TEMAS 81

TEMAS 81

Edicin espaola de Scientific American

InvestigacionyCiencia.es

6,90 EUROS
DESARROLLO BIOLOGA MOLECULAR CEREBRO SALUD

Cmo modifica El efecto de la El epigenoma en Se heredan las

el ambiente organizacin de las enfermedades huellas del estrs
el ADN la cromatina mentales y la contaminacin?

EPIGENTICA
La herencia ms all
de los genes

00081
3.er TRIMESTRE 2015

9 778411 355668
EPIGENTICA

81
 2015
1995
20de laaos
coleccin TEMAS

Celebramos este aniversario con un nmero especial

dedicado a algunas de las ideas que han marcado el rumbo
de la fsica fundamental durante las ltimas dcadas.

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 TEMAS 81 3er trimestre 2015

Epigentica
BASES GENTICAS

4 La vida interior del genoma

Tom Misteli

12 Evolucin de la cromatina
Gregory A. Babbitt

20 El papel clave de las histonas

Rodrigo Gonzlez Romero, Juan Ausi, Josefina Mndez y Jos M. Eirn Lpez

28 La funcin reguladora del genoma

Rafael R. Daga, Silvia Salas-Pino y Paola Gallardo

36 La impronta gentica
Randy L. Jirtle y Jennifer R. Weidman

44 El nacimiento de la epigentica
W. Wayt Gibbs

EFECTOS DEL AMBIENTE

52 Un nuevo tipo de herencia

Michael K. Skinner

60 La regulacin gnica del comportamiento social de las

abejas
Mireia Jord y Miguel A. Peinado

64 Epigentica, temperatura y sexo

Francesc Piferrer

66 Origen fetal de las enfermedades

Josep C. Jimnez Chillarn

68 Entre la herencia y la experiencia

Christian Wolf

EPIGENOMA Y MENTE

74 Interruptores ocultos en la mente

Eric J. Nestler

82 El estrs deja su huella molecular

THINKSTOCK/COSMIN4000

Eric J. Nestler

88 La singularidad de cada cerebro

Fred H. Gage y Alysson R. Muotri

2 Temas 63
BASES GENTICAS
 Artculo publicado en
Investigacin y Ciencia
n.o 415

BASES GENTICAS

LA
VIDA INTERIOR
DEL
GENOMA
La forma en que los genes se organizan y desplazan
en el ncleo celular determina en gran medida
el funcionamiento de los mismos, sea este normal o patolgico
Tom Misteli

EN SNTESIS

Los cromosomas no se distri-

buyen de forma aleatoria en el
ncleo, sino que tienden a ocupar
posiciones concretas.
Esta organizacin nuclear re-
fleja el estado funcional de cada
cromosoma y de los genes que
alberga. La organizacin puede
variar segn la actividad de la
clula y durante la enfermedad.
La descripcin de la posicin de
los genes en el ncleo y la modi-
ficacin de esta en condiciones
diversas est arrojando luz sobre
el funcionamiento de las clulas
normales y el origen de algunas
enfermedades, como el cncer.

4 TEMAS 81
 LOS CROMOSOMAS de una clula
en divisin (izquierda) estn duplicados y
ofrecen un aspecto compacto. Sin embar-
go, durante el resto del tiempo se hallan se-
parados y ms expandidos (abajo). Hasta la
reciente llegada de las tcnicas de pintado
cromosmico resultaba muy difcil distin-
guir un cromosoma expandido de otro.
ANATOMY BLUE

e a 5
H a em s e e a s a a e a se e a e e-
noma humano proporcion al mundo las bases sobre las
que se construa un ser humano. Pero del mismo modo que
una lista de piezas de automvil no nos indica el funcio-
namiento del motor, la secuencia genmica completa (la
-
nas) no nos revel la manera en que el genoma dirige la actividad cotidia-
na de nuestras clulas o controla el desarrollo de un vulo fecundado has-
ta convertirse en un adulto funcional.

Para abordar esa cuestin, junto con investigadores del nue-
vo campo de la biologa celular genmica, estamos estudiando
la disposicin de los cromosomas, y los genes que albergan, en
el espacio tridimensional del ncleo, as como el efecto de esa
organizacin en su funcionamiento.
Mediante nuevas tcnicas de obtencin de imgenes tridi-
mensionales que nos permiten desentraar el interior de la c-
lula viva, hemos descubierto un ecosistema tremendamente di-
nmico. En el ncleo, los cromosomas interaccionan fsicamente
con cromosomas vecinos, los genes de esos cromosomas migran
a distintos lugares nucleares segn su cometido y las molculas
que regulan la actividad gnica se congregan en bulliciosas cen-
tralitas. Los hallazgos recientes nos ofrecen conocimientos de
primera mano sobre la funcin del genoma en el mantenimien-
to de nuestra salud y el origen de algunas enfermedades, entre
ellas ciertos tipos de cncer; tambin pueden dar lugar a nuevos
mtodos para el diagnstico de enfermedades.
mas. Pero como resultaba difcil observar estos ltimos y dado
que los gusanos cilndricos de Boveri no constituan un sistema
experimental habitual, su concepto de territorios cromosmi-
cos permaneci ignorado durante largo tiempo.
Las pruebas experimentales que respaldaron la idea de los
territorios cromosmicos no llegaron hasta que los hermanos
Thomas y Christoph Cremer desarrollaron un mtodo para mar-
car y visualizar el material gentico de una pequea regin
del ncleo. A principios de los aos ochenta, demostraron que
regin del ncleo, solo unos pocos cromosomas resultan mar-
crea, cada pulso de rayo lser habra incidido sobre un nme-
ro mucho mayor de cromosomas.
Pocos aos despus, los investigadores perfeccionaron un
mtodo ms colorido y mejor dirigido para marcar y visualizar
cromosomas enteros. Mediante la tcnica de pintado cromo-

CUESTIONES PRELIMINARES
Los recientes progresos son el resultado de descubrimientos lle-
vados a cabo en la dcada de los ochenta. Por aquel entonces, se
saba que los cromosomas sufran una intensa condensacin du-
rante la divisin celular, momento en que adoptaban la forma
caracterstica de reloj de arena. Tambin se haba observado en
ellos una estructura ms relajada cuando las clulas realizaban
sus funciones normales y no se estaban dividiendo. Ese aspec-
to laxo haca difcil la distincin entre cromosomas aunque se
utilizasen los mejores microscopios. Se aceptaba la idea de que,
en las clulas que no se estaban dividiendo, los cromosomas se
entremezclaban igual que espaguetis amontonados en un bol.
Esa era la opinin prevaleciente a pesar de que existan algu-
nos indicios en contra. A principios del siglo , el citlogo Theo-
organizacin de los cromosomas. Basndose en estudios de un
gusano cilndrico que infecta a los caballos, dedujo que, aunque
los cromosomas experimentan cambios de tamao y forma du-
rante la vida de una clula, cada uno de ellos ocupa una regin
- -
mosmicos a las regiones habitadas por los distintos cromoso-
determinar su ubicacin. Estos estudios demostraron claramen-
te que los cromosomas se presentaban en el ncleo como enti-
dades discretas, ocupando un espacio separado de los dems.
Ese descubrimiento abri numerosos interrogantes que hoy
en da se estn abordando. Se reparten los cromosomas de ma-
nera aleatoria por todo el ncleo? O tienen un lugar asignado
en el mismo? Y lo que es ms importante, afecta su posicin a
la actividad de los genes que albergan?
AFINIDAD ENTRE CROMOSOMAS
Ahora sabemos que cada cromosoma tiende a ocupar una po-
sicin concreta en el ncleo. En los leucocitos humanos, el cro-
mosoma 18 suele hallarse pegado a la pared externa del ncleo,
dos. La predileccin de cada cromosoma por una posicin ms
cercana o lejana a la periferia nuclear crea distintos grupos de
cinos que suele mantener en todas las clulas, siempre y cuando

6 TEMAS 81
 ASPECTOS BSICOS

Niveles de organizacin
Se sabe desde hace tiempo que el ADN de los cromosomas
se pliega de formas muy complejas. Ahora se ha demostrado
tambin que cada cromosoma ocupa un territorio espec-
fico dentro del ncleo (micrografa) y que mientras algunos
de ellos prefieren la periferia del ncleo, otros tienden a
agruparse cerca del centro. Adems, el lugar donde resi-
den los cromosomas y la proximidad entre algunos de ellos
pueden afectar enormemente al funcionamiento
de las clulas.

Cromatina

Arquitectura
de un cromosoma Ncleo
El ADN de cada uno de nues-
tros 46 cromosomas se halla enro-
llado en un carrete formado por unas
protenas denominadas histonas; el con- Carrete de histonas
junto se pliega an ms sobre s mismo. El
complejo formado por el ADN y las protenas
recibe el nombre de cromatina. Si se estirase en toda
su longitud, el ADN nuclear de todo el organismo
humano cubrira la distancia que hay entre el Sol y la
Tierra, ida y vuelta, unas 100 veces.

ADN
HYBRIDIZATION KARYOTYPING, POR KAROLY SZUHAI Y HANS J. TANKE, EN NATURE PROTOCOLS, VOL. 1, N. O 1, JUNIO DE 2006 (micrografa)
ANATOMY BLUE; DE COBRA: COMBINED BINARY RATIO LABELING OF NUCLEIC-ACID PROBES FOR MULTI-COLOR FLUORESCENCE IN SITU

Arquitectura de un ncleo
En los ltimos 15 aos la microscopa avanzada ha refutado
la idea tradicional de que los cromosomas se amontonaban en el
ncleo de cualquier manera, igual que los espaguetis cocidos
en un bol. En esta imagen se observa, en distintos colores,
los cromosomas del ncleo de un fibroblasto humano.

estas sean del mismo tipo. En estudios realizados con leucocitos -

- tiva. En mi laboratorio, Takumi Takizawa descubri que normal-
ba con frecuencia a los cromosomas 14 y 15.
Sin embargo, las posiciones de los cromosomas no son in-
mutables. Mi laboratorio descubri que los cromosomas se dis-
tribuan de manera distinta en diversos tipos celulares. Otros
investigadores han demostrado que esas posiciones varan du-
rante el desarrollo y en la enfermedad. Y no solo eso, el lugar
desactivacin de los genes que contiene.
Tal efecto se dedujo tras observar un cambio de actividad de
mente la versin silente se ubica en la periferia del ncleo, mien-
tras que la copia activa reside en el interior de este. Otros exper-
tos han descubierto un posicionamiento similar en los genes que
-
gregan los leucocitos ante un organismo invasor. En los leuco-
citos en estado de alerta por la presencia de clulas forneas, la
regin del cromosoma que alberga al gen IGH
de los componentes de la inmunoglobulina) tiende a desplazarse
hacia el centro del ncleo. Estos descubrimientos han puesto de

el estudio del gen GFAP. Por lo general, los astrocitos, clulas del
cerebro con forma de estrella, poseen una copia activa de ese gen situados en la periferia del ncleo son inactivos.

e a 7
 DESCUBRIMIENTOS

Nuevas pistas sobre la activacin de los genes

Desde hace aos se conoce bien la maquinaria molecular que activa los genes (arriba), las regiones
de los cromosomas que codifican las protenas y las molculas de ARN que se producen en las clulas.
Hoy, gracias a nuevas tcnicas, se sabe que existe tambin un nivel superior de control: el que ejerce
la arquitectura del ncleo (abajo).

Regin reguladora
Aspectos bsicos
de la activacin gnica
Un gen se activa, o se expresa, despus
de que ciertas protenas, los factores de trans-
cripcin, se renan en las regiones regula- ARN polimerasa
doras del gen. Ello permite a las enzimas
ARN polimerasas transcribir las letras
del cdigo gentico, los nucletidos, a
copias de ARN mviles. En el caso de Factores de transcripcin
genes que codifican protenas, las mol-
culas de ARN mensajero migran hacia el
Gen
citoplasma, donde los ribosomas las tra-
ducen a las protenas especificadas.

Ribosoma
Protena incipiente

ARN mensajero

Cromosoma
reprimido
Nuevos conocimientos
Hoy en da, se sabe que la periferia nuclear ejerce un
efecto de silenciamiento sobre los genes y que el centro
promueve la activacin. Cuando se necesita un gen que
est silenciado, se cree que el ADN implicado forma
un bucle que se separa del resto de su cromosoma
(izquierda). Cuando el gen entra en una fbrica
de transcripcin (una zona bulliciosa
que contiene factores de transcripcin
y polimerasas) se vuelve activo.
A veces, los factores de transcrip-
cin unidos a un gen de un cromo-
soma pueden ayudar a activar
un gen situado en un cromo-
soma vecino (no se indica en
la figura).

