, 10 mol % Pd salt. versus secondary alcohols, especially for carbohydrates.
b
Yields of isolated pure deprotected alcohols.
c
EtOH (10 equiv) was used.
The mildness of these protection and deprotection methods as
d
Deprotection of PMB-ether was also observed. well as their selectivity render them very useful tools for total
e
Degradation. synthesis.
4. Experimental section J6.7 Hz), 5.41 (s, 1H), 7.287.46 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3,
75 MHz) d 14.2, 21.0, 64.4, 82.5, 125.3, 127.0, 127.3, 128.6, 142.4.
4.1. General
4.3.3. Diphenylmethyl menthyl ether (Table 2, entries 810)
1
Unless otherwise noted, all reagents were obtained from com- H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.770.80 (m, 6H), 0.88 (d, 3H,
mercial sources and used without further purification. DMF, THF, J6.8 Hz), 1.071.17 (m, 1H), 1.371.97 (m, 8H), 3.573.62 (m, 1H),
and CH2Cl2 were distilled from CaH2. Extracts were dried over 5.51 (s, 1H), 7.237.42 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 19.6,
MgSO4 or Na2SO4 and solvents were removed in vacuo via a rotary 21.3, 21.4, 21.5, 25.8, 27.3, 30.1, 35.5, 45.6, 73.0, 80.1, 127.2, 127.4,
evaporator at aspirator pressure. TLC analysis was performed on 128.2, 143.1; IR (film) 2949, 2924, 1454, 698 cm%1; ESMS-ESI m/z for
Merck Alufolien silica gel 60 F254 TLC plates with detection either C23H30ONa [MNa] calcd 345.2189, found 345.2221.
by UV-absorption (254 nm) or by staining with KMnO4, p-ani-
saldehyde, or molybdophosphoric acid/Ce(SO4)2$4H2O solution. 4.3.4. Diphenylmethyl isopropyl ether19 (Table 2, entries 1113)
1
Flash chromatography (FC) was carried out on Merck silica gel Si 60 H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.31 (d, 6H, J6.2 Hz), 3.76 (sep, 1H,
(4063 mm). Melting points are uncorrected. 1H and 13C NMR J6.2 Hz), 5.58 (s, 1H), 7.267.49 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3,
spectra were recorded with a 300 MHz spectrometer and refer- 75 MHz) d 22.4, 69.2, 80.1, 127.2, 127.5, 128.4, 143.1.
enced to CDCl3 or C6D6 peak(s) unless otherwise noted. IR spectra
(neat) were recorded on IR alpha Bruker spectrophotometer. Mass 4.3.5. Diphenylmethyl phenyl ether19 (Table 2, entries 14 and 15)
1
spectra and high resolution mass spectra were obtained by elec- H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 5.30 (s, 1H), 6.997.49 (m, 15H); 13C
trospray (ESI) or electronic impact (EI) ionization method. NMR (CDCl3, 75 MHz) d 83.1, 115.1, 122.7, 127.2, 127.7, 128.5, 136.1,
160.3.
4.2. Starting materials
4.3.6. Diphenylmethyl allyl ether19 (Table 3, entry 1)
1
All starting materials, except methyl 2,3-O-cyclohexyliden-b-D- H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 4.09 (dd, 2H, J1.6 and 5.4 Hz), 5.27
ribofuranoside, were prepared and characterized according to the (dd, 1H, J1.9 and 10.3 Hz), 5.38 (td, 1H, J1.9 and 17.1 Hz), 5.48 (s,
literature.10,13,14,16,17 1H), 6.05 (tdd, J5.5, 10.3, and 17.1 Hz), 7.287.50 (m, 10H); 13C NMR
(CDCl3, 75 MHz) d 69.7, 82.7, 116.9, 127.5, 128.1, 128.4, 142.3.
4.2.1. Methyl 2,3-O-cyclohexyliden-b-D-ribofuranoside
To a solution of D-ribose (10 g, 66.6 mmol) and concentrated 4.3.7. Diphenylmethyl 11-bromoundecanyl ether (Table 3, entry 2)
1
sulfuric acid (4 mL) in methanol was added cyclohexanone (26 g, H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.341.50 (m, 14H), 1.671.76 (m,
4 equiv). After stirring at 60 ! C for 3 h, the solution was cooled at 2H, J7.0 Hz), 1.851.95 (m, 2H, J6.9 Hz), 3.44 (t, 2H, J7.1 Hz),
room temperature and a saturated sodium carbonate solution 3.51 (t, 2H, J6.5 Hz), 5.40 (s, 1H), 7.267.45 (m, 10H); 13C NMR
(50 mL) was added. The mixture was then extracted with EtOAc (CDCl3, 75 MHz) d 26.3, 28.2, 28.8, 29.5, 30.0, 32.9, 34.1, 69.3, 83.6,
(3$15 mL) and the organic layers were dried and concentrated 127.0, 127.4, 128.4, 142.7; IR (film) 2926, 2853, 1452, 1095, 1075,
under vacuum. The crude product was purified by flash chroma- 699 cm%1; EI m/z for C24H33BrOLi [MLi] calcd 416.17, found 416.2.
tography (cHex/EtOAc 9:1) to afford a colorless viscous oil (12.5 g,
77%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.381.71 (m, 10H), 3.43 (s, 3H), 4.3.8. Diphenylmethyl 4-hydroxybutyl ether (Table 3, entry 3)
1
3.65 (m, 2H), 4.43 (t, 1H, J2.8 Hz), 4.57 (d, 1H, J5.9 Hz), 4.82 (d, H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.73 (m, 4H), 2.30 (br s, 1H), 3.52 (t,
1H, J5.9 Hz), 4.97 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 23.7, 24.0, 2H, J5.7 Hz), 3.64 (t, 2H, J6.1 Hz), 5.38 (s, 1H), 7.237.40 (m, 10H);
13
25.0, 34.3, 36.1, 55.5, 64.0, 81.0, 85.4, 88.5, 110.1, 112.9; IR (film) C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 26.6, 30.0, 62.6, 69.1, 83.9, 127.0, 127.5,
3463, 1105, 1085, 1039, 939, 928 cm%1; ESMS-ESI m/z for C12H20O5Li 128.5, 142.3; IR (film) 3393, 3337, 2940, 2866, 1493, 1452, 1093,
[MLi] calcd 251.1466, found 251.1478. 1061, 742, 698 cm%1; ESMS-ESI m/z for C17H20O2Li [MLi] calcd
263.1618, found 263.1636.
4.3. General procedure for DPM- and MDMP-ether formation
(procedure A) 4.3.9. Diphenylmethyl 4-diphenylmethyloxybutyl ether (Table 3,
entry 3)
1
To a solution of diphenylmethanol (200 mg, 1.08 mmol) or 4,40 - H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.771.81 (m, 4H), 3.473.51 (m,
dimethoxydiphenylmethanol (264 mg, 1.08 mmol) in DCE (5.4 mL) 4H), 5.33 (s, 2H), 7.227.42 (m, 20H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz)
were added the alcohol (1 equiv) and the palladium catalyst, PdCl2 d 26.8, 69.0, 83.6, 127.0, 127.4, 128.4, 142.6; IR (film) 1102, 1077, 738,
(20 mg, 0.1 equiv) or PdCl2(CH3CN)2 (28 mg, 0.1 equiv). The re- 696, 648 cm%1; ESMS-ESI m/z for C30H30O2Na [MNa] calcd
action was stirred at the desired temperature (20, 40, 60, or 80 ! C) 445.2138, found 445.2157.
until disappearance of the starting material (TLC monitoring), fil-
tered on a pad of silica gel using ethyl acetate as eluant. The sol- 4.3.10. Diphenylmethyl 4-benzyloxybutyl ether (Table 3, entry 4)
1
vents were evaporated under reduced pressure and the resulting H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.811.85 (m, 4H), 3.533.58 (m,
crude product was purified by flash chromatography (050% EtOAc/ 4H), 4.56 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 7.277.44 (m, 15H); 13C NMR (CDCl3,
cHex). 75 MHz) d 26.7, 68.9, 70.3, 72.9, 83.7, 127.0, 127.3, 127.4, 127.6, 127.7,
Final products that are already described in the literature were 128.4, 138.7, 142.6; IR (film) 1452, 1092, 1074, 1027, 741, 698 cm%1;
only characterized by 1H and 13C NMR. ESMS-ESI m/z for C24H26O2Na [MNa] calcd 369.1825, found
369.1863.
4.3.1. Diphenylmethyl benzyl ether19 (Table 2, entries 13)
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 4.65 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 7.327.51 4.3.11. Diphenylmethyl 4-acetoxybutyl ether (Table 3, entry 5)
(m, 15H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 70.6, 82.6, 127.2, 127.4, 127.6, 1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.651.81 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 3.47
127.8, 128.5, 128.5, 138.5, 142.3. (t, 2H, J6.1 Hz), 4.08 (t, 2H, J6.2 Hz), 5.33 (s, 1H), 7.217.36 (m,
10H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 21.0, 25.6, 26.4, 64.4, 68.5, 83.7,
4.3.2. Diphenylmethyl n-butyl ether19 (Table 2, entries 47) 126.9, 127.4, 128.4, 142.4, 171.2; IR (film) 1737, 1242, 1093, 1053,
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.00 (t, 3H, J7.5 Hz), 1.53 (tq, 2H, 670 cm%1; ESMS-ESI m/z for C19H22O3Li [MLi] calcd 305.1724,
J7.6 and 8.5 Hz), 1.73 (tt, 2H, J6.6 and 8.7 Hz), 3.54 (t, 2H, found 305.1656.
4.3.12. Diphenylmethyl 4-tert-butyldiphenylsilyloxybutanyl ether 696 cm%1; ESMS-ESI m/z for C24H28O8Li [MLi] calcd 451.1939,
(Table 3, entry 8) found 451.1923.
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.04 (s, 9H), 1.621.80 (m, 4H), 3.45
(t, 2H, J6.5 Hz), 3.68 (t, 2H, J6.2 Hz), 5.31 (s, 1H), 5.315.50 (m, 4.3.18. Diphenylmethyl 2-benzyloxycarbonylaminobutanyl ether
2H), 7.187.45 (m, 16H), 7.607.71 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, (Table 3, entry 12)
1
75 MHz) d 19.2, 26.3, 26.8, 29.4, 63.7, 68.9, 83.6, 126.9, 127.3, 127.6, H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.00 (t, 3H, J7.3 Hz), 1.631.85 (m,
128.3, 129.5, 134.0, 135.6, 142.6; IR (film) 1073, 1028, 738, 696, 2H), 3.55 (d, 2H, J4.0 Hz), 3.85 (d, 1H, J7.3 Hz), 5.19 (s, 2H), 5.41
503 cm%1; ESMS-ESI m/z for C33H38O2SiLi [MLi] calcd 501.2796, (s, 1H), 7.297.45 (m, 15H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 10.6, 25.2,
found 501.2739. 52.7, 66.6, 70.2, 83.9, 126.9, 127.0, 127.6, 128.1, 128.5, 128.6, 136.8,
142.1, 156.3; IR (film) 1719, 1690, 1540, 1278, 696 cm%1; ESMS-ESI
4.3.13. Methyl 2,3-O-cyclohexyliden-5-O-diphenylmethyl- m/z for C25H27NO3Li [MLi] calcd 396.2146, found 396.2170.
b-D-ribofuranoside (Table 3, entry 9)
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.431.78 (m, 10H), 3.29 (s, 3H), 3.53 4.3.19. Diphenylmethyl 5-butoxycarbonylaminopentanyl ether
(m, 2H), 4.49 (t, 1H, J7.3 Hz), 4.59 (dd, 1H, J1.6 and 6.0 Hz), 4.74 (Table 3, entry 13)
1
(d, 1H, J6.0 Hz), 5.01 (d, 1H, J1.6 Hz), 5.41 (s, 1H), 7.287.42 (m, H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.361.53 (s, 13H), 1.621.71 (m,
10H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 19.6, 21.3, 21.4, 21.5, 25.8, 27.3, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.45 (t, 2H, J6.4 Hz), 4.50 (s, 1H), 5.33 (s, 1H),
30.1, 35.5, 73.0, 80.0, 127.2, 127.4, 128.2, 143.5; IR (film) 2935, 1108, 7.217.41 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 23.6, 28.5, 29 .5,
1086, 1049, 700 cm%1; ESMS-ESI m/z for C25H30O5Li [MLi] calcd 29.9, 40.6, 68.9, 76.3, 83.7, 126.6, 127.4, 128.5, 143.8, 156.0; IR (film)
417.2248, found 417.1954. 1493, 1017, 752, 734, 695, 651, 601 cm%1; ESMS-ESI m/z for
C23H31NO3Li [MLi] calcd 376.2459, found 376.2497.
4.3.14. Methyl 2,3-di-O-benzyl-6-O-diphenylmethyl-
a-D-glucopyranoside (Table 3, entry 10) 4.3.20. Diphenylmethyl thiobenzyl ether20 (Table 3, entry 18)
1 1
H NMR (C6D6, 300 MHz) d 3.09 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H, J3.5 and H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 3.63 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.297.48
9.5 Hz), 3.653.71 (t, 1H, J10.2 Hz), 3.693.78 (m, 2H), 3.883.94 (m, 15H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 37.9, 54.7, 128.9, 129.1, 129.4,
(m, 1H), 3.98 (t, 1H, J9.2 Hz), 4.39 (AB, 2H, J11.2 Hz), 4.62 (d, 1H, 130.7, 138.7, 141.8.
J3.5 Hz), 4.67 (d, 1H, J11.9 Hz), 4.94 (d, 1H, J11.7 Hz), 5.32 (s,
1H), 6.957.36 (m, 20H); 13C NMR (C6D6, 75 MHz) d 54.6, 69.0, 70.7, 4.3.21. Bis(4-methoxyphenyl)methyl benzyl ether
71.3, 72.4, 75.0, 80.6, 81.4, 84.2, 98.0, 127.1, 127.3, 127.6, 127.8, 127.9, (Table 4, entries 1 and 2)
1
128.2, 128.3, 138.8, 139.4, 142.5; IR (film) 1453, 1092, 1053, 1028, H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 3.79 (s, 6H), 4.51 (s, 2H), 5.36 (s, 1H),
740, 697 cm%1; ESMS-ESI m/z for C34H36O6Li [MLi] calcd 6.836.88 (m, 4H), 7.237.38 (m, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz)
547.2667, found 547.2712. d 55.3, 70.2, 77.2, 81.5, 113.7, 127.5, 127.7, 128.3, 134.6, 138.6, 158.9; IR
(film) 1508, 1241, 1169, 1029, 826, 810 cm%1; ESMS-ESI m/z for
4.3.15. Methyl 2,3-di-O-benzyl-4,6-di-O-diphenylmethyl- C22H22O3Li [MLi] calcd 341.1724, found 341.1742.
a-D-glucopyranoside (Table 3, entry 10)
1
H NMR (C6D6, 300 MHz) d 3.26 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H, J5.7 and 4.3.22. Bis(4-methoxyphenyl)methyl n-butyl ether
10.7 Hz), 3.58 (dd, 1H, J3.5 and 9.7 Hz), 3.68 (dd, 1H, J1.9 and (Table 4, entries 3 and 4)
1
10.6 Hz), 3.88 (dd, 1H, J8.6 and 9.9 Hz), 4.20 (ddd, 1H, J1.6, 5.5 H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 0.92 (t, 3H, J7.3 Hz), 1.43 (m, 2H),
and 9.9 Hz), 4.59 (d, 1H, J10.8 Hz), 4.72 (d, 1H, J3.3 Hz), 5.05 1.63 (m, 2H), 3.44 (t, 2H, J6.5 Hz), 3.79 (s, 6H), 5.28 (s, 1H), 6.83
(d, 1H, J10.8 Hz), 5.17 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.017.42 (m, 30H); 6.89 (m, 4H), 7.247.28 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 14.0,
13
C NMR (C6D6, 75 MHz) d 54.3, 68.3, 70.6, 72.5, 75.4, 81.2, 82.6, 19.5, 32.1, 55.3, 68.7, 82.7, 113.9, 128.4, 135.1, 158.8; IR (film) 1508,
83.7, 83.8, 97.7, 126.6, 127.1, 127.2, 128.0, 128.3, 128.5, 138.9, 139.2, 1240, 1169, 1087, 1032, 810 cm%1; ESMS-ESI m/z for C17H24O3Na
142.6, 142.8, 143.1, 143.6; IR (film) 2921, 1494, 1045, 1027, 739, [MNa] calcd 323.1618, found 323.1684.
697 cm%1; ESMS-ESI m/z for C47H46O6Li [MLi] calcd 713.3450,
found 713.3410. 4.3.23. Bis(4-methoxyphenyl)methyl 4-benzyloxybutyl ether
(Table 4, entries 5 and 6)
1
4.3.16. Methyl 4,6-di-O-acetyl-3-O-diphenylmethyl- H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.74 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 3.79 (s,
a-D-glucopyranoside (Table 3, entry 11) 6H), 4.51 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 6.836.88 (m, 4H), 7.237.29 (m, 4H),
1
H NMR (C6D6, 300 MHz) d 1.53 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 7.307.36 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 26.6, 26.7, 55.2, 68.6,
3.52 (ddd, 1H, J2.4, 4.6, and 10.9 Hz), 3.61 (dt, 1H, J3.8 and 70.2, 72.8, 82.7, 113.5, 127.5, 127.6, 128.1, 128.4, 135.0, 138.6, 158.8; IR
8.8 Hz), 3.81 (t, 1H, J9.1 Hz), 4.01 (dd, 1H, J2.5 and 12.3 Hz), 4.22 (film) 1508, 1242, 1170, 1085, 1031, 812 cm%1; ESMS-ESI m/z for
(dd, 1H, J4.8 and 12.2 Hz), 4.33 (d, 1H, J4.0 Hz), 5.30 (dd, 1H, C26H34O4Li [MLi] calcd 413.2304, found 413.2354.
J9.0 and 10.4 Hz), 5.98 (s, 1H), 6.927.43 (m, 10H); 13C NMR (C6D6,
75 MHz) d 20.0, 20.2, 54.5, 62.1, 67.9, 69.3, 73.4, 78.2, 84.3, 99.3, 4.3.24. Bis(4-methoxyphenyl)methyl 4-methoxybenzyloxybutyl
126.8, 127.1, 127.3, 127.8, 143.1, 143.5, 168.9, 170.2; IR (film) 1717, ether (Table 4, entry 7)
1
1046, 1027, 1001, 738, 696 cm%1; ESMS-ESI m/z for C24H28O8Li H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.671.73 (m, 4H), 3.393.47 (m,
[MLi] calcd 451.1939, found 451.1903. 4H), 3.78 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 6.826.88 (m,
6H), 7.207.26 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 26.6, 55.2, 68.6,
4.3.17. Methyl 4,6-di-O-acetyl-2-O-diphenylmethyl- 69.9, 72.5, 76.6, 82.6, 113.6, 113.7, 128.1, 129.2, 133.7, 135.0, 158.8; IR
a-D-glucopyranoside (Table 3, entry 11) (film) 1508, 1241, 1169, 1082, 1030, 812 cm%1; ESMS-ESI m/z for
1
H NMR (C6D6, 300 MHz) d 1.64 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), C27H32O5Li [MLi] calcd 443.2405, found 443.2464.
3.45 (dd, 1H, J3.6 and 9.6 Hz), 3.76 (ddd, 1H, J2.2, 4.7, and
10.2 Hz), 4.05 (dd, 1H, J2.3 and 12.3 Hz), 4.194.29 (m, 2H), 4.33 4.3.25. Bis(4-methoxyphenyl)methyl 4-acetoxybutyl ether
(d, 1H, J3.5 Hz), 5.13 (dd, 1H, J9.2 and 10.3 Hz), 5.41 (s, 1H), 6.93 (Table 4, entry 8)
7.31 (m, 10H); 13C NMR (C6D6, 75 MHz) d 20.0, 20.1, 54.6, 62.2, 67.5, 1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.621.78 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 3.43
70.8, 71.4, 79.6, 84.1, 98.0, 126.9, 127.3, 127.5, 128.2, 128.3, 143.2, (t, 2H, J5.8 Hz), 3.78 (s, 6H), 4.07 (t, 2H, J6.3 Hz), 5.25 (s, 1H),
143.7, 168.8, 168.9; IR (film) 1754, 1086, 1074, 1050, 1028, 991, 737, 6.836.86 (m, 4H), 7.217.25 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz)
d 24.8, 26.4, 29.2, 48.2, 55.3, 68.3, 71.0, 85.0, 107.5, 113.4, 128.1, 141.6; evaporated under reduced pressure and the resulting crude prod-
IR (film) 1734, 1604, 1508, 1240, 1168, 1029, 812 cm%1; ESMS-ESI uct was purified by flash chromatography (0100% EtOAc/cHex).
m/z for C21H26O5Li [MLi] calcd 365.1935, found 365.1984.
4.5. General procedure for DPM- and BMPM-ether
4.3.26. Bis(4-methoxyphenyl)methyl 4-tert-butyldiphenyl- deprotection (procedure C)
silyloxybutanyl ether (Table 4, entry 10)
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.03 (s, 9H), 1.611.78 (m, 4H), 3.41 To a solution of DPM- or BMPM-protected alcohol (1.08 mmol,
(t, 2H, J6.2 Hz), 3.67 (t, 2H, J6.0 Hz), 3.78 (s, 6H), 5.23 (s, 1H), 1 equiv) in DCE (5.4 mL) were added ethanol (0.63 mL, 10 equiv)
5.315.50 (m, 2H), 6.806.89 (m, 4H), 7.187.25 (m, 4H), 7.327.45 and then PdCl2(CH3CN)2 (28 mg, 0.1 equiv). The reaction was stir-
(m, 6H), 7.617.70 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 26.3, 26.8, red at the desired temperature (20 or 60 ! C) until disappearance of
26.9, 29.4, 55.2, 64.0, 68.7, 82.6, 113.7, 127.6, 127.7, 128.1, 129.5, 134.1, the starting material (TLC monitoring), filtered on a pad of silica gel
135.6, 158.8; IR (film) 1073, 1027, 810, 738, 696, 503 cm%1; ESMS- using ethyl acetate as eluant. The solvents were evaporated under
ESI m/z for C35H42O4SiNa [MNa] calcd 577.2745, found 577.2705. reduced pressure and the resulting crude product was purified by
flash chromatography (0100% EtOAc/cHex).
4.3.27. Methyl 2,3-O-cyclohexyliden-5-(bis(4-methoxyphenyl)-
methyl)- b-D-ribofuranoside (Table 4, entry 11) Acknowledgements
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.331.76 (m, 10H), 3.26 (s, 3H),
3.393.51 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 4.42 (t, 1H, J6.9 Hz), 4.55 (d, 1H, The authors thank the CNRS, the French Ministry of Research for
J5.9 Hz), 4.68 (d, 1H, J5.9 Hz), 4.97 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 6.846.88 financial support and the CMEP-Tassili exchange program for
(m, 4H), 7.247.28 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 23.8, 24.0, support to R.M. and A.B.
25.1, 34.7, 36.3, 54.8, 55.2, 69.8, 81.8, 83.1, 84.9, 85.6, 109.6, 113.0,
113.7, 128.1, 128.2, 128.4, 134.5, 158.9; IR (film) 2933, 1609, 1463, References and notes
1169, 960, 827, 812, 562 cm%1; ESMS-ESI m/z for C21H26O5Li
[MLi] calcd 365.1935, found 365.1984. 1. Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; J.
Wiley & Sons: New York, NY, 1999.
2. Kocienski, P. J. Protecting groups, 3rd ed.; G. Thieme: Stuttgart, New York, NY,
4.3.28. Bis(4-methoxyphenyl)methyl (Z)-hex-3-enyl ether 2004.
(Table 4, entry 12) 3. Nicolaou, K. C.; Snyder, S. A Classics in Total Synthesis II; Wiley-VCH: Weinheim,
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 0.95 (t, 3H, J7.5 Hz), 1.982.13 (m, 2003.
4. Bikard, Y.; Weibel, J.-M.; Sirlin, C.; Dupuis, L.; Loeffler, J. P.; Pale, P. Tetrahedron
2H, J7.2 Hz), 2.292.46 (m, 2H, J6.7 Hz), 3.42 (t, 2H, J7.0 Hz),
Lett. 2007, 48, 88958899.
3.78 (s, 6H), 5.28 (s, 1H), 5.315.50 (m, 2H), 6.816.89 (m, 4H), 7.21 5. PdCl2 is known to have a polymeric structure; see: Sugiura, C. J. Chem. Phys.
7.28 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 14.3, 20.7, 28.0, 55.3, 68.6, 1975, 62, 11111115.
77.2, 82.7, 113.7, 125.1, 127.7, 128.1, 134.9, 18.8; IR (film) 1508, 1240, 6. Cotton, F. A.; Wilkinson, G. Advanced Inorganic Chemistry, 5th ed.; Wiley: New
York, NY, 1988, pp 10381040; Huheey, J. E.; Keiter, E. A.; Keiter, R. L. Inorganic
1169, 1032, 812 cm%1; ESMS-ESI m/z for C21H26O3Na [MNa] calcd Chemistry: Principles of Structure and Reactivity; Harper & Collins: New York, NY,
349.1774, found 349.1784. 1993.
7. Bouquillon, S.; Henin, F.; Muzart, J. Organometallics 2000, 19, 14341437.
8. Muzart, J. Tetrahedron 2005, 61, 59556008; (b) Tolarov, I. P.; Dobrokhotova, Z.
4.3.29. Bis(4-methoxyphenyl)methyl cis-3,4-epoxyhexyl ether V.; Kryukova, G. N.; Kozitsyna, N. Yu.; Gekhman, A. E.; Vargaftik, M. N.; Moiseev,
(Table 4, entry 13) I. I. Russ. Chem. Bull. 2005, 54, 803806.
1 9. Various side-products, especially dimeric ether, observed during our pre-
H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.03 (t, 3H, J7.5 Hz), 1.431.64 (m,
liminary work with PdCl2 as catalyst also suggested such mechanism. See Ref. 4.
3H, J14.7 and 7.6 Hz), 1.721.98 (m, 2H), 2.91 (td, 1H, J6.4 and 10. (a) 4-Benzyloxybutan-1-ol Iyengar, R.; Schildknegt, K.; Morton, M.; Aube, J.
4.3 Hz), 3.12 (td, 1H, J6.9 and 4.7 Hz), 3.60 (dd, 2H, J7.1 and J. Org. Chem. 2005, 26, 1064510652; (b) 4-Acetoxybutan-1-ol Mattes, H.;
5.9 Hz), 3.79 (s, 6H), 5.30 (s, 1H), 6.836.88 (m, 4H), 7.227.28 (m, Benezra, C. J. Org. Chem. 1988, 12, 27322737; (c) 4-Triethylsilyloxybutan-1-ol
Yeom, C.; Kim, Y. J.; Lee, S. Y.; Shin, Y. J.; Kim, B. Tetrahedron 2005, 52, 12227
4H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 10.6, 21.2, 28.6, 55.3, 58.2, 66.2, 12237; (d) 4-Triisopropylsilyloxybutan-1-ol Ishayama, H.; Takemura, T.; Tsuda,
83.0, 113.7, 128.1, 134.8, 158.9; IR (film) 1508, 1240, 1170, 1083, 1030, M.; Kobayashi, J. Tetrahedron 1999, 15, 45834594; (e) 4-tert-Butyldiphenylsi-
810, 558 cm%1; ESMS-ESI m/z for C21H26O4Na [MNa] calcd lyloxybutan-1-ol Erkkila, A.; Pihko, P. M. J. Org. Chem. 2006, 71, 25382541.
11. It is worth noting that PdCl2(CH3CN)2 has already been reported for the
365.1723, found 365.1690.
cleavage of primary aliphatic and phenolic TBDMS ethers in acetone; see: (a)
Wilson, N. S.; Keay, B. A. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 153156; (b) Wilson, N. S.;
4.3.30. Bis(4-methoxyphenyl)methyl menthyl ether (Table 4, Keay, B. A. J. Org. Chem. 1996, 61, 29182919. However, it was not reported that
entry 14) other silyl ethers could be deprotected under these conditions.
1 12. (a) Lipshutz, B. H.; Pollart, D.; Monforte, J.; Kotsuki, H. Tetrahedron Lett. 1985, 26,
H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 0.77 (t, 6H, J6.2 Hz), 0.84 (d, 3H, 705708; (b) Wang, Y.-G.; Wu, X.-X.; Jiang, Z.-Y. Tetrahedron Lett. 2004, 45,
J6.8 Hz), 1.041.19 (m, 1H), 1.242.02 (m, 9H), 3.523.56 (m, 1H), 29732976.
3.79 (s, 6H), 5.38 (s, 1H), 6.826.88 (m, 4H), 7.227.28 (m, 4H); 13C 13. Bernotas, R. C. Tetrahedron Lett. 1990, 4, 469472.
14. Moitessier, N.; Englebienne, P.; Chapleur, Y. Tetrahedron 2005, 28, 68396853.
NMR (CDCl3, 75 MHz) d 19.6, 21.4, 25.8, 27.3, 30.1, 35.5, 45.6, 55.2, 15. Collins, P.; Ferrier, R. Monosaccharides; Wiley: New York, NY, 1995.
68.0, 72.6, 79.1, 113.5, 128.4, 134.8, 158.8; IR (film) 1508, 1242, 1169, 16. (a) 2-Carbobenzoxyaminobutan-1-ol Tully, D. C.; Liu, H.; Chatterjee, A. K.; Alper,
1034, 812 cm%1; ESMS-ESI m/z for C25H34O3Li [MLi] calcd P. B.; Epple, R.; Williams, J. A.; Roberts, M. J.; Woodmansee, D. H.; Masick, B. T.;
Tumanut, C.; Li, J.; Spraggon, G.; Hornsby, M.; Chang, J.; Tuntland, T.; Hollen-
389.2663, found 389.2713. beck, T.; Gordon, P.; Harris, J. L.; Karanewsky, D. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006,
19, 51125117; (b) 2-tert-Butoxycarbonylaminobutan-1-ol Williams, P. G.;
Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Paul, V. J. J. Nat. Prod. 2002, 1, 2931; (c) 5-tert-
Butoxycarbonylaminopentan-1-ol Mattingly, P. G. Synthesis 1990, 4, 366368.
4.4. General procedure for DPM- and BMPM-ether 17. (a) 4-Methoxybenzyloxybutan-1-ol Heck, R.; Henderson, A. P.; Kohler, B.; Retey,
deprotection (procedure B) J.; Golding, B. T. Eur. J. Org. Chem. 2001, 14, 26232627; (b) cis-3,4-Epoxyhexan-
1-ol Shu, L.; Shi, Y. J. Org. Chem. 2000, 65, 88078810.
18. (a) Tosyl amines have been used for Lewis acid-catalyzed direct amination of
To a solution of DPM- or BMPM-protected alcohol (1.08 mmol,
benzyl alcohol derivatives; see: Terrasson, V.; Marque, S.; Georgy, M.; Cam-
1 equiv) in ethanol (5.4 mL) were added the palladium catalyst, pagne, J. M.; Prim, D. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 20632067; (b) Huang, W.;
PdCl2 (20 mg, 0.1 equiv), or PdCl2(CH3CN)2 (28 mg, 0.1 equiv). The Shen, Q.; Wang, J.; Zhou, X. J. Org. Chem. 2008, 73, 15861589; (c) White, E. H.;
reaction was stirred at the desired temperature (20 or 60 ! C) until Lewis, C. P.; Ribi, M. A.; Ryan, T. J. J. Org. Chem. 1981, 46, 552558.
19. Romanelli, G. P.; Ruiz, D. M.; Bideberripea, H. P.; Autinob, J. C.; Baronetti, G. T.;
disappearance of the starting material (TLC monitoring), filtered on Thomas, H. J. Arkivoc 2007, 18.
a pad of silica gel using ethyl acetate as eluant. The solvents were 20. Firouzabadi, H.; Iranpoor, N.; Jafari, A. A. Tetrahedron Lett. 2005, 15, 26832686.
Tetrahedron Letters 50 (2009) 73227326
Tetrahedron Letters
journal homepage: www.elsevier.com/locate/tetlet
Copper(II) bromide as an efcient catalyst for the selective protection and

