FUNDAO OSWALDO CRUZ

INSTITUTO DE TECNOLOGIA EM FRMACOS

PAULA FLORIANO LANZILLOTTI

SISTEMAS PARA LIBERAO MODIFICADA DE

FRMACOS

Rio de Janeiro
2012
 PAULA FLORIANO LANZILLOTTI

SISTEMAS PARA LIBERAO MODIFICADA DE

FRMACOS

Monografia apresentada ao Curso de Ps-

graduao Lato Sensu como requisito para
obteno do ttulo de Especialista em
Tecnologias Industriais Farmacuticas

Orientadora: Prof. Valria SantAnna Dantas Esteves, MSc.

Rio de Janeiro
2012
 FICHA CATALOGRFICA

Lanzillotti, Paula Floriano.

Sistemas para liberao modificada de frmacos / por Paula
Floriano Lanzillotti. Rio de Janeiro: 2012.
xv.: 117f. :il.; 30 cm.

Trabalho de Concluso de Curso. Fiocruz, Instituto de Tecnologia

em Frmacos. Coordenao de Ensino e Capacitao.

Orientadora: Valria SantAnna Dantas Esteves

1. Liberao de frmacos. 2. Administrao oral. 3. Polmeros.

4. Nanocompsitos.
 PAULA FLORIANO LANZILLOTTI

Monografia apresentada ao Curso de Ps-

graduao Lato Sensu como requisito para
obteno do ttulo de Especialista em
Tecnologias Industriais Farmacuticas

Orientadora: Prof. Valria SantAnna Dantas Esteves, MSc.

BANCA EXAMINADORA

____________________________________________________
Prof. Valria SantAnna Dantas Esteves, MSc.
Fundao Oswaldo Cruz / Vice-presidncia de Produo e Inovao em Sade
Orientador

____________________________________________________
Prof. Flvia Almada do Carmo, DSc.
Universidade Federal do Rio de Janeiro / FF-UFRJ

____________________________________________________
Prof. Helvcio Vincius Antunes Rocha, DSc.
Fundao Oswaldo Cruz / Farmanguinhos

____________________________________________________
Prof. Renata Oliveira Fagundes, MSc. (Suplente)
Fundao Oswaldo Cruz / Farmanguinhos
 Dedico este trabalho aos meus Pais que tanto
me ensinaram o amor, minhas irms e sobrinhos
lindos. Ao meu marido que tanto me apoia.
Minha vida s faz sentido por vocs!
 AGRADECIMENTOS

minha orientadora, professora Valria Esteves, que aceitou to

delicadamente o meu convite para minha orientao.
profa. Carmem Lcia, Coordenadora de Ps-Graduao Lato Sensu do
curso de Tecnologias Industriais Farmacuticas pelo incentivo e por me receber
com muito carinho sempre que a procurei, a minha eterna gratido!
Beth, secretria do curso de Ps-Graduao Lato Sensu em Tecnologias
Industriais Farmacuticas, por tanta gentileza, todas as vezes que a procurei,
para esclarecer diversas dvidas.
Aos meus colegas da ps, sinto saudades dos momentos de descontrao
e alegria que passei junto a vocs, em especial a Gabriela, eternas saudades.
Aos funcionrios de Farmanguinhos/FIOCRUZ que tratam os alunos da ps
sempre com muita gentileza e respeito.
 RESUMO

O objetivo desta monografia apresentar os principais sistemas de liberao

modificada de frmacos, e discutir a utilizao de nanocompsitos como matriz
polimrica para administrao oral de frmacos. Vrias pesquisas demonstram as
vantagens dessas formulaes comparadas s formas farmacuticas de liberao
imediata, tais como, menores variaes dos nveis plasmticos do frmaco,
reduo da frequncia de administrao, reduo dos efeitos colaterais, menor
custo total do tratamento, maior convenincia e adeso dos pacientes ao
tratamento. Esses fatores impulsionaram as indstrias farmacuticas ao
desenvolvimento dessas formulaes, que esto em constante aperfeioamento,
por exemplo, por meio das pesquisas para a produo de nanotransportadores.
Os sistemas nanomtricos modulam de forma eficiente a cintica, o tempo e o
local de liberao, possibilitando a obteno de uma resposta farmacolgica mais
especfica. Podem ser classificados em nanopartculas polimricas, lipossomas,
micelas, nanoemulses, nanocompsitos, entre outros. Os sistemas matriciais
polimricos na forma de nanocompsitos tornam-se mais uma alternativa para a
produo de comprimidos de liberao modificada, principalmente devido
facilidade para sua produo.
 ABSTRACT

The objective of this monograph is to present drug modified release main systems,
and to discuss the use of nanocomposite as polymeric matrix for oral
administration drug. Several studies show advantages of modified release
formulations compared to immediate release dosage forms, such as minor
variations in plasma levels of drugs, reduction of administration frequency,
reduction of side effects, lower total cost of treatment, greater convenience and
patients adherence to treatment. These factors stimulate development of these
formulations by the pharmaceutical industries. The scientific and technological
approaches of modified release dosage forms are under constant improvement,
such as research to produce nanocarries. The nanometers systems modulate
efficiently the kinetics, the time and release of drugs, and so they enable to obtain
a more specific pharmacological response. They may be classified into polymeric
nanoparticles, liposomes, micelles, nanoemulsion, nanocomposites, and others.
The research in polymeric matrix systems in the form of nanocomposites become
an alternative for production of modified release tablets, because their
manufacturing is relatively easy.
 LISTA DE FIGURAS

Figura 1 Faixa teraputica demonstrando a liberao pulstil e liberao

controlada relativa para concentrao efetiva mediana e concentrao txica
mnima ....................................................................................................................... 5
Figura 2 Fabricao de adesivo transdrmico ........................................................ 6
Figura 3 Adesivo contraceptivo Estraderm ........................................................... 6
Figura 4 Sistemas de liberao modificada de medicamentos contraceptivos ....... 7
Figura 5 Medicamento usado no tratamento de glaucoma .................................... 8
Figura 6 Disco gliadel removido de sua embalagem estril durante o preparo
para a implantao. b) Disco gliadel implatado no crebro ..................................... 9
Figura 7 Sistema reservatrio ............................................................................. 12
Figura 8 Bomba osmtica ..................................................................................... 13
Figura 9 Esquema de formao de complexos e a liberao do frmaco a partir
destes complexos ................................................................................................... 15
Figura 10 Processos de intumescimento, difuso e eroso ................................. 17
Figura 11 Fotografia da base superior de um comprimido de HPMC aps 300
min de inchamento-liberao contendo diferentes concentraes de blufomedil
piridoxal fosfato. a) 10% b) 20% c) 40% e d) 80% .................................................. 17
Figura 12 Matriz insolvel ..................................................................................... 18
Figura 13 Trs estruturas idealizadas de compsito e nanocompsito
polmero/argila ........................................................................................................ 19
Figura 14 Estrutura idealizada da montmorilonita ............................................... 21
Figura 15 Intercalao de ons alquilamnio e formao de uma argila
modificada .............................................................................................................. 22
Figura 16 Polimerizao in situ - as molculas de monmero difundem entre as
camadas da argila ................................................................................................... 23
Figura 17 A intercalao do polmero por soluo . .............................................. 24
Figura 18 Processo de intercalao por fuso ...................................................... 25
Figura 19 Esquema demonstrando a produo de nanocompsito. ..................... 26
 LISTA DE TABELAS

Tabela 1 Vantagens das formas farmacuticas de liberao prolongada sobre

as formas farmacuticas convencionais ................................................................ 4
 SUMRIO

1 INTRODUO ............................................................................................. 1

2 FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS E SISTEMAS DE LIBERAO

DE FRMACOS ........................................................................................................ 3

3 APLICAES DAS FORMAS FARMACUTICAS DE LIBERAO

MODIFICADA ............................................................................................................ 5

4 TECNOLOGIAS DE LIBERAO MODIFICADA PARA

ADMINISTRAO ORAL.......................................................................................... 9

4.1 SISTEMAS RESERVATRIOS.................................................................. 11

4.2 BOMBAS OSMTICAS.............................................................................. 12

4.3 FORMAES DE COMPLEXOS ............................................................... 13

4.4 RESINAS DE TROCA INICA ................................................................... 14

4.5 SISTEMAS MATRICIAIS ............................................................................ 15

4.5.1 Matrizes hidroflicas .................................................................................... 16

4.5.2 Matrizes insolveis .................................................................................... 18

5 NANOCOMPSITOS NA ADMINISTRAO ORAL DE FRMACOS ..... 18

5.1 PREPARO DE NANOCOMPSITOS (POLMERO/ARGILA) ..................... 22

5.1.1 Spray drying ou secagem por asperso ..................................................... 25

5.2 PROPRIEDADES DOS MATERIAIS POLIMRICOS

NANOESTRUTURADOS ......................................................................................... 27

5.3 CARACTERIZAO DE NANOCOMPSITOS POLMERO/ARGILA ....... 28

6 CONSIDERAES FINAIS ....................................................................... 29

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS .......................................................... 31

