CONSIDERACIONES SOBRE LA INTERACCIN ENTRE

FRMACOS Y NUTRIENTES DURANTE EL EMBARAZO Y LA

LACTANCIA
Myla E. Moretti & Danela L. Caprara

Objetivos

Describir los cambios fisiolgicos que ocurren con el embarazo y cmo pueden afectar la
disposicin del frmaco.

Identificar los requerimientos de nutrientes en el embarazo y los medicamentos que

pueden influir en el estado nutricional.

Describir los cambios fisiolgicos y los requerimientos de nutrientes de la lactancia y las

influencias con la disposicin del frmaco.

Palabras clave: Leche humana; lactancia; Transferencia placentaria; el embarazo;

Evaluacin de riesgos.

1. INTRODUCCIN

El uso de frmacos en el embarazo y la lactancia ha presentado desde hace

tiempo un dilema clnico para los profesionales de la salud y un dilema tico para
el investigador. La formulacin de una evaluacin riesgo-beneficio se complica por
el hecho de que un feto o un beb pueden estar expuestos innecesariamente a
drogas potencialmente dainas. La historia nos ha enseado que las drogas
usadas por la madre pueden tener efectos desastrosos sobre la descendencia. La
dicotoma irnica, sin embargo, es que la falta de tratamiento en s misma puede
suponer un riesgo para la vida materna y, posteriormente, para el feto. En
realidad, relativamente pocos frmacos hasta la fecha han sido probados
teratgenos humanos (1) y an menos son conocidos por causar dao al nio
expuesto a travs de la leche materna (2,3). La situacin se complica an ms
cuando se consideran los desafos nutricionales nicos en esta poblacin. El
embarazo y la lactancia es un tiempo de aumento de los requerimientos calricos,
macronutrientes, vitamnicos y minerales. Si bien estos requisitos estn
claramente justificados para la salud general y el bienestar de la madre, estas
necesidades aumentadas tambin ofrecen proteccin a la prole. Cada ao hay
una creciente evidencia de que el estado nutricional materno y la ingesta de
nutrientes juegan un papel importante en las tasas de malformacin y otros
resultados del embarazo. Dado que los frmacos pueden perjudicar o interferir con
estas vas crticas, es muy probable que las interacciones entre el frmaco y los
nutrientes puedan proporcionar la clave para los mecanismos de teratogenicidad o
toxicidad del frmaco durante el embarazo y la lactancia.
2. CAMBIOS FISIOLGICOS MATERNALES EN EL EMBARAZO: SU IMPACTO
EN LA FARMACOCINTICA Y LA DISPOSICIN DE MEDICAMENTOS

En cualquier embarazo normal hay varios cambios fisiolgicos que el cuerpo

materno experimenta en respuesta a estmulos proporcionados por el feto. Estas
adaptaciones son esenciales para acomodar el crecimiento y desarrollo del feto y
de la unidad placentaria de apoyo. Tambin pueden alterar significativamente el
curso de la enfermedad y el tratamiento. En esta seccin nos centraremos en
cmo las adaptaciones fisiolgicas de la funcin cardiovascular, respiratoria, renal,
gastrointestinal y heptica durante el embarazo pueden tener importantes
implicaciones en la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin del frmaco.

El proceso de evaluacin de los efectos de los frmacos y la seguridad depende

en gran medida de la comprensin de su modo de accin y los procesos
fisiolgicos afectados por esta accin. A este respecto, las propiedades
farmacocinticas de un frmaco juegan un papel tremendo. El embarazo, sin
embargo, presenta una situacin nica porque la unidad materno-fetal
experimenta cambios fisiolgicos significativos. Esto a su vez da como resultado
una alteracin de las propiedades farmacocinticas que de otro modo se han
establecido en la paciente no embarazada.