deprotection of alcohols as bis(4-methoxyphenyl)methyl ethers
Roa Mezaache a, Ynimgu Albert Dembel b, Yann Bikard c, Jean-Marc Weibel c, Aurlien Blanc c,
Patrick Pale c,*
a
Laboratoire de Chimie et Chimie de lEnvironnement, Dpartement de Chimie, Facult des Sciences, Universit de Batna, Batna 05000, Algeria
b
Laboratoire de chimie, FMPOS, Universit de Bamako, Mali
c
Laboratoire de synthse et ractivit organiques, associ au CNRS, Institut de Chimie, Universit de Strasbourg, France
Article history: In a cheap and eco-friendly process, primary and secondary alcohols were easily protected as
Received 3 August 2009 bis(methoxyphenyl)methyl (BMPM) ethers in good yields using CuBr2 as a catalyst in acetonitrile at room
Revised 6 October 2009 temperature. Deprotection could easily be achieved using the same catalyst but in ethanol. Both Cu-cat-
Accepted 9 October 2009
alyzed protection and deprotection were orthogonal to other methods and fully compatible with other
Available online 31 October 2009
functional groups.
2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.
Keywords:
Protecting group
Alcohols
Copper
Arylmethyl
Bis(methoxyphenyl)methyl
1. Introduction the behavior of diphenylmethyl derivatives. We recently described