1. INTRODUO

A primeira iniciativa para o desenvolvimento de um sistema transportador

de frmacos surgiu no incio do sculo XX, quando Paul Ehrlich props o seu
modelo, que ficou conhecido como bala mgica de Ehrlich. (DURAN, 2006;
HOFFMAN, 2008). Nesse modelo, o frmaco ligava-se a um suporte
transportador, exercendo a sua atividade farmacolgica no tecido alvo. Conceitos
como reduo dos efeitos indesejveis, aumento da eficcia do frmaco e
reduo da dose administrada comearam a ser discutidos nessa poca.
Vrios pesquisadores nas dcadas de 1950 e 1960 j apresentavam
estudos sobre matrizes simples para liberao controlada de frmacos (DAS;
DAS, 2003; HOFFMAN, 2008). Em 1952, Smith Kline & French lanou no
mercado o Spansule (dextroanfetamina), que consistia em cpsulas cheias de
grnulos revestidos que dissolviam em diferentes velocidades, estimulando
diversas pesquisas para outros tipos de formas farmacuticas (ANSEL et al.,
2007; DAS; DAS, 2003; SANTOS et al., 2004).
Estudos demonstram diversas vantagens das formas farmacuticas de
liberao modificada sobre as formas de liberao convencional (liberao
imediata), dentre as quais podem ser destacadas: reduo da frequncia de
administrao, maior adeso do paciente ao tratamento, reduo dos efeitos
colaterais e menor custo total do tratamento (ANSEL et al., 2007; AULTON, 2005;
DAS; DAS, 2003; GOODMAN, L. S., 2007; PRISTA et al., 1996).
O sucesso dessas formulaes ao longo dos anos pode ser evidenciado
por um mercado que apresenta uma previso de crescimento de bilhes de
dlares. Somente o mercado para medicamentos de liberao modificada por via
oral apresentava uma expectativa de crescimento de 9% ou mais at 2007 (DAS;
DAS, 2003).
Os fatores que impulsionam o desenvolvimento destas formulaes podem
ser relacionados ao gerenciamento de ciclo de vida de frmacos e medicamentos.
A busca de novas indicaes teraputicas, limitaes econmicas e maiores
exigncias na regulamentao levaram a um declnio na introduo de novas
entidades moleculares na ltima dcada (ANSEL et al., 2007; DAS; DAS, 2003,
VALLE et al., 2009). O desenvolvimento de formulaes de liberao modificada
derivadas de produtos de liberao convencional existentes tornou-se uma opo
financeira atrativa para a indstria farmacutica.
necessrio, entretanto, considerar as desvantagens quanto viabilidade
do desenvolvimento das formulaes de liberao modificada. Por exemplo, a
reduo da flexibilidade nos ajustes da dose e/ou do regime teraputico e o
fracasso da tecnologia empregada com o risco de liberao sbita e total do
frmaco, so alguns dos fatores que merecem ateno durante o
desenvolvimento dessas formulaes (ANSEL et al., 2007; PRISTA et al., 1996,
RESENDE, 2006).
Nas ltimas dcadas foi reconhecida uma nova classe de materiais com
dimenses e propriedades em escala nanomtrica. Estes materiais apresentam
diferentes caractersticas e aplicaes, e so classificados, de modo geral, em
nanopartculas, nanocristais, nanofios, nanotubos e nanocompsitos, dentre
outros (DORNELAS et al., 2008; YUAN; MULLER, 2010).
O sucesso das pesquisas na rea de nanotecnologia estimulou o
desenvolvimento de nano-transportadores para liberao modificada de frmacos
a partir de 1980 (HOFFMAN, 2008). Os nanomedicamentos descrevem diversos
sistemas em nano-escala. Por exemplo, nanopartculas polimricas, lipossomas,
nanoemulses, micelas, dendrmeros e nanocompsitos (AMIJI et al., 2007).
Esta monografia tem como objetivo apresentar os principais sistemas de
liberao modificada de frmacos e discutir, com maior nfase, a utilizao de
nanocompsitos (polmero/ argila) como matriz polimrica para administrao oral
de frmacos.

2. FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS E SISTEMAS DE LIBERAO

DE FRMACOS

As formas farmacuticas slidas de uso oral de liberao convencional so

desenvolvidas para liberar o frmaco rapidamente aps a administrao. Nesses
sistemas so empregados recursos que favorecem os processos de liberao e
dissoluo do frmaco como, por exemplo: diluentes solveis e desintegrantes
(ANSEL et al., 2007; AULTON, 2005; PEZZINI et al., 2007). Por outro lado, as
formas farmacuticas de liberao modificada so desenvolvidas para modularem
a liberao do frmaco, retardando ou prolongando sua velocidade de dissoluo.
 Os objetivos de modificar a liberao podem ser: tornar a forma
farmacutica gastrorresistente, prolongar o efeito farmacolgico, liberar o frmaco
em stio especfico, liberar o frmaco aps um perodo definido de tempo, e
reduo dos efeitos colaterais entre outros (ANSEL et al., 2007; AULTON, 2005;
PEZZINI et al., 2007; PRISTA et al., 1996).
O conceito liberao modificada tornou-se um termo geral para descrever
formulaes com caractersticas de liberao no oferecidas pelas formulaes
de liberao imediata ou convencional. Os termos especficos mais utilizados so
liberao prolongada, retardada, vetorizada e ao repetida (ANSEL et al., 2007;
AULTON, 2005; PEZZINI et al., 2007; PRISTA et al., 1996).
De acordo com a Farmacopia Brasileira, as formulaes de liberao
prolongada podem ser definidas como preparaes que permitem uma reduo
na frequncia das administraes do medicamento quando comparadas com as
formulaes convencionais. J as formas farmacuticas de liberao retardada,
como o prprio termo explicita, no liberam o frmaco imediatamente aps a
administrao, ou seja, h uma liberao retardada (ANSEL et al., 2007;
AULTON, 2005; BRASIL, 2010; PEZZINI et al., 2007; PRISTA et al., 1996).
Formulaes de ao repetida possuem, no mnimo, duas doses do
frmaco: a primeira dose para liberao imediata e a segunda para a liberao
retardada. Na liberao vetorizada o frmaco liberado de forma concentrada a
uma regio do corpo, tecido ou stio de absoro (ANSEL et al., 2007; AULTON,
2005; PEZZINI et al., 2007; PRISTA et al., 1996).
As pesquisas demonstram diversas vantagens para os sistemas de
liberao de prolongada de frmacos, conforme descrito na Tabela 1.

Tabela 1: Vantagens das formas farmacuticas de liberao prolongada

sobre as formas farmacuticas convencionais.
Vantagem
Menores flutuaes dos nveis
plasmticos do frmaco
Reduo da frequncia de
administrao
Reduo nos efeitos colaterais
Reduo nos custos globais com a
sade
Explicao
A velocidade de liberao controlada elimina os picos e
vales dos nveis sanguneos.
Produtos de liberao prolongada frequentemente liberam
mais do que uma nica dose e, portanto, podem ser
tomados menos vezes do que as formas convencionais.
Devido reduo do aparecimento de picos de
concentrao sangunea acima dos nveis teraputicos e
em nveis txicos, os efeitos colaterais so menos
frequentes.
Embora o custo inicial das formulaes de liberao
prolongada possa ser maior do que as formulaes

Maior convenincia e adeso
(Fonte: ANSEL et al., 2007)
convencionais, o custo global do tratamento pode ser
menor devido melhoria da eficcia teraputica, reduo
dos efeitos colaterais e reduo do tempo requerido pelos
profissionais de sade para dispensar e monitorar o
paciente.
Com menor frequncia de administrao, o paciente est
menos suscetvel ao esquecimento de uma dose,
principalmente noturna

O fato dos medicamentos de liberao modificada apresentarem menores

variaes dos nveis plasmticos do frmaco (Figura 1, curva de liberao
controlada) uma das principais vantagens dessas formulaes, pois reduz os
picos de concentrao sangunea do frmaco (Figura 1, curva de liberao
pulstil), evitando possveis nveis subteraputicos ou txicos, contribuindo para
uma maior eficcia do medicamento.

