Sx ovario poliquistico*parte II

La resistencia a la insulina es una entidad que cambia totalmente el enfoque clnico del SOP, debido a que la
insulina tiene efectos mitognicos y proliferativos, especialmente en el tejido mamario y uterino, y produce
una mayor incidencia de fibroma y de cncer de mama y endometrial en estas mujeres.

La resistencia insulnica es el primer eslabn en el desarrollo de la diabetes. Tambin se asocia a un patrn

lipdico tpico, con triglicridos altos, HDL bajo, aumento de la presin arterial, disminucin del PAI (que
muchas veces se opone a la fibrinolisis) y aumento de la lipognesis in situ en las arterias, adems de
proliferacin del msculo liso y disminucin del oxido ntrico (NO) arterial, lo que conduce a aterosclerosis
prematura, mayor incidencia de diabetes y aparicin precoz de cardiopata coronaria.

La resistencia insulnica produce diferentes trastornos clnicos a lo largo de la vida. El que primero aparece es
la adrenarquia precoz, correlacionada con un aumento de la insulina y del ndice de testosterona. En todos los
estadios del desarrollo, las nias con adrenarquia prematura, o pubarquia precoz, tienen insulinemia mucho
mayor que los controles normales. En la piel, la acantosis nigricans suele ser una caracterstica clnica
prematura, que puede presentarse desde los ocho aos.

Los efectos sobre el endometrio se observan en forma ms tarda y son la proliferacin celular, tanto de las
clulas endometriales como del msculo uterino, lo que facilita la aparicin de cncer endometrial y
leiomioma. La insulina estimula la produccin de estrgenos por las clulas endometriales de manera dosis
dependiente, lo que facilita los eventos proliferativos del msculo y de las clulas endometriales.

En la mama, la insulina estimula directamente la sntesis in situ de estrgenos y de varios factores de

crecimiento (IGF, TGF), que actan como promotores tumorales y que se producen tanto en el tejido adiposo
como en el parnquima mamario. Esto facilita la proliferacin y la posterior evolucin maligna de las clulas
mamarias.

En las mujeres con SOP embarazadas se observa mayor incidencia de diabetes gestacional que en los
controles normales, probablemente porque el embarazo es una entidad que agrava la resistencia a la insulina.

El perfil lipdico de estas pacientes tiene caractersticas similares al de otras alteraciones que cursan con
resistencia a la insulina: colesterol total elevado, triglicridos elevados y colesterol HDL disminuido. La
disminucin de HDL se observa tanto en mujeres delgadas como en obesas, lo que traduce que esta alteracin
no se debe a la obesidad, sino al SOP. Adems, esta alteracin del perfil lipdico tambin se agrava con la
edad, debido a que la resistencia a la insulina aumenta, al igual que los niveles de insulina.

Con respecto a la enfermedad aterosclertica, la incidencia y la gravedad de la enfermedad coronaria es

mucho mayor en las mujeres con SOP que en sus contrapartes normales, igual que la aterosclerosis carotdea.
Se ha descrito que 42% de las mujeres que acuden a realizarse angiografa por sospecha de enfermedad
coronaria son portadoras de SOP. En ellas tambin est muy disminuida la liplisis abdominal.

La incidencia de diabetes es siete veces mayor en mujeres con ovario poliqustico, y puede aumentar con la
obesidad, los antecedentes familiares de diabetes y la ingesta de anticonceptivos orales, que agravan la
resistencia a la insulina.

Fisiopatologa de la accin insulnica sobre el ovario poliqustico

Se ha demostrado que la insulina aumenta exageradamente en respuesta a la glucosa, y que la insulina y la

testosterona tienen una relacin directa y positiva. En un estudio in vitro, De Barbieri not que la
estimulacin de cultivos de tejido ovrico con LH produca una elevacin de la testosterona y de la
androstenediona en el ovario menor que la estimulacin con insulina, o sea, que la produccin de testosterona
en respuesta a la insulina era mayor que la produccin en respuesta a LH.
En nuestro estudio in vitro, realizado en clulas de la teca interna, se observ que la adicin de insulina
produca aumento de la testosterona, lo que no ocurra en clulas similares procedentes de ovarios normales.
Esto llev a pensar que la insulina actuara por medio de un receptor especial, diferente del que existe en el
msculo y que es dependiente de inositolglican; al agregar este compuesto se produjo un aumento de la
testosterona similar al observado con la insulina.