Ncleo
Gen
Lamina

Fbrica
de transcripcin
ANATOMY BLUE

8 TEMAS 81
 Habr algo en las regiones externas del ncleo que favo- -
rezca el silenciamiento gnico? Uno de los primeros indicios de rencia de las clulas totalmente diferenciadas, las clulas madre
que podra ser as se remonta a los aos treinta, cuando se ob- embrionarias carecen de las amplias regiones de heterocromati-
serv que la periferia del ncleo se hallaba revestida de hetero- na donde los genes se encuentran silenciados. Tampoco poseen
cromatina (regiones cromosmicas muy condensadas). Un cro-
periferia del ncleo. Como resultado, casi todos los genes de una
especie de carrete formado por unas protenas, las histonas; el clula madre presentan un nivel de actividad reducido.
Cuando las clulas madre embrionarias reciben una seal
para diferenciarse, por ejemplo, en clulas seas o en neuronas,
ms, con lo que se vuelven ms condensadas. La heterocroma-
tina representa una forma de cromatina con un enrollamiento Aparecen las laminas, que se unen entre s y forman un manto
muy compacto, una disposicin que tiende a evitar que las pro- estrechamente entrelazado, la lamina nuclear, que se sita por
debajo de la membrana nuclear. Se cree que esta lamina de
Por supuesto, esa observacin preliminar no permita escla- soporte mantiene la forma del ncleo y protege a los cromoso-
recer si la periferia favoreca el silenciamiento o si la cromatina mas de la presin mecnica externa. Pero tambin parece estar
compacta resultaba atrada hacia esas regiones por otros mo- implicada en la regulacin normal de los genes. Los segmentos
tivos. Pero una serie de experimentos llevados a cabo por di- cromosmicos con menos genes activos contienen cierta pro-
tena estructural que comprime esas regiones y las convierte
los investigadores apartaban a los genes activos de sus posicio- en heterocromatina; a continuacin las une a las laminas de
nes habituales en el ncleo y los anclaban a la la periferia del ncleo. Ese secuestro hace que
membrana nuclear, su actividad se vea, por lo las regiones ricas en genes se siten ms cerca
general, reducida. Por tanto, la periferia del n-
Los cromosomas del interior y de la maquinaria que los activa.
cleo ayuda a mantener el estado silente, por lo se distribuyen de Por tanto, la aparicin de las laminas durante
menos en algunos genes. el desarrollo embrionario permite a las clulas
El interior del ncleo, por su parte, tam-
manera diferente desactivar los genes que ya no hacen falta, que
bin podra contribuir a la funcin de los cro- en distintos
mosomas y genes, cuya actividad se necesita
de forma rpida y frecuente. Esa zona apor-
tipos celulares Al observar lo que ocurre cuando hay un
defecto en la laminas se refuerza la importan-
ta conjuntos de conglomerados proteicos, las y a lo largo del cia de la descentralizacin de determinadas re-
fbricas de transcripcin. Entre ellos se inclu- desarrollo. El giones cromosmicas para el funcionamiento
yen las polimerasas (enzimas que transcriben correcto de los genes en las clulas diferencia-
- lugar que ocupa das. Las mutaciones en las laminas dan lugar
ce en una protena), as como factores de trans- un cromosoma a una serie de enfermedades, como la distro-
cripcin (protenas que se unen a las regiones -
reguladoras de los genes y ponen en marcha a c i i cimiento prematuro. Esas laminopatas resul-
las polimerasas). en la activacin
Peter Cook, de la Universidad de Oxford, la mayora de las enfermedades, en las que una
propuso en 1993 la existencia de esas fbri-
o desactivacin mutacin en un gen da lugar a un trastorno
cas, tras darse cuenta de que, en todo momen- de los genes concreto, las mutaciones en las laminas origi-
to, el nmero de genes activos en el ncleo su-
peraba en gran medida al nmero de lugares
que contiene se sabe con exactitud la manera en que las la-
en los que las polimerasas se hallaban leyen- minas defectuosas provocan estos trastornos.
do genes. Esa pauta podra interpretarse como la agrupacin Tal vez den lugar a una debilitacin de la lamina nuclear, lo que
de mltiples genes en centralitas de actividad transcripcional dejara vulnerable al ncleo frente a fuerzas mecnicas. Como
donde se compartiran las polimerasas y los factores de trans- consecuencia, el genoma resultara daado y la clula podra
- perecer. Otra posibilidad sera que las laminas defectuosas per-
- dieran la capacidad de organizar el genoma, con lo que coloca-
lar que sintetiza las protenas) se transcriben de forma conjun- ran genes en los lugares errneos y alteraran su funcin.
ta en el nucleolo, una subestructura nuclear lo bastante grande -
para observarse al microscopio. mosomas en clulas de pacientes con laminopatas tienden a
respaldar esta ltima idea. Se ha demostrado as la reubicacin
INFLUENCIA EN LA SALUD aberrante de los cromosomas 13 y 18 (desde la periferia hacia
La biologa celular genmica an no conoce todas las reglas el interior) en clulas con una mutacin asociada a esas pato-
que gobiernan la actividad de los genes en distintas partes del logas. Pero todava no se ha aclarado si la redisposicin de los
ncleo. Sin embargo, se ha demostrado que la ubicacin de cromosomas es consecuencia de la enfermedad o constituye uno
los genes en el ncleo tiene relevancia en el desarrollo nor- de los factores que contribuyen a ella.
mal y la salud. En algunos tipos de cncer resulta ms claro el papel cru-
Un ejemplo llamativo de la reorganizacin gnica durante el cial de la posicin cromosmica. A menudo, las clulas malignas
desarrollo embrionario procede de los estudios de clulas madre presentan translocaciones cromosmicas, una aberracin que
embrionarias. Estas clulas son pluripotentes, es decir, poseen aparece cuando un fragmento se desprende de un cromosoma
la singular capacidad de diferenciarse en cualquiera de los aproxi- y acaba unindose a otro. En algunos casos, esas translocacio-
nes provocan un cncer porque la fusin da lugar a un gen mu-

e a 9
tante que favorece una proliferacin celular excesiva; en otros Se ha planteado que las secuencias cromosmicas podran
casos, resultan intrascendentes.
El hecho de que un cromosoma se combine con otro y for-
me una translocacin parece depender de la ubicacin de los reconoce una secuencia gnica determinada, se una a esta l-
- tima y, a continuacin, con la ayuda de una protena que ac-
tos tienden a fusionarse con mayor frecuencia. Consideremos te como un motor molecular, arrastre esa regin del cromoso-
el linfoma de Burkitt. Muchos pacientes con esa enfermedad ma hacia un lugar concreto del ncleo. Pero hasta ahora nadie
presentan una translocacin entre el gen MYC, alojado en el -
cromosoma 8, y el gen IGH, en el cromosoma 14; en contadas nar un mecanismo de sealizacin que indique un conjunto
ocasiones, MYC - -
IGK; y an ja un gen hacia el centro del ncleo o hacia su maquinaria de
ms raramente se fusiona con el gen IGL, situado en el cromo- transcripcin favorita.
En vez de ello, hemos propuesto la idea de una autoorgani-
que, dentro del ncleo, la distancia media entre MYC y los tres zacin de la posicin nuclear, algo parecido a lo que ocurre con
genes con los que se translocaba se corresponda de manera los estudiantes de secundaria, que forman pandillas porque se
precisa con la frecuencia de la alteracin. Ello indica que exis- sienten atrados por intereses comunes, no porque sus padres o
te una relacin entre la distancia entre los genes y la probabi- -
lidad de translocacin. A partir de entonces se ha observado mo modo, la localizacin de los genes y de los cromosomas en
esta relacin en otros tipos de cncer. el interior del ncleo surge como resultado de su actividad y no
Mi laboratorio tambin ha demostrado que cuando un cro- est determinada por ningn mecanismo de organizacin exter-
mosoma se rompe, los extremos daados permanecen cerca de
su sitio y no se alejan mucho de la regin donde se situaban Cmo funcionara esa autoorganizacin? Veamos lo que su-
antes de la rotura. Esta observacin explica la cede en un ncleo cuando el gen de una clula
mayor probabilidad de fusin de los cromo- Uno de los avances diferenciada se activa en respuesta a una seal,
somas agrupados en la misma vecindad con como la de una hormona. Antes de que la seal
respecto a la de los cromosomas distantes. ms fascinantes ha llegue a la clula, el gen se halla inactivo; pro-
Tambin aclara el hecho de que determina- sido darse cuenta bablemente se oculte en una regin de cromati-
das translocaciones se observen en un cncer na condensada, quizs en un bloque de hetero-
de un tejido pero no de otro, ya que los cromo-
de que cromatina asociado a la periferia nuclear. Cuan-
somas estn distribuidos de distinta forma en el conocimiento do la seal llega al ncleo, ciertas molculas,
los diversos tejidos. Por tanto, resultar ms los remodeladores de la cromatina, desenrollan
probable que los cromosomas prximos entre
de la posicin
s en las clulas renales experimenten translo- habitual de los hacen esa zona ms accesible a la maquinaria
cacin en los tumores renales que en el cn-
cer de otros tejidos, como los leucocitos, don-
cromosomas en transcripcional. En un ncleo autoorganizado,
esta relajacin permitira la formacin de un
de esos cromosomas se hallan ms apartados el ncleo podra bucle de cromatina que sobresaldra de la he-
unos de otros. contribuir a terocromatina ubicada en la periferia. El bucle
Uno de los avances ms fascinantes en este errante merodeara por nuevas regiones del n-
campo ha sido darse cuenta de que el conoci- detectar el cncer cleo y acabara estableciendo contacto con una
miento de la posicin habitual de los cromo- fbrica de transcripcin.
somas en el ncleo podra contribuir a detectar el cncer. Los Hay que sealar que este movimiento del gen desde las
experimentos preliminares han demostrado que la ubicacin afueras del ncleo hacia el centro, donde se desarrolla la ac-
de los genes podra indicar si una clula es cancerosa. En un cin tiene lugar sin la ayuda de ninguna maquinaria de trans-
estudio piloto sobre el cncer de mama realizado en mi labora- porte diseada al efecto y est dirigida totalmente por la activi-
- dad del gen. Este modelo presenta una interesante consecuen-
sicin distinta entre las clulas tumorales y las clulas de teji-
do mamario normal. Esos genes resultaron unos buenos mar- aleatoria, la forma de llegar hasta all s puede serlo.
cadores del cncer de mama, ya que nos permitieron reconocer El concepto de autoorganizacin concuerda con numerosos
las muestras de tejido canceroso con una precisin muy eleva- resultados de experimentos de rastreo gentico. Los genes pue-
da. En las clulas malignas, algunos genes cambian de posicin den formar bucles que se alejan del cromosoma y se desplazan
incluso antes de que las clulas empiecen a funcionar mal. Por por todo el ncleo. Algunos de ellos incluso llevan al extremo
tanto, esperamos que algn da los anlisis de la posicin de estas escapadas transcripcionales. Cuando las hormonas deno-
los genes se conviertan en una poderosa herramienta molecular minadas citocinas estimulan los leucocitos, los genes que co-
que ayude a diagnosticar el cncer en etapas muy tempranas.
del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II) se ale-
EL NCLEO AUTOORGANIZADO jan bastante del cuerpo del cromosoma en el que se ubican, y
El enigma fundamental de la biologa celular genmica es sa- en ocasiones se extienden por medio ncleo.
ber lo que determina la posicin de un gen o de un cromoso- El mismo principio puede gobernar el posicionamiento de
ma en el ncleo Cmo saben los genes y los cromosomas ha- cromosomas enteros. Aunque la mayora de los genes se des-
cia dnde ir? y cmo consiguen llegar hasta all a medida que plaza poco, cada uno de ellos contribuye a que su cromosoma
las clulas donde residen se van diferenciando y especializan- -
do en los diversos tejidos? ganizacin es la norma, un cromosoma que contenga en su ma-

10 TEMAS 81
 T R A N S L O CAC I O N E S

Una caracterstica distintiva de cncer

Ciertos tipos de cncer surgen cuando en una clula se rompen dos cromosomas (quizs a
causa de radiaciones o de toxinas) y posteriormente se unen entre s de manera inapropiada
formando una combinacin aberrante, o translocacin. En el linfoma de Burkitt se ha identi-
ficado una translocacin entre el gen MYC del cromosoma 8 y el gen IGH del cromosoma 14
de las clulas B del sistema inmunitario. Hasta hace poco no estaba claro por qu algunas
translocaciones solo tenan lugar en determinados tipos celulares. Pero estudios recientes
indican que la respuesta reside en la proximidad de los cromosomas: los cromosomas cerca-
nos entre s se combinan con mayor frecuencia que los que estn separados. En las clulas B,
los cromosomas 8 y 14 suelen ser vecinos.

Cromosomas Ruptura del ADN Unin incorrecta Translocacin

vecinos de los extremos causante de un cncer

yor parte genes inactivos se ver empujado hacia las regiones
ms represivas de la periferia nuclear, mientras que un cromo-
soma con una mayora de los genes activos ser arrastrado ha-
cia el centro del ncleo.
Para comprobar tal prediccin, el grupo de Mark Groudine, del
Centro de Investigacin del Cncer Fred Hutchinson, en Seattle,
obtuvo clulas precursoras de la sangre y, a continuacin, provoc
su maduracin. Las clulas se recogieron en distintos momentos
y se midi en ellas la actividad de varios miles de genes. Al mis-
mo tiempo, determinaron la posicin de los cromosomas donde
-
tenan el mayor nmero de genes cuya actividad variaba al ma-
durar las clulas fueron los que ms se desplazaron.
Aunque representan un buen punto de partida, esos expe-
-
La elaboracin del primer borrador de la secuencia del ge-
noma humano supuso unos diez aos de esfuerzo enorme. La
biologa celular genmica, al intentar ir ms all de la infor-
macin que aporta la secuencia por s sola, est empezando a
desentraar el modo en que se comportan los genomas en la
clula, su hbitat natural. Esta tarea, aunque estimulante, es
ocupados a los bilogos mucho ms tiempo del que se emple
para secuenciar el genoma humano.
Tom Misteli es investigador del Instituto Nacional del Cncer en Bethes-
da, Maryland.
PARA SABER MS

genmicas a la vez. Puede que una tcnica revolucionaria ali-
vie pronto este problema. El mtodo Hi-C, desarrollado por
Massachusetts, permite obtener en poco tiempo una instant-
nea de la arquitectura tridimensional del genoma al enlazar
qumicamente todas las regiones cromosmicas que se hallan
en contacto en el ncleo. Mediante esa tcnica pronto se po-
dr determinar la localizacin de los cromosomas en ncleos
de distintos tejidos, a diferentes tiempos y sometidos a condi-
ciones diversas. Tras la comparacin de esos patrones con los
conjuntos de genes activos e inactivos, se podrn adquirir nue-
ANATOMY BLUE
The cell nucleus and aging: Tantalizing clues and hopeful promises. Paola
Scaffidi, Leslie Gordon y Tom Misteli en PLoS Biology, vol. 3, n.o 11, pg. e395,
noviembre de 2005.
Cell biology: Chromosome territories. Karen J. Meaburn y Tom Misteli en
Nature, vol. 445, pgs. 379-381, 25 de enero de 2007.
Beyond the sequence: Cellular organization of genome function. Tom
Misteli en Cell, vol. 128, n.o 4, pgs. 787-800, febrero de 2007.
Dynamic genome architecture in the nuclear space: Regulation of gene
expression in three dimensions. Christian Lanctt et al. en Nature Reviews
Genetics, vol. 8, n.o 2, pgs. 104-115, febrero de 2007.
Comprehensive mapping of long-range interactions reveals folding
principles of the human genome. Erez Lieberman-Aiden et al. en Science,
vol. 326, pgs. 289-293, 9 de octubre de 2009.
The nucleus. Dirigido por Tom Misteli y David L. Spector. Cold Spring Harbor

vos conocimientos sobre el efecto de la organizacin nuclear Laboratory Press, 2010.

en la funcin de la clula y el modo en que su alteracin pue-
de contribuir a la enfermedad.

e a 11
 Artculo publicado en
Investigacin y Ciencia
n.o 416

BASES GENTICAS

Evolucin
de la cromatina
A pesar de la gran cantidad de informacin que poseemos
sobre el cromosoma, queda todava mucho por conocer
acerca de su funcin y evolucin
Gregory A. Babbitt

E
es a e se m ee e s
-
gran obra The cell in development and inheritan- -
ce -
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- -

- ESTA MICROFOTOGRAFA ELECTRNICA DE TRANS-

MISIN muestra el ADN desenrollado, despus de ser tratado
con sales que destruyen las uniones y las interacciones electros-
tticas que configuran la cromatina.
DON W. FAWCETT/PHOTO RESEARCHERS, INC.

EN SNTESIS

La estructura aparentemente simple de la mol-
cula de ADN parece dar a entender que la funcin
principal del ncleo celular consiste en almacenar
una gran cantidad de informacin en un cdigo de
cuatro letras.
Sin embargo, cada vez ms se reconoce la influencia
de la disposicin espacial de la cromatina (el complejo
de ADN y las protenas histonas) sobre la actividad
de los genes, as como la accin modeladora de la
evolucin sobre la estructura de la cromatina.
Mientras que la estructura primaria de la cromatina
se alla definida or la osicin de los nucleosomas
(formados por histonas) en el ADN, en niveles supe-
riores de organizacin la cromatina es ms plstica y
se halla sujeta a los cambios ambientales.

12 TEMAS 81
e a 13
 -

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EDMUND BEECHER WILSON en un retrato de los aos vein-
te del siglo pasado. Su libro The cell in development and inheritance
(La clula en el desarrollo y la evolucin) fue una de las obras
que sentaron las bases de la biologa celular.

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UNA VISIN MS CERCANA
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SOCIEDAD AMERICANA DE FILOSOFA

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14 TEMAS 81
 EN EL NCLEO

Organizacin de la cromatina
Cada vez se aprecia ms la necesidad de tener una visin completa de la estructura y funcin de la cromatina, el complejo de ADN
y protenas que forma los cromosomas. De gran importancia resulta la fina variabilidad qumica y espacial que confieren las curvas
y los giros del ADN, que comprimen o amplan los surcos de la hlice y modulan la fuerza de las cargas electrostticas que interaccionan
a lo largo de la molcula.