(Fonte: LIECHT; KRYSCIO; SLAUGHTER; PEPPAS, 2010)

Figura 1: Faixa teraputica demonstrando a liberao pulstil e liberao
controlada relativa para concentrao efetiva mediana e concentrao
txica mnima.
3. APLICAES DAS FORMAS FARMACUTICAS DE LIBERAO
MODIFICADA

Existem diferentes sistemas de liberao modificada, os quais so

associados s diferentes classes de frmacos e vias de administrao. Para a
administrao tpica pode-se destacar os sistemas de liberao transdrmicos
(adesivos) (Figura 2) e a tcnica de iontoforese (PRISTA et al., 1996; POTTS;
GUY, 1997; PRAUSNITZ; LANGER, 2008).
O adesivo Estraderm (Figura 3) um contraceptivo que possui quatro
camadas: a primeira formada por um filme de polister transparente; a segunda
contm estradiol, ou seja, o frmaco; a terceira consiste em uma membrana de
copolmero de etileno-co-acetato de vinila, responsvel por controlar a velocidade
de liberao do frmaco, e a ltima camada a adesiva.

(Fonte: HOFFMAN, 2008)

Figura 2: Fabricao de adesivo transdrmico.

(Fonte: Novartis)
Figura 3: Adesivo contraceptivo Estraderm
 A iontoforese um mtodo eletroqumico que contribui para o transporte de
molculas solveis. A criao de gradiente de potencial na pele, atravs da
aplicao de uma corrente eltrica ou voltagem, induz um aumento da migrao
de frmacos inicos dentro da pele (PRISTA et al., 1996; POTTS; GUY, 1997;
PRAUSNITZ; LANGER, 2008).
Outra aplicao de formulaes de liberao modificada muito importante
so os diversos sistemas para administrao de medicamentos contraceptivos
(Figura 4).
O anel intravaginal (Figura 4, a) consiste em um sistema de liberao
polimrico sob a forma de um anel elstico constitudo da mistura de hormnio e o
polmero poli(dimetilsiloxano) reticulado, revestido por uma membrana de silicone
que controla a liberao do frmaco.
Outros exemplos so o sistema de liberao intrauterina de progesterona,
que libera de forma lenta o frmaco dentro da cavidade uterina, fornecendo uma
ao local, e gis vaginais de ao prolongada (HOFFMAN, 2008;
LAHTEENMAKI; JUKARAINEN; 2000; MALCOLM et al., 2005).
O Norplant (Figura 4, b) um implante subcutneo formado por um
conjunto de seis cpsulas pequenas, finas e flexveis do polmero
poli(dimetilsiloxano) preenchido com estrognio. Esse sistema contraceptivo
previne a gravidez por um perodo de aproximadamente cinco anos. No
Progestasert (Figura 4, c), que libera progesterona de forma lenta por at um
ano, h uma membrana de polietileno e acetato de vinila que circunda o
reservatrio do frmaco e controla a sua liberao.

(a (b (c
) ) )

(Fonte: HOFFMAN, 2008)

Figura 4: Sistemas de liberao modificada de medicamentos
contraceptivos.
 Em solues oftlmicas, o decrscimo do frmaco administrado, devido ao
piscar dos olhos e ao efeito de fluxo dos fluidos lacrimais, um problema que
compromete a eficcia do medicamento. Uma grande porcentagem da dose
administrada pode ser perdida aps minutos da instilao, por meio das lgrimas
e da ao da drenagem nasolacrimal (VANDAMME; BROBECK, 2005).
Para contornar esses problemas, como alternativa, podem ser utilizados
medicamentos de ao prolongada que contribuem para uma resposta
teraputica muito mais eficaz, como, por exemplo, gel de pilocarpina que emprega
o polmero carbopol 940, e de maleato de timolol que utiliza goma gelana. Esses
gis promovem o incremento da viscosidade para aumentar o tempo de contato
com a crnea (ALI; LEHMUSSAARI, 2006).
A Figura 5 mostra o medicamento Ocusert, para tratamento de glaucoma,
que consiste de discos finos e flexveis formando um sistema reservatrio de
pilocarpina controlado por duas membranas de poli(etileno-co-acetato de vinila).

(Fonte: HOFFMAN, 2008)

Figura 5: Medicamento usado no tratamento de glaucoma.

Para administrao por via intramuscular podem ser utilizadas solues ou

suspenses de frmacos em carreadores ou veculos de absoro lenta (p. ex.
veculos oleaginosos), grandes partculas de frmaco em suspenso ou injeo
de microesferas erosveis com liberao lenta (ANSEL et al., 2007; BARI, 2010).
 Um grande destaque para aplicao de sistemas de liberao de frmacos
so os implantes, sob a forma de discos estreis, destinados ao tratamento do
cncer cerebral.
O disco Gliadel (Figura 6) foi desenvolvido para liberar o frmaco
carmustina diretamente dentro da cavidade cirrgica criada durante a retirada de
um tumor cerebral. Quando exposto ao ambiente aquoso na cavidade cirrgica, o
pr-frmaco ativado e liberado do disco e difunde-se ao redor do tecido
cerebral.

(Fonte: ANSEL et al., 2007)

Figura 6: a) Disco Gliadel removido de sua embalagem estril durante o
preparo para a implantao. b) Disco Gliadel implatado no crebro.

Podem ser mencionados ainda outros exemplos de implantes, como os

oftlmicos, os vaginais, e os subcutneos para tratamento de carcinoma de
prstata, endometriose e cncer de mama avanado entre outros (ANSEL et al.,
2007).

4. TECNOLOGIAS DE LIBERAO MODIFICADA PARA

ADMINISTRAO ORAL

O desenvolvimento de formulaes de liberao prolongada administradas

oralmente inicia-se com a seleo dos tipos de forma farmacutica (monolticos
ou multiparticulados) e sistemas de liberao empregados. Essas formulaes
promovem a modulao da velocidade de liberao e/ou tempo de trnsito do
frmaco ao longo do trato gastrointestinal (EFENTAKIS; KOUTLIS; VLACHOU,
2007; PEZZINI et al., 2007; PRISTA et al., 1996).
Nos sistemas monolticos, a unidade funcional de liberao nica
(comprimido ou cpsula) e a dose no est dividida. Em sistemas
multiparticulados o frmaco est dividido em vrias subunidades funcionais de
liberao, que podem ser grnulos, pellets ou minicomprimidos. Essas
subunidades, por sua vez, so veiculadas em cpsulas gelatinosas duras ou em
comprimidos (EFENTAKIS; KOUTLIS; VLACHOU, 2007).
Os sistemas multiparticulados apresentam vantagens quando comparados
aos sistemas monolticos, tais como: na formulao podem ser adicionadas
substncias incompatveis, menor irritao da mucosa do trato gastrointestinal,
maior grau de disperso no trato digestivo e menor risco de liberao rpida do
frmaco, pois a dose encontra-se dividida em muitas subunidades. Porm, os
sistemas multiparticulados apresentam desvantagens devido ao maior custo na
fabricao e complexidade no preparo das formulaes (DE BRABANDER et al.,
2000; EFENTAKIS; KOUTLIS; VLACHOU, 2007; TAMILVANAN, 2006).
Os sistemas de liberao para formas farmacuticas slidas de uso oral
podem ser classificados atravs dos mecanismos de liberao de frmacos,
podendo ser destacados: reservatrio, bombeamento osmtico, formao de
complexos, troca inica e matrizes. A seleo do mtodo mais adequado para a
formulao depende de diversos fatores como, por exemplo, custo, perfil de
liberao desejado e propriedades do frmaco (ANSEL et al., 2007; AULTON,
2005; PEZZINI et al., 2007; PRISTA et al., 1996; VALLE et al., 2009). Estes
mecanismos de liberao de frmacos sero discutidos com mais detalhes nos
prximos tpicos.
Os polmeros naturais, naturais modificados e sintticos desempenham
papis fundamentais para o sucesso das tecnologias envolvidas na produo
destas formulaes farmacuticas, pois so amplamente empregados como
excipientes na fabricao de cosmticos, medicamentos de liberao
convencional e de liberao modificada (VILLANOVA et al., 2010).
Em formulaes de liberao convencional (imediata) os polmeros
exercem vrias funes como, por exemplo, aglutinantes, desintegrantes,
diluentes, mascarador de odores e sabores desagradveis. Amido, lactose,
sorbitol, manitol e celulose microcristalina so alguns dos principais diluentes.
Polivinilpirrolidona, derivados do cido acrlico, polissacardeos e derivados de
celulose so utilizados como aglutinantes ou como desintegrantes (AMERICAN
PHARM. ASS., 2000; VILLANOVA et al., 2010).
Em formas slidas orais de liberao modificada os polmeros so
essenciais, j que exercem ao direta na liberao dos frmacos, alm de
poderem atuar como bioadesivos, hidrogis responsivos, biomimticos e
polmeros teraputicos, dentre outros (BARBANTI et al., 2010; LIN; METTERS,
2006; VILLANOVA et al., 2010).
A ampla utilizao de polmeros na indstria farmacutica e cosmtica
descrita na literatura cientfica h muitos anos. Alm disso, esses foram apenas
poucos exemplos para ilustrar a importncia que os polmeros possuem nas
pesquisas para produo dessas formulaes.