new chemoselective conditions for the protection and deprotection
Tuning the reactivity of functional groups is often a key task in of alcohols as diphenylmethyl (DPM, Scheme 1; R = H) and
multi-step synthesis and to do so, organic chemists used a full bis(methoxyphenyl)methyl (BMPM; Scheme 1; R = OMe) ethers
arsenal of protecting groups.1,2 Compatibility with other functions, using PdCl2 or PdCl2(MeCN)2 as a catalyst.4,5
chemoselective removal, and high yields in protection and depro- The use of palladium even as a catalyst could nevertheless be a
tection steps are key elements for the use and development of drawback for therapeutic applications,6 as well as from more gen-
new protecting groups. eral environmental concerns7 and of course, from an economical
These aspects are especially important for alcohol groups due to point of view.8 In order to perform these Lewis acid-mediated
their dual nucleophilic and acidic properties. Alcohols are thus transformations in a more eco-friendly way and to decrease the
usually converted to less reactive and non-acidic functional groups
such as ethers, esters, and acetals. Among the panel of alcohol pro-
tecting groups already developed, benzyl-type ethers are the most OH
commonly used in organic synthesis, due to their deprotection
conditions orthogonal to other protecting and functional groups,
despite troubles often arising due to the basic or acid conditions re- R R
R1
quired for their introduction.1,2 Benzyl and triphenylmethyl DCE O
groups, substituted or not with para-methoxy groups,3 are the rt or 60 C
most popular in this family, whereas diphenylmethyl groups, R1-OH PdII cat.
substituted or not, are still scarcely used in total synthesis.
R R
In this context, aiming at developing new and milder solutions
EtOH or
for such benzyl-type protecting groups, we are currently exploring
DCE, EtOH
rt or 60 C
* Corresponding author. Tel./fax: +33 390 24 15 17. Scheme 1. Pd-catalyzed protection of alcohols as DPM (R = H) or BMPM (R = OMe)
E-mail address: ppale@chimie.u-strasbg.fr (P. Pale). ethers and their deprotection.
0040-4039/$ - see front matter 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.
doi:10.1016/j.tetlet.2009.10.053
R. Mezaache et al. / Tetrahedron Letters 50 (2009) 73227326 7323
catalyst cost, we envisaged replacing palladium salts or complexes tries 613). As primary alcohols, secondary alcohols were easily
by copper salts. Indeed, our preliminary investigation revealed that protected whereas tertiary alcohols gave a messy reaction mixture
CuCl2 or CuSO4 was able to protect alcohols as DPM ethers, (entry 6 vs entry 7 vs entry 8). Interestingly, diols were only pro-
although very long reaction times were needed.4 Moreover, CuCl2 tected as mono BMPM ethers in very high to good yields, probably
associated with water in acetonitrile has been reported for depro- depending on the way chelation occurred (entry 9 vs entry 10). The
tection of trityl ethers.9 It was thus clear to us that the scope and more sensitive allylic and propargylic alcohols were rewardingly
the limitation of the use of copper salts as catalyst for the protec- easily protected in nearly quantitative yields under these condi-
tion of alcohols with benzhydrol derivatives and deprotection of tions (entries 1113). It is worth noting that propargylic alcohol
substituted benzhydryl ethers are still underestimated. and (Z)-but-2-en-1,4-diol could not be protected when using Pd
We present here a very simple, cheap, and environmentally catalysts due to degradation.4,5 The latter results highlighted the
friendly procedure for the protection and deprotection of alcohols smoothness and effectiveness of this new procedure.
as BMPM ethers, offering smooth reaction conditions. Chemoselec- For total synthesis applications, we also set up conditions with
tivity and orthogonality with other protecting groups are also de- solvent. Acetonitrile was rst selected as a solvent for solubility
scribed in this Letter. reasons and we screened copper salts with 4-benzyloxybutanol
as model alcohol (Table 2) again. Except for copper sulfate, the
2. Results same trends as without solvent were observed (Table 2 vs Table 1,
entries 16) and the superiority of CuBr2 was again observed (entry
In order to nd the best catalyst, various copper salts were 6 vs entries 15). Interestingly, the protection also occurred in less
screened in the transformation of bis(para-methoxyphenyl)metha- polar and coordinating solvents such as dioxane and THF with sim-
nol, the most reactive of the benzhydrol derivatives, in ethanol as a ilar rates and yields (entries 7 and 8 vs entry 6).
reagent and a solvent at room temperature (Table 1). With these alternative conditions in hand, we again examined
As already observed with DPM,4 copper sulfate was able to cata- the scope of this protection, emphasizing the compatibility of this
lyze the reaction. This protection occurred with higher yield and at method with other protecting groups (Table 3).
lower temperature than the Pd(II)-catalyzed reactions4,5 but unfor- Isomenthol was selected as a secondary alcohol and its protec-
tunately with long reaction time (entry 1). Copper(II) chloride, hy- tion proved to be very fast at room temperature (Table 3, entry 1).
drated or not (entries 2 and 3), gave nearly similar results but Benzylic and allylic alcohols were also easily protected (entries 2
within only 4 or 5 h. The nature of the Cu(II) counter-ion thus played and 3). As suspected from Cu(II) coordination chemistry10 and its
a critical role, probably through modulation of Cu(II) Lewis acidity. biological implications,11 phenol could not be protected under
Indeed, Cu(OAc)2 did not catalyze the reaction at all, whereas our conditions (entry 5) and even interfered with other protections
Cu(OTf)2 catalyzed well (entry 4 vs entry 5). The latter surprisingly (entry 4 vs entry 3).
slowed down the reaction rate again and thus behaved as CuSO4 in Conventional arylmethyl protecting groups such as benzyl and
this protection (entry 5 vs entry 1). We were eventually pleased to p-methoxybenzyl (entries 6 and 7) proved fully compatible,
nd that CuBr2 was very effective, quantitatively leading to the whereas trityl ether rapidly exchanged with bis(methoxy-
BMPM ether in only 1.5 h at room temperature (entry 6). phenyl)methyl group leading to a mixture of mono- and diprotect-
Having these reaction conditions in hand, we checked if all clas- ed BMPM ethers (entry 8).12
ses of alcohols could be protected by this procedure (Table 1, en- Ester and acetal groups were also fully compatible with our pro-
tection conditions as exemplied with 4-acetoxybutanol (entry 9)
and the more sophisticated methyl 2,3-O-cyclohexyliden-b-D-ribo-
Table 1
furanoside (entry 10). It is worth noticing that CuCl2 was described
Effect of copper salts on BMPM ether formation and solvent-free alcohol protectiona as an effective catalyst for the deprotection of acetals.13 Our condi-
R
tions are thus clearly milder. Common N-protecting groups such as
OH
Cu(II) cat.
O benzyloxycarbonyl and tert-butyloxycarbonyl were also compati-
+ R-OH ble with our conditions (entries 11 and 12).
ROH, r.t. Since diols were easily protected without a solvent, we exam-
MeO OMe MeO OMe
ined the protection of hexane-1,5-diol looking for some selectively
Entry Catalyst ROH Time (h) b
Yield (%) for the primary alcohol vs the secondary one in this molecule (en-
1 CuSO45H2O EtOH 24 100
2 CuCl22H2O EtOH 5 100
3 CuCl2 EtOH 4 99 Table 2
4 Cu(OAc)2H2O EtOH 6 n.r.c Effect of copper salts on BMPM ether formation (condition with solvent)a
5 Cu(OTf)2 EtOH 21 99
6 CuBr2 EtOH 1.5 100 OH HO O
Cu(II) cat.
7 CuBr2 iPrOH 2 94d OBn
+
8 CuBr2 tBuOH 18 n.d.e,f
slv, r.t.
9 CuBr2 (CH2OH)2 2 93g OBn
MeO OMe MeO OMe
10 CuBr2 HO(CH2)4OH 6 98g
11 CuBr2 2 100 Entry Catalyst Solvent Time (h) Yieldb (%)