Fibra
de 30 nanmetros En la estructura jerrquica de la cromatina, el ADN se
enrolla alrededor de las histonas para formar nucleo-
somas, que a su vez se agrupan para dar
Nucleosoma lugar a una fibra de nan metros de di metro.
a configuraci n e acta de las histonas en la fibra
no se conoce bien, menos an
la organi aci n de las fibras
en estructuras de orden
superior.

Agregacin de las fibras

isposici n de los nucleosomas en las fibras
Histona
segn uno de los modelos actuales. e
acepta de forma generalizada que
los nucleosomas forman agregados
apretados que las interacciones de
los nucleosomas entre s con el son
Cromosoma ARN din micas sensibles a las condi
condensado ciones celulares. os ncleos de histonas se
muestran en forma de mallas trans-
parentes, el , como modelos de
superficie s lida de ba a resoluci n.

- p
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EMMA SKURNICK (ilustracin), DANIELA RHODES (inserto)

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LA POSICIN DEL NUCLEOSOMA -

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e a 15
 MODELOS E STRUCTURALE S

Nivel de organizacin superior

Cmo se ordenan las fibras de cromatina en un nivel superior
Una serie de experimentos recientes han permitido desentraar
Equilibrio
en parteglobular
esta incgnita. Las tcnicas de captura de la conforma-
cin cromosmica, junto con simulaciones por ordenador, han dado
lugar a un modelo estructural detallado de la cromatina, que se ha
completado con una deduccin sobre su plegamiento general.

a Los nuevos mtodos han permitido descartar la idea tradicional de que

Equilibrio globular las fibras de cromatina adoptan una configuraci n desordenada, pare-
cida a las disposici n aleatoria de los espaguetis, conocida como equi-
librio globular a . e ha comprobado que los cromosomas est n or-
mados por pliegues sobre pliegues, una estructura similar a la cur a de
eano, un ob eto matem tico que ocupa los espacios con giros compri-
midos. e orman as gl bulos ractales, o gl bulos de gl bulos b). De
Visin transversal modo similar a las estanteras desli antes, esa con ormaci n permite
acceder a los espacios entre gl bulos confiere un ma or dinamismo a
la cromatina c).

Visin transversal
c
b
Fractal globular

Fractal globular

Visin transversal
Curva de Peano

Visin transversal
Curva de Peano
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EVOLUCIN DE LA CROMATINA
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- LEONID MIRNY, DIVISIN HARVARD-MIT DE CIENCIAS Y TECNOLOGA DE LA SALUD (a y b)

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Saccharomyces,

16 TEMAS 81
 SEGN EL MODELO ACTUAL DE LA EXPRESIN G-
NICA, las fbricas de transcripcin son ensamblajes semiper-
manentes de protenas que se forman sobre los genes activos en
las regiones de ADN desempaquetadas. Actualmente se investi-
ga hasta qu punto estos sitios estn especificados por los mis-
mos factores que determinan la unin de las fibras a las histonas.

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NIVELES SUPERIORES DE ESTRUCTURA

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HUA WONG/COMPUTATIONAL IMAGING & MODELING GROUP

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e a 17
 UNO DE LOS FACTORES influ-
yentes en el desarrollo de los or-
ganismos es la variabilidad. En la
transicin del genotipo al fenoti-
po puede existir un notable ruido
estocstico: lo innato y lo adquiri-
do se unen al azar cuando un gen
inducible responde a un entorno
fluctuante. Al comparar la sime-
tra facial de este fido (izquier-
da) y de la mosca de la fruta (dere-
cha) se observan distintos grados
de robustez reguladora y de com-
pensacin frente a la influencia
del ambiente.

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EVOLUCIN DE LA REGULACIN GNICA -

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CORTESA DE GREGORY A. BABBITT (arriba); EYE OF SCIENCE/PHOTO RESEARCHERS, INC. (abajo)

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INFLUENCIA DEL AMBIENTE
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18 TEMAS 81
 -

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American Scientist Magazine

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- Gregory A. Babbitt, bilogo evolutivo, es profesor del Instituto de Tecno-

loga de Rochester. Su trabajo se centra en la evolucin de la regulacin
gnica en eucariotas y los mtodos estadsticos en evolucin molecular.
-

Science -

PARA SABER MS

- Inferring natural selection on fine-scale chromatin organization in yeast.

G. A. Babbitt e Y. Kim en Molecular Biology and Evolution, vol. 25, n.o 8,
pgs. 17141727, 2008.
The role of DNA shape in protein-DNA interaction. R. Rohs et al. en Nature,
vol. 461, pgs. 12481254, 2009.
- Heritable individual-specific and allele-specific chromatin signatures in
humans. R. McDaniell et al. en Science, vol. 328, pgs. 235-239, 2010.
The role of nucleosome positioning in the evolution of gene regulation.
- A. M. Tsankov et al. en PLOS Biology, vol. 8, n.o 7, pg. e1000414, 2010.
Chromatin higher-order structure and dynamics. C. L. Woodcock y R. P.
Ghosh en Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, vol. 2, pg. a000596,
- 2010.
-

e a 19
 Artculo publicado en
Investigacin y Ciencia
n.o 423

BASES GENTICAS

El papel clave
de las histonas
La evolucin de esta familia de protenas ha permitido organizar
el material hereditario y regular su metabolismo de una forma
cada vez ms precisa y coordinada
Rodrigo Gonzlez Romero, Juan Ausi, Josefina Mndez y Jos M. Eirn Lpez

A
e a e s a ae s e ee a a -
raleza es inmensa y an no entendemos bien mu-
chos de sus aspectos, todas las formas de vida
comparten una caracterstica: su informacin ge-
molculas de cidos nucleicos (ADN en la ma-
yora de los casos, con la nica excepcin
de ciertos virus, cuyo material hereditario se compone de ARN).
A lo largo de la evolucin, el aumento en la complejidad de los
seres vivos ha quedado supeditado a la capacidad de almacenar
una cantidad de informacin gentica cada vez mayor. Consi-
dere, por ejemplo, las clulas de su cuerpo. Cada una de ellas
posee una molcula de ADN de unos dos metros de longitud,
la cual debe acomodarse en el interior de un ncleo cuyo di-
uno de los problemas evolutivos de mayor importancia: cmo
empaquetar la mxima cantidad posible de ADN en el interior
del ncleo celular.
Con la aparicin de la clula eucariota, hace ms de 2000 mi-
llones de aos, lleg la solucin: incorporar elementos estruc-
turales proteicos sobre los que la doble hlice de ADN pudie-
-
chas protenas estructurales, las histonas, el ADN sera poco
ms que una maraa desorganizada de compuestos qumicos.
Sin embargo, las histonas ocultaron hasta el ltimo decenio
del siglo pasado un papel, si cabe, an ms importante. Estas pro-
tenas representan la llave de acceso a toda la informacin conte-
nida en el material gentico; es decir, desempean una funcin
clave como reguladoras del metabolismo del ADN. En respues-
ta a las necesidades de la clula, las histonas controlan el grado
de empaquetamiento del ADN durante los procesos de expresin
gnica, replicacin o reparacin del material hereditario, entre
otros muchos. Desde un punto de vista evolutivo, la constante
-
sulta fundamental para explicar el origen de la diversidad celu-
lar y biolgica existente hoy en da en la naturaleza.

EN SNTESIS

Sin las histonas, el ADN sera una Sin embargo, su papel excede con Investigaciones recientes an reve- a gran diversificaci n y especializa-
CORTESA DE LOS AUTORES

maraa desorganizada de nucletidos. muc o el de mero so orte estructural lado sus mecanismos de evolucin Su cin de las istonas a ermitido ue
Estas protenas permiten el empaqueta- ara el las istonas re ulan principal caracterstica reside en cons- las diferentes formas de vida alcancen
miento eficiente del material ereditario tambin el metabolismo del material tituir una base estructural y funcional la com lejidad celular ue observamos
en el ncleo celular. ereditario susceptible de continuas mejoras. oy en la naturaleza

20 TEMAS 81
ENCUENTRO ENTRE HISTONAS: La imagen representa
la interaccin entre histonas de la familia H2A (amarillo) y H2B
(rojo) para formar un dmero necesario para empaquetar el ADN
en el ncleo celular. Las histonas proporcionan la base estructu-
ral de la fibra de cromatina y regulan el metabolismo del mate-
rial gentico.

e a 21
 E S T R U C T U R A Y F U N C I N D E L A C R O M AT I N A

Regulacin del empaquetamiento del ADN

El empaquetamiento eficiente de una gran cantidad de ADN en el ncleo celular resulta posi-
ble gracias a la asociacin del ADN con ciertas protenas estructurales, las histonas, en la fibra
de cromatina. ara llevar a cabo los procesos de expresin gnica, reparacin y replicacin, Cromosoma
entre otros, el grado de empaquetamiento del ADN debe ser modificable. or ello, las histo- Fibra
nas son susceptibles de sufrir transformaciones qumicas que aumentan o disminuyen su afini- de cromatina
dad por el ADN. Niveles
de empaquetamiento
Tras el primer nivel de empaque-
Nucleosomas tamiento formado por los nucleo-
Las unidades fundamentales de
somas, la cromatina se empaqueta
la cromatina son los nucleosomas,
sobre s misma para formar una
estructuras discoidales de unos
fibra de 30 nanmetros (nm) de
once nanmetros de dimetro
dimetro. Esta fibra sufre despus
formadas por un ncleo de histo-
ciclos de empaquetamiento suce-
nas en torno al cual se enrolla la
sivos (de 300 y 700 nm de grosor)
molcula de ADN.
hasta alcanzar los 1400 nm de di-
Las histonas pueden clasificarse
metro del cromosoma totalmente
en cinco familias principales:
Nucleosomas condensado (metafsico).
H1, H2A, H2B, H3 y H4.

H2A P Residuos de serina fosforilados

P
H2B H1 P S
S
Cola C-terminal H1
H3 S

Transformaciones qumicas
H4
Las transformaciones qumicas que regulan el empaquetamiento de la cromatina tie-
nen lugar en las colas (N- y C-terminales) de las histonas, las cuales se proyectan
hacia el exterior del nucleosoma y pueden interaccionar con las enzimas del medio.
Las colas de las histonas H1 y H3, por ejemplo, son ricas en serina (S) y lisina (K).
Estos aminocidos pueden sufrir fosforilaciones (P) y acetilaciones (Ac); dichos pro-
cesos neutralizan las cargas positivas en las histonas, con lo que disminuye su afini-
dad por el ADN y el empaquetamiento se relaja.

K Residuos de lisina acetilados

ADN
K
Ac K Cola N-terminal H3
Ac
Ac

LA ARQUITECTURA FUNCIONAL DEL ADN Segn las caractersticas estructurales y funcionales que las
histonas desempean en el nucleosoma, podemos distinguir en-
glbulos rojos de oca (a diferencia de los mamferos, los hema- tre las histonas del cuerpo central (core) y las de enlace (linker).
tes de las aves y de numerosos reptiles s poseen ncleo). Ms - INVESTIGACIN Y CIENCIA, SEGN R. GONZLEZ ROMERO, J. AUSI, J. MNDEZ Y J. M. EIRN LPEZ

tarde, se demostr su presencia en el ncleo de todas las clu-
las eucariotas. Se trata de protenas simples, de pequeo tama-
o y dotadas de carga elctrica positiva, lo que facilita su inte-
raccin con el ADN, de carga negativa.
Esa asociacin de ADN e histonas da lugar a un comple-
- tes a la familia H1, se encargan de sellar los dos giros del ADN
bra presenta varios niveles de organizacin sucesivos [vase
Evolucin de la cromatina, por G. A. Babbitt; en este mis-
mo nmero], el mayor de los cuales se corresponde con
el cromosoma totalmente condensado (metafsico), de unos
ms y ms detalle, aparecen estructuras de empaquetamiento
tas se agrupan en octmeros formados por dos copias de cada
familia. Cada una de estas asociaciones de ocho histonas con-
forma el cuerpo central de un nucleosoma, en torno al cual la
molcula de ADN se enrolla dos veces, lo que comprende entre
-
alrededor de la estructura central. Ello permite una compacta-
cin adicional de la cromatina y facilita su organizacin en es-
tructuras de orden superior.
-
tes en el genoma de todos los organismos eucariotas: anima-
les, plantas y hongos. Durante los ltimos cuarenta aos, nu-

cromatina son los nucleosomas, pequeas perlas compues- comparten una serie de caractersticas. Entre ellas destacan la
tas de histonas y ADN, de geometra discoidal y con unos 11 na- ausencia de intrones (segmentos de ADN intermedios no co-
nmetros de dimetro.

22 TEMAS 81
 as como la presencia de mltiples copias relativamente ho-
mogneas (repetidas entre decenas y cientos de veces) agru-
padas en determinadas regiones del genoma. Esta organiza-
cin favorece una expresin muy rpida de las histonas, cuali-
dad necesaria durante los procesos de divisin celular debido
a la gran demanda de estas protenas cuando el material he-
reditario se duplica.
En un principio, las histonas fueron consideradas un mero
soporte para la organizacin del ADN, carente de toda funcin
relevante. Durante la segunda mitad del siglo , esta visin sim-
plista coincidi con el desarrollo de la biologa molecular y el
estudio funcional del ADN, lo que acentu la prdida progresiva
del inters por el estudio de las histonas y la cromatina. Por otro
lado, la aparente ausencia de diversidad gnica entre los miem-
bros de esta familia reforz la idea de su funcin meramente
estructural.
Todo cambi cuando, en la dcada de los noventa, David
Allis, de la Universidad Rockefeller de Nueva York, demostr
que las histonas regulaban el empaquetamiento y desempaque-
tamiento de diferentes regiones del genoma en respuesta a se-
simples controlaban la expresin o represin selectiva de los
genes mediante la reorganizacin de la cromatina. En otras pa-
labras, las histonas proporcionan el soporte fsico en el que tie-
ne lugar la mayora de los procesos metablicos inherentes al
material hereditario, por lo que constituyen tambin la ltima
barrera fsica que separa el ADN de los complejos con los que
este debe interaccionar para desempear todas sus funciones.
UNA DIVERSIDAD SORPRENDENTE
El descubrimiento del papel regulador de las histonas en el
metabolismo del ADN abri la puerta al estudio integrado de
la estructura y funcin del material hereditario. Sin embargo,
la aparente homogeneidad de los genes asociados a estas pro-
tenas continuaba siendo irreconciliable con su gran diversi-
dad funcional.
La solucin a dicha paradoja habra de esperar hasta el de-
sarrollo de las tcnicas de secuenciacin masiva del ADN. El
-
tuan: la familia de las histonas abarcaba, en realidad, una di-
versidad gnica extraordinaria. Se descubri as la existencia
de una gran variedad de histonas, desde algunas casi idnticas
entre s hasta otras muy divergentes, pasando por un amplio
abanico de formas intermedias. Fue precisamente el grupo de
histonas divergentes, o histonas variantes, el que ms llam la
atencin de los investigadores debido a sus grandes diferen-
cias con las histonas tpicas o cannicas.
De todas ellas, la familia de la histona de enlace H1 rene el
-
tes tejidos y etapas del desarrollo. Aunque en menor medida,
tambin las histonas del cuerpo central del nucleosoma exhi-
ben variantes, entre las que se encuentran las que quiz sean
las ms estudiadas hasta la fecha, las histonas H2A.X y H2A.Z,
involucradas en la reparacin del ADN y en la regulacin de la
-
do variantes en la familia H3, como H3.3 (que interviene en la
reorganizacin de la cromatina espermtica de los mamferos)

FA M I L I A S D E H I S T O N A S

Un collar de perlas
as histonas sustentan el empaquetamiento del ADN en la fibra de cromatina. as unidades fundamentales de esta compleja
estructura son los nucleosomas, resultantes del ensamblaje de histonas y ADN, los cuales se concatenan en una suerte de
collar de perlas . En funcin de su disposicin en el nucleosoma, las histonas se clasifican en cinco familias principales: las
que forman el cuerpo central (H A, H B, H y H ) y las que se encargan de sellar los dos giros de ADN en torno a este (H ).
El esquema muestra el ensamblaje de un nucleosoma.

