Fenilcetonuria

La fenilcetonuria, tambin conocida como PKU, es una

alteracin congnita del metabolismo causada por la
carencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, lo que se
Fenilalanina
traduce en la incapacidad de metabolizar el aminocido
tirosina a partir de fenilalanina en el hgado. Es una
enfermedad congnita con un patrn de herencia
autosmico recesivo. Es un tipo de hiperfenilalaninemia.

La fenilcetonuria (del ingls phenylketonuria = PKU) es

un trastorno del metabolismo; el cuerpo no metaboliza
adecuadamente un aminocido, la fenilalanina, por la
deficiencia o ausencia de una enzima llamada fenilalanina
hidroxilasa. Como consecuencia, la fenilalanina se
acumula y resulta txica para el sistema nervioso central,
ocasionando dao cerebral.

Fenilalanina
ndice Clasificacin y recursos externos
Especialidad Endocrinologa
1 Antecedentes histricos
2 Etiologa CIE-10 E70.0
3 Incidencia CIE-9 270.1
4 Cuadro clnico
OMIM 261600
4.1 Datos fsicos
5 Datos conductuales DiseasesDB 9987
6 Caractersticas clnicas raras MedlinePlus 001166
7 Diagnstico
eMedicine ped/1787
8 Biologa hereditaria
9 Tratamiento MeSH D010661
10 Kuvan (Dihidrocloruro de sapropterina) Aviso mdico
para PKU
11 Duracin del tratamiento diettico [editar datos en Wikidata]
12 Alimentos que contienen fenilalanina
12.1 Hallazgos patolgicos
12.2 Procedimiento prctico
13 Pronstico
14 Enlaces externos

Antecedentes histricos
Esta enfermedad, de tipo oligofrnico, fue descrita por primera vez por el mdico noruego Ivar Asbjrn Flling
en 1934 cuando detect la enfermedad en dos nios con retardo motor y mental cuya madre explicaba que los
pequeos tenan un olor peculiar en la orina y el sudor. ste sntoma especfico recuerda al de los ratones o de
establo y se nota en todos los afectados de fenilcetonuria. Al parecer es provocado por el cido fenilactico
eliminado va renal y a travs de los poros de la piel. El doctor Flling cre una prueba con la cual pudo
detectar la acumulacin del cido fenilpirvico por el color verde que produce al contacto con el cloruro
frrico. Flling llam primero a la enfermedad imbecillitas phenylpyruvica en virtud de que en las
observaciones que haca de la enfermedad notaba que esta cursaba con un grave dao cerebral. Posteriormente
y durante algn tiempo la enfermedad llev su nombre: enfermedad de Flling. No fue sino hasta 3 aos
despus de la primera descripcin de la enfermedad que Lionel Penrose y Juda Hirsch Quastel la bautizaron
como fenilcetonuria, que fue considerado un nombre ms especfico y con el que se la conoce actualmente.
Durante 25 aos se utiliz la prueba de reaccin del cloruro frrico de Flling para la deteccin de la
enfermedad en Europa y Estados Unidos.

En 1947, el doctor George A. Jervis, quien sera director del Instituto para la Investigacin Bsica de Problemas
del Desarrollo, observ que cuando se administraba una dosis de fenilalanina a individuos sanos se elevaba la
tasa de formacin de tirosina, otro aminocido. Sin embargo cuando se suministraba la fenilalanina a
individuos que padecan fenilcetonuria no presentaban tal elevacin. Los avances en el tratamiento no se
iniciaron hasta 1953, ao en que Jervis demostr que el defecto enzimtico de la enfermedad involucraba la
deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa que cataliza la reaccin bioqumica que transforma la
fenilalanina en tirosina. Ese mismo ao el doctor alemn Horst Bickel determin que el exceso de fenilalanina
en la dieta era la causa de la conducta hiperactiva y descontrolada de los pacientes con la enfermedad. Decidi,
a peticin de la madre de una de sus pacientes de dos aos de edad, crear una dieta baja en fenilalanina, lo que
mejor sustancialmente la calidad de vida de la nia. A partir de las nuevas evidencias se publicaron varios
trabajos en los que se demostraba la efectividad de las dietas bajas en fenilalanina, basadas en los hallazgos del
doctor Jervis. Estos eventos llevaron a la creacin de los programas de exmenes a recin nacidos que hoy en
da se siguen utilizando.