As se demostr que la insulina acta en el ovario por medio del receptor de inositolglican, lo que explica por
qu en estas pacientes la insulina no acta normalmente en el msculo y en cambio, es tan activa en el ovario.
Lo que ocurre es que en el ovario utiliza un receptor que no es resistente a la insulina, a diferencia del
receptor muscular, que s lo es.

En ese estudio, al agregar anticuerpos contra los receptores de inositolglican se inhiba completamente el
aumento de la testosterona, tanto en respuesta a la insulina como al inositolglican, lo que indica que ambos
utilizan el mismo receptor.

En 1989, Nestler y colaboradores publicaron un estudio de gran importancia, en el que utilizaron diazoxide
para frenar directamente la secrecin de insulina por las clulas beta. En ese estudio se observ que, al
disminuir la insulina, disminua la testosterona libre y aumentaba la globulina ligadora de hormonas sexuales,
lo que daba a entender que la insulina estimulaba directamente la testosterona, de modo que sta no aumenta
en el SOP por la resistencia a la insulina, sino por accin directa de sta.

En otro estudio se hizo lo contrario: en vez de frenar la insulina, se fren la sntesis de andrgenos con
agonistas GnRH y se observ que al disminuir los andrgenos no hubo cambios en los niveles de insulina, lo
que demostr que la resistencia a la insulina precede a la hiperandrogenicidad, y no al contrario; es decir, la
insulina estimula el aumento de testosterona y no al revs.

En un estudio acerca del efecto de la dieta sin medicamentos para bajar de peso, se observ que el descenso
de peso se acompa de una disminucin de la insulina, que en las mujeres con SOP se acompa de una
disminucin de la testosterona y de la testosterona libre, y que en las mujeres normales, en cambio, no hubo
alteraciones en la testosterona. En los dos grupos de mujeres disminuy la insulina, ya que en ambos eran
obesas.

En un estudio posterior, planteamos que la insulina acta directamente sobre la 17-hidroxilasa, estimulando
las enzimas del ovario dependientes del citocromo P450-7alfa, cuya principal representante es la 17-
hidroxilasa, que es la enzima limitante de la produccin de testosterona en el ovario. La insulina tambin
actuara directamente en la hipfisis, aunque los estudios no han sido totalmente probados, pero hay indicios
de que la insulina podra tener una accin directa y estimular la LH.

En resumen, la insulina estimula a la 17-hidroxilasa, tanto directamente como mediante la LH. De esto se
deriva un test diagnstico muy importante, que consiste en administrar GnRH en forma aguda; cuando la 17-
hidroxilasa tiene una respuesta exagerada, tambin se produce un aumento exagerado de la 17-
hidroxiprogesterona, lo que tiene validez diagnstica en el SOP. Es decir, si se administra GnRH a las
mujeres con ovario poliqustico, los niveles de 17-hidroxiprogesterona aumentan ms que en las mujeres
normales.

En un estudio se administr metformina, que aumenta la sensibilidad a la insulina, y, junto con una
disminucin de la insulina, se observ una disminucin de la respuesta al test de GnRH. ste produjo un
menor aumento de la 17-hidroxiprogesterona, lo que indica que, adems de la insulina, disminuy la actividad
de la 17-hidroxilasa. La respuesta de la LH al test tambin fue menor al disminuir la insulina en respuesta a
la metformina. Junto con la disminucin de la actividad de la 17-hidroxilasa hubo 44% de reduccin de la
testosterona libre.
En otro estudio se observ una respuesta similar en mujeres delgadas, portadoras de ovario poliqustico e
insulinorresistentes, aunque en menor grado que las mujeres obesas. En ellas hubo una disminucin similar de
la testosterona asociada a metformina y una disminucin de la respuesta de la 17-hidroxiprogesterona y
del peak de LH. Lo expuesto demuestra que la insulina estimula la testosterona.