En torno a cada nucleosoma,

H3 H4 H2A H2B la molcula de ADN se enrolla dos
veces, lo que comprende unos 146
pares de bases (pb).
Las histonas de
ADN H1 enlace se encargan
INVESTIGACIN Y CIENCIA, SEGN R. GONZLEZ ROMERO, J. AUSI, J. MNDEZ Y J. M. EIRN LPEZ

H4 H3 H2B H2A de sellar los dos giros

de la molcula de ADN
alrededor del cuerpo
central.
Las histonas del
Tetrmero cuerpo central se ensam- Octmero Nucleosoma
blan en un octmero (146 pb)
(complejo proteico de
ocho unidades) com-
puesto por dos copias de
cada familia.

La concatenacin de nucleo-
somas da lugar a un collar
Cromatosoma de perlas cuyas unidades se
(160 pb) denominan cromatosomas.

e a 23
 Ncleos celulares Genes de las histonas
(sin romper) H4-H2B-H2A-H3

Cromosomas
liberados
al medio

Genes de la
histona H1
10 m 10 m

LAS HISTONAS EN EL GENOMA: Los genes que codifican las histonas se encuentran presentes en mltiples regiones del ge-
noma. Gracias al empleo de sondas moleculares especficas para el mejilln Mytilus galloprovincialis, la deteccin de dichos genes
(fluorescencias) mediante la tcnica de hibridacin in situ fluorescente (FISH) pone de manifiesto las repeticiones de los genes
de la histona H1 (izquierda) y los de las histonas del cuerpo central del nucleosoma (derecha). Estas ltimas se organizan en unida-
des de repeticin. En el caso de Mytilus galloprovincialis, la organizacin de dicha unidad es H4-H2B-H2A-H3.

y CENPA (responsable de la organizacin de la cromatina en los
centrmeros de los cromosomas), as como diferentes varian-
tes exclusivas de la lnea germinal masculina en el caso de H2B
(TH2B, H2BFW y subH2Bv).
Las histonas variantes desempean un papel fundamental
en los procesos de condensacin y descondensacin de la cro-
matina. Dichas transformaciones dinmicas se deben a la com-
binacin de tres mecanismos: el reemplazamiento de histonas
- sis postulaba que el ncleo de la clula eucariota se origin a
postraduccionales) y la asociacin con complejos capaces de
remodelar la estructura de la cromatina. La combinacin ade-
cuada de estos tres mecanismos activa y regula procesos con-
cretos en el material hereditario. Por ejemplo, la sustitucin
de la histona H2A por la variante H2A.X, seguida de un pro-
ceso de fosforilacin de la protena, propicia la reparacin del
ADN. La correcta coordinacin de estos mecanismos para lo-
grar un resultado u otro se conoce como cdigo de histonas. Sin
embargo, se ignora si dicho cdigo queda determinado por las
propias histonas o si, por el contrario, existe algn mecanis-
descifrar este cdigo representa la ltima frontera del cono-
cimiento acerca del metabolismo del material hereditario en
el ncleo celular.
EVOLUCIN CONCERTADA
Dada la gran diversidad de esta familia de protenas, cabe pre-
guntarse por su origen y por los mecanismos evolutivos que han
posibilitado la aparicin de todas sus variantes. La organizacin
- operativas, por lo que han de evitarse mutaciones perniciosas.
siva de los organismos eucariotas. El origen de las histonas, sin
embargo, parece remontarse a las arqueobacterias, un grupo de
microorganismos unicelulares que empaquetan su material he-
reditario mediante pseudohistonas, una clase de protenas simi-
tambin las pseudohistonas forman estructuras alrededor de las
El origen arqueobacteriano de las histonas eucariotas fue
sugerido en 1998 por Sandman y Reeve al hilo de una hipte-
sis novedosa para explicar el origen del primer eucariota, pu-
blicada ese mismo ao en la revista Nature por William Mar-
tin, por entonces en la Universidad Tcnica de Braunschweig,
y Mikls Mller, de la Universidad Rockefeller. Dicha hipte-
partir de una arqueobacteria ancestral. De ella habra adquiri-
do una organizacin del material hereditario basada en la aso-
ciacin de protenas y ADN.
Las histonas y el mecanismo de empaquetamiento del ADN
se habran originado, por tanto, hace ms de 2000 millones de
aos en el ancestro comn de arqueobacterias y eucariotas. Ello
facilit el incremento del tamao del genoma y el desarrollo de
la complejidad caracterstica de las clulas eucariotas. A lo lar-
go de la evolucin, la diferenciacin entre las cinco familias de
del material gentico.
En un principio, ese proceso evolutivo se atribuy a un me-
canismo molecular conocido como evolucin concertada. Este
consiste en la recombinacin de material gentico entre dife-
rentes copias de un nico tipo de genes en diversas regiones del
genoma, lo que conduce a una homogeneizacin extensiva de
dichos genes como un nico bloque de informacin e impide la
alteracin de sus secuencias de ADN.
La relevancia de ese mecanismo se debe a que, por lo ge-
neral, todas las copias de genes de una familia deben hallarse
Cuando un gen sufre una mutacin y se inactiva, el mecanis-
mo de evolucin concertada toma como molde alguna de las
copias no mutadas (funcionales) para reparar el gen alterado.
Podemos comparar el proceso con el funcionamiento de una
CORTESA DE LOS AUTORES

cooperativa: cuando uno de sus miembros se ve en problemas,

Sandman y John N. Reeve, de la Universidad estatal de Ohio, los dems lo ayudan a recuperarse para que toda la familia de
han caracterizado las pseudohistonas y su relacin con la or- genes contine funcionando. Durante ms de 30 aos, la co-
ganizacin del material hereditario en esta clase de microorga-
nismos. A pesar de ser ms simples que las histonas eucariotas, tada daba cuenta de la evolucin de casi todas las familias de

24 TEMAS 81
 genes. De hecho, la familia gnica de las histonas constituy
durante decenios uno de los ejemplos ms utilizados para ilus-
trar este mecanismo.
Sin embargo, la gran cantidad de variantes de histonas des-
se antojaba demasiado elevada
como para que su evolucin pudiera explicarse mediante un me-
canismo que promova tal grado de homogeneidad gnica. Para
entender por qu, imaginemos que un gen sufre una mutacin
que, si bien lo inhabilita para desempear la misma funcin que
el resto de sus compaeros, le permite llevar a cabo una nueva
tarea, casi idntica, pero que complementa y mejora el funcio-
namiento del bloque. El problema con el mecanismo de evolu-
cin concertada reside en que este es ciego a la hora de evaluar
si esa nueva funcin supone una mejora o no: el gen dscolo
se repara y todo vuelve al estado original. Como resultado, toda
la familia debe evolucionar como un bloque.
Puede ese mecanismo de evolucin por bloques derivar
en la gran variedad de histonas que han aparecido en el curso
de la evolucin? Un protozoo posee solo un tipo de histona H1.
Pero, si nos adelantamos unos millones de aos y considera-
mos un mejilln, veremos que este presenta dos tipos de histo-
nas H1. Un reptil cuenta con tres variantes, y un mamfero, con
ms de diez. Fue esta diferenciacin en histonas variantes, es-
pecializadas en funciones concretas, lo que desempe un pa-
pel clave en la regulacin del metabolismo del ADN. Sin em-
-
glo pasado no permitan explicar el origen de dicha diversidad.
NACER Y MORIR
Con el objetivo de buscar una solucin a dicha pregunta, nues-
tro grupo de investigacin se propuso analizar el mecanismo
de evolucin molecular de las histonas en organismos eucario-
-
ca a un patrn molecular distinto. En primer lugar, acontece
una duplicacin de genes (generacin fortuita de una copia de
un segmento de ADN que contiene un gen). Despus, dado que
el gen original contina desempeando su funcin, la copia es
libre de sufrir mutaciones con mayor rapidez y puede desarro-
llar funciones complementarias. Por ltimo, un proceso selecti-
vo se encarga de eliminar las variantes menos adaptadas (de-
letreas). Este mecanismo de evolucin molecular se conoce
como evolucin mediante nacimiento y muerte, y fue propuesto
en 1992 por Mastoshi Nei, de la Universidad estatal de Pensilva-
nia, y Austin L. Hughes, de la Universidad de Indiana.
Si retomamos el ejemplo de la cooperativa, el mecanismo
de nacimiento y muerte equivaldra a la instauracin de un co-
mit evaluador. Cuando aparece una mutacin, el comit exa-
mina durante un tiempo la nueva funcin del gen mutado. Si
-

M E CA N I S M O S D E E VO L U C I N M O L E C U L A R

Hasta hace unos aos, se crea que la evo-
lucin de casi todas las familias de genes
poda explicarse mediante el mecanismo
de evolucin concertada, segn el cual todos
los genes de una misma familia gnica evo-
lucionan de manera homognea, como un
bloque. in embargo, dicho mecanismo
resultaba difcil de reconciliar con la gran
Nacer y morir
variedad de histonas descubiertas a finales nismo evolutivo mucho ms verstil, deno-
del siglo xx. minado evolucin por nacimiento y muerte.
A lo largo de los ltimos aos, nuestro Ello aument el grado de especializacin
grupo de investigacin, en colaboracin de la fibra de cromatina, lo que permiti a
con Ciro Rivera Casas, tambin en la ni- la clula atender el abanico de necesidades
versidad de a Corua, ha demostrado que vinculadas al empaquetamiento del ADN
la gran diversidad de esta familia de prote- en diferentes tejidos y estadios de de-
nas se debe a que estas siguieron un meca- sarrollo.

Gen activo Genes variantes Gen inactivo (pseudogn)

Evolucin concertada EVOLUCIN Evolucin por nacimiento y muerte

Cuando uno de los Tiene lugar un proceso de

INVESTIGACIN Y CIENCIA, SEGN R. GONZLEZ ROMERO, J. AUSI, J. MNDEZ Y J. M. EIRN LPEZ

genes pertenecientes a duplicacin fortuita de genes.

una familia gnica sufre Especies ancestrales Dado que el gen original
una mutacin y se contina desempeando su
inactiva, es reparado funcin, la copia puede sufrir
para que todo el grupo mutaciones.
pueda continuar
operativo. Un proceso selectivo se
encarga de eliminar las
Como resultado, variantes menos adaptadas.
toda la familia debe El mecanismo no penaliza
evolucionar como un todas las mutaciones por
bloque. igual, sino que permite
integrar las que suponen una
Nuevas especies mejora para la familia gnica.
Las nuevas especies
exhiben un alto grado Especie A Especie B Especie A Especie B Los genes presentes en las
de homogeneidad nuevas especies exhiben un
gnica. Homogeneizacin gnica Diversificaci n g nica alto grado de heterogeneidad.

e a 25
perativa; en caso contrario, el gen se inactiva o se devuelve a
su estado original. En trminos biolgicos, el papel del comi-
t evaluador lo desempea la seleccin natural. Este proceso
conduce a un incremento del nmero de genes en el genoma,
-
nes. En la actualidad, el mecanismo de nacimiento y muer-
te se ha convertido en el modelo principal para dar cuenta
de la evolucin de la mayora de las familias gnicas presen-
tes en eucariotas.
Es interesante resear que, a pesar de que dicho mecanis-
mo ha determinado la evolucin de las cinco familias de histo-
nas, las tasas de nacimiento y muerte de los genes asociados no
son homogneas entre ellas ni entre los tejidos donde estos se
expresan. La gran diversidad de variantes presentes en la fami-
lia H1, por ejemplo, contrasta con el moderado nmero de va-
riantes de H2A y H3, as como con el bajo nmero de varian-
mostrar una diversidad de variantes mucho mayor que la lnea
celular somtica.
COMPLEJIDAD CELULAR
La evolucin mediante nacimiento y muerte queda representa-
da de manera muy clara en el caso de la familia H1: su multitud
de variantes se debe a una tasa elevada de nacimientos de genes,

E VO L U C I N D E L A S H I S T O NA S

De los primeros nucleosomas a los actuales

I. ANDERSON ET AL. EN STANDARDS IN GENOMIC SCIENCES, VOL. 3, N. o 3, 2010 [CC BY 3.0] (Methanothermus fervidus); MS:USER:PM MOON/WIKIMEDIA COMMONS [CC
INVESTIGACIN Y CIENCIA, SEGN LOS AUTORES (esquema); DE: COMPLETE GENOME SEQUENCE OF METHANOTHERMUS FERVIDUS TYPE STRAIN (V24S T ), POR

egn los estudios de Harmit . alik y te-
ven Heniko , del Centro de nvestigacin
sobre el Cncer red Hutchinson de eat-
tle, la evolucin de las histonas procedi en
tres etapas. Durante la primera se habran
diferenciado dos tipos de pseudohistonas,
cuya asociacin en un tetrmero poda
compactar el ADN. En una segunda fase
habran aparecido cuatro clases de histo-
nas, las cuales podan formar un octmero
y empaquetar una gran cantidad de mate-
rial gentico. or ltimo, la duplicacin re-
currente de los genes de histonas habra
permitido el incremento de su nmero de
copias en el genoma. Ello hizo posible la
expresin de una gran cantidad de histonas
y trajo consigo la capacidad para empaque-
tar el ADN con enorme rapidez.
En esta figura se detallan los pasos evo-
lutivos que condujeron a la aparicin de his-
BY-SA 3.0](Methanopyrus kandleri); MASUR/WIKIMEDIA COMMONS (Saccharomyces cerevisiae); ROCKY MOUNTAIN LABORATORIES/NIAID/NIH (Escherichia coli)
tonas especializadas. El proceso se describe
en trminos de la evolucin del pliegue de
la histona (histone fold), una regin de la
protena cuya estructura espacial facilita la
unin de las histonas en el nucleosoma
(estructura con forma de H). racias a la
duplicacin gnica de este pliegue y su pos-
terior subfuncionalizacin en cola terminal,
las histonas adquirieron la capacidad clave
de regular su interaccin con el ADN.