4.1 SISTEMAS RESERVATRIOS

Nestes sistemas, um reservatrio (ncleo) contendo o frmaco revestido

por uma membrana polimrica (presente somente na superfcie do sistema), a
qual controla a velocidade de difuso do frmaco, conforme ilustrado na Figura 7.
O ncleo pode ser na forma de comprimido, minicomprimidos, grnulos e pellets
(AULTON, 2005; CUNHA et al., 2010; PEZZINI et al., 2007; VALLE et al., 2009).
Quando utilizada uma membrana no porosa, a liberao ocorre por
difuso do frmaco atravs de um polmero que sofre eroso/degradao. No
caso de membranas microporosas, a difuso do frmaco controlada pelos
poros. O frmaco difunde para fora do sistema quando a membrana torna-se
permevel, atravs de hidratao pela gua presente no trato gastrointestinal, ou
pela dissoluo do frmaco em um componente da membrana como, por
exemplo, plastificantes (AULTON, 2005; CUNHA et al., 2010; PEZZINI et al.,
2007; VALLE et al, 2009).
(Fonte: VALLE et al., 2009)
Figura 7: Sistema reservatrio.

A formao dos filmes polimricos sobre os ncleos ocorre atravs da

evaporao do solvente, promovendo a coalescncia das partculas e formando o
revestimento contnuo microporoso ou no poroso (CUNHA et al., 2010).
Outra forma de obteno do sistema reservatrio atravs de camadas
alternadas de frmaco e um polmero hidrossolvel, do qual o frmaco liberado
lentamente enquanto as camadas de polmero dissolvem (PEZZINI et al., 2007).

4.2 BOMBAS OSMTICAS

O sistema pioneiro de bomba osmtica para a liberao de frmacos foi

desenvolvida pela Alza Corporation conhecido como sistema OROS (Oral
Osmotic Pump), que consiste de um ncleo circundado por uma membrana
semipermevel contendo um orifcio de pequeno dimetro, (por exemplo, 0,4mm).
O comprimido possui duas camadas, uma contendo o frmaco e a outra contendo
um agente polimrico osmtico (camada propulsora), representado na Figura 8
(ANSEL et al., 2007).
(Fonte: PEZZINI et al., 2007)
Figura 8: Bomba osmtica.

O sistema funciona pelo princpio da presso osmtica como fora motriz

para a liberao controlada do frmaco, pois a liberao independe dos fatores
fisiolgicos do trato gastrointestinal. A forma farmacutica constituda por um
ncleo (comprimido, cpsula gelatinosa dura ou mole) revestido por uma
membrana semipermevel, que possui um orifcio feito a laser (VERMA;
KRISHNA; GARG, 2002).
O comprimido ingerido e ento a membrana semipermevel permite que
gua penetre no ncleo, dissolvendo ou suspendendo o frmaco. A presso
osmtica aumenta na camada interna e a soluo do frmaco impulsionada
para fora, atravs do orifcio (AULTON, 2005; MALATERRE et al., 2009; VERMA;
KRISHNA; GARG, 2002).
A velocidade de liberao do frmaco depende de diversos fatores, como
rea de superfcie, espessura da membrana, composio da membrana e o
dimetro do orifcio para a liberao do frmaco (ANSEL et al., 2007; AULTON,
2005).

4.3 FORMAES DE COMPLEXOS

Algumas substncias ativas, quando quimicamente combinadas com

determinados compostos qumicos, formam complexos que podem ser pouco
solveis nos fluidos biolgicos, dependendo do pH do meio. A velocidade de
liberao lenta proporciona a liberao prolongada do frmaco. Um exemplo so
os sais de cido tnico, os tanatos, que apresentam essa capacidade (AELENEI
et al., 2009).

4.4 RESINAS DE TROCA INICA

Os complexos frmacos-resinas so geralmente formados de um polmero

de troca inica e o frmaco. As matrizes podem ser baseadas em compostos
inorgnicos, polissacardeos ou resinas orgnicas sintticas. Em geral, os
sistemas de troca mais utilizados so as matrizes polimricas catinicas de
poliestirenos reticulados com grupos cidos sulfnicos (GUO, X.; CHANG;
HUSSAIN, 2009). As resinas de troca inica so consideradas materiais seguros
devido insolubilidade e natureza no absorvvel. Porm, as caractersticas de
liberao do frmaco dependem fortemente das propriedades das resinas de
troca inica. A capacidade de troca, ionizao, grau de reticulao, pureza,
toxicidade, e, principalmente, o tamanho das partculas e a porosidade das
resinas so fatores crticos muito difceis de serem controlados durante a
preparao das resinas (PRISTA; ALVES; MORGADO; 1996; GUO; CHANG;
HUSSAIN, 2009).
A liberao do frmaco depende do pH e da concentrao eletroltica no
trato gastrintestinal, por isso as refeies e regimes alimentares especiais
influenciam na liberao e dissoluo do frmaco.
Os frmacos bsicos so fixados sobre as resinas cidas (carboxlicas ou
sulfnicas) e os frmacos cidos fixam-se sobre as resinas bsicas. O mecanismo
de liberao ocorre atravs da troca da base fixada pelos ons hidrognio (cido
clordrico no estmago) ou ons sdio (cloreto de sdio presente no trato
gastrointestinal) (PRISTA; ALVES; MORGADO, 1996; GUO; CHANG; HUSSAIN,
2009).
 Um esquema para facilitar o entendimento da formao de complexos e
liberao de frmacos apresentado na Figura 9.

a) Formao dos complexos:

Frmaco cido + resina bsica sal de resina

Frmaco bsico + resina cida resinato de frmaco

b) Liberao dos frmacos:

- No estmago (cido clordrico - HCl)

Sal de resina + HCl cloreto de resina + frmaco cido
Resinato de frmaco + HCl resina cida + cloridrato de frmaco

- No intestino (cloreto de sdio - NaCl)

Sal de resina + NaCl cloreto de resina + sal sdico do frmaco
Resinato de frmaco + NaCl resinato de sdio + cloridrato de frmaco
(Fonte: Adaptado de PRISTA; ALVES; MORGADO, 1996)
Figura 9: Esquema de formao dos complexos e a liberao do frmaco a
partir destes complexos.

4.5 SISTEMAS MATRICIAIS

Nos sistemas matriciais so empregados diversos tipos de polmeros e so

considerados uma das estratgias mais interessantes para formulaes de
administrao oral. Apresentam eficcia, baixo custo, equipamentos e tcnicas de
produo similares produo de medicamentos de liberao convencional, e
permitem a incorporao de quantidades relativamente elevadas de frmaco
(LOPES et al., 2005).
Do ponto de vista tecnolgico, as matrizes so disperses ou solues de
um frmaco em uma ou mais substncias capazes de modular a sua liberao,
geralmente polmeros ou agente formador de matriz. Essas matrizes podem ser
elaboradas sob as formas de comprimidos, cpsulas gelatinosas, grnulos, pellets
ou minicomprimidos. Em geral, so formados por fuso, dissoluo ou
compresso, (LOPES et al., 2005; PRISTA et al., 1996; VALLE et al., 2009).
 Nos sistemas matriciais, a liberao do frmaco pode envolver processos
de intumescimento do polmero, difuso do frmaco e eroso da matriz. Em
alguns casos, o frmaco pode se ligar quimicamente ao polmero e ser liberado
atravs de hidrlise ou clivagem enzimtica dessa ligao. Um ou mais desses
processos podem modular o mecanismo de liberao do frmaco dependendo do
tipo de polmero empregado e das propriedades fsico-qumicas do frmaco. Os
sistemas matriciais podem ser classificados em insolveis e hidroflicos (AULTON,
2005; VALLE et al., 2009).
Os principais fatores que podem controlar a velocidade de liberao de
sistemas matriciais so a concentrao do frmaco na matriz, a porosidade da
unidade de liberao e a solubilidade do frmaco. Entretanto, outros componentes
da formulao, como diluentes, aglutinantes e desintegrantes, devem ser
considerados (ARORA; TANDON, 2009).