OH
1 CuSO45H2O CH3CN 30 n.r.c
12 CuBr2 HO OH 2 94 2 CuCl22H2O CH3CN 7 70
3 CuCl2 CH3CN 6 73
13 CuBr2 OH 2 100 4 Cu(OAc)2H2O CH3CN 8 n.r.c
5 Cu(OTf)2 CH3CN 24 59
a 2+
[BMPM-OH] = 1 M, [Cu ] = 0.1 M. 6 CuBr2 CH3CN 2 90
b
Isolated yield. 7 CuBr2 THF 2 86
c
No reaction, starting material recovered. 8 CuBr2 Dioxane 2 86
d
BMPMOH poorly soluble.
a
e
CuBr2 partially soluble, reaction temperature 30 C. [BMPMOH] = 1 M, [alcohol] = 0.9 M, and [Cu2+] = 0.1 M.
f b
Not determined. Isolated yield.
g c
Only the monoprotected diol was observed. No reaction, starting material recovered.
7324 R. Mezaache et al. / Tetrahedron Letters 50 (2009) 73227326
Table 3
Effect of copper salts on BMPM ether formation (condition with solvent)a
Entry Alcohols Products Time (h) Yieldb (%)
OH BMPMO
1 0.5 85
OH OBMPM
2 3 97
OH OBMPM
3 1,5 88
OH OBMPM
4 24 n.d.c
HO HO
OH
5 24 n.d.c
6 BnO BnO 15 95
OH OBMPM
7 PMBO PMBO 48 92
OH OBMPM
TrO BMPMO 86d

OH OBMPM
8 2
BMPMO 13
OH
9 AcO AcO 1 92
OH OBMPM
OH OBMPM
O O
10 O O 12 78
O O
OMe OMe
11 BocHN OH BocHN OBMPM 0.5 94
NHCbz NHCbz
12 3.5 86
OH OBMPM
OH OBMPM
13 48 45e
OH OH
a
[BMPMOH] = 1 M, [alcohol] = 0.9 M, and [Cu2+] = 0.1 M.
b
Isolated yield.
c
Not determined, complex mixtures were produced in which the product was detected by NMR.
d
Yield based on BMPMOH.
e
See text, starting material being recovered.
try 13). Despite the low reactivity, only monoprotected derivatives (BMPM)2O disappeared during the course of this transformation,
were observed, but as a 5/1 inseparable mixture, the primary alco- supporting the proposed mechanism.
hol being preferentially protected. Due to this probable mechanism and as for the Pd(II)-catalyzed
From a mechanistic point of view, copper salts probably act DPM and BMPM deprotection,4,5 it was tempting to check the
similarly to the palladium(II)-catalyzed reactions we already de- reversibility of this process. BMPM ethers were thus mixed with
scribed (Scheme 2). Coordination of copper salt to the hydroxy catalytic amounts of copper bromine in a nucleophilic solvent such
group of substituted benzydrol might lead to a benzhydryl carbo- as ethanol (Table 4). Under these conditions, all examined sub-
cation or an intimate ion pair. This intermediate could then be strates gave the desired alcohols in very high yields, without heat-
trapped by alcohols, leading to BMPM ethers after formation of ing and in a short reaction time. Interestingly, benzyl and para-
water and regeneration of catalyst. Dimerization of BMPMOH methoxybenzyl protecting groups proved fully compatible with
rapidly occurred in this reaction, but the so-formed ether this deprotection. These results clearly expanded the scope of
Ar2CHOCHAr2 4. Typical procedures for the protection and deprotection of

CuBr2 BMPM ethers
OH 4.1. Protection without solvent (Table 1)

Ar Ar O
Ar Ar R H
[CuBr2OH] To a solution (or a suspension in some cases) of BMPMOH
(244 mg, 1 mmol) in 1 mL of alcohol was added CuBr2 (10 mol %).
CuBr2
Ar Ar After disappearance of the starting material (TLC monitoring), the
[CuBr2OH] brown solution was diluted with dichloromethane (15 mL) and
R O transferred to a separating funnel. The organic layer was washed
O R H
+ H2O with water (15 mL) and the aqueous layers were extracted with
Ar Ar dichloromethane (2 15 mL). The combined organic layers were
Scheme 2. Proposed mechanism for the Cu(II)-catalyzed BMPM ether formation.
dried over Na2SO4, ltered, and concentrated under vacuum. The
residue was chromatographed on silica gel, using cyclohexane
BMPM and revealed its orthogonality to other protecting groups, and ethyl acetate as eluents, when necessary.
and especially the related benzyl-type groups.
4.2. Protection with solvent (Tables 2 and 3)
3. Conclusion
To a solution of BMPMOH (244 mg, 1 mmol) and alcohol
In conclusion, we have developed a cheap, green, and efcient (0.9 mmol) in 1 mL of acetonitrile was added CuBr2 (10 mol %).
method for the protection of alcohols as BMPM ethers and for After disappearance of the starting material (TLC monitoring), ace-
the deprotection of these ethers. This reaction shows a broad com- tonitrile was removed under vacuum and the black residue was di-
patibility with numerous functional groups and offers orthogonal luted in ethyl acetate (15 mL) and transferred to a separating
conditions relative to other O- or N-common protecting groups. funnel. The organic layer was washed with water (15 mL) and
The mildness and the originality of the processes described here the aqueous layers were extracted with ethyl acetate
will certainly nd applications in total synthesis. (2 15 mL). The combined organic layers were dried over Na2SO4,
ltered, and concentrated under vacuum. The residue was chro-
Table 4 matographed on silica gel, using cyclohexane and ethyl acetate
CuBr2 catalyzed DMPM ether deprotectionsa as eluents, when necessary.
R 4.3. Deprotection (Table 4)

O
CuBr2 cat.
R OH To a solution of BMPM ether (0.5 mmol) in 1 mL of ethanol was
EtOH, r.t. added CuBr2 (10 mol %). After disappearance of the starting mate-
MeO OMe
rial (TLC monitoring), ethanol was removed under vacuum and the
black residue was diluted in ethyl acetate (15 mL) and transferred
Entry R Time Yieldb (%)
in a separating funnel. The organic layer was washed with water
(15 mL) and the aqueous layers were extracted with ethyl acetate
1 0.75 h 90 (2 15 mL). The combined organic layers were dried over Na2SO4,
ltered, and concentrated under vacuum. The residue was chro-
matographed on silica gel, using cyclohexane and ethyl acetate
2 AcO 2h 95 as eluents.
Acknowledgments
O
3 O 8.5 h 90
O The authors thank the CNRS, the French Ministry of Research,
OMe for nancial support, the CMEP-Tassili exchange program for sup-
port to R.M., and the French embassy in Mali for nancial support
4 BnO 2.5 h 99 to Y.A.D.
5 PMBO 4.5 h 92 References and notes
NHCbz 1. Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John
6 3h 98 Wiley & Sons: New York, 1999.
2. Kocienski, P. J. Protecting groups, 3rd ed.; G. Thieme: Stuttgart, New York, 2004.
3. Selected references for p-methoxybenzyl ether formation: (a) Marco, J. L.;
7 BocHN 4h 95 Hueso-Rodriquez, J. A. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 24592462; (b) Takaku, H.;
Ueda, S.; Ito, T. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 53635366; (c) Nakajima, N.; Horita,
K.; Abe, R.; Yonemitsu, O. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 41394142; Selected
references for p-methoxybenzyl ether deprotection: (d) Oikawa, Y.; Yoshioka,
T.; Yonemitsu, O. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 885888; (e) Johansson, R.;
8 0.5 h 98 Samuelsson, B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1984, 23712374; (f) Bartoli, G.;
Dalpozzo, R.; De Nino, A.; Maiuolo, L.; Nardi, M.; Procopio, A.; Tagarelli, A. Eur. J.
Org. Chem. 2004, 21762180; (g) Cappa, A.; Marcantoni, E.; Torregiani, E. J. Org.
Chem. 1999, 64, 56965699; (h) Sharma, G. V. M.; Reddy, Ch. G.; Krishna, P. R. J.
a Org. Chem. 2003, 68, 45744575; (i) Yadav, J. S.; Mashram, H. M.; Sudershan, G.;
[DMPMOR] = 0.5 M, 10 mol % CuBr2.
b
Sumitra, G. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 30433046; (j) Yadav, J. S.; Reddy, B. V. S.
Isolated yields of pure product after complete conversion unless otherwise Chem. Lett. 2000, 566567; Selected references for p-methoxy-substituted
stated. trityl ether: (k) Weissman, S. A.; Zewge, D. Tetrahedron 2005, 61, 78337863.
4. Bikard, Y.; Weibel, J.-M.; Sirlin, C.; Dupuis, L.; Loefer, J.-P.; Pale, P. Tetrahedron 8. The current costs of PdCl2 and PdCl2(MeCN)2 are, respectively, 90 /g and 104 /g.
Lett. 2007, 48, 88958899. 9. Randazzo, G.; Capasso, R.; Cicala, M. R.; Evidente, A. Carbohydr. Res. 1980, 85,
5. Bikard, Y.; Mezaache, R.; Weibel, J.-M.; Benkouider, A.; Sirlin, C.; Pale, P. 298301.
Tetrahedron 2008, 64, 1022410232. 10. Comprehensive Coordination Chemistry; McCleverty, J. A., Meyer, T. B., Eds.;
6. (a) Liu, T. Z.; Lee, S. D.; Bhatnagar, R. S. Toxicol. Lett. 1979, 4, 469473; (b) Elsevier: Pergamon, 2003.
Garrett, C. E.; Prasad, K. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 889900; (c) Carey, J. S.; 11. (a) Jazdzewski, B. A.; Tolman, W. B. Coord. Chem. Rev. 2000, 200202. 633685;
Laffan, D.; Thomson, C.; Williams, M. T. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 23372347; (b) Karlin, K. D.; Tieklar, Z. Bioinorganic Chemistry of Copper; Springer: Berlin,
(d) Melber, C.; Mangelsdorf, I.. In Palladium Toxicity in Animals and in In Vitro 1993; (c)Multi-step Enzyme Catalysis; Garcia-Junceda, E., Ed.; Wiley-VCH:
Test SystemsAn Overview in Palladium Emissions in the Environment; Springer, Weinheim, 2008.
2006; For a new, simple and smart Pd-detection method, see: (e) Song, F.; 12. Control experiments revealed that the trityl group was deprotected under
Garner, A. L.; Koide, K. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1235412355. these conditions,8 but trans-protection also occurred. We are currently
7. (a) Rauch, S.; Morrison, G. M. In Trace Element Speciation for Environment, Food exploring this aspect.
and Health; Ebdon, L., Ed.; Royal Society of Chemistry, 2001; (b)Palladium 13. Wang, J.; Zhang, C.; Qu, Z.; Hou, Y.; Chen, B.; Wu, P. J. Chem. Res. (S) 1999, 294
Emissions in the Environment; Zereini, F., Alt, F., Eds.Analytical Methods, 295.
Environmental Assessment and Health Effects; Springer, 2006.
Contents lists available at SciVerse ScienceDirect
Tetrahedron Letters
Copper(II) bromide as efcient catalyst for silyl- to bisarylmethyl ethers