GENES/HISTONAS EMPAQUETAMIENTO ORGANISMOS

Arqueobacterias (pseudohistonas)
Pliegue de
pseudohistona Gen
ancestral
Tetrmero homogneo Methanothermus fervidus

Diferenciacin
en pseudohistonas
de tipos A (azul) A B

Bacterias (sin histonas)

y B (verde). Tetrmero (60 pb ADN) Methanopyrus kandleri

Duplicacin intragnica
(del pliegue de la
EVOLUCIN

pseudohistona). A A B B

Subfuncionalizacin.
Una de las copias del pliegue
evoluciona hasta convertirse
en cola terminal (gris). Las
histonas adquieren la A A B B
capacidad de modificar su
Escherichia coli
interaccin con el ADN.
Eucariotas (histonas)

N H2B N H2A
Duplicacin gnica C C
(de la histona completa) C C D D
y diversificacin en
cuatro clases de H3 N H4
N
histonas (azul, verde,
C C Octmero Saccharomyces cerevisiae
rojo y amarillo).
A A B B (146 pb ADN) (levadura)

26 TEMAS 81
 Histona ancestral PROTISTAS

Tiempo (millones de aos)

1540
630
Duplicacin gnica 615
Cnidarios
550
Algas verdes
Nemtodos

Equinodermos
Anlidos
EL MECANISMO EVOLUTIVO
Moluscos
de nacimiento y muerte permiti 350
con flores); WIKIMEDIA COMMONS (plantas terrestres); MUHAMMAD MAHDI KARIM/WIKIMEDIA COMMONS [GNU FDL 1.2] (insectos); RAL HERNNDEZ GONZLEZ/WIKIMEDIA COMMONS [CC BY 2.0] (aves); THOMAS LERSCH/WIKIMEDIA COMMONS [CC BY-SA 3.0] (mamferos)
MICHAEL LINNENBACH/WIKIMEDIA COMMONS [CC BY-SA 3.0] (anlidos); USGS (moluscos); MAREK SZCZEPANEK/WIKIMEDIA COMMONS [CC BY-SA 3.0] (anfibios); BHNY/WIKIMEDIA COMMONS (crustceos); FIREFLY5/WIKIMEDIA COMMONS (peces); JPOGI/WIKIPEDIA (plantas

la diferenciacin y evolucin inde-

INVESTIGACIN Y CIENCIA, SEGN LOS AUTORES (esquema); SANJAY ACHARYA/WIKIMEDIA COMMONS [CC BY-SA 3.0] (cnidarios); EPA (algas verdes); JASPER NANCE/WIKIMEDIA COMMONS [CC BY-SA 3.0] (nemtodos); ARPINGSTONE/WIKIMEDIA COMMONS (equinodermos);

pendiente de las histonas cannicas

(crculos) y variantes (cuadrados). Anfibios Crustceos
Estas fueron asumiendo funcio- Peces
300 Plantas
nes especficas y propiciaron el con ores
aumento de la complejidad de las Histonas Histonas
clulas y de los seres vivos. A lo lar- cannicas variantes Insectos
go de la evolucin, los distintos li-
Aves
najes de histonas derivaron en los
de especies concretas (colores). Mamferos Plantas terrestres

mientras que su especializacin funcional en segmentos loca-
les de la cromatina obedece a la seleccin de dicha diversidad.
Durante los ltimos diez aos, nuestro grupo ha abordado el
estudio de las protenas nucleares bsicas del esperma (SNBP,
por sus siglas en ingls), pertenecientes a la familia H1. Estas se
encargan de facilitar el empaquetamiento organizado del ADN
en el ncleo del espermatozoide, seis veces menor que el de una
clula somtica. Dichas protenas surgieron hace unos 1000 mi-
, su origen evolutivo con-
tinuaba siendo un misterio. Nuestros resultados publicados en
-
nas H1 de las clulas somticas compartan un origen evolutivo
comn a partir de una protena H1 ancestral. Ello habra facili-
tado la aparicin de la lnea celular germinal y, con ello, la de la
reproduccin sexual.
Trabajos posteriores de nuestro grupo, realizados en 2008 y
2009, revelaron que las protenas SNBP de la lnea germinal si-
guieron un proceso evolutivo que propici la reduccin progre-
una base estructural y funcional susceptible de un sinnmero
-
tonas representa la base a partir de la cual se ha diferenciado
un lienzo repleto de variantes funcionales especializadas. Ello
regulacin del ADN extremadamente precisos y coordinados.
-
chos mecanismos moleculares han posibilitado la evolucin de
la complejidad celular y, en ltima instancia, la propia evolu-
cin de las especies.
Jos M. Eirn Lpez y Josefina Mndez son profesores de gentica en la
Universidad de La Corua y directores del grupo XENOMAR-CHROME-
VOL. Investigan junto con Rodrigo Gonzlez Romero la evolucin de la
fibra de cromatina. Durante los ltimos aos, y en colaboracin con Juan
Ausi, profesor de bioqumica en la Universidad de Victoria (Canad), han
descifrado los mecanismos moleculares que rigen la evolucin de los ge-
nes de las histonas.

que permiti un empaquetamiento an mayor en el ncleo de PARA SABER MS

las clulas espermticas. Nuestros estudios ms recientes, publi-
The language of covalent histone modifications. Stra l y llis en
cados este mismo ao, han demostrado que las protenas SNBP Nature, vol , s ,
y la familia de histonas H1 no solo comparten un origen evolu- Concerted and birth-and-death evolution in multigene families. M. Nei
tivo comn, sino que, en ambos casos, su evolucin ha estado y A. P. Rooney en Annual Review of Genetics, vol , s ,
gobernada por el mecanismo de nacimiento y muerte. Long-term evolution of histone families: Old notions and new insights into
their diversification mechanisms across eu aryotes. J. M. Eirn Lpez,
El origen del empaquetamiento del ADN en la cromatina del Gonzlez omero, ry urst, M ndez y usi en Evolutionary
ncleo celular eucariota se remonta a hace ms de 2000 millo- Biology: Concept, Modeling, and Application, dirigido por P. Pontarotti,
nes de aos. Esta estrategia de empaquetamiento ha demostra- s S rin er erla ,
do ser una eleccin ptima para solucionar el problema evolu- rigin and evolution of chromosomal sperm proteins. J. M. Eirn Lpez
y J. Ausi en Bioessays, vol , s ,
tivo de la acumulacin de material gentico. Parece probable
The nucleosome family Dynamic and gro ing. latanova, T is o ,
M ictor, ac son y van olde en Structure, vol , s ,
eliminados por medio de la seleccin natural. Quiz la mayor
ventaja de la cromatina se deba a su versatilidad y dinamismo, enomar-Chromevol. Gru o de investi acin de la estructura y evolucin
pues no solo constituye una solucin arquitectnica de enorme de la cromatina de la niversidad de La oru a chromevol.udc.es
sino tambin

e a 27
 Art culo publicado en
Investigacin y Ciencia
n.o 447

BASES GENTICAS

LA FUNCIN
REGULADORA
DEL GENOMA
El proyecto internacional ENCODE ha revelado
que la mayor parte de nuestro ADN, antes denominado basura,
se encarga de organizar y regular los genes que codifican protenas
Rafael R. Daga, Silvia Salas-Pino y Paola Gallardo

E
e a a e e e ma ma se a se e -
cia de nuestro ADN, esto es, la lista de letras que conforman los cromosomas
-

EN SNTESIS

Tras finalizar la secuenciaci n del genoma
umano en se uso de manifiesto ue
una ran arte de l no arec a ejercer nin una
funcin relevante, or lo ue se le denomin
Durante m s de diez a os el os hallazgos an revelado la enorme com lejidad de or anizacin del e-
royecto internacional se noma n l se an identificado numerosos elementos re uladores res onsables
a esforzado en desentra ar el si - de la activacin o re resin de los enes Los resultados del royecto tendrn
nificado de esa enorme ro orcin una im ortante re ercusin en el dia nstico y tratamiento de m lti les
THINKSTOCK

ADN basura. del genoma. enfermedades humanas.

28 TEMAS 81
MS ALL DE LA CONFIGURACIN en doble hlice
del ADN, nuestro genoma presenta una intricada red
de interconexiones entre sus distintas regiones.

e a 29
 M E CA N I S M O S D E R E G U L AC I N

-
Cmo se controla
-
la activacin de los genes?
- Aparte de codificar las protenas esenciales para el funcionamiento
de nuestras clulas, una gran proporcin del genoma humano se
encarga de regular si un gen responsable de una protena se
activar o no. El proyecto ENC DE ha profundizado en el estudio
de los mecanismos de regulacin que se detallan en la ilustracin.

-
Encyclopedia
of DNA Elements
ARN polimerasa

Factor regulador

Caja TATA

Nature Genome Research Genome Biology. Factor regulador

Reconocimiento
de las secuencias reguladoras
La maquinaria transcripcional reconoce las secuencias
reguladoras de ADN (barras de distintos colores sobre la fibra
de ADN, en rojo). En el reconocimiento participa la ARN polime-
rasa, enzima que se asocia a diferentes factores reguladores (verde
oscuro). Este complejo se une por un lado al promotor (caja TATA,
blanco) y por otro, a otras secuencias (por
ejemplo, potenciadores) aguas arriba del promotor.

-
sas alteraciones en la secuencia de ADN asociadas a enfermeda-
Sntesis proteica
La transcripcin del ADN en ARN mensajero,
y su posterior traduccin en el ribosoma, da
lugar a una protena que ejerce una funcin
- concreta en nuestro organismo.
ilustraciones); INVESTIGACIN Y CIENCIA infografa)

A C T T G G

UNA NUEVA VISIN

ADN

T G A A C
,

ARN polimerasa
ARN mensajero
-
M
T

30 TEMAS 81
 Modificacin de las histonas
Conexin de zonas alejadas La combinacin de distintos subtipos de histonas (H2B, H2A, H4,
La interaccin entre distintas regiones cromo- H3) en los nucleosomas y la adicin en estas de grupos
smicas permite que ciertas secuencias regu- moleculares, entre ellos grupos metilo (marrn) y acetilo (verde),
ladoras intervengan en la expresin de genes determina tambin el grado de condensacin de la
muy alejados. cromatina, el cual in u e en la e presi n de los genes.
H2B

H2A

CITOPLASMA

NCLEO

H4
H3

Nucleosoma

Protena

ARN regulador
*
Ribosoma

ARN mensajero

Poro

* Los 23 pares de cromo-

somas que constituyen el ge-
noma humano (abajo) forman una
maraa de ADN cuando la clula no se
divide. En color azul y verde se destacan
dos de esos pares, que se representan en la
* imagen central para ilustrar los mecanismos
reguladores que intervienen en ellos.

G A

Metilacin del ADN

C T
Accin del ARN regulador
Una parte del ADN se transcribe en molculas de
que no codifican protenas, sino que e ercen
una funcin reguladora (ARN regulador). Al unirse a
determinadas secuencias de ADN, activan o repri-
men ciertos genes.
La adicin de grupos metilo (nudos
marrones a la cadena de in u e
sobre el grado de empaquetamiento de
la cromatina. Una mayor compactacin
hace menos accesible el ADN a los fac-
tores de transcripcin, lo que limitar la
expresin de un gen.

e a 31
 -

-
- -
nica [vase en
este mismo nmero].

-
-

UN ABANICO DE ARN
-

long
non-coding small -

small nuclear
small nucleolar -
-

-
-

REGIONES REGULADORAS
ChIP-sequencing -

32 TEMAS 81
 E L P R OY E C T O E N C O D E , E N C I F R A S

Con el objetivo de describir todos los elementos funcionales de nuestro genoma, el nstituto Nacional de nvestigacin del
enoma Humano de Estados nidos lanz en el proyecto ENC DE. retenda paliar el vaco en el conocimiento acerca
del , por ciento de nuestro ADN, cuya funcin no se saba interpretar despus de haber finalizado su secuenciacin en .

a magnitud del proyecto, que finaliz en , se re eja en los siguientes datos:

442
442
investigadores participantes, procedentes
147
147 tipos
288
288
millones
1770
1770
conjuntos
investigadores participantes,
de 32 instituciones procedentes
de EE. UU., Reino Unido, tipos
celulares millones
de dlares conjuntos
de datos
de 32
Singapur, Japn, Suiza y Espaa,Reino
instituciones de EE. UU., entreUnido,
otros pases celulares
estudiados de
de dlares
financiacin de datos
generados
Singapur, Japn, Suiza y Espaa, entre otros pases estudiados de financiacin generados

os resultados han generado artculos cientficos que arrojan luz sobre la funcin del genoma no codificante. emos ahora que las
secuencias que antes se consideraban irrelevantes desempean un importante papel regulador. as conclusiones principales del estu-
dio sobre los elementos funcionales del ADN y su proporcin en el genoma se resumen aqu:

80,4 % 2,9 % 62 % 8,1 % 15,2 % 56,1 % 98 %

80,4 %
Elementos 2,9 %
Secuencias 62 %
Secuencias 8,1de%
Sitios unin 15,2 %
ADN no 56,1 %
Secuencias 98promotoras
Secuencias %
Elementos
funcionales Secuencias
codificantes Secuencias
que se Sitios de unin
de factores ADN no
compactado Secuenciascon
enriquecidas Secuencias promotoras
que interaccionan con
funcionales codificantes
de protenas que se
transcriben de factores
reguladores compactado
(con cromatina enriquecidas con
modificaciones que interaccionan
otras con
regiones del ADN
de protenas
(20.687 genes) transcriben
en ARN reguladores (con cromatina
accesible) modificaciones
o variantes de otras regiones
dentro del ADN
del mismo
(20.687 genes) en ARN accesible) o variantes
histonas de dentro del mismo
cromosoma
histonas cromosoma

-
-

- -

ACCESIBILIDAD DE LA CROMATINA
EL CDIGO EPIGENTICO

la cromatina [vase -
en este mismo nmero

-
-

e a 33
 -

del mismo cromosoma. -

-

INTEGRAR LOS ELEMENTOS REGULADORES

-

-
-
-
-

tanto, con la accesibilidad que tienen a ella otras molculas. single nucleotide polymorphism

INTERACCIN CROMOSMICA
-

-
-

-
-

IMPLICACIONES DE LOS DESCUBRIMIENTOS

-

34 TEMAS 81
 -

-
SciLogs
La mayor red de blogs
de investigadores cientficos
-
GEN-tica
tica y biomedicina

Gemma Marfany
Universidad de Barcelona

Ciencia en tensin
Relaciones entre biomedicina y sociedad

Gregorio Valencia
Instituto de Qumica Avanzada de Catalua

-
El yin y el yang de la mente
Enfermedades del sistema nervioso central
dos con las enfermedades.
Rebeca Mara Mejas Estvez
Universidad de Sevilla
-

Bitcora primatolgica
En la mente de los primates

Miquel Llorente
Instituto Cataln de Paleoecologa Humana
y Evolucin Social

Rafael R. Daga es profesor de gentica molecular en la Universidad Pa- La neuropiedra de Rosetta

blo de Olavide de Sevilla e investigador del Centro Andaluz de Biologa del Avances en neurociencias
Desarrollo (CABD), donde dirige su grupo de investigacin en arquitectu-
ra nuclear y morfognesis. Silvia Salas-Pino es profesora de gentica en la Juan Pablo Ramrez Olmedo
Universidad de Los Andes
Universidad Pablo de Olavide de Sevilla. Paola Gallardo es licenciada en
biotecnologa y trabaja como investigadora en el CABD.