En 1983 los doctores Li Chen y Savio L. C. Woo, ambos del Departamento de Medicina Celular y Gentica en
la Escuela de Medicina Mount Sinai, aislaron e identificaron por primera vez el gen que codifica la elaboracin
de la enzima fenilalanina hidroxilasa, cuya carencia es responsable de la enfermedad.

La fenilcetonuria es una de las enfermedades que son causa de deficiencia mental prevenible, como el
hipotiroidismo congnito.

Etiologa
La fenilcetonuria tiene como rasgo principal la herencia gentica autosmica recesiva, es decir, los padres son
portadores de los genes defectuosos y al ser traspasados de ambos progenitores la enfermedad se expresa en los
descendientes.

La causa de la enfermedad es la carencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (FAOH) o de la dihidropterina

reductasa (DHPR). La fenilalanina hidroxilasa cataliza la hidroxilacin de fenilalanina en tirosina, pero esta
reaccin solo es posible acoplada a la accin de la dihidropterina reductasa. Por ello, el defecto o falta de
alguna de ellas determina un incremento de la concentracin sangunea de fenilalanina al impedirse su
transformacin en tirosina. Tambin se aumenta la transaminacin de la fenilalanina como va metablica
alternativa, y asimismo se acumulan los metabolitos fenilpiruvato, fenilactato y fenilacetato. El defecto en la
sntesis de FAOH se debe a una anomala gnica localizada en el cromosoma 12, y el de la DHPR en el
cromosoma 4. Existen tambin formas de la enfermedad con dficits parciales.

El fenilpiruvato es un metabolito neurotxico que afecta gravemente al cerebro durante el crecimiento y el

desarrollo. Los efectos de su acumulacin causan oligofrenia fenilpirvica, caracterizada por un cociente
intelectual inferior a 20. Los primeros meses de vida los nios que padecen esta enfermedad parecen estar
sanos. Entre los tres y los seis meses pierden el inters por el entorno, y al ao se evidencia un retraso
importante en su desarrollo. Los sntomas suelen ser retraso psicomotor, cuadros psicticos de tipo autista,
convulsiones, sndrome de West, convulsiones generalizadas y un eczema facial muy rebelde. Por lo general su
desarrollo fsico es bueno, tienden a tener el cabello ms claro que sus hermanos, piel clara, y presentan un olor
caracterstico a paja mojada.

La tcnica de Guthrie es la prueba que se utiliza para determinar esta enfermedad. Consiste en la deteccin de
la fenilalanina mediante la inhibicin que el metabolito -2-tienialanina, derivado de la fenilalanina, produce
sobre el crecimiento del Bacillus subtilis (cepa ATCC 60.51). El test de cribado tiene una sensibilidad y
especificidad cercanas al 99%.

Incidencia
Se estima que uno de cada 10.000 nacimientos puede presentar la enfermedad. Gracias a las pruebas de
diagnstico en neonatos es fcilmente detectable mediante los exmenes metablicos habituales.

Los datos sobre la frecuencia de la fenilcetonuria en la poblacin total de Europa y Norteamrica son
exactamente iguales entre 2-6 casos por cada 100.000 habitantes. Donde es considerada ms frecuente esta
enfermedad es en los pases del norte de Europa, donde son ms corrientes los matrimonios entre vecinos y
familiares.