2.1. Absorcin de frmacos

En el embarazo, la absorcin de frmacos puede verse afectada de diversas

maneras. Los sntomas de nuseas y vmitos frecuentes en el embarazo pueden
afectar la absorcin del frmaco. La modificacin de la programacin de
dosificacin para que los frmacos se tomen cuando el paciente tiene menos
probabilidades de vomitar puede ser beneficiosa para asegurar que los frmacos
se absorben ms fcilmente. Se piensa que los cambios hormonales del
embarazo, notablemente aumentos de la progesterona, actan sobre el msculo
liso, causando una disminucin de la motilidad intestinal y llevando a un
vaciamiento gstrico retardado (4) y prolongando los tiempos de trnsito intestinal
(5). Esto potencialmente retrasa la aparicin de la accin del frmaco y el tiempo
hasta la concentracin mxima de frmaco, lo cual es de particular importancia
para frmacos que requieren un inicio rpido de la accin. En el primer y segundo
trimestre, la secrecin de moco gstrico aumenta y la secrecin de cido
disminuye, cambiando el pH gstrico (6). Dependiendo del pKa de un agente,
estos cambios gstricos afectarn la ionizacin del frmaco, modificando a su vez
la absorcin, ya que slo los frmacos no ionizados se difunden libremente a
travs de la bicapa lipdica. Hasta la fecha, tanto la motilidad como los cambios de
cido no se han traducido en efectos clnicos y parecen tener poco impacto en la
absorcin general. En estudios clnicos, no se observaron cambios en el tiempo de
trnsito gstrico durante cada trimestre (7,8).

El aumento del gasto cardaco (9,10) y el volumen tidal (11) se observan temprano
en el embarazo, lo que resulta en un aumento del flujo sanguneo pulmonar y la
hiperventilacin. Esto es probable que aumente la absorcin alveolar de los
frmacos administrados por va inhalatoria. Ciertos anestsicos, a saber, halotano,
isoflurano y metoxiflurano, demostraron tener necesidades de dosis reducidas
durante el embarazo (12). La piel y las membranas mucosas tambin
experimentan perfusin aumentada (13) que potencialmente da como resultado un
aumento de la absorcin de los frmacos administrados tpicamente.

2.2. Distribucin

En el tercer trimestre, el volumen plasmtico se expande significativamente, hasta

el 50% (14,15) aumentando el volumen aparente de distribucin para la mayora
de los frmacos. Se puede esperar entonces que los frmacos que estn
altamente distribuidos a compartimentos de agua en el cuerpo exhibirn una
disminucin en la concentracin de pico alcanzada. Esto se ha informado para una
serie de frmacos (16-18) y clnicamente, pueden requerirse dosis ms altas (19).
Junto con un aumento en el gasto cardaco, la perfusin uterina (20, 21) y renal
(22, 23) tambin aumentan significativamente en la paciente embarazada. El
aclaramiento mejorado resultante se ha traducido en concentraciones
decrecientes de frmaco en estado estacionario para varios frmacos (16-18, 24-
26). Una vez ms, estos cambios indican que para lograr una respuesta
teraputica apropiada, muchos frmacos pueden tener requerimientos de dosis
incrementados a medida que progresa el embarazo.

2.3. La transferencia placentaria

La mayora de los frmacos tienen fcil acceso al compartimento fetal movindose

a travs de la placenta. La placenta, realmente una bicapa lipdica, no es una
barrera para las drogas como se crea una vez y la mayora de los frmacos es
probable que se encuentren en el lado fetal. Generalmente, para la mayora de los
frmacos que son molculas pequeas, se cree que el paso a travs de la
placenta ocurre por difusin pasiva. Tambin se ha descrito el transporte activo, la
difusin facilitada, la fagocitosis y la pinocitosis (27); Por lo tanto, molculas an
ms grandes pueden ser transportadas a travs de la placenta (Figura 1). Estos
mecanismos de transporte tambin juegan un papel crtico en el transporte de
nutrientes a travs de la placenta.
 Difusin de Concentracin
la Constante de la Gradiente

Tasa de
Transferencia

Espesor de la
Superficie de la Membrana
membrana

La transferencia es mayor para los frmacos lipfilos, no-ionizados y de bajo

peso molecular.