interconversion (transprotection)
Simon Specklin a, Florian Gallier a, Roa Mezaache b, Hassina Harkat b, Ynimgu Albert Dembel c,
Jean-Marc Weibel a,, Aurlien Blanc a, Patrick Pale a,
a
Laboratoire de Synthse et Ractivit Organiques, Associ au CNRS, Institut de Chimie de Strasbourg UMR 7177, Universit de Strasbourg, 67000 Strasbourg, France
b
Laboratoire de Chimie et Chimie de lEnvironnement, Dpartement de Chimie, Facult des Sciences, Universit de Batna, Batna 05000, Algeria
c
Laboratoire de chimie, FMPOS, Universit de Bamako, Mali
Article history: Primary and secondary silylated alcohols are easily converted to bis(methoxyphenyl)methyl (BMPM)
Received 4 July 2011 ethers in good yields using CuBr2 as catalyst in acetonitrile at room temperature. Various other protecting
Revised 2 August 2011 groups are compatible with this mild and convenient process.
Accepted 24 August 2011
2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.
Available online 1 September 2011
Keywords:
Protecting group
Transprotection
Copper
Silyl
Alcohol
Organic synthesis of complex molecular structures is still heav- salts have already been applied in a few protection or deprotection
ily relying on selective protection and deprotection of functional reactions. Trityl,8 tert-butyldimethysilyl9 ethers and acetals,10 such
groups.1,2 Selectivity and compatibility in these critical steps are as tetrahydropyranyl or ethoxyethyl can be cleaved in the presence
often at the heart of a successful synthesis,2,3 and it is not so rare of copper(II) salts (Scheme 2, Eq. 1). So far, only two examples of
in total syntheses that a protecting group has to be changed for an- transprotection, both to acetate, has been reported with copper(II)
other one, more compatible with the next steps of the synthesis.3 salts (Scheme 2, Eqs. 2 and 3).11 So, the transprotection of silyl to
This is usually performed by deprotection and reprotection. Trans- BMPM ethers would offer a new, mild, and interesting method
protection, converting one protecting group to another, usually for organic synthesis. We now report here our results in this area.
from a different orthogonal set, in a single step would be a better As for our protection and deprotection of alcohols as diaryl-
choice.2 However, straightforward methods for such transprotec- methyl ethers,6 copper bromide(II) proved to be the most efcient
tion are surprisingly scarce.2,4 copper catalyst for the interconversion of silyl ethers to diarylmeth-
Developing new conditions for the protection and deprotection yl ethers.12 To examine the importance of the nature of the silyl
of alcohols recently led us to introduce diarylmethyl ethers as pro- group in the outcome of this transformation, hexanol was protected
tecting groups using palladium(II) salts5 and more recently cop- with silyl groups of various bulkiness and electronic properties and
per(II) bromide6 as catalysts (Scheme 1, Eq. 1). During our the corresponding derivatives were submitted to copper(II) bromide
investigations, we demonstrated that copper(II) bromide induced
the formation of diarylmethyl cations. We thus wondered if cop-
per(II) could also catalyze the interconversion of silyl ethers to
bis(methoxyphenyl)methyl (BMPM) ethers (Scheme 1, Eq. 2).
Copper(II) salts are cheap, nontoxic, soft and mild Lewis acids,
widely used in organic synthesis.7 Among other things, copper(II)
Corresponding authors. Tel./fax: +33 390 24 15 17.

E-mail addresses: jmweibel@unistra.fr (J.-M. Weibel), ppale@unistra.fr, ppale@ Scheme 1. Palladium and copper-promoted protection/deprotection of alcohols
chimie.u-strasbg.fr (P. Pale). (Eq. 1) and copper-promoted transprotections of silylethers (Eq. 2).
0040-4039/$ - see front matter 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.
doi:10.1016/j.tetlet.2011.08.148
S. Specklin et al. / Tetrahedron Letters 52 (2011) 58205823 5821
Scheme 3. Copper-promoted transprotection of an alcohol compared to its

protection.
Scheme 2. Known copper-promoted deprotections and transprotection of alcohols.
and bis(methoxyphenyl)methanol (BMPM-OH) in acetonitrile at

room temperature (Table 1).
The bis(methoxyphenyl)methyl (BMPM) ether derived from
hexanol was produced in every case investigated, but at different
rates. Monitoring the reaction revealed that TES, TPS, and TBS
ethers exhibited a higher kinetic interconversion at the beginning
of the transformation compared to TIPS and TBDPS ethers, the lat-
ter being by far the slowest to interconvert (entry 5 vs 4 vs 13).
The reaction rates were thus mostly dependent on the size of the
Scheme 4. Proposed mechanism for the Cu(II)-catalyzed interconversion of silyl
substituents at the core Si atom. Interestingly, they approximately ethers into BMPM ethers.
followed the rate order of acid-catalyzed hydrolysis of silyl ethers,
known to be due to increasing substituent size and electronic ef-
fects around the Si atom. 2 ion,13 the dimethoxybenzhydryl carbocation could then be trapped
It is worth noting that in all these transformations, except for by the oxygen atom of the silyl ether, providing a silyl diarylmethyl
that with a TPBDS group, we did not see the formation of hexanol. oxonium intermediate (B in Scheme 4) while weakening the SiO
Such observations suggested a direct transprotection and not a bond. Hydroxide ion transfer to the silyl atom would then give
stepwise process, including deprotection and re-protection. the corresponding silanol, generating the transprotected product
To clarify this mechanistic aspect, 4-benzyloxybutanol was pro- while regenerating the copper catalyst.
tected using classical conditions into its TIPS ether. The latter was With such a mechanism, it was tempting to check whether
submitted to copper dibromide and BMPM-OH. As expected, trans- other protecting groups known for their cation stabilizing proper-
protection rapidly occurred in high yield but the concomitant ties would react or not. We thus screened several other groups in
formation of the deprotected 4-benzyloxybutanol was observed the transprotection from silyl ethers to other alcohol protecting
with a nonnegligible yield (Scheme 3). However, the protection groups (Table 2). Compared to BMPM-OH, the less cation-stabiliz-
of 4-benzyloxybutanol in the presence of copper dibromide and ing diphenylmethanol (DPM-OH) cleanly reacted but at a slower
BMPM-OH required a longer reaction time (at least 2 h vs rate, giving within the same duration the corresponding DPM ether
40 min). These results also suggest a direct transprotection rather with a lower yield (entry 2 vs 1). The same trend was observed for
than a stepwise process, although the latter cannot entirely be trityl (entries 3 and 4) and benzyl derivatives (entries 5 and 6). Tri-
ruled out. phenylmethanol (Tr-OH) was able to achieve the transprotection
From these results, we can infer the following mechanism from silyl to trityl ethers, but very slowly, while the monometh-
(Scheme 4). As shown earlier,6 copper(II) bromide probably acts oxytrityl analog reacted more rapidly, giving the corresponding
as Lewis acid. Reacting with BMPM-OH, it would provide the dim- ether in reasonable yield (entry 4 vs 3). The reactivity difference
ethoxybenzhydryl carbocation and a hydroxycuprate (A in Scheme between di- vs triarylmethyl derivatives could be ascribed to the
4). In close analogy to reactions promoted by the trityl carbocat- bulkiness of the latter, as one could expect with the intermediate
Table 1 Table 2
Screening of silyl groups proned to interconversiona Screening of other related protecting groupsa
Entry PG-OH Time (h) Yielda (%)