4.5.1 Matrizes hidroflicas

Nas matrizes hidroflicas, a liberao do frmaco regulada pelos

processos de intumescimento, difuso e eroso (Figura 10). Aps a ingesto, o
comprimido entra em contato com os fluidos gastrointestinais, a superfcie do
polmero hidrata e intumesce formando uma camada gelificada, e uma quantidade
inicial de frmaco so expostas e liberadas. medida que a gua permeia, a
espessura da camada de gel aumenta e o frmaco solvel difunde-se atravs do
gel. Quando a camada externa torna-se completamente hidratada sofre eroso.
Se o frmaco for insolvel, ser liberado com a camada de gel que sofre eroso
(LOPES et al., 2005; COLOMBO et al., 2000).
A velocidade de liberao do frmaco pode ser regulada atravs da
proporo do polmero adicionado na formulao: o aumento de sua quantidade
promove incremento da viscosidade do gel, resultando na reduo da velocidade
de difuso e liberao do frmaco (LOPES et al., 2005; COLOMBO et al., 2000).
(Fonte: LOPES et al., 2005).
Figura 10: Processos de intumescimento, difuso e eroso.

Na Figura 11 possvel observar a formao de camada gelificada de

hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) em diferentes concentraes do frmaco, aps
300 minutos de inchamento e liberao do frmaco. Observa-se o incio da
eroso do polmero.

(Fonte: COLOMBO et al., 2000).

Figura 11: Fotografia da base superior de um comprimido de HPMC aps
300 min de inchamento-liberao contendo diferentes concentraes de
buflomedil piridoxal fosfato. a) 10%; b) 20%; c) 40%, e d) 80%.

4.5.2 Matrizes insolveis

Nas matrizes insolveis, constitudas por ceras (matrizes hidrofbicas) ou

polmeros insolveis em gua (matrizes inertes), o frmaco liberado
essencialmente por difuso (Figura 12). Para matrizes hidrofbicas, pode haver
um mecanismo de eroso associado. Em decorrncia de sua insolubilidade, a
matriz ou parte dela pode ser eliminada nas fezes, mas isso no significa que no
houve liberao do frmaco no trato gastrointestinal (ARORA & TANDON, 2009;
LOPES et al., 2005; PRISTA et al., 1996).

(Fonte: PEZZINI et al., 2007).

Figura 12: Matriz insolvel.

5. NANOCOMPSITOS NA ADMINISTRAO ORAL DE FRMACOS

A nanotecnologia compreende a sntese, o processamento, caracterizao

e utilizao de materiais com dimenses, em geral, da ordem de 0,1 a 100 nm,
podendo-se obter melhorias nas propriedades fsicas, qumicas e biolgicas
(THONSTENSON et al., 2005).
Os compsitos so materiais obtidos pela combinao entre duas ou mais
substncias, com caractersticas funcionais e estruturais diferentes daquelas dos
materiais de origem. Os nanocompsitos so compsitos obtidos em escala
nanomtrica (10-9m) (KORNMANN, 2000; MANO & MENDES, 1999).
Em geral, os nanocompsitos apresentam melhores propriedades
mecnicas e/ou de barreiras, trmicas, ticas e fsico-qumicas quando
comparadas com o polmero puro ou compsitos convencionais (ALEXANDRE;
DUBOIS, 2000).
Os nanocompsitos podem ser constitudos por materiais de diferentes
naturezas inorgnico/inorgnico, inorgnico/orgnico e orgnico/orgnico
(ESTEVES, BARROS-TIMMONS & TRINDADE, 2004). Estes so comumente
baseados em matrizes de polmeros reforados por cargas nanomtricas, tais
como slica precipitada, xidos de slica e titnio sintetizados pelo processo sol-
gel, grnulos de slica, celulose, zelitos, disperso coloidal de polmeros rgidos,
dentre outros (KORNMANN, 2000).
Os compsitos de polmero/argila podem ser classificados em
convencionais, intercalados e esfoliados (Figura 13).

(Fonte: KORNMANN, 2000).

Figura 13: Trs estruturas idealizadas de compsito e nanocompsito
polmero/argila.

Nos compsitos convencionais o silicato age como um enchimento

convencional. Os nanocompsitos intercalados caracterizam-se por uma
morfologia multilamelar formada por lamelas inorgnicas intercaladas com
polmeros. Os nanocompsitos esfoliados apresentam as lamelas dispersas na
matriz, mostrando maior homogeneidade de fase que os intercalados.
Esta classificao importante, pois a eficincia das argilas na modificao
das propriedades do polmero primariamente determinada pelo grau de
disperso na matriz polimrica (ALEXANDRE; DUBOIS, 2000; KORNMANN,
2000).
As argilas minerais so amplamente utilizadas na obteno de
nanocompsitos, devido facilidade com que so modificadas. Por exemplo,
inchamento, propriedades de adsoro, fenmenos reolgicos e coloidais podem
ser ajustados com o uso das argilas (BERGAYA & LAGALY, 2001; LEE & KIM,
2004).
Em formulaes farmacuticas as argilas minerais podem ser usadas como
excipientes ou apresentam atividade teraputica. As principais propriedades de
interesses so: elevada rea especfica, capacidade de adsoro, propriedades
reolgicas, inrcia qumica e baixa ou nula toxicidade para os pacientes.
Nas formas slidas de uso oral podem ser utilizadas como protetores
gastrointestinais, laxantes, antidiarreicos. Alm disso, tm aplicao como
protetores dermatolgicos de uso tpico e so amplamente utilizadas em
formulaes cosmticas. Como excipientes melhoram tanto as propriedades
organolpticas, como sabor, odor e cor, quanto propriedades fsico-qumicas,
como viscosidade, podendo atuar como promotores de dissoluo em formas
farmacuticas orais e lubrificantes (CARRETERO, 2002).
Existem diferentes grupos de argilas minerais (subdividem-se em espcies)
que apresentam estruturas do tipo lamelar, como, por exemplo, talco, esmectita,
verniculita, mica e caulinita. Porm, a argila bentonita destaca-se na obteno de
nanocompsitos devido sua alta capacidade de troca catinica (80-200
mEq/100g) (AGUIAR & NOVAES, 2002).
A bentonita constituda de aproximadamente 60% de montmorilonita,
uma argila esmectita natural, contendo tambm quartzo, cristobalita, feldspato,
ilita, caolinita, mica, clorita e diferentes ctions, sendo suas caractersticas
funcionais derivadas de seu maior constituinte, a montmorilonita (KAUFHOLD et
al., 2002).
Em relao microestrutura da montmorilonita, a lamela possui um
dimetro aproximado entre 100 a 200 nm, e 1 nm de espessura. De 5 a 10
lamelas esto associadas pela presena de ons, as quais formam grandes
agregados irregulares (dimetro de 0,1 a 10 m), levando a uma estrutura
estratificada na argila (KORNMANN, 2000). A estrutura bsica desta argila (Figura
14) consiste de um octaedro de alumnio e magnsio em combinao com um
tetraedro de slica, que so arranjados de diferentes formas produzindo a
superfcie de carga, morfologia e superfcie de rea caracterstica desta classe de
argilas (ALEXANDRE & DUBOIS, 2000).
(Fonte: KORNMANN, 2000).
Figura 14: Estrutura idealizada da montmorilonita.

Existem diferentes modos para modificar as argilas minerais: adsoro,

troca inica com ctions inorgnicos e complexos catinicos, troca inica com
ctions orgnicos, enxerto de compostos orgnicos, reao com cidos,
polimerizao interlamelar ou intraparticular e interparticular, calcinao,
delaminao e reagregao da argila mineral esmectita, tratamentos fsicos como
liofilizao e ultrassom (BERGAYA & LAGALY, 2001).
Em polmeros, a disperso da argila facilitada pela presena de agentes
compatibilizantes como, por exemplo, aminocidos, silanos e ons alquilamnio,
pois, como so materiais de natureza contrria hidrofbica (polmero) e hidroflica
(argila), no possuem afinidade. Os alquilamnios so mais populares porque
podem ser trocados facilmente. O tratamento das argilas com molculas
orgnicas catinicas (mais comumente trocveis so Ca+2, Na+, Ca2+, Mg2+, H+, K+
e NH4+), resulta em uma superfcie hidrofbica, que leva modificao de
inmeras de suas propriedades iniciais (KATZ & MILEWSKI, 1987; KORNMANN,
2000). Estes silicatos so usualmente conhecidos como argilas organoflicas
(Figura 15).
(Fonte: KORNMANN, 2000)
Figura 15: Intercalao de ons alquilamnio e formao de uma argila
modificada.