Figura. 1. Transferencia placentaria de frmacos durante el embarazo.

2.4. Enlace proteico

A medida que el volumen de plasma se expande durante el embarazo, no se

acompaa de un aumento proporcional de la produccin de albmina, lo que
resulta en una disminucin de las concentraciones plasmticas de protenas
(28,29). Adems, la albmina est ms ocupada por hormonas durante el
embarazo, lo que conduce a una disminucin de la capacidad de la protena para
unirse a los frmacos y un aumento posterior en la concentracin de frmacos
libres. Aunque esto tericamente dara como resultado un aumento en el frmaco
activo disponible, los efectos del aumento de la biotransformacin y el
aclaramiento parecen compensar las consecuencias de la disminucin de la
albmina, sin ningn efecto neto resultante.

Otra protena srica a1-glicoprotena cida mantiene niveles constantes en el

plasma materno durante el embarazo. Por otro lado, el feto muestra disminuciones
significativas en esta protena y aunque no hay datos fetales disponibles, la
evidencia en los recin nacidos sugiere que han aumentado las fracciones libres
de algunos frmacos base dbiles que normalmente se unen a la glicoprotena a1-
cido.
2.5. Metabolismo

Los cambios dramticos en el estrgeno y la progesterona en embarazos

normales tienen mltiples efectos sobre el metabolismo heptico. La progesterona
estimula la actividad enzimtica microsomal, aumentando el metabolismo de
frmacos como la fenitona (26). Por el contrario, la progesterona y el estradiol
inhiben las oxidasas microsmicas (31, 32), reduciendo as la eliminacin heptica
de otros frmacos como la teofilina y la cafena. Curiosamente, Wadelius y
colegas (33) encontraron que los cambios en la actividad de CYP2D6 durante el
embarazo fueron variados dependiendo de si los pacientes eran metabolistas
inherentemente pobres o extensos. El papel especfico de los cambios en la
actividad enzimtica y su alteracin en el metabolismo del frmaco an no se han
dilucidado para muchos frmacos.

2.6. Eliminacin

Ya en la sexta semana de gestacin, la filtracin glomerular se incrementa (23,34),

aunque la reabsorcin tubular renal no parece cambiar en el embarazo (35). El
efecto resultante del aumento de la filtracin glomerular mejora la eliminacin de
frmacos que normalmente se eliminan por el rin y una disminucin de las
concentraciones en estado estacionario.

2.7. Adherencia

La percepcin del paciente de los riesgos teratognicos de los frmacos est bien
documentada (36-39) y no es sorprendente entonces que la adherencia con los
regmenes de dosificacin pueda disminuir en la paciente embarazada (40).
Aunque esto no es necesariamente un efecto farmacocintico directo atribuible a
los cambios fisiolgicos del embarazo, el cumplimiento debe ser considerado en la
ecuacin al evaluar el efecto teraputico y los resultados en el embarazo.

2.8. Relevancia clnica

La relevancia clnica de estos cambios farmacocinticos sigue siendo muy poco

estudiada (7,18). Como resultado, existen pocas pautas de dosificacin
especficas del embarazo. La mayora de los clnicos continan usando las dosis
recomendadas para el paciente no embarazada, lo que podra tener efectos
perjudiciales para la madre y probablemente tendr un impacto en los resultados
del embarazo. La dificultad, por supuesto, es que realizar estudios sobre las
mujeres embarazadas presenta desafos ticos y teraputicos importantes.
Adems, los estudios secuenciales deben realizarse en todas las etapas del
embarazo porque la farmacocintica evoluciona como lo hace el embarazo.
3. REQUISITOS NUTRIENTES EN EL EMBARAZO