Antropolgica Mente
Antropologa, cerebro y evolucin
PARA SABER MS

NC D ore genomic empo erment. Geor e M einstoc en Genome Emiliano Bruner

Research, vol , s , Centro Nacional de Investigacin
A user s guide to the encyclopedia of DNA elements NC D . The sobre Evolucin Humana
roject consortium en PLoS Biology, vol , n o , e ,
An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome.
roject consortium ernstein et al en Nature, vol ,no , Y mucho ms...
s ,
NC D pro ect rites eulogy for un DNA. ennisi en Science, ,

www.scilogs.es
n.o , s , ,
ina eb del royecto ncode encodepro ect.org

EN NUESTRO ARCHIVO

ia e al interior del genoma. Ste en S all en IyC, diciembre de .

e a 35
 Artculo publicado en
Mente y Cerebro
n.o 26

BASES GENTICAS

La impronta
gentica
Por qu silenciar copias vlidas de genes importantes?
La respuesta se esconde en una pugna entre la madre y el padre
que se refleja en el genoma de la progenie
Randy L. Jirtle y Jennifer R. Weidman

E
se es ese a s s e a as e e s
copias de cada cromosoma, las clulas diploides -
cuentan con una pliza de seguros contra los efec-
llamado alelo dominante, se expresa en el aspecto del organis-
mo; el otro, el alelo recesivo, no ejerce ningn efecto aprecia-
para la mayora de los genes, todo lo que se re-
-
vo, los genticos no dejan de manifestar su perplejidad ante
el fenmeno de la impronta, en el que se silencian segmen-
-
genes que se encuentran en esas regiones resultan excluidos
A un nivel funcional, un gen de impronta es haploide; ope-
Gregor Mendel, monje austraco del siglo que contribu- -
FLPA / ALAMY; TODAS LAS DEMS ILUSTRACIONES DEL ARTCULO: TOM DUNNE

- mutacin gentica, sino tambin gracias a un cambio ambien-

- tal inducido en el epigenoma (el nivel de regulacin gnica he-
tipo (los genes que hereda un organismo) y fenotipo (los ca-

EN SNTESIS

La mayora de los genes de los organismos diploides presentan
dos copias, o alelos, funcionales. Pero en algunos genes se produce
el fenmeno de la impronta: uno de los dos alelos, bien el de origen
paterno o el materno, se halla silenciado mediante mecanismos
epigenticos, como la condensacin de la cromatina.
Las regiones de impronta son haploides, lo que las
hace vulnerables a mutaciones recesivas que pueden
dar lugar a enfermedades. Pese a la vulnerabilidad
gentica que conlleva la impronta, todos los mamferos
placentarios estudiados la presentan.
Si bien se cree que se trata de una carac-
terstica adaptativa que ayuda a la especie
a sobrevivir, no se sabe con exactitud cmo
surgi y se han planteado varias hiptesis
sobre su origen evolutivo.

36 TEMAS 81
LOS GENES DE IMPRONTA genes silenciados en uno de los dos cromosomas de un animal aparecieron en el escenario evo-
lutivo con la llegada del parto vivparo, tal vez debido a conflictos inherentes a las estrategias reproductoras de madres y padres. Los
patrones similares de impronta en los mamferos placentarios y los marsupiales (tales como estos oposums) inducen a pensar que al-
gunos mecanismos de impronta han cambiado poco desde su ltimo antepasado comn hace unos 180 millones de aos. Los mamfe-
ros ovparos (el ornitorrinco, por ejemplo) no presentan genes de impronta.

e a 37
 cuencia, los genes de impronta son los
-
Impronta
Tina Tom
NO INTERCAMBIABLE

Espermatozoide
vulo
con embriones de mamferos que por-
taban solo cromosomas de la madre o
Alelos dominantes Alelos recesivos -
A no le gusta el picante a come rosquillas de jalapeo -
nticos (los que contenan solo cro-
B riesgo normal de cncer b riesgo alto de cncer
mosomas maternos) se desarrollaban
c hbil con los crucigramas C no especialmente bueno con normalidad, pero sus tejidos ex-
con los crucigramas
traembrionarios (placentarios) pros-

A a embriones moran a mitad de la ges-

B b
c C
genticos (los que contenan exclusi-
vamente cromosomas paternos) mos-
Gen femenino Gen masculino traban un retraso grave en su desarro-
de impronta de impronta llo, pero el tejido extraembrionario
Tim

partir de tales estudios fue que el de-

sarrollo normal en los mamferos de-
penda de genes expresados solo a
Genotipo Fenotipo A a partir de la copia materna o paterna,
de Tim de Tim b
B
En otras palabras, incluso poseyen-
Aa No le gustan los alimentos picantes c C do secuencias idnticas de ADN, los
Bb Alto riesgo de padecer cncer genomas del macho y de la hembra
cC Destreza con los crucigramas Clula somtica en los mamferos no eran sustituibles

En los mamferos placentarios, o

-
LA IMPRONTA HACE QUE TRMINOS COMO DOMINANTE Y RECESIVO ca- cado hasta la fecha 83 genes de im-
rezcan de significado en el contexto de la herencia en los mamferos. Para un gen de im-
pronta, lo importante es de cul de los progenitores procede. En esta representacin, Tina
y Tom son los progenitores de un beb llamado Tim. Para un gen imaginario de alimentos por ordenador del genoma del ratn
picantes, el alelo (variante gnica) que hace que a Tina no le gusten las comidas muy pi- predice una cifra de unos 600 genes
cantes es dominante; el alelo que hace que Tom se vuelva loco por las guindillas es recesi- -
vo. De ese modo, el beb Tim compartir con su madre la preferencia por las comidas sua- nismo en cuya virtud se ha estableci-
ves. Para otros dos rasgos imaginarios, como son la predisposicin al cncer y la habilidad do y persistido la impronta genmi-
para resolver crucigramas, las improntas materna y paterna dictarn qu alelo se manifes-
tar de modo propio en el nio. existencia de algn tipo de sistema de
marcaje del ADN que permite que los

Un cambio epigentico altera el fenotipo sin cambiar el ge- Una vez instaladas, las marcas de las clulas germinales
(espermatozoides u vulos) han de mantenerse durante la fe-
impronta actan como nodos de susceptibilidad para el asma, cundacin y la multitud de divisiones celulares que se pro-
-
portamiento y del desarrollo, una lista que se nos ofrece inusi-
tadamente larga si tenemos en cuenta el nmero limitado de curso de la formacin de la propia descendencia de game-
tos, para asegurar la transmisin de la impronta de genera-
-
Rebelin en -
la Granja
- -
- blemente la proximidad a ellos de secuencias reguladoras de

38 TEMAS 81
 -
bablemente genes activos que se trans-
criben, es decir, se copian en forma de

se usa como patrn de lectura para pro-

-
vulo Espermatozoide

Genes para otros dos tipos de molculas

partes del genoma que contienen genes

contina siendo un misterio, los cient- Cromosoma Gen Gen de impronta

de impronta masculino
femenino
el control de las actividades de los genes

Embrin
LA IMPRONTA
Determinados factores epigenticos ayu-
dan a establecer y mantener la impronta
genmica a travs del control de la in-
tensidad de arrollamiento de la cromati-
na (combinacin de ADN y protena que
- O bien
tina prietamente enrollada, o condensa-
da, restringe la actividad de los genes,
Clula somtica Clula somtica
suelta crea un entorno permisivo para

Existen varias herramientas molecu-

lares que se usan para regular la con-
Clulas germinales
comporta la unin covalente de grupos primordiales
metilo al ADN; la fosforilacin y la ace-

a las histonas, protenas rodeadas por Copia del ADN

-
mitan el acceso a los genes al enrollar

mientras que la acetilacin hace justo Eliminacin

de la vieja impronta
-
Gametognesis
de protenas no histnicas que se unen

LAS IMPRONTAS deben volver

a establecerse en cada nueva gene- Establecimiento
racin para asegurar una actividad de nueva impronta
apropiada de los genes. Las impron-
tas especficas del sexo en el ADN del
espermatozoide y el vulo persisten
en las clulas somticas, es decir, en Espermatozoide
todas las clulas, salvo las germinales vulo
(gametos). En las clulas germinales
primordiales, la copia del ADN viene
seguida de la eliminacin de las viejas
improntas y la instauracin de nuevas
improntas uniformes que reflejan el
propio sexo de la descendencia.

e a 39
 Impronta materna Impronta paterna
limita el uso de los recursos maternos maximiza el uso de los recursos
por el beb en el tero por el beb en el tero

Menos crecimiento Ms crecimiento

LA HIPTESIS DEL CONFLICTO propone que la impronta surgi como consecuencia de un tira y afloja gentico entre ma-
dres y padres acerca del uso de los recursos maternos por parte del embrin. En los mamferos vivparos, el xito evolutivo del
macho es mximo si su descendencia monopoliza las reservas de energa de la hembra durante la gestacin. La mejor estrate-
gia para la hembra requiere no invertir todos sus recursos en un solo descendiente. Si el embrin fuese un coche en la autopista
del crecimiento y el desarrollo, la impronta paterna tratara de ponerlo a mayor velocidad; la impronta materna, por el contra-
rio, tratara de frenarlo.

Muchos de los cambios epigenticos que regulan la impron- -

ta se desarrollan en el seno o vecindad de las islas CpG, regio- clutar otras protenas que se unen al ADN y, a su vez, atraer
nes de ADN que presentan numerosos pares de bases citosina- a enzimas adicionales que eliminan los grupos acetilo de las

El estado de metilacin de las islas CpG en los genomas de

los euterios va desde total, como ocurre cerca del ADN dejado
no empece que la mayora de los genticos consideren la meti-
lacin del ADN el modo primario de mantener la memoria epi-
ambos extremos encontramos unas islas CpG a veces metiladas

TIRA Y AFLOJA GENTICO

-
metiltransferasa de ADN, enzima que engarza un grupo metilo dos los mamferos placentarios estudiados han conservado en
3 -
tera ligeramente la forma de la doble hlice y, con ello, impide -
-
sobre la razn de la aparicin de la impronta en la evolucin,
De esa manera el genoma retiene su patrn de metilacin a lo ni sobre las presiones selectivas que la han mantenido a travs
-
Segn cierta teora, la impronta constituira una solucin al
Debido a que el patrn de metilacin del ADN es estable, al problema de la partenognesis, fenmeno en que los vulos sin
tiempo que heredable, muchos genticos han llegado a la con-
clusin de que la metilacin constituye la base epigentica para
-
nes de control de la impronta, vecinas a muchos agrupamien- -
tos de impronta, presentan una metilacin diferencial depen- -
do con la teora de la antipartenognesis, el riesgo de que unos
- cuantos genes sean de impronta es despreciable en compara-
cuencia de ADN comn, aunque parecen guardar correlacin
-
-
- curso de la evolucin para defender el genoma contra ADN pa-
-
ta vendran a ser como las bajas en la poblacin civil, peatones
- inocentes que fueron desactivados por encontrarse demasiado
-
-
-
rica, aduce que la impronta protege a la hembra contra tumo-
res de clulas germinales al alertar contra un crecimiento ex-
-

40 TEMAS 81
 Cada una de estas teoras predice que la impronta es adap- -
nas presenta impronta en las aves o en los monotremas (mam-

Sin embargo, la mayora de los expertos no creen que la im- ambos genes muestran impronta en el resto de los mamferos
-
mente aceptada sobre su origen se conoce como hiptesis del el genoma debe haber evolucionado con el desarrollo del parto

- El prestar atencin a las regiones de impronta alrededor de

mentos importantes en esta guerra son la poliandria (hembras los genes IGF2 e IGF2R en mamferos nos ha permitido deter-
- minar cmo evolucionaron al principio estos cambios fsicos en
duccin), el parto vivparo y la inversin mucho mayor que las
madres dedican a la descendencia, en comparacin con los pa- -
-
De acuerdo con esa idea rompedora, la impronta surgi como
-
Nosotros estudiamos genomas de parientes lejanos: el opo-
- -
- litud genmica que hemos encontrado en el sitio que regula la
impronta del gen IGF2 indica que el mecanismo de impronta
no ha cambiado mucho desde las primeras etapas de la radia-
la madre suprimen el crecimiento de la descendencia con ob-
jeto de maximizar el xito reproductor de la madre, lo que, por
sorprendentes fue que, en los marsupiales como el oposum, se
encontraban ausentes la mayora de los elementos de control
IGF2R en los mamferos per-
- tenecientes a los euterios; sin embargo, este gen sigue siendo
- -
cestral de impronta para el IGF2R tanto para marsupiales como
-
- ron mecanismos independientes para la impronta de este gen
-

MONOTREMAS Y MARSUPIALES
Casualmente, los primeros genes de impronta que se han identi-
a delta (DLK1) es de impronta en los mamferos euterios, pero
NNAT), tam-
bin de impronta en los euterios, ni siquiera lo portan los ma-
-

Aves Mamferos
Ovparos Vivparos (terios)
Aves Prototerios Metaterios Euterios

Ornitorrinco Oposum Ratn

Pollo Humano
Caballo

Aves Monotremas Marsupiales Ungulados Roedores Primates

Sin impronta Con impronta

180 millones de aos

HACE UNOS 180 MILLONES DE AOS, la impronta genmica y el viviparismo evolucionaron de consuno en los mamferos pri-
mitivos. Los monotremas ovparos tales como el ornitorrinco son el grupo ms antiguo de mamferos; carecen de genes de impron-
ta. Los primeros ejemplos de impronta aparecieron en un antepasado comn, ahora extinguido, de los marsupiales y euterios, es de-
cir, de los mamferos placentarios.

e a 41
 Normal
Gen supresor
de tumores

Dos copias
1 + 1 = funcionales Ausencia de cncer

Riesgo elevado de cncer

Mutacin Impronta
LA IMPRONTA CONLLEVA UN
RIESGO GENTICO INHEREN-
Una mutacin o TE. A diferencia de los genes normales
heredada bien
o nueva deja diploides, cuya segunda copia puede
una sola copia Una copia funcionar de forma aceptable incluso
0 + 1 = funcional 1 + 0 = funcional node
Ausencia cancer
cncer si la primera se ha perdido por culpa de
una mutacin heredada o adquirida,
Cncer los genes de impronta se comportan
como si fueran haploides. Una muta-
Impronta cin en el nico alelo activo puede aca-
rrear la prdida completa de la funcin
del gen. Si el gen codifica un supresor
de tumores, por ejemplo y muchos
genes de impronta estn implicados en
Sin copias el crecimiento celular y el desarrollo,
0 + 0 = funcionales cancerCncer el resultado es un cncer.

que alteran las actividades de genes dentro del agrupamiento,

-
-
IGF2R en humanos, tupaias impronta, la misma mutacin puede producir el sndrome de
y lmures voladores, la impronta del IGF2R desapareci hace -
- ves y muy diferentes; que se instale uno u otro depende de si el
IGF2R es de impronta en los rato- -

- regin de impronta en el cromosoma 15 da lugar al sndrome

tuto de impronta de los genes y realizar cambios epigenticos

-
no que es tambin de impronta, causando en este caso el sn-
EL PRECIO DE LA IMPRONTA
- -
-
hombre, muchos trastornos del desarrollo y enfermedades se
-
tos genes suelen hallarse en cierta proximidad fsica mutua, y
se controlan conjuntamente, basta un solo cambio epigentico -

Una desregulacin del entorno durante el desarrollo tem- menudo con el primer impacto de la famosa hiptesis esbozada
prano puede afectar a los elementos que controlan la impron-
ta, lo que da lugar a enfermedades crnicas que persisten en
-
de las dos copias se encuentra anulada, el llegar desde un feno-
estar causado por mutaciones en cualquiera de los varios genes
de impronta agrupados en una parte del brazo corto del cromo-
preexistente en uno de los genes podra actuar como un primer
origen cambios epigenticos, tales como patrones de impronta,