Al estudiar la ovulacin de las pacientes con ovario poliqustico se observ que la respuesta a clomifeno se
relacionaba con el grado de obesidad. Mientras ms obesas eran las pacientes sometidas a induccin de la
ovulacin, mayor dosis de clomifeno necesitaban, lo que se atribuy al aumento de los niveles de insulina
secundario a la obesidad y a que la insulina interfiere la accin del clomifeno sobre la ovulacin.

En ese estudio tambin se indic metformina para disminuir la insulina, con lo que disminuy la testosterona
libre de manera similar a lo observado en los trabajos previos, en los que hubo un aumento significativo de la
ovulacin, tanto espontnea como inducida por clomifeno, en las pacientes tratadas con metformina,
sugiriendo que el factor que impide la accin del clomifeno, y que impide la ovulacin en las pacientes con
SOP, es la insulina.

En otro estudio se plante que el receptor de inositolglican podra facilitar la accin de la insulina en el ovario
poliqustico, al aumentar la sensibilizacin de dichos receptores. Para comprobarlo, se administr
inositolglican a estas pacientes y se observ una disminucin de la resistencia insulnica en forma similar que
con la metformina. Tambin disminuy significativamente el nivel de testosterona y la ovulacin espontnea
fue mucho ms frecuente en las pacientes que recibieron inositolglican que en las que no lo recibieron.
Adems, las pacientes tratadas presentaron disminucin del colesterol.

Estos estudios demuestran que el inositolglican y la metformina disminuyen la insulina y la testosterona e

incrementan la fertilidad y el ndice de ovulacin de estas pacientes. Esto es muy importante: no slo hay que
mejorar la insulina, sino que tambin se deben controlar los medicamentos que agravan la resistencia a sta,
que es el problema de fondo.

Anticonceptivos y SOP

Los anticonceptivos se utilizan con mucha frecuencia en este cuadro para provocar menstruaciones artificiales
y atenuar algunos sntomas, pero disminuyen significativamente la sensibilidad a la insulina, como lo
demuestra el hecho de que la insulina aumenta mucho ms en las mujeres con SOP tratadas con
anticonceptivos, que en las mujeres que no los utilizan. Adems, aumentan la glucosa y disminuyen su
captacin en el msculo.

Este deterioro de la resistencia insulnica se relaciona directamente con la cantidad de progestgenos presente
en los anticonceptivos y se acompaa de un aumento en el colesterol total y los triglicridos, y de una
disminucin del colesterol HDL.

En un estudio publicado en 2000, se observ que Diane, que contiene acetato de ciproterona y etinilestradiol,
empeoraba la respuesta al test de tolerancia a la glucosa, al contrario de la metformina, que disminua la
elevacin de la glucosa y la secrecin de insulina. La oxidacin de la glucosa aumentaba con metformina y
disminua con Diane, y en la relacin cintura/cadera ocurra lo contrario, lo que confirm que este tratamiento
agravaba el origen de esta entidad, que es la resistencia a la insulina.

En resumen, algunos de los tratamientos que se utilizan en el SOP incrementan la sensibilidad a la insulina,
como la metformina y la troglitazona, que ha sido sustituida por la roziglitazona, y el inositolglican; otros, en
cambio, deterioran la resistencia insulnica en mayor o menor grado, de los cuales los anticonceptivos son los
que ms agravan este fenmeno.
Finalmente, algunas terapias no empeoran dicha resistencia, como los agonistas de GnRh, que se utilizan
sobre todo en el tratamiento de los sntomas de hirsutismo y en el SOP.