b
Entry Silyl group Time (h) Yield (%) 1 BMPM-OH 2 90
1 SiEt3 2 90 2 DPM-OH 2 45b
2 SiPh3 2 86c 3 Tr-OH 22 42
3 SitBuMe2 2 81 4 MeOTr-OH 2 56b
4 SiiPr3 2 78 5 Bn-OH 24 c
5 SitBuPh2 18 43d 6 PMB-OH 12 30
a
a
[BMPM-OH] = 1 M, [R-OSiR3] = 0.9 M, [Cu2+] = 0.1 M. Isolated yields of pure product; the starting material accounted for the mass
b
Isolated yield after complete conversion. balance unless otherwise stated.
b
c
Estimated yield; due to contamination by bis(methoxyphenyl)methane. Degradation also occurred.
c
d
Hexanol was detected as well as some starting material. No reaction.
5822 S. Specklin et al. / Tetrahedron Letters 52 (2011) 58205823
formation of a silyl arylmethyl oxonium species (cf. Scheme 4). As be more or less easily transprotected depending on the silyl group
expected, the less cation-stabilizing benzyl derivatives compared nature, as shown in the reactions of TBS- and TIPS-isomenthol (en-
to the two preceding series proved less reactive. The simplest ben- try 4 vs 5). It is nevertheless worth noting that during these reac-
zyl alcohol did not react, while the para-methoxybenzyl analog did, tions, the transprotected product was obtained without
but again very slowly, inducing a low yield of the transprotected isomerization, ruling out other cationic mechanisms. Allylic and
product (entry 6 vs 5). benzylic silylated alcohols readily react, cleanly giving the corre-
With these results in hand, we then determined the scope and sponding BMPM ethers (entries 6 and 7). Particularly noteworthy
limitation(s) of this copper-catalyzed transprotection from silyl- in the latter series is the geranyl derivative, which did not rear-
to BMPM ethers (Table 3). As expected, primary and secondary range under such conditions, in agreement with the proposed
alcohols were easily transprotected whereas tertiary alcohols were mechanism (entry 7). We were also glad to notice that even prop-
unreactive (entries 12 vs 3). The latter result is in agreement with argyl silyl ethers gave the transprotected product in a very rapid
the proposed mechanism, especially with the strain occurring in and clean reaction, with or without protection of the terminal
the silyl arylmethyl oxonium intermediate (B in Scheme 4). As sus- acetylenic moiety (entries 8 and 9). In the latter, the selectivity is
pected on these bases, hindered secondary silylated alcohols noteworthy, since only the O-silyl group reacted and not the C-silyl
proved sensitive to the bulkiness of the silyl group, and they could group (entry 9). In contrast, silylated phenols led to complex
Table 3
Scope and limitation for BMPM ether transprotectiona
Entry Substrates Products Time (h) Yieldb (%)
1 2 78
2 4 74
3 24 e
4 4 10c,d
5 4 82
6 4 84
7 5 77
8 1 86
9 1.5 89
10 4 e
11 3 92
12 2 100
13 1 86
14 24 58
15 1.5 73
16 12 48c,d
17 12 40c,d
a
[BMPMOH] = 1 M, [ROSiR3] = 0.9 M, CuBr2 10 mol%.
b
Isolated yields of pure product after complete conversion unless otherwise stated.
c
The starting material was also recovered.
d
Estimated yield; due to some contamination by bis(methoxyphenyl)methane.
e
No transprotection and degradation occurred.
S. Specklin et al. / Tetrahedron Letters 52 (2011) 58205823 5823
reaction mixtures, in which the expected transprotected product References and notes
can hardly be detected (entry 10).
Having surveyed the scope of this transprotection with various 1. Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; J.
Wiley & Sons: New York, 1999.
alcohols, we then briey investigated the orthogonality of this 2. Kocienski, P. J. Protecting groups, 3rd ed.; G. Thieme: Stuttgart: New York, 2004.
method with other protecting groups. Benzyl, ester, acetal, and car- 3. (a) Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. Classics in Total Synthesis; Wiley-VCH:
bobenzyloxy (CBz) groups proved compatible with this transpro- Weinheim, 1996; (b) Nicolaou, K. C.; Snyder, S. A. Classics in Total Synthesis II;
Wiley-VCH: Weinheim, 2003; (c) Nicolaou, K. C.; Chen, J. S. Classics in Total
tection procedure (entries 1115). However, Boc-protecting Synthesis III; Wiley-VCH: Weinheim, 2011.
groups gave less satisfactory results, surprisingly inducing a very 4. For selected exemples of transprotection: (a) Rawal, V. H.; Michoud, C.;
slow reaction but without BOC deprotection14 (entries 16 and 17). Monestel, R. F. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 30303031; (b) Roos, E. C.; Bernab,
P.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N.; Kaptein, B.; Boesten, W. H. J. J. Org. Chem.
In summary, we have further expanded the scope of synthetic
1995, 60, 17331740; (c) Furln, R. L. E.; Mata, E. G. ARKIVOC 2003, x, 3240;
applications of copper salts in organic chemistry, demonstrating through organocatalysis, see: (d) Poisson, T.; Dalla, V.; Papamicael, C.; Dupas,
that transprotection from silyl to diarylmethyl ethers can be G.; Marsais, F.; Levacher, V. Synlett 2007, 381386; through Cu-catalysis,see:
achieved in good to high yields with CuBr2 as catalyst at room tem- (e) Chandra, K. L.; Saranavan, P.; Singh, V. K. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5309
5311; through Fe-catalysis, see: (f) Asadolah, K.; Heravi, M. M. Monatsh. Chem.
perature. With very mild conditions, with a wide tolerance to other 2007, 138, 867869; (g) Ganem, B.; Small, V. R. J. Org. Chem. 1974, 39, 3728
protecting groups, this new interconversion of silyl to diarylmethyl 3730; (h) Harjani, J. R.; Nara, S. J.; Salunkhe, M. M. Nucleosides, Nucleotides &
protecting groups will nd applications in organic synthesis, espe- Nucleic Acids 2005, 24, 819822; (i) Bourdreux, Y.; Lemtais, A.; Urban, D.;
Beau, J.-M. Chem. Commun. 2011, 47, 21462148; through other catalysis, see:
cially in the total synthesis of natural products. (j) Oriyama, T.; Oda, M.; Gono, J.; Koga, G. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2027
Further works are now in progress to further explore the scope 2030; (k) Norsikian, S.; Holmes, I.; Lagasse, F.; Kagan, H. Tetrahedron Lett. 2002,
of this reaction and to apply them in total synthesis. 43, 57155717.
5. (a) Bikard, Y.; Weibel, J.-M.; Sirlin, C.; Dupuis, L.; Loefer, J.-P.; Pale, P. Tetrahedron
Lett. 2007, 48, 88958899; (b) Bikard, Y.; Mezaache, R.; Weibel, J.-M.; Benkouider,
Typical procedure for the transprotection of silyl alcohols with A.; Sirlin, C.; Pale, P. Tetrahedron 2008, 64, 1022410232.
6. Mezaache, R.; Dembl, Y. A.; Bikard, Y.; Weibel, J.-M.; Blanc, A.; Pale, P.
BMPM-OH
Tetrahedron Lett. 2009, 50, 73227326.
7. Modern Organocopper Chemistry; Krause, N., Ed.; Wiley: New-York, 2002.
To a solution of the silylated substrate (0.9 mmol) in dry CH3CN 8. Pathak, A. K.; Pathak, V.; Seitz, L. E.; Tiwari, K. N.; Akhtar, M. S.; Reynolds, R. C.
(1 mL) at room temperature under argon, was added bis(4- Tetrahedron Lett. 2001, 42, 77557757.
9. (a) Tan, Z. P.; Wang, L.; Wang, J. B. Chin. Chem. Lett. 2000, 11, 753756; (b)
methoxyphenyl)methanol (244 mg, 1 mmol) and copper(II) bro- Bhatt, S.; Nayak, S. K. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 83958399.
mide (22 mg, 0.1 mmol). The reaction was monitored by TLC. After 10. Wang, J.; Zhang, C.; Qu, Z.; Hou, Y.; Chen, B.; Wu, P. J. Chem. Research (S) 1999,
completion, the reaction mixture was concentrated under vacuum 294295; (b) Saravanan, P.; Chandrasekhar, M.; Anand, R. V.; Singh, V. K.
Tetrahedron Lett. 1998, 39, 30913092.
and then diluted with Et2O (20 mL) and water (20 mL). After parti- 11. For Cu-catalyzed transprotection to acetates, see Refs. 4e,f and Bhatt, S.; Nayak,
tioning, the aqueous layer was extracted three times with Et2O and S. K. Lett. Org. Chem. 2008, 5, 435443. For a specic Cu-catalyzed
the combined organic layers were dried over Na2SO4. The crude transprotection and reaction in glycochemistry, see: Franais, A.; Urban, D.;
Beau, J.-M. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 86628665.
product was then puried by ash chromatography over silica gel. 12. Copper sulfate, chloride, acetate and triate were examined as in Ref. 6.
13. (a) Mukaiyama, T.; Kobayashi, S.; Murakami, M. Chem. Lett. 1984, 17591762;
Acknowledgments (b) Mukaiyama, T.; Kobayashi, S.; Murakami, M. Chem. Lett. 1985, 447450; (c)
Kobayashi, S.; Murakami, M.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1985, 15351538; (d)
Ohshima, M.; Murakami, M.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1985, 18711874.
The authors thank the CNRS, the French Ministry of Research for 14. N-Boc derivatives are known to undergo deprotection with active silylation
nancial support, the CMEP-Tassili exchange program for support reagent (see Sakaitani, M.; Ohfune, Y. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 55435546
and J. Org. Chem. 1990, 55, 870876) and the silyl oxonium intermediate (B in
to RM and HH, and the French embassy in Mali for nancial sup-
Scheme 4) could have acted as such.
port to Y.A.D.
Tetrahedron Letters
Copper(II) bromide as an efcient catalyst for acetal to bisarylmethyl

ether interconversion
Roa Mezaache a,b, Hassina Harkat a,b, Julie Obszynski b, Abdelhamid Benkouider a, Aurlien Blanc b,
Jean-Marc Weibel b,, Patrick Pale b,
a
Dpartement de Pharmacie, Facult de Mdecine, Universit de Batna, Batna 05000, Algeria
b
Laboratoire de synthse, ractivit organiques, et de catalyse, Institut de Chimie, UMR7177-CNRS, Universit de Strasbourg, 4 Rue Blaise Pascal, 67070 Strasbourg, France
Article history: Transprotection of acetals to bis(methoxyphenyl)methyl (BMPM) ethers can be efciently achieved in the
Received 13 August 2014 presence of copper dibromide as catalyst in acetonitrile at room temperature. Acetals are conveniently
Revised 20 October 2014 and selectively converted to the corresponding mono-protected diol with bis(methoxyphenyl)methyl
Accepted 21 October 2014
isopropyl ether (BMPMOiPr) as the reagent. This new practical reagent allows the BMPM transfer to
Available online 28 October 2014
1,3-dioxolanes or 1,3-dioxanes under copper catalysis. The reaction conditions are also very mild and tol-
erant to various functional groups, including other protecting groups.
Keywords:
2014 Published by Elsevier Ltd.
Protecting group
Transprotection
Acetal
Alcohol
Copper
Acetal is the most common functional group in nature, due to carbamates into amides,13 N-Fmoc into S-uorenylmethyl in cys-
its ubiquitous presence as glycosidic linkage in carbohydrates teine and peptides.14
and most glycoconjugates, the most abundant natural products Following our work on diarylmethyl ethers15 as alcohol protect-
on earth.1 Other natural products, such as ionophore antibiotics2 ing groups revealing their orthogonal protection and deprotection
and some pheromones,3 also contain such motif, mostly as spirok- compared to classical benzyl-type groups using palladium(II)
etal. Acetals are also common protecting groups in organic salts16 or copper(II) bromide17 as catalysts (Scheme 1, Eq. 1), we
synthesis.4 recently showed that copper(II) bromide can catalyze the intercon-
Despite their interest, acetal protecting groups sometimes version of silyl ethers to bis(methoxyphenyl)methyl (BMPM)
require to be exchanged by another group, especially in total syn- ethers (Scheme 1, Eq. 2).18 We now report the transprotection of
thesis due to compatibility reasons,5 and more recently, for the val- acetonides and related acetals to our recently introduced
orization of glycerol from biomass as gasoline or diesel additives.6 bis(methoxyphenyl)methyl (BMPM) ethers (Scheme 1, Eq. 3).
Classically achieved through deprotection and reprotection, such
sequence would be more convenient by direct exchange. Although
valuable, such transprotections, converting one protecting group to
another, usually from a different orthogonal set, are surprisingly
scarce.4a
Known transprotections include the transformation of enol
ethers into ketals7 or thioketals,8 the conversions of silyl or THP
ethers into benzyl ethers or esters,9 including acetates,10 alkyl
ethers to esters,10a,11 thioesters into thioethers or thioketals,12 allyl
Corresponding authors. Tel.: +33 368 85 15 86 (J.-M.W.); tel.: +33 368 85 15 17 Scheme 1. Diarylmethyl derivatives as protecting group: palladium and copper-
(P.P.). promoted protection or deprotection of alcohols (Eq. 1); copper-promoted trans-
E-mail addresses: jmweibel@unistra.fr (J.-M. Weibel), ppale@unistra.fr (P. Pale). protection of silyl ethers (Eq. 2) and the present transprotection of acetal (Eq. 3).
http://dx.doi.org/10.1016/j.tetlet.2014.10.115
0040-4039/ 2014 Published by Elsevier Ltd.
The results gained from our preceding investigations with silyl Table 1
ethers18 suggested a mechanism involving the transient formation Screening of conditions for the acetal to BMPM ether interconversiona
of an ion pair with a hydroxycuprate and a bisbenzhydryl-type car-