42 TEMAS 81

LA IMPRONTA TRAE CONSIGO 1 + 0 =
UN MAYOR RIESGO GENTICO
debido, tambin, al potencial de gene-
rar cambios genticos o epigenticos
que resultan en una prdida de aque-
lla. Si el estado fisiolgico normal se
basa en dejar solo una copia funcio-
nal de algn gen que promueve el cre-
cimiento, la prdida de la impronta
puede excitar una segunda copia fun-
cional; con ello, causa un crecimiento 10 + 1 1=
irrestricto que desemboca en cncer.
De hecho, cierta actividad aberrante entre los genes de im-
pronta se ha relacionado con carcinomas variopintos, incluidos
metilacin anormal de un gen del cromosoma 11 guarda corre-
-
IGF2 debida a la
Algunos rasgos complejos del comportamiento parecen, asi-
dado por las hembras con el sndrome de Turner, que poseen
un solo cromosoma X; puede este proceder de su padre o de su
genes activados por el progenitor en el cromosoma X que regu-
la madre, la presencia de un alelo silenciado de la madre podra
Efectos de origen parental se presentan en otras condiciones
del neurocomportamiento, incluidos el autismo, la enfermedad
brimientos han conducido a la hiptesis que atribuye dichos tras-
tornos a errores de impronta durante el desarrollo temprano del
- R. L. Jirtle en Molecular Biology and Evolution, vol. 22, pgs. 1740-1748, 2005.
- Genome-wide prediction of imprinted murine genes. P. P. Luedi, A. J. Har-
nes de impronta son adaptativos o van en contra de la adap-
- Evolutionary Biology, vol. 19, pgs. 1007-1032, 2006.
Con semejante propsito, nosotros hemos comenzado a apli-
car al genoma humano los mismos algoritmos que desarrolla-
mos al principio para descubrir genes de impronta en el ge-
Normal
Oncogn
promotor
del crecimiento
Una copia
funcional Cncer ausente
Cncer
Prdida
de la impronta
Dos copias
funcionales Cncer
-
-
American Scientist Magazine
Randy L. Jirtle es profesor de epigentica del departamento de ciencias
biolgicas de la Universidad estatal de Carolina del Norte. Su investigacin
actual se centra en la epigentica, impronta genmica y predisposicin a
la enfermedad. Jennifer R. Weidman, formada en el laboratorio de Jirtle,
trabaja en Cato Research.
PARA SABER MS
Development of reconstituted mouse eggs suggests imprinting of the
genome during gametogenesis. M. A. Surani, S. C. Barton y M. L. Norris
en Nature, vol. 308, pgs. 548-550, 1984.
Genomic imprinting and the strange case of the insulinlike growth factor II
receptor. D. Haig y C. Graham en Cell, vol. 6, pgs. 1045-1046, 1991.
M6P/IGF2R imprinting evolution in mammals. J. K. Killian, J. C. Byrd,
J. V. Jirtle, B. L. Munday, M. K. Stoskopf y R. L. Jirtle en Molecular Cell, vol. 5,
pgs. 707-716, 2000.
Evolution of imprinting mechanisms: The battle of the sexes begins in the
zygote. W. Reik y J. Walter en Nature Genetics, vol. 27, pgs. 255-256, 2001.
Imprinting evolution and the price of silence. S. K. Murphy y R. L. Jirtle en
Bioessays, vol. 25, pgs. 577-588, 2003.
Phylogenetic footprint analysis of IGF2 in extant mammals. J. R. Weidman,
S. K. Murphy, C. M. Nolan, F. S. Dietrich y R. L. Jirtle en Genome Research,
vol. 14, pgs. 1726-1732, 2004.
Comparative phylogenetic analysis of Blcap/Nnat reveals eutherian-
specific imprinted gene. H. K. Evans, J. R. Weidman, D. O. Cowley y
temink y R. L. Jirtle en Genome Research, vol. 15, pgs. 875-884, 2005.
Imbalanced genomic imprinting in brain development: An evolutionary
basis for the aetiology of autism. C. Badcock y B. Crespi en Journal of
Imprinting of opossum Igf r in the absence of di erential methylation and
air. J. R. Weidman, D. C. Dolinoy, K. A. Maloney, J. F. Cheng y R. L. Jirtle en
Epigenetics, vol. 1, pgs. 49-54, 2006.
e a 43
 Artculo publicado en
Investigacin y Ciencia
n.o 331

BASES GENTICAS

El nacimiento
de la epigentica
El ADN se consideraba hasta hace poco el nico depsito
de informacin gentica. Pero comienza ya a entreverse, en el interior
de los cromosomas, otra capa de informacin mucho ms maleable
W. Wayt Gibbs

E
e ma ma e sa a e
se lea en un titular reciente de la portada
del New York Times. El artculo comenta- -
ba que tres empresas biotecnolgicas ha- ma central de la biologa molecular los ha venido consideran-
ban conseguido registrar en un pequeo -
artefacto del tamao de una ua la activi-
dad de todos los genes de una muestra de plano o proyecto.
tejido humano. As se cumpla uno de los objetivos del Proyec-
oculta en otras dos zonas de los cromosomas. Una se encontra-
-
maneca fuera de la secuencia de ADN. Pero la ingeniera gen-
ADN de Homo sapiens
-
mejor conocidas.
-
ras resultan engaosas. -
- trar all la explicacin de fenmenos que contradicen su dogma
central: enfermedades de caracterizacin familiar que aparecen
- de una manera impredecible o incluso solo en uno de dos ge-
-
mica. Opera en un espacio tridimensional y consta de distintos desactivan en tumores; clones que habitualmente mueren en el
-

EN SNTESIS

La mayora de los caracteres se transmiten a travs de los El cdigo epigentico odr a e licar or u El genoma opera como una m uina con elementos
enes codificadores de rote nas ero e iste otro cdi o ue al unas enfermedades ereditarias saltan a diversos y com lejos en interaccin l com onente
ejerce tambi n efectos im ortantes sobre la salud y el as ecto trav s de eneraciones o afectan solo a uno de e i en tico deber a resultar ms fcil de modificar
RANDY HARRIS

de los or anismos Se escribe con marcadores u micos y se dos emelos Los errores e i en ticos no ser an or medios farmacol icos de lo ue a sido la
encuentra fuera de la secuencia de ajenos al cncer secuencia de

44 TEMAS 81
LOS GEMELOS IDNTICOS
poseen idnticas secuencias de
ADN. No obstante, en la mayora
de los casos en que uno de ellos
adquiere una enfermedad de ori-
gen esquizofrenia, trastor-
no bipolar o diabetes infantil,
su hermano se halla exento de la
misma. Aunque podran influir
los factores ambientales, la in-
vestigacin comienza a descubrir
rasgos importantes que se trans-
miten por va epigentica, a tra-
vs de los cromosomas pero fue-
ra del ADN.

e a 45
LAS ANCAS ROBUSTAS distinguen a una oveja callipyge (ex- ANCAS ROBUSTAS
tremo izquierda) y un carnero callipyge (centro derecha) de sus -
hermanos normales. El patrn hereditario del rasgo callipyge se bre la conjura de los tres componentes del genoma para acabar
debe a la interaccin entre tres capas distintas de informacin -
que yacen en el genoma. cho de Oklahoma naci un carnero cuyas ancas alcanzaron pro-

- cordero Oro Macizo y lo conserv como semental.

La segunda capa de informacin oculta yace en innumera- -

-
vase callipyge -
Gibbs; es a e a -

de sus descendientes nacieran con las ancas rollizas. El resul-

- callipyge
-
- do haba algunos que heredaron la mutacin. Pareca como si el
callipyge
epigentica de informacin almacenada en las protenas y meta-
bolitos que rodean y se adhieren al ADN. Tales seales epigenti-
- callipyge
rasgo apareca solo cuando la mutacin se heredaba del padre.
un organismo. Algunas pasan incluso de padres a hijos. Si el callipyge -
No se conocen los mecanismos de interaccin entre los indi- redaran la forma mutante del padre y de la madre tendran las
cadores epigenticos y los restantes componentes del genoma. -
ros con dos alelos callipyge (con la misma mutacin en ambas
- copias del cromosoma) presentaban un aspecto perfectamente
- normal. Qu ocurra?
S
T

enfermedades complejas. -
La epigentica puede sugerir nuevos tratamientos contra esas nealoga callipyge
patologas. Al propio tiempo que protegen su ADN contra la muta- -
T

- da una pequea mutacin (una base G aparece en lugar de A en

S

-
go epigentico para activar o desactivar los genes nocivos. Con me-
,
S

dicinas novedosas se podran revertir algunas de las alteraciones La sustitucin de A por G torna hiperactivos los genes calli-
S M

pyge

46 TEMAS 81
 La superdominancia ejercida por la interacin de este par
- -
cia. Muchos ven ah la accin de la impronta genmica en el -

-
-
rompe ese equilibrio. En los genes afectados por la misma solo
se expresa la versin que procede del padre; se silencia el alelo -
callipyge.
El cordero que recibe la mutacin (G en vez de A) de la madre
muestra un aspecto normal. La mutacin no supera la censura allica se cuadruplicaba de lejos.
selectiva que impone la impronta genmica.
de los cromosomas casi toda la impronta genmica. Ignoramos
(o genes) callipyge -

rasgo desaparece en animales que portan dos alelos callipyge.

El gen humano del factor de crecimiento 2 de la insulina
(IGF2 -
- mica que desactiva la copia materna. Pero en una de cada diez

-
ta esbelto.

HERENCIA EPIGENTICA

rbol familiar
Hace veinte aos naci Oro Macizo, un carnero singular que, en virtud de una mutacin en el cromosoma 18, presentaba unas ancas
poderosas. Oro Macizo transmiti este rasgo a la mitad de la descendencia (lneas verdes), de acuerdo con el patrn tpico de un gen
dominante. En generaciones posteriores, sin embargo, se observ que los individuos que heredaban la mutacin de la madre mos-
traban un aspecto normal (lneas azules), incluso cuando le acompaara la mutacin del padre (lneas prpuras). A causa de los efec-
tos epigenticos, los nicos corderos que desarrollan ancas robustas son los que reciben una sola copia de la mutacin y esta pro-
ceda del padre (lneas naranjas).

l rimer mutante con ancas robustas

fue ro Macizo, ue se cruz con ove-
jas normales

La eneracin desarroll un ras o

a arentemente dominante todos los
descendientes ue eredaban la muta-
ilustracin)

cin resentaban ancas rollizas

, ero solo los carne-

SS

ros asaban el ras o a

ST

la eneracin
uando se transmite a una oveja, el ras o
salta una eneracin lneas azules
LG
,

uando lo transmite un carnero ue

L

y ya en la eneracin
orta la mutacin en ambas co ias
el atrn ereditario
del cromosoma , el ras o a arece
S

result desconcertante
en cada uno de los descendientes
lneas naranjas
G S
LG

CLAVE
M
L

Carnero (izquierda) Corderos normales Descendientes Cruce Cromosoma 18 paterno Cromosoma

y oveja (derecha) no emparentados normales de Oro (izquierda) y materno mutante
L

con ancas robustas con Oro Macizo Macizo (derecha)

T

e a 47
 -
IGF2 (que se detec- en el ADN se decuplic. Los resultados planteaban una hip-
ta mediante un test sanguneo) constituye en la actualidad un

resulta tambin un buen indicio de enfermedades genticas me-

una distribucin irregular de las marcas epigenticas: su ge-

que algunos genes muestran una metilacin excesiva y evitan

- con ello que las clulas daadas se vuelvan malignas. Para Ste-
ciones epigenticas explicaran discordancias extraas de en-
del colon (neoformaciones benignas que suelen volverse malig-
-
adquiere una enfermedad de componente gentico esquizo-
silencien genes supresores clave.
Se ignora por qu se produce tal desmetilacin del ADN. Nin-
- -
pecha que los cromosomas pobres en grupos metilo tienden a
- -

- -
ciencia congnita de una enzima metilante. En la mayora de
desarrollo y los defectos de nacimiento. Pese a reconocer que -
tilados se hizo inestable. Las mutaciones no tardaron en acu-
de que intervenga la metilacin del ADN.
antes del noveno mes de vida.
METILOS EPIGENTICOS La idea de que la carencia de metilos en el ADN desemboque
-
dos a un carbono con tendencia a enlazarse a otra molcula
-
las citosinas (C) del ADN. Existen enzimas que se dedican a to- -
te de la metilacin: la que sufren en demasa ciertos genes aso-
12 -
ses C del genoma. -
-
las tumorales estos genes supresores poseen secuencias norma-
-
los que dejan inoperantes a los genes.

cancerosas que abordan el problema de la metilacin excesiva.

impronta vendra a ser una labor secundaria de la metilacin. -

en quimioterapia) parecen arrancar metilos del ADN o impe-

genes vricos (o fragmentos de genes) que se han copiado a s dir que se peguen a las clulas recin formadas. Jean Pierre
mismos en el genoma en el transcurso de la evolucin. Afortu-
-
leucemia avanzada. Lo mismo que la mayora de las sustancias
Jirtle acaba de demostrar el vnculo entre metilos y trans-
-
color de la piel vara del amarillo al negro bajo el control de un
elemento parasitario. Un grupo de hembras preadas sigui
- tratados se recuperaron y en otros 22 la medicina desmetilan-
dientes desarrollaron una piel amarilla. Otro grupo se aliment te dej la enfermedad en una remisin parcial.
con un pienso enriquecido con vitamina B12
- -
do grupo mostr una piel de color pardo. El cambio se deba a -
un aumento en la metilacin (y reduccin de la expresin) del -
ADN transposn del agut.

-
se bloque una de las enzimas que aaden grupos metilos en lenciamiento de los genes oncosupresores. Issa admite la po-
clulas madre embrionarias. Con la proteccin metlica rebaja- -

48 TEMAS 81
 A C T I VA C I N O I N H I B I C I N

Control epigentico del volumen de los genes

La secuencia de ADN no constituye el nico cdigo almacenado en los cromosomas. Los fenmenos epigenticos controlan el volu-
men de los genes: amplifican o silencian su actividad. El cdigo epigentico est constituido por un sistema de molculas unidas al
ADN o a las histonas que regulan su morfologa en el interior cromosmico. Entre otras funciones, los controles epigenticos se encar-
gan de amordazar los transposones, fragmentos parasitarios de ADN.

Fibra de cromatina
ALTO
Nucleosomas
BAJO Ncleo celular
Histonas
ADN expuesto
Protenas
represoras que se transcribe
en ARN

Cromatina silente
Cromatina activa 2 Los cromosomas estn cons-
tituidos por cromatina, una
mezcla de ADN, protenas y otras
molculas. Dentro de la croma-

1 Obligadas por ciertos cambios qu- tina, la doble hlice se enrolla alre-
ALTO
micos en la cromatina, partes de ella dedor de las madejas de ocho his-
se condensan en una masa compacta e tonas para formar un rosario de
inaccesible o bien atraen protenas repre- nucleosomas.
soras. En ambos casos, los genes situados
en esa zona del ADN se tornan transito- Marcas qumicas
riamente inoperantes. unidas a las colas
de las histonas
ADN Enzima
desacetilante
Enzima ALTO
metilante
BAJO
Metilo
BAJO

Acetilo (COCH 3) Fosfato

Gen silenciado Gen activo Metilo (CH 3) Ubiquitina

4 Los genes tambin se desactivan mediante metilos que

se unen directamente al ADN, por lo comn en los sitios
donde a una base C le sigue otra G. Ignoramos si la metilacin
del resulta suficiente para bloquear los genes o si debe
combinarse con la sealizacin de las histonas.
3 Un complejo cdigo de histonas escrito con
marcas qumicas adheridas a las colas de las
histonas gobierna tambin la expresin de los
genes. os marcadores acetilo amplifican los genes
vecinos; las enzimas desacetilantes, en cambio, los
silencian. El resto del cdigo est an por descifrar.