El gen patolgico es, al parecer, considerablemente ms raro en las razas de color y los judos que en los
indoeuropeo. Tambin es posible que el pequeo nmero de casos publicados sea debido a la falta de control
rutinario de la orina. En China no se ha dado hasta ahora ningn caso de enfermedad de este tipo. Tambin
entre los europeos del sur, los indios de Amrica del Norte y los gitanos la enfermedad aparece en muy pocas
ocasiones. En Alemania viven actualmente unos 2.000 enfermos de este tipo.

Cuadro clnico
Los primeros sntomas de la Fenilcetonuria se manifiestan algunas semanas despus del nacimiento,
inicindose con una elevacin en el plasma de la fenilalanina hasta un nivel 30 veces superior al normal y por
la excrecin de cido fenilpirvico por la orina. Debe ser tratado tempranamente para evitar la
acumulacin de este aminocido en la sangre, y as un dao en el desarrollo del cerebro. Aquellos que
modificaron sus conductas alimenticias a tiempo, tendrn un desarrollo completamente normal.

Lo importante es que sea detectado al nacer, o en los primeros meses de vida. El portador de esta anomala
no detectado tempranamente, que nace tras un embarazo normal y sin complicaciones, se desarrolla durante los
primeros meses casi siempre sin mostrar anormalidad ninguna. Sin embargo Partington encontr, casi en la
mitad de los lactantes, la existencia de vmitos en los primeros meses de vida y en un tercio de ellos una
irritabilidad inacostumbrada. En una proporcin similar de casos, a los padres ya les haba llamado la atencin
un desagradable olor del cuerpo del nio. Una parte de ellos mostr dermatosis eczematiformes durante el
primer trimestre, 7 de 36 ya haba tenido en el primer ao de vida ataques convulsivos. A los 9 meses llama la
atencin el retraso en el desarrollo psicomotor.

Datos fsicos
Es importante aclarar que el fenilcetonrico detectado al nacer, no presenta ninguna anomala ni rasgo
distintivo, a excepcin de una alimentacin diferente. Pero aquellos fenilcetonricos no-tratados pueden
presentar cierta tendencia a la baja estatura, y tambin se han descrito casos con tallas superiores a las
frecuentes. La denticin suele retrasarse hasta despus del undcimo mes.

La gran mayora de los fenicetonricos muestran una piel clara, ojos azules, y color claro del pelo. Alrededor
del 10% poseen cabellos oscuros. La pobreza de pigmentos llama ms la atencin en los pueblos de cabellos
oscuros. La piel de los portadores adems de ser clara es muy suave aterciopelada y muy sensible.

Datos conductuales
Se espera que el desenlace clnico sea muy alentador si la dieta se sigue estrictamente, comenzando poco
despus del nacimiento del nio; pero si el tratamiento se retrasa o el trastorno permanece sin tratamiento, se
presentar dao cerebral. El desempeo escolar se puede deteriorar levemente.

Si no se evitan las protenas que contengan fenilalanina, la fenilcetonuria puede conducir a retardo mental hacia
el final del primer ao de vida.

Caractersticas clnicas raras

Cifosis.
 Pies planos.
Espina bfida.
Sindactilia en los dedos de los pies.
Bloqueo cardiaco intraventricular.
Hipogenitalismo.
Dermografismo.
Sensibilidad a la luz.
Hipersegmentacin de las clulas neutrfilas de la sangre.
Disminucin de la tolerancia a la galactosa.
Metabolismo basal ligeramente elevado.

Las etapas del desarrollo habitual, la edad en la que el nio se sienta y habla, a veces, se alcanzan a la edad
normal, pero, de ordinario, se retrasa. En la edad lmite en que debe esperarse que el nio normalmente realice
estos actos, el 35% no puede andar y el 63% no puede hablar.

Estos nios, en general, tienen un peso y talla promedio por debajo del correspondiente a su edad. En la mitad
de los casos tiene microcefalia y prominencia del maxilar.