A Viscogel B8 um exemplo de argila organicamente modificada pela

intercalao de ons alquilamnio em sua estrutura. O material obtido combina
capacidade de intumescimento, caracterstica da bentonita, com a ao
tensoativa do sal de alquilamnio. Outros dois tipos de argila organicamente
modificada pela intercalao de ons alquilamnio em sua estrutura so a
Viscogel S4 e a Viscogel S7 (COUTINHO, 2004).

5.1 PREPARO DE NANOCOMPSITOS (POLMERO/ARGILA)

A obteno de nanocompsitos pode ser descrita, principalmente, atravs

de trs diferentes mtodos: polimerizao in situ (por exemplo, epoxis, polisteres
insaturados, poliuretanos, e poli(tereftalato de etileno), intercalao por soluo
(pode-se citar a obteno de polietileno de alta densidade e poliimida) e
intercalao por fuso (obteno de poliamidas e
poliolefinas) (KORNMANN, 2000; PAVLIDOU & PAPASPYRIDES, 2008).
A polimerizao in situ (Figura 16) foi o primeiro mtodo utilizado para
sntese de nanocompsitos polmero/argila baseado na poliamida 6. Primeiro, a
organoargila inchada no monmero, esta etapa exige certa quantidade de
tempo, o qual depende, por exemplo, da polaridade do monmero, da superfcie
de tratamento da organoargila e da temperatura de inchamento e depois a reao
iniciada. A reao de polimerizao pode ser iniciada atravs do aumento da
temperatura, irradiao, adio de perxidos ou agentes de cura (KORNMANN,
2000; PAVLIDOU & PAPASPYRIDES, 2008).

(Fonte: KORNMANN, 2000)

Figura 16: Polimerizao in situ as molculas de monmero difundem
entre as camadas da argila.

A chave do processo o controle da polimerizao entre as camadas de

argila (polimerizao intragaleria) para favorecer sua esfoliao. As molculas de
monmeros polares difundem entre as camadas das argilas. Os ons alquilamnio
adotam uma orientao perpendicular, favorecendo a interao com os
monmeros. A reao de polimerizao proporciona a esfoliao da argila
(KORNMANN, 2000).
Acredita-se que a fora motriz para o mtodo de polimerizao in situ seja
relacionada com a polaridade das molculas dos monmeros. Durante o
inchamento da argila, a elevada rea superficial da argila atrai as molculas
polares dos monmeros e ento eles difundem entre as camadas. Quando o
equilbrio alcanado, a difuso termina e a argila incha no monmero e
corresponde a uma orientao perpendicular dos ons alquilamnio. A reao de
polimerizao diminui a polaridade geral das molculas intercaladas e desloca o
equilbrio termodinmico, de modo que as molculas mais polares so
direcionadas entre as camadas de argila (KORNMANN, 2000).
Na intercalao por soluo (Figura 17), a organoargila dispersa em um
solvente polar, por exemplo, tolueno ou N,N-dimetilformamida. A argila incha
consideralmente em solventes polares orgnicos, formando estrutura em gel, e
aps esta etapa o polmero dissolvido no solvente, ou pr-polmero (no caso de
polmeros insolveis, por exemplo, poliimida), adicionado na soluo e
intercalam-se entre as camadas da argila. A ltima etapa consiste na remoo do
solvente, em geral a vcuo (ou a mistura ser precipitada). A entropia obtida pela
dessoro de molculas de solvente compensa a diminuio da entropia
conformacional das cadeias intercaladas de polmero. Desta forma, um nmero
relativamente grande de molculas de solvente precisa ser dessorvida da argila
para acomodar a entrada das cadeias polimricas (ALEXANDRE; DUBOIS, 2000;
KOO, 2006; KORNMANN, 2000).

(Fonte: KORNMANN, 2000)

Figura 17: A intercalao do polmero por soluo.

A maior vantagem deste mtodo a possibilidade de obteno de

nanocompsitos com polmeros de baixa polaridade. Porm, o uso de solventes
em grandes quantidades torna-se uma desvantagem para sua aplicao industrial
(KORNMANN, 2000; PAVLIDOU & PAPASPYRIDES, 2008).
Em intercalao por fuso (Figura 18) a argila misturada matriz
polimrica no estado fundido com a finalidade de favorecer a interao polmero-
argila. Nestas condies, se as superfcies das camadas da argila forem
suficientemente compatveis com o polmero escolhido, este pode passar entre os
espaos interlamelares formando estruturas intercaladas e esfoliadas. A
intercalao por fuso tornou-se popular devido ao seu grande potencial em
aplicaes industriais, destacando-se a produo por extruso (PAVLIDOU &
PAPASPYRIDES, 2008; SOLOMON et al., 2001).
(Fonte: KORNMANN, 2000)
Figura 18: Processo de intercalao por fuso.

5.1.1 Spray-drying ou secagem por asperso

O mtodo favorito para a fabricao de nanocompsitos tem sido a

intercalao por fuso, pois se trata de uma tcnica econmica e compatvel com
as tcnicas de processamento, tais como extruso e moldagem por injeo.
Porm, durante o processo de produo do nanocompsito polmero/argila as
nanopartculas facilmente agregam-se e as vantagens das dimenses
nanomtricas podem ser perdidas.
O mtodo de intercalao por soluo, mesmo apresentando melhores
resultados quanto disperso da argila comparado com o mtodo por fuso,
possui a desvantagem industrial de empregar grandes quantidades de solvente e
requerer um tempo demasiado longo para evaporao (YUN et al., 2008).
Uma alternativa para a produo de nanocompsitos polmero/argila a
tcnica de spray-drying ou secagem por asperso (Figura 19). Trata-se de uma
tecnologia que tem sido amplamente aplicada desde 1940 em processamento de
alimentos, materiais bioqumicos e farmacuticos devido sua facilidade e
simplicidade em escala industrial. Tambm tem sido utilizado com sucesso na
produo de microesferas de biopolmeros para sistemas de liberao de
frmacos.
(Fonte: YUN et al., 2008)
Figura 19: Esquema demonstrando a produo de nanocompsito.

O princpio do spray-drying a secagem de partculas atravs de um fluxo

de gs quente. Atravs da pulverizao das solues polmero/argila sob ar
quente so formadas as partculas esfricas, de tamanho micromtrico, a grande
relao superfcie-volume e seu pequeno tamanho facilita o aquecimento em
curto espao de tempo, em temperatura na qual a evaporao do solvente
rpida (BECK et al., 2008; YUN et al., 2008; CHOW et al., 2007).
Este processo envolve duas metodologias utilizadas na produo de
nanocompsitos: tratamento em soluo e a obteno da mistura, que pode ser
fundida mantendo boas propriedades de disperso da argila.

5.2 PROPRIEDADES DOS MATERIAIS POLIMRICOS

NANOESTRUTURADOS

O crescente interesse em pesquisas de nanocompsitos polmero/argila

origina-se do fato de que a esfoliao de uma quantidade relativamente pequena
de argila possibilita grandes modificaes em propriedade fsicas, qumicas e
biolgicas (THONSTENSON et al., 2005).
 Diversos estudos demonstram aumento significativo em diversas
propriedades mecnicas relacionadas ao grau de esfoliao das argilas na matriz
polimrica com base nas interaes na interface, restrio da mobilidade das
cadeias de polmeros e razo de aspecto como, por exemplo, resistncia trao,
mdulo de elasticidade, compresso e fratura (KORNMANN, 2000).
Acredita-se que as propriedades de barreira, como permeabilidade, seja
associada ao aumento de labirintos ou caminhos tortuosos que atrasam a sada
das molculas de gases atravs da matriz polimrica, dependendo de fatores
como a orientao e disperso de argilas (intercalado e esfoliado). Outros fatores
tambm podem contribuir para o aumento nas propriedades de barreira, como
concentrao e estado de agregao das argilas. Estudos tambm revelam
melhorias nas propriedades trmicas, como aumento da temperatura de
deformao trmica, reduo da flamabilidade e melhores propriedades pticas,
tais como aumento da transparncia (KORNMANN, 2000; RAY & OKAMOTO,
2003).
A difuso controlada de molculas de frmaco atravs de uma matriz
polimrica a base de vrios sistemas polimricos de liberao controlada, e
pode ser relacionado s modificaes mecnicas do polmero. Um estudo foi
realizado com a dexametasona corticosteride amplamente utilizado no
tratamento de diversas patologias, indo desde a reduo do edema cerebral
associado a tumores ao controle da resposta antiinflamatria a materiais
implantados. Foi demonstrado que as propriedades mecnicas do nanocompsito
biocompatvel de polietileno-co-acetato de vinila influenciaram a taxa de liberao
do frmaco resultando em um novo conjunto de materiais considerados baratos,
versteis e previsivis em relao cintica de liberao (CYPES et al., 2003).