bocation (A in Scheme 2), the latter acting as a Lewis acid toward
the oxygen atom of a silyl ether ultimately leading to transprotec-
tion. If true, this suggests to use this ion pair toward acetals
(Scheme 2). Indeed, interaction and ligation of the bisbenzhyd- Entry Reagent Time (h) Conv.b (%) Yieldc (%) 2:3
ryl-type carbocation to one acetal oxygen would give the oxonium
1 BMPMOH 8 85 72 3:1
species B, in which the acetal would be broken and one oxygen 2 (BMPM)2Od 4.5 100 100 1:1
would be already converted to ether. Hydroxide ion transfer from 3 BMPMOAc 48 50 32 1:0
the hydroxycuprate anion would then generate the corresponding 4 BMPMOMe 6.5 50 46 4:1
ether hemiacetal C, giving the transprotected product, while regen- 5 BMPMOiPr 4.5 100 88 3:1
6 BMPMOiPr 4 0 e
erating the copper catalyst. Furthermore, the size of the bis-
without CuBr2
benzhydryl moiety could lead to regioselective opening of the
a
acetal, as in the well known reductive opening of acetals, especially [BMPM-OR] = 1.1 M, [acetal] = 1 M, [Cu2+] = 0.1 M.
b
Based on the recovered starting materials.
in carbohydrate chemistry,19 and impede the further protection of c
Cumulative isolated yield of 2 and 3, without taking into account conversion.
the so-formed hydroxy group. d
0.55 equiv was used.
To explore this chemistry, we submitted acetonides derived e
Starting material recovered.
from glycerol to the best conditions achieved for the transprotec-
tion from silyl to diarylmethyl ethers, that is, with copper(II) bro-
mide (10 mol %) in acetonitrile at room temperature.18 As shown
in our earlier work in this area, bis(methoxyphenyl)methanol (entry 1). As anticipated (see above), the monoether 2 was selec-
(BMPM-OH) partly dimerized in this reaction, but the so-formed tively produced. The multiplicity of the hydrogen atom of the
ether (BMPM)2O disappeared during the reaction course, probably hydroxyl group in 1H NMR in deuterated benzene (doublet at
being in equilibrium with the ion pair already mentioned 2.35 ppm) allowed to unambiguously determine the structure of
(Scheme 3; R = H). The latter can be a source of the bisbenzhyd- compound 2. However, and quite surprisingly, 2 was also accom-
ryl-type carbocation and thus used as reagent. On the other hand, panied by the corresponding diether 3 in which the acetal was fully
this equilibrium could be controlled and even suppressed depend- replaced by two ethers. The latter was characterized by the pres-
ing on the leaving group ability of the OR moiety (Scheme 3) if dia- ence in 1H NMR spectra of two methine hydrogens from both benz-
rylmethyl ethers or esters are used as reagents. Therefore, we rst hydryl moieties (5.71 and 5.25 ppm in C6D6). The in situ formation
examined the importance of the BMPM sources. The acetonide of of (BMPM)2O (see Scheme 3) also led to the concomitant formation
glycerol monoprotected with a pivaloyl group 1 was submitted of water, leading to 10% of 2,3-dihydroxypropyl pivalate through a
to various BMPM derivatives in the presence of copper dibromide more conventional mechanism (entry 1).20 Starting from the dimer
(Table 1). mentioned above (BMPM)2O, both compounds 2 and 3 were
As expected, BMPM-OH gave transprotection products in high equally produced. Interestingly from a mechanism point of view
yield, although the conversion was not complete even after 8 h (see below), the reaction was rather fast and very efcient, with
an almost quantitative transprotection (entry 2). On the other
hand, the BMPM acetate led to the sole formation of monoether
2 but with half conversion despite a very long reaction time (entry
3). Surprisingly, simple BMPM ethers proved effective and selec-
tive, but to various extents depending on their ether moiety. With
the methoxy BMPM, only half conversion could be achieved after
6.5 h, but a good selectivity in favor of 2 was observed (entry 4).
In sharp contrast, the isopropoxy BMPM rapidly and almost quan-
titatively provided the monoether 2 as the main product, still with
the diether 3 but with a good selectivity in favor of the former
(entry 5). Control experiment without copper salt did not lead to
any transformation and only the starting materials were recovered
(entry 6).
Copper bromide (II) proved to be the most efcient catalyst for
the protection and deprotection of alcohol as diarylmethylethers,
as well as for the interconversion of silyl to diarylmethyl
ethers.17,18 To be sure that this catalyst was also the best for the
present acetal-to-BMPM ether interconversion, we screened sev-
eral other metal salts as catalysts with the two best BMPM
reagents identied above (Table 2). Except palladium salts, the
Scheme 2. Proposed mechanism for the Cu(II)-catalyzed interconversion of acetals
into BMPM ethers. examined Sc, Fe, Au, and In catalysts also led to the mono- and die-
thers 2 and 3 (entries 111 and 13 vs entry 12). Oxophilic catalysts
such as iron, scandium, or indium salts did not lead to full conver-
sion, except copper salts (entries 15 and 712 vs entries 6 and
13).21 The less oxophilic gold salts gave variable results, but less
effective than those achieved with copper salts. Copper(II) bromide
proved to be again the best catalyst for the transprotection of
acetal to BMPM ethers.
Solvents were also briey screened. Performing the reaction in
Scheme 3. Lewis acid-promoted dissociation of diaryl ethers. the less coordinating THF did not change much the outcome but
Table 2
Screening of catalysts for the acetal-to-BMPM ether interconversiona
Entry R Cat. Time (h) Yield 1b (%) Yield 2b (%) Yield 3b (%) Yield 4b (%)
1c BMPM FeCl3 1 10 61 16 11
2c BMPM Sc(OTf)3 1.5 25 44 22 6
3c BMPM InCl3 4 15 38 40 5
4c BMPM AuCl 2.5 30 44 14 8
5c BMPM NaAuCl4 24 10 48 35 7
6 BMPM CuBr2 4.5 0 53 47 0
7c iPr FeCl3 7 15 30 16 4
8c iPr Sc(OTf)3 6.5 10 36 18 6
9 iPr InCl3 5.5 10 58 18 11
10 iPr AuCl 8 18 13 13 n.d.d
11c iPr NaAuCl4 7 10 58 18 7
12 iPr Pd(MeCN)2Cl2 72 90 0 0 10
13 iPr CuBr2 4.5 0 64 24 0
14 iPr CuBr2 12 5 63 20 5
THF
15 iPr CuBr2 24 65 12 5 9
dioxane
16 iPr CuBr2 DCE 24 35 38 8 12
a
[(BMPM)2O] = 1 M or [BMPM-OiPr] = 1.1 M, [acetal] = 1 M, [Cu2+] = 0.1 M, in acetonitrile unless otherwise noted.
b
Isolated yield, without taking into account conversion.
c
Dichloroethane as the solvent.
d
n.d: not determined.
led to longer reaction time (entry 14 vs 13). Surprisingly, in diox- Increasing rigidity with cyclohexylidene acetal also led to some
ane, the reaction turned out to be very slow, and even after a decrease in reactivity and selectivity, but to a less extent (entry
day, the starting acetal 1 was still the major compound together 3). Lowering the size did not increase reactivity nor selectivity
with the monoether 2 (entry 15 vs 13). In a non-coordinating sol- (entries 4 and 5), while the simplest acetal seemed too fragile
vent such as dichloroethane, the reaction still proceeded but as and only led to decomposition under the reaction conditions (entry
expected, slowly although less than in dioxane (entry 16 vs 15). 6). Surprisingly, shifting from 1,3-dioxolane to 1,3-dioxane
Despite a modest conversion, the monoether 2 was strongly restored reactivity and seemed to increase the selectivity, but in
favored under these conditions. favor of the diBMPM ether (entry 7 vs 5).
The product of deacetalization, diol 4, could also be detected in To check the latter point and to invert the reaction course, we
small amounts (612%) in most cases, except with copper salts in ace- investigated the reactivity of benzylidene acetals and acetonide
tonitrile (Table 2, entries 15 vs 6). These observations tend to sup- derived from carbohydrates (entries 911). It is worth noting that
port a direct transprotection for the copper-catalyzed version. such compounds already exhibit an acetal moiety, potentially lead-
With these results in hand, we then briey examined the scope ing to competition and opening of the carbohydrate ring. Rewar-
and limitation(s) of this copper-catalyzed transprotection (Table 3). dingly, not only the carbohydrate moiety was preserved but the
Various acetals were thus prepared and submitted to the best con- regioselectivity of the acetal opening was very good and even
ditions we found, that is, with BMPM-OiPr as the reagent and with excellent starting from acetonides. Mostly or almost exclusively
10 mol % of copper dibromide in acetonitrile at room temperature. was the 6-O-monoBMPM product formed, as expected from steric
It is worth noticing that different functional groups have been constrain in such 4,6-O-benzylidene acetal derived from glucose
introduced in the selected acetals in order to look at their compat- (entry 11 vs 9, 10).
ibility with the reaction conditions. From these results, we can conrm the proposed mechanism
We rst examined the role of the acetal nature in the outcome (see Scheme 2). Copper(II) bromide acts as Lewis acid and, upon
of this transformation, since it has been showed that ring and sub- coordination to the BMPM reagent, provides dimethoxybenzhydryl
stituent sizes of acetal affect their hydrolysis.22 A series of monop- carbocation and a cuprate, The carbocation could then be trapped
ivaloyl glycerol, protected with acetals of various sizes, was by the oxygen atom of the acetal, leading to acetal opening and
prepared and engaged in the CuBr2-catalyzed transprotection. ultimately to transprotection. Such mechanism also allows to
Increasing the size, from dimethyl to diethyl, led to substantial explain the regioselectivity usually observed, based on steric
decrease in reactivity, with a signicantly lower conversion grounds (Scheme 4).
(25%) and thus lower yields, but also in selectivity with an equal In summary, we have showed that transprotection of acetals to
amount of mono and diBMPM ethers formed (entry 2 vs 1). bis(methoxyphenyl)methyl (BMPM) ethers can be efciently
achieved in the presence of copper dibromide as the catalyst at

Typical procedure: To a solution of acetal (1 mmol) and BMPMOiPr (316 mg, room temperature. Starting from disymmetric acetals, the reaction
1.1 mmol) in dry acetonitrile (1 mL) was added in one portion dried copper dibromide mostly provides the monoBMPM ether. Furthermore, the reaction
(22.5 mg, 0.1 mmol). The resulting green solution was magnetically stirred under is regioselective, producing the less bulky monoBMPM ether. The
argon at room temperature for 4.5 h. The reaction mixture was concentrated under reaction conditions are also very mild and tolerant to various func-
vacuum and then diluted with ether (15 mL) and water (15 mL). After partitioning,
the aqueous layer was extracted three times with ether (15 mL) and the combined
tional groups, including other protecting groups.
organic layers were dried over Na2SO4. After ether evaporation, the residue was then Copper(II) salts are cheap and non toxic Lewis acids; it is thus
puried by ash chromatography over silica gel. worth to develop new applications of copper salts in organic syn-
Table 3
Screening of conditions for the acetal to BMPM ether interconversiona
Entry Acetal Mono BMPM Time (h) Yieldb (%) mono:di
88
1 4.5
3:1
70c
2 4
1:1
78
3 5
2:1
75c
4 9
1.5:1
50d
5 9
1.5:1
Tracese
6 24
-
61c
7 6
1:4
75
8 7
1.4:1
55c
9 7
6:1
51c
10 7
6:1
40d
4.5 19:1
11
4 52f
42:1
a
[BMPM-OR] = 1.1 M, [acetal] = 1 M, [Cu2+] = 0.1 M.
b
Isolated yield.
c
1525% of starting material recovered.
d
30% of starting material recovered.
e
Degradation occurred.
f
Performed in THF.
of Batna Algeria for nancial support. J.O. thanks the FRC