Sus movimientos son lentos y patosos y a menudo suelen adoptar la posicin de sastre. Las anomalas del tono
muscular que contribuyen a estos cambios son de origen neurolgico.2 de cada 3 pacientes tienen hiperreflexia
tediciosa e hipercinesia sobreaadida estos ltimos son voluntarios y muy variados.

Diagnstico
El diagnstico de la enfermedad se realiz, durante dcadas, con ayuda de la positividad de la prueba del
cloruro frrico en la orina. Existen casos raros en los que no se encuentra el cido fenilpirvico en la orina
siempre, slo cuando se ha expuesto al nio a una sobrecarga diettica o cuando tiene fiebre este aparece estos
casos se consideran como defectos parciales. En la actualidad se utiliza la tcnica de Guthrie para determinar
esta enfermedad, con una muestra obtenida de un examen de taln que se realiza al nacer.

Biologa hereditaria
En una familia que presente un miembro con enfermedad
manifiesta existe una probabilidad del 25% de que el prximo
embarazo nazca de nuevo un portador de la anomala. La
transmisin se reparte por igual en los dos sexos.

En la mayora de los casos los padres son normales. A menudo

estn emparentados entre s, y raramente tienen otros parientes
afectados. El nacimiento de nios normales de madres
fenilcetonricas establece el hecho de que el feto no recibe ningn
dao irrecuperable por las anormalidades metablicas de la madre.

Cuando en la familia del nio han existido portadores de la

anomala debe repetirse la prueba de Flling varias veces porque
puede ocurrir que el cido haya desaparecido al pasar unas horas.
En los paales el cido se mantiene solo unas horas.

Inmediatamente despus del nacimiento la prueba del cloruro

Herencia autosmica recesiva. Modo de
frrico suele ser negativa. La positividad ms precoz se inicia a los
herencia entre dos portadores del gen de una
14 das y la ms tarda a los 35.
enfermedad autosmica recesiva y
monognica.
Tratamiento
Una teraputica de la fenilcetonuria es proporcionar solamente la cantidad de fenilalanina que se necesite para
el crecimiento y la reparacin de los tejidos. La reduccin de la cantidad de fenilalanina, con dietas en las
cuales las protenas se sustituan por una costosa mdula de aminocidos puros sirve para que se mantengan en
el cuerpo un nivel de concentracin de fenilalanina tolerable.

Se ha intentado conseguir una reduccin en la eliminacin de cido fenilpirvico por medio de la

administracin de dosis elevadas de fructosa. Las experiencias adquiridas con una dieta pobre en fenilalanina
solo alcanzan hasta ahora para controlar durante pocos aos la evolucin de estos enfermos, pero ya puede
asegurarse que con la iniciacin precoz de esta teraputica diettica se garantiza un desarrollo psquico del nio
aproximadamente normal.

Kuvan (Dihidrocloruro de sapropterina) para PKU

Kuvan (dihidrocloruro de sapropterina), conocido anteriormente como Phenoptin, es el primer frmaco
aprobado por la FDA para el tratamiento de la fenilcetonuria, en diciembre de 2007.

Designado frmaco hurfano en los Estados Unidos y la Unin Europea; Fast Track ha concedido en los
Estados Unidos BioMarin socio de Merck Serono (una divisin de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania) que
present una solicitud de autorizacin de comercializacin (MAA) a la Agencia Europea de Medicamentos
(EMEA) en noviembre de 2007.

Sapropterina dihidrocloruro, el ingrediente activo en Kuvan, es una forma sinttica de 6R-BH4 que acta como
cofactor esencial de la enzima que funciona en conjuncin con HAP para metabolizar el aminocido
fenilalanina (Phe).

Duracin del tratamiento diettico

No se ha podido conseguir hasta ahora saber el tiempo durante el cual debe administrarse a estos enfermos la
dieta pobre en fenilanina. Algunos autores defienden que la dieta debe seguirse durante toda la vida mientras
que otros opinan que esta dieta puede suprimirse alrededor de los 10 aos de vida.