5.3 CARACTERIZAO DE NANOCOMPSITOS POLMERO/ARGILA

A anlise de difrao de raios X pode ser utilizada para obter informaes

da variao do tamanho das lamelas da argila aps as reaes de intercalao de
nanocompsitos. A interpretao dos resultados deve ser feita com cautela, pois a
sensibilidade e os limites do equipamento podem levar a concluses erradas.
Desta forma, a microscopia eletrnica de transmisso (MET) uma tcnica
necessria para complementar as anlises por difrao de raios X, fornecendo
uma medida direta da distribuio espacial das lamelas (KORNMANN, 2000).
A MET uma tcnica importante para o estudo de estruturas na escala
nanomtrica, podendo ser utilizada para confirmar os resultados obtidos pela
difrao de raios X sobre a organizao lamelar das argilas. Outras tcnicas
tambm muito importantes so utilizadas nos estudos de caracterizao dos
nanocompsitos, dentre as quais podem ser citadas a anlise por infravermelho,
estudos de estabilidade e calorimetria diferencial de varredura (DSC) (NIKKHAH
et al., 2009). Esta tcnica possui grande relevncia, pois, a formao de cristais
pode influenciar diretamente a liberao do frmaco da matriz polimrica.
Os nanocompsitos polmero/argila sob a forma de comprimidos de
liberao modificada ou mesmo os comprimidos de liberao convencional devem
ser submetidos a vrias outras anlises farmacuticas, por exemplo,
microbiolgicas e fsico-qumicas. Podem ser destacados os ensaios de dureza,
peso mdio, ensaios de dissoluo (podem ser realizados em suco gstrico e
suco entrico simulados e so utilizadas cubas e aparatos para a dissoluo dos
slidos orais) segundo especificaes farmacopicas (F. Bras. 5 Ed., 1988; USP
35, 2012)
A determinao da distribuio de tamanho de partcula outro ensaio que
determina a distribuio granulomtrica de um frmaco, a qual exerce uma
influncia definitiva no fluxo e na sua mistura. Quanto mais estreita esta
distribuio, mais reprodutveis e uniformes sero os processos decorrentes desta
propriedade, tais como o enchimento de matrizes durante a compresso e o
escoamento do p em um alimentador, o que determina uniformidade de peso do
comprimido ou cpsula com ele preparado (MOSHARRAF & NYSTROM, 1995;
RADEBAUGH & ANDO, 2000).
de suma importncia ressaltar que estes foram apenas alguns exemplos
de ensaios realizados em slidos orais de liberao imediata ou modificada.
Vrios outros testes antes, durante e aps a produo das formas farmacuticas
orais so realizados para garantir a qualidade e eficcia dessas formulaes.
6. CONSIDERAES FINAIS

As diversas vantagens que os sistemas de liberao modificada possuem

refletem o sucesso das pesquisas e a grande quantidade de formulaes
presentes no mercado e em fase de desenvolvimento. Entretanto, devem-se
considerar as desvantagens quanto ao desenvolvimento dessas formas
farmacuticas, pois tambm apresentam riscos para a sade dos pacientes,
assim como os sistemas de liberao convencional.
Podem ser encontrados em diversas formas de apresentao, esto
associados s diferentes classes teraputicas e vias de administrao (oral,
tpica, parenteral e transdrmica). Porm, os slidos orais possuem grande
destaque na pesquisa e desenvolvimento galnico quando comparados s outras
formas farmacuticas devido, principalmente, grande adeso dos pacientes
para estas formas farmacuticas.
Estudos revelam que os polmeros so essenciais para a liberao
modulada desses sistemas. Por isso, a parceria entre reas multidisplinares
como, por exemplo, engenharia de materiais, fsica, qumica e biologia, esto se
tornando comum devido tecnologia envolvida nas formulaes farmacuticas
em voga.
Nos dias atuais, a nanotecnologia destaca-se em diversas reas, e para a
indstria farmacutica representa um novo campo de pesquisas muito promissor.
Atualmente, diversos sistemas nanoestruturados so intensivamente pesquisados
para uso como sistemas de liberao de frmacos.
As pesquisas em sistemas matriciais polimricos apontam os
nanocompsitos como mais uma alternativa para produo de slidos orais de
liberao modificada.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

AELENEI, N.; POPA, M. I.; NOVAC, O.; LISA, G.; BALAITA, L. Tannic acid
incorporation in chitosan-based microparticles and in vitro controlled release. J.
Mater Sci: Mater Med, Vol. 20, p. 10951102, 2009.

AGUIAR, M.R.M.P.; NOVAES, A.C. Remoo de metais pesados de efluentes

industriais por aluminossilicatos. Quim. Nova, v. 25, n. 6B, p.1145-1154, 2002.

ALEXANDRE, M.; DUBOIS, P. Polymer-layered silicate nanocomposites:

preparation, properties and uses of a new class of materials. Materials Science
and Engineering, v. 28, p. 1-63, 2000.

ALI, Y.; LEHMUSSAARI. Industrial perspective in ocular drug delivery.

Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 58, p. 1258-1268, 2006.

AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION. Handbook Pharmaceutical

Excipient, Washington, 2000.

AMIJI, M. M.; DEVALAPALLY, H.; CHAKILAM, A. Role of nanotechnology in

pharmaceutical product development. Journal of Pharmaceutical Science, Vol.
96, n10, p. 2547-2565, 2007.

ANSEL, H.C.; ALLEN, L. V.; POPOVICH, N. G. Formas Farmacuticas e

Sistemas de Liberao de Frmacos. Porto Alegre: Editora Artmed, 8a. Ed. 2007.

AULTON, M. E. Delineamento de Formas Farmacuticas. Porto Alegre: Editora

Artmed, 2a. Ed. 2005.

ARORA, P.; TANDON, P. N. Mathematical models for drug delivery to chronic

patients. Appl. Math. Model, Vol. 33, p.692-705, 2009.
BARBANTI, S. H.; ZAVAGLIA, C. A. C.; DUEK, E. A. R. Polmeros
bioreabsorvveis na engenharia de tecidos. Polmeros: Cincia e Tecnologia.,
Vol. 15, p.13, 2005.

BARI, H. A prolonged release parenteral drug delivery system An overview.

International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, Vol.
3, p. 1-11, 2010.

BECK, R. C. R.; LIONZO, M. I. Z.; COSTA, T. M. H.; BENVENUTTI, E. V.; R, M.

I.; GALLAS, M. R.; POHLMANN, A. R.; GUTERRES, S. S. Surface morphology of
spray-dried nanoparticle-coated microparticles designed as an oral drug delivery
system. Braz. J. of Ch. Eng., vol. 25, n 2, p.389-398, 2008.

BERGAYA, F.; LAGALY, G. Surface modification of clay minerals. Applied Clay

Science, v.19, p.1-3, 2001.

BRASIL. Farmacopeia Brasileira. Braslia: ANVISA, 5a. Ed. 2010.

CARRETERO, M. I. Clay minerals and their beneficial effects upon human health:
A review. Applied Clay Science, v. 21, p. 155-163, 2002.

CHOW, A. H. L.; TONG, H. H. Y.; CHATTOPADHYAY, P.; SHEKUNOV, B. Y.

Particle engineering for pulmonary drug delivery. Pharmaceutical Research, vol.
24, n 3, p. 411-434, 2007.

CYPES, S. H.; SALTZMAN, W. M.; GIANNELIS, E. P. Organosilicate-polymer

drug delivery systems: controlled release and enhanced mechanical properties.
Journal of Controlled Release, vol. 90, 163-169, 2003.