Strasbourg for a PhD fellowship.
References and notes
1. (a) Naturally Occurring Glycosides; Ikan, R., Ed.; Wiley, 1999; (b) Kren, V.;
Martinkova, L. Curr. Med. Chem. 2001, 8, 13031328; (c) Weymouth-Wilson, A.
Scheme 4. Rational for the observed regioselectivity in the present CuII-catalyzed
C. Nat. Prod. Rep. 1997, 14, 99110.
transprotection of acetals.
2. Faul, M. M.; Huff, B. E. Chem. Rev. 2000, 100, 24072473.
3. Aho, J. A.; Pihko, P. M.; Rissa, T. K. Chem. Rev. 2005, 105, 44064440.
4. Kocienski, P. J. Protecting Groups, 3rd ed.; G. Thieme: Stuttgart. New York, 2004;
Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed.; J.
thesis.23 The present interconversion of acetals to BMPM ethers Wiley & Sons: New York, 2007.
5. (a) Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. Classics in Total Synthesis; Wiley-VCH:
offers a new tool to the chemist palette. Weinheim, 1996; (b) Nicolaou, K. C.; Snyder, S. A. Classics in Total Synthesis II;
Further work is now in progress to better delineate the scope of Wiley-VCH: Weinheim, 2003; (c) Nicolaou, K. C.; Chen, J. S. Classics in Total
this reaction and to extend its application to organic synthesis. Synthesis III; Wiley-VCH: Weinheim, 2011.
6. Hong, X.; McGiveron, O.; Kolah, A. K.; Orjuela, A.; Peereboom, L.; Lira, C. T.;
Miller, D. J. Chem. Eng. J. 2013, 222, 374381. and references therein.
Acknowledgments 7. Perron, F.; Albizati, K. M. Chem. Rev. 1989, 89, 16171661.
8. Martel, A.; Chewchanwuttiwong, S.; Dujardin, G.; Brown, E. Tetrahedron Lett.
The authors thank the CNRS France and the French Ministry 2003, 44, 14911494.
9. (a) Suzuki, T.; Kobayashi, K.; Nada, K.; Oriyama, T. Synth. Commun. 2001, 31,
of Research for nancial support, as well as the CMEP-Tassili 27612766; (b) Norsikian, S.; Holmes, I.; Lagasse, F.; Kagan, H. Tetrahedron Lett.
exchange program for support to R.M.. H.H. thanks the University 2002, 43, 57155717; (c) Iimura, S.; Manabe, K.; Kobayashi, S. J. Org. Chem.
2003, 68, 87238725; (d) Poisson, T.; Dalla, V.; Papamicael, C.; Dupas, G.; 10.1155/2013/183049); (b) Thornton, M. T.; Henderson, L. C. Org. Prep. Proced.
Marsais, F.; Levacher, V. Synlett 2007, 381386. Int. 2013, 45, 395420.
10. (a) Ganem, B.; Small, V. R. J. Org. Chem. 1974, 39, 37283730; (b) Oriyama, T.; 16. (a) Bikard, Y.; Weibel, J.-M.; Sirlin, C.; Dupuis, L.; Loefer, J.-P.; Pale, P.
Oda, M.; Gono, J.; Koga, G. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 20272030; (c) Bosch, M. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 88958899; (b) Bikard, Y.; Mezaache, R.; Weibel,
P.; Petschen, I.; A., Guerrero Synthesis 2000, 300304; (d) Chandra, K. L.; J.-M.; Benkouider, A.; Sirlin, C.; Pale, P. Tetrahedron 2008, 64, 1022410232.
Saranavan, P.; Singh, V. K. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 53095311; (e) Harjani, J. 17. Mezaache, R.; Dembl, Y. A.; Bikard, Y.; Weibel, J.-M.; Blanc, A.; Pale, P.
R.; Nara, S. J.; Salunkhe, M. M.; Sanghvi, Y. S. Nucleosides, Nucleotides Nucleic Tetrahedron Lett. 2009, 50, 73227326.
Acids 2005, 24, 819822; (f) Asadolah, K.; Heravi, M. M. Monatsh. Chem. 2007, 18. Specklin, S.; Gallier, F.; Mezaache, R.; Harkat, H.; Dembl, Y. A.; Weibel, J.-M.;
138, 867869; (g) Bhatt, S.; Nayak, S. K. Lett. Org. Chem. 2008, 5, 435443; (h) Blanc, A.; Pale, P. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 58205823.
Liu, H.-X.; Wu, Q.-P.; Shu, Y.-N.; Chen, X.; Xi, X.-D.; Du, T.-J.; Zhan, Q.-S. 19. For a recent review on reductive opening of acetals, see: a) Ohlin, M.; Johnsson,
Carbohydr. Res. 2009, 344, 23422348; (i) Du, T.-J.; Wu, Q.-P.; Liu, H.-X.; Chen, R.; Ellervik, U. Carbohydr. Res. 2011, 346, 13581370.
X.; Shu, Y.-N.; Xi, X.-D.; Zhan, Q.-S.; Li, Y.-Z. Tetrahedron 2011, 67, 20. Tan, Z.-P.; Wang, L.; Wang, J. B. Chin. Chem. Lett. 2000, 11, 753756.
10961101. 21. As already showed (see Ref. 17), other copper salts did not gave positive
11. (a) Alexakis, A.; Gardette, M.; Colin, S. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 29512954; results: CuCl2 required three times longer reaction time and is around half less
(b) Franck, X.; Figadre, B.; Cav, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 711714; (c) efcient than CuBr2; Cu(OTf)2 gave very slow reaction, 10 times longer than
Williams, C. M.; Mander, L. N. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 667669; (d) Marette, with CuBr2 for again half less efciency; CuSO4 as well as CuO did not lead to
C.; Larrouquet, C.; Tisns, P.; Deloye, J.-B.; Gras, E. Tetrahedron Lett. 2006, 47, any reaction.
69476950. 22. (a) Knowles, J. P.; Whiting, A. Eur. J. Org. Chem. 2007, 33653368; (b)
12. Iimura, S.; Manabe, K.; Kobayashi, S. Org. Lett. 2003, 5, 101103. Fedorenko, V. Yu.; Zverev, V. V.; Shtyrlin, Yu. G.; Shaikhutdinova, G. R.;
13. Roos, E. C.; Bernab, P.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N.; Kaptein, B.; Boesten, W. Klimovitskii, E. N. Zh. Obshch. Khim. 2002, 72, 11841188; (c) Smith, C. J.; Ali,
H. J. J. Org. Chem. 1995, 60, 17331740. A.; Balkovec, J. M.; Graham, D. W.; Hammond, M. L.; Patel, G. F.; Rouen, G. P.;
14. (a) Katritzky, A. R.; Abo-Dya, N. E.; Abdelmajeid, A.; Tala, S. R.; Amine, M. S.; El- Smith, S. K.; Tata, J. R.; Einstein, M.; Ge, L.; Harris, G. S.; Kelly, T. M.; Mazur, P.;
Feky, S. A. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 596599; (b) Wehner, J. W.; Lindhorst, T. Thompson, C. M.; Wang, C. F.; Williamson, J. M.; Miller, D. K.; Pandit, S.;
K. Beilstein J. Org. Chem. 2012, 8, 21492155. Santoro, J. C.; Sitlani, A.; Yamin, T.-T. D.; ONeill, E. A.; Zaller, D. M.; Carballo-
15. For a review on diarylmethyl derivatives as protecting group, see: (a) Jane, E.; Forrest, M. J.; Luell, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 29262931.
Petursson, S. J. Chemistry 2013, 2013, Article ID 183049 (http://dx.doi.org/ 23. Modern Organocopper Chemistry; Krause, N., Ed.; Wiley: New-York, 2002.
Rsum

Rsum
La synthse de molcules complexes repose bien souvent sur un choix judicieux de
groupements protecteurs, capables de masquer une ou plusieurs fonctions durant une tape de
synthse. La slectivit et la compatibilit des conditions de protection et dprotection sont
presque toujours la cl dune synthse russie. Il est donc souhaitable et indispensable de
dvelopper de nouveaux groupes protecteurs et des conditions dutilisation les plus douces et
slectives possibles.
Ce travail de thse ralis en collaboration avec le laboratoire de Synthse et Ractivit
Organiques et de catalyse (Lasyroc) de linstitut de Chimie de Strasbourg (France) sinscrit
dans ce contexte. Notre objectif est de dvelopper de nouvelles conditions de protection et
dprotection dalcools en utilisant de nouveaux groupements protecteurs de type
diphnylmthanol (DPMOH) et bis(4-mthoxyphnyl)mthanol (BMPMOH).
La premire partie de notre travail est consacre au dveloppement dun procd original et
efficace bas sur lutilisation des catalyseurs au palladium et au cuivre dans la protection des
alcools avec le diphnylmthanol (DPMOH) et plus particulirement le 4,4-
dimthoxydiphnylmthanol (BMPMOH). Les thers de DPM et de BMPM correspondants
peuvent galement tre dprotgs slectivement dans des conditions similaires en utilisant
les mmes catalyseurs. La deuxime partie de ce manuscrit est consacre au dveloppement
dune nouvelle mthode efficace, douce et cologique de transprotection des thers de silyles
et dactals en thers de BMPM. Cette nouvelle interconversion trouvera certainement des
applications en synthse organique, surtout dans le domaine de la synthse totale de produits
naturels.
Mots cls : Protection, dprotection, transprotection, sels de palladium (PdCl2,
PdCl2(CH3CN)2) ; sels de cuivre (CuBr2).

Abstract

Abstract
The syntheses of highly functionalized molecules usually require several steps dealing with
the protection and deprotection of those functional groups. The choice of protecting groups is
often critical for synthesis success, especially for the total synthesis of complex natural
products. For this reason the objective of this thesis is the development of mild and
convenient process for protection of alcohols as diphenylmethyl (DPM) and bis(4-
methoxyphenyl)methyl (BMPM) ethers, using palladium and copper catalysts. Deprotection
could easily be achieved using the same catalysts but in ethanol.
We have further demonstrated in the second part of this thesis that transprotection from silyl
and acetals to diarylmethyl ethers can be efficiently achieved in good to high yields using
copper dibromide (CuBr2) as catalyst under very mild conditions and a wide tolerance to other
protecting groups.
Copper (II) salts are cheap and non toxic Lewis acids; it is thus worth to develop new
applications of copper salts in organic synthesis.
This new transprotection of silyl and acetals to diarylmethyl protecting groups will probably
find applications in organic synthesis, especially in total synthesis of natural products.
Key words : Protection, dprotection, transprotection, diphnylmthanol, bis(4-
mthoxyphnyl)mthanol, palladium catalysts (PdCl2, PdCl2(CH3CN)2), copper salts (CuBr2).

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REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

MINISTERE DE LENSEIGNEMENT SUPERIEUR

Melle MEZAACHE ROUFIA

Soutenue publiquement le 14/05/2017

Devant la commission dexamen :

Mohammed BENKHALED Prof. Universit de Batna 1 Prsident

Anne Universitaire : 2016/2017

Ce travail a t ralis au sein du laboratoire de synthse et ractivit organiques de la facult

de chimie de luniversit Louis Pasteur de Strasbourg -France.

Mes remerciements vont en premier lieu au Dr Abledhamid BENKOUIDER pour sa

pour la confiance quil ma accorde en plaidant ma cause auprs du laboratoire de synthse

et ractivit organiques (Strasbourg-France).

discussions enrichissantes et fructueuses entretenues durant ma prsence dans son laboratoire.

Quil soit assur de ma profonde gratitude.

Jadresse galement mes vifs remerciements et toute ma gratitude au professeur Jean-Marc

prcieux conseils, sa collaboration fructueuse, sa comptence et sa grande disponibilit qui

Je remercie profondment le professeur Mohamed BENKHALED de luniversit de Batna

juger mes travaux : le professeur Belgacem LEGSEIR de luniversit de Annaba et le

professeur Yassine BOUZAHER de luniversit de Batna.

leur aide, soutien et collaboration.

Je souhaite exprimer ma reconnaissance toute lquipe du laboratoire de synthse et

Claire Bernardon, Sophie.

Nouara, Abla, Habiba, Khadidja.

pour les nommer tous.

Jadresse mon immense gratitude aux services de RMN et de spectromtrie de Masse de

luniversit de Strasbourg pour leur comptence et leur disponibilit.

Je tiens remercier le ministre de lEnseignement Suprieur et de la Recherche Scientifique

mont apports. Quils trouvent ici lexpression de ma profonde affection.

dapprentissage ; votre soutien et votre encouragement mont toujours donn de la

A la mmoire de mon oncle Fateh

A mes chers frres : Raouf, Mouhssen, Oualid, Hichem

A mes chres surs : Yesmina, Ibtissem, Salima, Malia et Meriem

A mes chres nices : Fadoua, salsabil, daynge, ala, maram, mayassine

A mes chres cousines : Hana, Sara, Nedjoua, Mouna

A toute ma famille et amies

A tous ceux qui me sont chers

Acide para-tolunesulfonique APTS (TSOH)

Chlorure de para-mthoxybenzyle PMBCl

Chlorure de trimthylsilyle TMSCl

Fluorure de tetra-n-butylammonium TBAF

Iodure de mthyle MeI

Nitrate de cerium et dammonium CAN

Para-tolunesulfonate de pyridinium PPTS

Tribromure de bore BBr3

Triflate de trimtylsilyle TMSOTf

Triphnylmthyle (Trityle) C(Ph3)

Ether de bis(4-mthoxyphnyl)mthyle ther de BMPM

Ether de diphnylmthyle ther de DPM

Ether mono bis(mthoxyphnyl)mtyle monoBMPM

Ether di bis(mthoxyphnyl)mthyle diBMPM

Dimre de lther bis(mthoxyphnyl)mthyle (BMPM)2O

II-2-2-1-Formation des thers de benzhydryle par la catalyse acide 57

II-2-2-1-2-a-Synthse dther de DPM en utilisant un catalyseur

II-3-1-2-5-Extension et limites de la protection dalcools en thers de

Introduction et clivage des

La srine Structure chimique d'un brin d'ARN

Structure chimique d'un brin d'ADN

les parfums : citronllol, graniol, linalol, menthol, bornol, nrol.

CH3 CH3 CH3 OH

H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3

(+)-Citronllol (-)-Citronllol Graniol Linalol

les biomolcules : cholestrol, vitamine D, macrolides.

Cholestrol Vitamine D2 (Ergocalcifrol) Vitamine D3 Cholcalcifrol)