La fenilalanina no puede suprimirse totalmente de la dieta, porque es un componente esencial de la

alimentacin. An en el mismo paciente la cantidad necesaria puede variar en diversas etapas de su vida.

Debe haber un equilibrio entre el aporte mayor y menor que sea lo suficiente en cantidad como para tener una
mxima eficacia, disminuyendo el riesgo de toxicidad. Un aporte bajo en fenilalanina puede tambin ser fatal a
la larga.

Nias con Fenilcetonuria, diagnosticadas y tratadas de manera temprana, han llegado a la edad frtil sin retraso
mental. Sus hijos, en principio no fenilcetonricos, pueden sufrir intratero los efectos de la elevacin, ms o
menos moderada y persistente, de la Fenilalanina en la sangre materna, que no tiene efecto significativo en la
madre. Estos niveles elevados pasan a travs de la placenta, y pueden daar al feto cuyos rganos estn en
desarrollo. Los efectos encontrados han sido: cardiopatas congnitas, retraso del crecimiento intrauterino,
cerebros muy pequeos y retraso mental. Afortunadamente hoy sabemos que esto puede prevenirse con
instauracin de un buen control diettico desde antes del embarazo y durante todo el embarazo.

Alimentos que contienen fenilalanina

Coca Cola
Leche materna
Leche de vaca y derivados
Huevos
Pollo
Cerdo
 Ternera
Salmn
Sardinas
Gambas
Caballa
Mero
Cereales
Patatas
Harina
Soja
Habas
Arroz

Hallazgos patolgicos
La fenilcetonuria fuera del sistema nervioso central no produce alteraciones patolgicas sobresalientes. Los
cambios que han podido ser observados en el sistema nervioso central afecta a la desmienilizacin de los
axones de las reas motricas y frontal del cerebro, si bien an se desconoce el mecanismo fisiolgico real por
el que cul la acumulacin de fenilalanina en el cerebro produce la deficiencia mental observada en los sujetos
sin tratar. Hallazgos ocasionales han sealado alteraciones inespecficas del hgado, alteraciones del tipo de la
hipoplasia en la glndula pituitaria o en las gnadas.

Procedimiento prctico
El sabor de todos los preparados que contienen protenas tras la hidrlisis cida es desagradable, por tanto su
aporte proporciona considerables dificultades sobre todo en los periodos iniciales. Tras un perodo de
adaptacin la mayora de los pacientes toleran fcilmente su ingesta. En los ltimos aos las farmacuticas han
avanzado mucho en la mejora de los sabores y de la presentacin de los complementos nutricionales que los
pacientes con PKU deben tomar.

Despus de haber planteado el diagnstico se recurre a una alimentacin totalmente libre de fenilalanina
durante 10-20 das de esta forma se calcula el nivel exacto de protenas que el paciente necesita. Este
procedimiento se hace con todos los pacientes pues cada uno necesita cantidades especiales exactamente
calculadas.

Pronstico
Actualmente se est investigando con dietas pobres en fenilalanina en pacientes de hasta cuatro meses de vida
desarrollndose los nios normalmente en todos los aspectos. En lactantes de mayor edad y sobre todo, en los
nios pequeos, la mayora de las veces las lesiones del sistema nervioso central son ya tan avanzadas e
irreversibles que an con una dieta especializada, solo puede conseguirse una escasa o moderada mejora del
paciente con respecto a su capacidad psquica.

Salvo raras excepciones, los pacientes que no son tratados terminan cayendo en retraso mental. Las
posibilidades de supervivencia estn acortadas sobre todo para los pacientes con retraso mental profundo.

Enlaces externos
En MedlinePlus hay ms informacin sobre Fenilcetonuria
Fenilcetonuria. Web de referencia en espaol. Universidad de Granada.
European Society for Phenilketonuria

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Se edit esta pgina por ltima vez el 12 jul 2017 a las 22:28.
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