COLOMBO, P.; BETTINI, R.; SANTI, P.; PEPPAS, N. A. Swellable matrices for
controlled drug delivery: gel-layer behavior, mechanisms and optimal
performance. PSTT, Vol. 3, n 6, 2000.
COUTINHO, S.S. Estudo do desenvolvimento de comprimidos de liberao
prolongada de blendas polissacardicas de montimorilonita. Avaliao do uso de
Monoestearato de glicerila, quitosano e HPMC. Dissertao de Mestrado,
Faculdade de Farmcia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 2004.

DAS, N. G.; DAS, S. K. Controlled-release of oral dosage forms. Formulation Fill

& Finish (Supplement to Pharmaceutical Techonology), p.10-16, 2003.

DE BRABANDER, C.; VERVAET, C.; FIERMANS, L.; REMON, J. P. Matrix mini-

tablets based on starch: microcrystalline wax mixtures. Int. J. Pharm., Vol. 199, n
2, p.195-203, 2000.

DORNELAS, C. B. et al. Preparao e avaliao reacional de nanocompsitos de

PVP k-30 Montmorilonita (natural e organicamente modificada) por difrao de
raios X. Polmeros: Cincia e Tecnologia, Vol. 18, n. 2, p. 187-192, 2008.

DURN, N.; MATTOSO, L. H. C.; MORAIS, P. C. de.; Nanotecnologia. So Paulo:

Editora Artliber, 2006.

EFENTAKIS, M.; KOUTLIS, A.; VLACHOU, M. Development and evaluation oral

multiple-unit and single-unit hydrophilic controlled-release systems. AAPS
PharmSitech, Vol.1, n4, 2000. Disponvel: http://www.aapspharmscietech.org.
Acesso em: 10 jun. 2011.

ESTEVES, A.C.; BARROS-TIMMONS, A.; TRINDADE, T. Nanocompsitos de

matriz polimrica: estratgias de sntese de materiais hbridos. Qumica Nova, v.
27, n. 5, p. 798-806, 2004.

GUO, X.; CHANG, R-K; HUSSAIN, M. A. Ion-exchange resins as drug delivery

carries. Journal of pharmaceutical sciences, Vol. 98, n11, p. 3886-3902, 2009.

HOFFMAN, A. S. The origins and evolution of controlled drug delivery systems.

Journal of Controlled Release, Vol.132, p.153-163, 2008.
KATZ, H.S.; MILEWSKI, J.W. Handbook of fillers for plastics. New York: Van
Nostrand Reinhold, 1987.

KAUFHOLD, S. et al. Comparison of methods for the quantification of

montmorillonite in bentonites. Applied Clay Science, v. 22, p. 145-151, 2002.

KORNMANN, X. Synthesis and characterisation of thermoset-clay

nanocomposites. 2000. Acesso 14 maio 2011. Disponvel em:
<http:/www.mb.luth.se/ampp/mppstaff/Xavierkornmann/introduction.pdf>.
LAHTEENMAKI, P.; JUKARAINEN, H. Novel delivery system in contraception. Br
Med Bull, Vol. 56, n 3, p. 739-748, 2000.

LEE, S.S; KIM, J. Surface modification of clay and its effect on the intercalation
behavior of the polymer/clay nanocomposites. J Polym Sci Pol Phys, v. 42, n. 12,
p. 2367-2372, 2004.

LIECHT, W. B.; KRYSCIO, D. R.; SLAUGHTER, B. V.; PEPPAS, N. A., 2010.

Polymers for drug delivery systems. Annual Review of Chemical and
Biomolecular Engineering, Vol. 1, p. 49-73, 2010.

LIN, C.; METTERS, A. T. Hydrogels in controlled release formulations: network

design and mathematical modeling. Adv. Drug Delivery Rev, Vol. 58, p.1379-
1408, 2006.

MALATERRE, V.; OGORKA, J.; LOGGIA, N.; GURNY, R. Oral osmotically driven
systems: 30 years of development and clinical use. European Journal of
Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Vol.73, p.311323, 2009.

MANO, E.B.; MENDES, L.C. Introduo a Polmeros. 2 ed. So Paulo: Edgard

Blcher, 1999.

MOSHARRAF, M., NYSTRM, C. The effect of particle size shape on the surface
specific dissolution rate of microsized practically insoluble drugs. International
Journal of Pharmaceutics, v. 122, p. 35 47, 1995.
NIKKHAH, S.J.; RAMAZANI, A.S.A.; BANIASADI, H.; TAVAKOLZADEH, F.
Investigation of properties of polyethylene/clay nanocomposites prepared by new
in situ ZieglerNatta catalyst. Materials and Design, v. 30, p. 23092315, 2009.

PEZZINI, B. R.; SILVA, M. A. S.; FERRAZ, H. G.; Formas farmacuticas slidas

orais de liberao prolongada: sistemas monolticos e multiparticulados. RBCF, v.
43, n.4, 2007.

PAVLIDOU, S.; PAPASPYRIDES, C.D. A review on polymerlayered silicate

nanocomposites. Progress in Polymer Science, v. 33, p. 11191198, 2008.

POTTS, R. O.; GUY, R. H. Mechanisms of transdermal drug delivery. Editora:

Marcel Dekker, INC, 1997.

PRAUSNITZ, M. R.; LANGER, R. Transdermal drug delivery. Nature

Biotechnology, Vol. 26, n 11, 2008.

PRISTA, L. N.; ALVES, A. C.; MORGADO, R. Tecnologia Farmacutica. Lisboa:

Fundao Calouste Gulbenkian, 4 Ed. Vol II, 1996.

RAY, S. S.; OKAMOTO, M. Polymer/layered silicate nanocomposites: a review

from preparation to processing. Progress in Polymer Science, vol. 28, p.1539-
1641, 2003.

RESENDE, D. K. Preparao e avaliao do uso de nanocmposito de

montmorilonita organoflica como matrizes de liberao prolongada. 2006. 99 p.
(Mestrado em Cincia e Tecnologia de Polmeros) Instituto de Macromolculas
Professora Eloisa Mano, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro,
2006.

RADEBAUGH, G.W., ANDO, H.Y. Preformulation. In: Remington: The Science

and Practice of Pharmacy. 20 ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2000, p. 700
720.
SANTOS, H. M. M.; VEIGA, F. J. B.; PINA, M. E. T. de; SOUZA, J. J. M. S. de.
Obteno de pellets por extruso e esferonizao farmacutica. Parte I. Avaliao
das variveis tecnolgicas e de formulao. Rev. Bras. Cienc. Farm. Braz. J.
Pharm. Sci. vol. 40, n. 4, 2004.

SOLOMON, MJ; ALMUSALLAM, AS; SEEFELDT, KF; SOMWANGTHANAROJ, A;

VARADAN, P. Rheology of polypropylene/clay hybrid materials. Macromolecules.
vol. 34, p.186472, 2001

TAMILVANAN, S.; SA, B. In Vitro and In Vivo Evaluation of Single-Unit

Commercial Conventional Tablet and Sustained-Release Capsules Compared
with Multiple-Unit Polystyrene Microparticle Dosage Forms of Ibuprofen. AAPS
PharmSitech, Vol. 7, n 3, 2006. Acesso em 11 jun. 2011. Disponvel em:
http://www.aapspharmsietech.org.

THOSTENSON, E. T.; LI, C.; CHOU, T-W. Nanocomposites in context.

Composites Science and Technology, v. 65, p. 491-516, 2005.

UNITED STATES PHARMACOPEIA (USP). 35th Ed. Rockivalle: U.S.P.

Convention, 2012.

VALLE, E. M. M. et al.; Drug delivery technologies: The way forward in the new
decade. Ind. Eng. Chem. Res, Vol. 48, p. 24752486, 2009.

VANDAMME, TH. F; BROBECK. L. Poly(amidoamine) dendrimers as ophthalmic

vehicles for ocular delivery of pilocarpine nitrate and tropicamide. Journal of
Controlled, Vol. 102, p. 23-38, 2005).

VERMA, R. K.; KRISHNA, D. M.; GARG, S. Formulation aspects in the

development of osmotically controlled oral drug delivery systems. Journal of
Controlled Release, Vol.79, p.7-27, 2002.
VILLANOVA, J. C. O.; ORFICE, R. L.; CUNHA, A. S.; Aplicaes Farmacuticas
de Polmeros. Polmeros: Cincia e Tecnologia, Vol. 20, n 1, p. 51-64, 2010.

YUAN, J.; MULLER, A. H. E. One-dimensional organic-inorganic hybrids

materials. Polymer, Vol. 51, p. 4015-4035, 2010.

YUN, S. I. et al., Spray-Dried microspheres as a route to clay/polymer

nanocomposites. J. of Appl. Polym. Sci, vol. 108, p.1550-1556, 2008.