El estado nutricional de una mujer preconcepcional y durante el embarazo puede

afectar profundamente la salud materna, fetal e infantil. Asegurar una nutricin
adecuada durante el embarazo incluye evaluar el aumento de peso materno, la
ingesta calrica y la ingesta diettica durante el embarazo. Se han descrito
nutrientes recomendados de fuentes dietticas (Tabla 1). Un embarazo normal y
una dieta bien balanceada generalmente proporcionan los requisitos de todos los
nutrientes, excepto hierro y cido flico, donde se recomienda la administracin de
suplementos. El Instituto de Medicina recomienda suplementos multivitamnicos
para mujeres embarazadas que no consumen una dieta adecuada (41). Las
mujeres que corren un mayor riesgo de deficiencias de nutrientes incluyen mujeres
con gestaciones mltiples, fumadores intensos, adolescentes, vegetarianos
completos, consumidores de sustancias y mujeres con otras restricciones
dietticas, incluyendo intolerancia a la lactosa (42). En estos subgrupos, la
suplementacin multivitamnica diaria tiene un beneficio definido y es parte del
estndar de la atencin prenatal. Los requerimientos nutricionales especficos
[Ratios Diarios Recomendados (RDA) o Niveles Adecuados de Admisin (AI)]
como se establece en el Instituto de Medicina de la Ingesta Diettica de
Referencia se enumeran en la Tabla 2 (43-48). Estos valores estndar de
dosificacin se basan en la ingesta diettica para los estadounidenses y los
canadienses, y aunque toman en cuenta la variabilidad de la poblacin, no estn
destinados para su uso en personas con enfermedades agudas o crnicas. La
ingesta igual o superior a la RDA / AI tiene una baja probabilidad de insuficiencia
(48).

3.1. cido flico

Varios estudios han documentado el beneficio de la fortificacin de folato en una

dieta gestacional en la prevencin de defectos del tubo neural (NTDs) (49,50).
Durante la ltima dcada, se han realizado estudios que sugieren que la
suplementacin con multivitaminas fortificadas con cido flico puede disminuir el
riesgo de defectos ms all de las DTN, como las hendiduras orofaciales, las
deficiencias de las extremidades y las anomalas cardiovasculares. La
suplementacin multivitamnica tambin se ha asociado con una reduccin en el
nmero de bebs de bajo peso al nacer y pequeos para la edad gestacional y
anemia materna (42). Aunque los estudios pueden haber incluido mujeres con una
ingesta diaria inadecuada de nutrientes de la dieta sola, s sugieren un beneficio
para la recomendacin de suplementos multivitamnicos preconcepcional y
durante el embarazo en todas las mujeres embarazadas.
El folato es una vitamina del complejo B soluble en agua, importante en la sntesis
del ADN y la replicacin celular (vase el captulo 18). Las deficiencias durante el
embarazo se han asociado durante mucho tiempo con la anemia megaloblstica
inducida por el embarazo y la suplementacin ha demostrado ser una estrategia
de tratamiento exitosa. La ingesta inadecuada de folato en el embarazo precoz
tambin se ha asociado con un mayor riesgo de DTN (52). Se ha demostrado que
la suplementacin preconcepcional de cido flico en las mujeres que planifican el
embarazo reduce tanto la aparicin como la recurrencia de las DTN (52,53). La
fortificacin de los cereales de folato en 1996 ha dado lugar a una disminucin del
32% en la prevalencia de valores elevados de a-fetoprotena srica materna, un
marcador utilizado para detectar DTN abiertas (54) junto con una disminucin del
25% en la prevalencia de DTN abiertas ). As, el folato no slo es un nutriente
necesario para prevenir la anemia megaloblstica en el embarazo, sino tambin
una vitamina esencial para la salud reproductiva.

Los suplementos de folato deben administrarse 3 meses antes de la concepcin y

durante todo el primer trimestre. Dado que el perodo preconcepcional es el
momento ptimo para asegurar un consumo adecuado de folato, la RDA es para
todas las mujeres frtiles tomar por lo menos 400-800 mg / da (55a). Si la madre
ha tenido un hijo anterior afectado por un defecto del tubo neural, la
suplementacin en posteriores embarazos debe ser aumentada a 4 mg / da (56).