Transposn activo

Transposn bloqueado
5 Los transposones, o genes saltarines,
se autoclonan y despus insertan sus
copias en secciones distantes del genoma.
Copias
por metilos

de ADN
Unas veces desactivan genes, otras los hipe-
Cromosoma
ractivan. Una de las principales funciones de
distante
la metilacin del ADN parece ser el bloqueo Transcritos
de los transposones, que constituyen casi la de ARN
mitad del genoma humano.
Gen desactivado
Gen hiperactivo
SL
S
T

e a 49
das en la expresin del gen; pero si los cambios permiten que trado que las colas proteicas que sobresalen de las histonas ca-
talizan una gran variedad de adiciones qumicas. En aquellas

seguira anulada. cromatina habitualmente se encuentra abierta para realizar su

DESCIFRAR EL CDIGO
La reemergencia de un patrn de metilacin del ADN despus
-
o eco de la reprogramacin de las marcas de impronta poco
despus de la concepcin. Qu redirige las enzimas metilan-
tes hacia esos genes supresores de tumores o esos pocos alelos
marcados para la impronta genmica?
Hay que ofrecer una respuesta si queremos acometer el pro-
ceso de clonacin animal. La reprogramacin epigentica fra-
mayora de esos clones presenta patrones anormales de meti-
lacin y de expresin gnica. Aun cuando su secuencia de ADN
parto y la mitad de los que nacen vivos no llega a la edad adul-
ta. Los pocos que sobreviven hasta la madurez son proclives a
la obesidad y enfermedades del sistema inmunitario.
Para prevenir o anular permanentemente los errores de me-
-
funcin; permite que la maquinaria de transcripcin de la c-
lula lea el ADN en esa parte del cromosoma.
-
insertos en diferentes puntos de las colas de las histonas. Las
-
das estas marcas aparecen en una asombrosa variedad de loca-
lizaciones y combinaciones. Descifrar el cdigo de las histonas
-
-
-
tenderse por todo el cromosoma hasta alcanzar una barrera.
elementos fronterizos que atraen enzimas acetilantes hacia las
Issa sostiene que esta pugna podra explicar por qu el ries-

- -
- -

Un cromosoma se suele representar por un revoltijo azaro- medida que las clulas se dividen o envejecen.

- en penumbra. Tras el hito que supuso la coronacin del Proyec-

-
- -
bin el acceso al mismo. -
La cromatina contiene en ADN la mitad de lo que contiene prendieron el Proyecto Epigenoma Humano: un plan de in-
-
histonas constituyen la base del empaquetamiento del ADN nu-
- 100.000 marcas metlicas unidas al complejo principal de his-
tes de histonas para constituir una cadena en forma de rosario -
que despus se pliega como una madeja. Las secciones de croma- chas enfermedades.
tina pueden condensarse o expandirse de forma independiente. La nueva concepcin de la naturaleza del genoma abre nue-
-
otras quedan expuestas para la transcripcin. -
- -
mosomas X activos. Los machos heredan solo uno. Un embrin
femenino debe embozar el X extra para evitar que sus clulas seales qumicas unidas al ADN y la forma de la cromatina.
obtengan una dosis doble de lo que producen los genes de los
-
- W. Wayt Gibbs es redactor cientfico, editor y asesor editorial.
cador llamado Xist -
-
Xist. Una
reaccin en cadena se propaga a lo largo del cromosoma so-
PARA SABER MS
-
tonas desprenden los grupos acetilo (CO-CH3) de sus colas y The epigenome: Molecular hide and seek. iri ido or Ste an ec
y le ander le iley,
la cromatina se compacta en una masa inaccesible cubierta de Controlling the double helix. Gary elsenfeld y Mar Groudinein en Nature, vol
, s , de enero de
- The callipyge locus: Evidence for the trans interaction of reciprocally
za en su desarrollo. imprinted genes. Mic el Geor es, arole arlier y oelle oc ett en Trends
in Genetics, vol , n o , s , mayo de
Aunque todava no se conoce con precisin el papel de las
-

50 TEMAS 81
EFECTOS DEL AMBIENTE
EFEC TOS DEL A MBIENTE

Un nuevo tipo
de herencia
Sustancias dainas, el estrs y otros factores
pueden modificar de modo permanente qu genes
se activan sin alterar su cdigo. Algunos de estos
cambios epigenticos podran transmitirse y causar
enfermedades a las generaciones futuras
Michael K. Skinner

52 TEMAS 81
Artculo publicado en
Investigacin y Ciencia
n.o 457

e a 53
C
a a e ms s a e s e aa s
saba que la mitad de su ADN lo haban heredado
de m. En esa poca se crea que la transferencia de
ADN del espermatozoide o del vulo al embrin era
la nica forma con la que los progenitores trans-
al menos en los humanos y otros mamferos.
el destino de una persona. Si bien es cierto que muchas de las
caractersticas de un nio o nia estn escritas en su ADN (en
los bilogos se dieron cuenta de que en numerosos puntos del
3
humanos suele observarse esta marca epigentica all donde una
lo que sucede en alrededor de 28 millones de lugares de los
de la metilacin consista en desactivar los transposones. Estos
corresponden a segmentos del ADN que pueden desplazarse
por s mismos desde su posicin original hacia otras partes

sabemos que la metilacin tambin ayuda a regular la actividad

de los genes normales y se halla alterada en muchos tipos de
- cncer y otras enfermedades.
En los aos noventa del siglo

idnticos terminan padeciendo enfermedades distintas a pesar

de poseer dotaciones genticas muy similares. unas estructuras en forma de pequeas esferas formadas por
Por entonces ignorbamos que el legado biolgico que cede- un grupo de protenas denominadas histonas. En los cromoso-
mos a nuestros hijos incluye algo ms que nuestras secuencias
- La marcas controlan la intensidad de enrollamiento alrededor
de los grupos de histonas y hacen que las esferas adyacentes se

celulares. Pero es distinta de la secuencia de ADN y responde a las regiones fuertemente enrolladas quedan fuera del alcance
de las protenas que ponen en marcha su actividad.
ellas pequeas molculas que se unen qumicamente al ADN y -
a las protenas presentes en los cromosomas.

- epigenticas unidas al ADN o a las histonas.

-
- vidad gnica de forma compleja e independiente de la secuencia
del ADN. La interaccin entre genes y epigenoma es dinmica y
cuando estas epimutaciones se producen en las clulas que dan
-
terminados sitios y transmitirse a las generaciones posteriores.
epigenticos que tienen lugar en las primeras etapas de la vida
- pueden alterar la funcin de las clulas en el futuro.
mutaciones tambin pasaran de una generacin a otra en los
humanos. Teniendo en cuenta el gran nmero de rasgos bio-

ayudan a determinar cmo se especializan las clulas para con-

diabetes y otras enfermedades que afectan a las generaciones

nacidas despus de la Segunda Guerra Mundial y a otras ms genes se activan en cada parte del organismo. Los compuestos

pueden provocar tambin la adicin o eliminacin de marcas

epigenticas y afectar a la actividad gnica.
LA MATERIA OSCURA DEL GENOMA Hoy nadie duda que los efectos epigenticos desempean un
Hace ya tiempo que se han reconocido los efectos epigenti-
PGINAS ANTERIORES: THINKSTOCK/TONGRO IMAGES

EN SNTESIS

La actividad de los genes est regulada por factores
epigenticos, como ciertas molculas que se unen al
ADN y a las protenas de los cromosomas y que codi-
fican una informacin inde endiente de la secuencia
de ADN. La mayora de las marcas epigenticas se
restablecen oco des u s de la conce cin
Los contaminantes, el estrs, la dieta y otros
factores ambientales pueden provocar cambios
permanentes en el conjunto de marcas epigen-
ticas y, de este modo, alterar el comportamiento
de clulas y tejidos. Algunos cambios adquiridos
pueden transmitirse a los descendientes.
Es posible que nuestra salud y la de nuestros hijos
se vea perjudicada por sucesos que afectaron a
nuestra bisabuela durante el embarazo. La herencia
e i en tica odr a influir en ciertas enfermedades,
como la obesidad y la diabetes, y tambin en la
evolucin de las es ecies

54 TEMAS 81
pueden transmitirse a lo largo de varias generaciones. Los datos
han convencido de que as es.
HERENCIA ACCIDENTAL
- futuras generaciones deberan ser totalmente normales.
nes multigeneracionales fue resultado de la serendipia. Hace
-
do ratas para estudiar los efectos sobre la reproduccin de
-
seales hormonales que ayudan a dirigir la formacin y el
funcionamiento del sistema reproductor. Habamos inyectado
los productos a ratas que se hallaban en su segunda semana
y comprobamos que casi toda la descendencia masculina pre-
Cuando los tataranietos machos
maduraron, experimentaron
problemas similares a los de
sus ancestros. Todos ellos
causados por una breve dosis
de compuestos muy utilizados
en la agricultura
sentaba testculos anmalos que fabricaban espermatozoides
dbiles y en escasa cantidad.
En aquel momento no tenamos en cuenta la epigentica y
modo que no intentamos cruzar las ratas que en el tero haban
machos y hembras no emparentados entre s procedentes de
Le indiqu que comprobase si los nietos de las ratas gestan-
de los machos de esas camadas mostraban las mismas anomalas
eran tan solo fetos cuando ellos y sus madres fueron brevemente
- contaminantes y sustancias estresantes a la lista de factores que
gicos haban intentado demostrar que ciertos compuestos am-
dan lugar a los vulos y a los espermatozoides. Pensamos que lo
ms probable era que el compuesto agrcola hubiese afectado a
hasta que las clulas se dividieron para producir los vulos y los
Una prueba segura nos permitira saber si todo poda acha-
-
padecieron alteraciones similares a los de sus antecesores. Todas
esas anomalas haban surgido a raz de una breve (aunque
Me qued estupefacto ante los resultados. Durante varios
-
-
tacin que afectaba al desarrollo de las gnadas
en los embriones masculinos. Y esa epimutacin
pasaba de los espermatozoides a las clulas de un
-
resultados en la revista Science
hiptesis de la epimutacin y otras pruebas prome-
-
do la metilacin en varios puntos importantes del
ADN de los espermatozoides de la descendencia.
HALLAZGOS PERTURBADORES
Lo que vino despus fue un debate tempestuoso. Los investiga-
-
ltimos aos cada vez ms pruebas indican que las epimutaciones
pueden persistir durante varias generaciones. Los estudios de se-
guimiento llevados a cabo en nuestro laboratorio han demostrado
gnica anmala en sus clulas germinales primordiales. Tambin
descubrimos que la cuarta generacin es propensa a la obesidad
y la ansiedad; sus integrantes incluso eligen pareja de forma dis-
inducen cambios; hemos observado la herencia transgeneracional
-
-
tos o a una combinacin de bisfenol A y ftalatos (componentes de
los plsticos utilizados en los envases alimentarios y en los empas-
-
-
Contina en la pgina 58
e a 55
 HALLAZGOS

La herencia ms all de los genes

Las experiencias vitales de animales y plantas, como la
exposicin a determinados contaminantes o sucesos estre-
santes, pueden afectar a la salud de sus descendientes sin
mutar su ADN. Este tipo de exposiciones puede repercu-
tir en los hijos y nietos debido a su accin directa sobre vu-
los, espermatozoides y otras clulas reproductoras. Pero la
herencia epigentica transgeneracional, por medio de alte-
raciones heredables en las molculas que se unen al ADN
de estas clulas, puede afectar incluso a descendientes ms
lejanos.

La epigentica en pocas palabras

La informacin gentica est codificada en segmentos de A N en los cromosomas de
cada clula. Pero e iste otro nivel de informacin codificada por marcas epigenticas,
como los radicales metilo (CH3) que se unen al A N y a los grupos de histonas sobre
los que se enrolla el A N. Cuando estas marcas se sit an en los genes o en su pro imi- Grupo
dad, suelen alterar la cantidad de A N o de protena que se forma a partir de ellos. de histonas

Secuencia del cdigo

de letras del A N Grupo metilo

Grupos
acetilo
y otros mo-
dificadores
qumicos

Rasgos epigenticos que persisten durante varias generaciones

Los efectos directos de la exposicin a un contaminante o factor de estrs pueden dar lugar a rasgos multige-
neracionales, aunque no heredables. Se transmiten a dos generaciones si la exposicin afecta a un macho y a
sus espermatozoides, o hasta a tres generaciones si la exposicin afecta a una hembra durante cierta etapa del
embarazo (azul en la pgina opuesta). Para que un rasgo epigentico se herede en las generaciones posteriores
(rojo), las marcas alteradas deben sobrevivir a dos oleadas de reprogramacin (abajo) despus de la concepcin.
Ambas oleadas eliminan la mayora de las marcas de los cromosomas para, despus, volverlas a aadir de
nuevo. Los estudios llevados a cabo en roedores indican que tal persistencia es posible.

Feto expuesto
directamente a estrs
o a un contaminante

Macho expuesto
a estrs o a un Hembra gestante
contaminante expuesta a estrs
Espermatozoides o a un contaminante
La primera oleada de reprogramacin
epigentica se produce solo unos das
despus de la concepcin, cuando el Embrin incipiente
embrin es una diminuta bola de clulas. formado por ocho clulas

Estrs
o contaminante En el feto, las clulas germinales primordiales (precursoras de vulos
y espermatozoides) pueden experimentar una exposicin directa. Un
segundo proceso de reprogramacin restablece la mayor parte de las
marcas epigenticas de estas clulas para garantizar que solo se acti-
ven los genes apropiados, en funcin del gnero del feto.

56 TEMAS 81
 Hijos
Los nuevos rasgos de los hijos podran explicarse por la exposicin
directa que afect a los espermatozoides del padre o a la madre cuando
se hallaban en el tero. Si las clulas germinales primordiales de los hijos
resultaron expuestas, sus vulos o espermatozoides tambin podran
padecer los efectos directos y estos se transmitiran a los nietos. Estric-
tamente hablando, los efectos directos no se heredan.

Efecto directo multigeneracional si la

exposicin se produjo cuando la abuela
estaba embarazada

Herencia transgeneracional
si solo un antepasado
macho result expuesto
Nietos
La autntica herencia transgeneracional puede
aparecer en la tercera generacin si la exposi-
cin afect a un abuelo macho. En los estudios
realizados hasta la fecha se ha observado este
fenmeno con varios tipos de eventos.

Efectos directos Exposicin ancestral: Miedo condicionado

multigeneracionales a un olor no familiar
Rasgo heredado: Intensa reaccin de sobre-
salto cuando aparece el olor

Exposicin ancestral: ieta rica en grasas

y un frmaco que provoca prediabetes
Rasgo heredado: Intolerancia a la glucosa
y resistencia a la insulina

Efecto directo multigeneracional
sobre vulos o espermatozoides
derivado de las clulas germinales
primordiales expuestas
Herencia transgeneracional
a partir de un antepasado
de cualquier sexo
Bisnietos
En los estudios, los investigadores exponen a hem-
bras gestantes a un compuesto txico o a situaciones
estresantes. A continuacin, las van cruzando hasta
obtener descendientes de por lo menos la cuarta
generacin para demostrar que los nuevos rasgos son
verdaderamente heredables.

Exposicin ancestral: Metoxicloro, vinclozolina

Rasgo heredado: enor n mero y movilidad de los
espermatozoides; en las hembras, mayor ansiedad

Exposicin ancestral: io ina

Rasgo heredado: En los machos, niveles reducidos
de testosterona; en las hembras, esterilidad o par-
tos prematuros

Exposicin ancestral: Bisfenol A

Rasgo heredado: En los machos, niveles reducidos
de testosterona; en las hembras, ovarios anmalos
Herencia transgeneracional a partir
de un antepasado de cualquier sexo o pubertad precoz

Exposicin ancestral: combustible de aviones;

Rasgo heredado: Elevadas tasas de obesidad;
sndrome del ovario poliqustico

Tataranietos
Unos pocos estudios han llegado hasta la quinta generacin
y han descubierto que algunos efectos persisten

Exposicin ancestral: inclozolina;

EMILY COOPER

Rasgo heredado: En machos, enfermedades de prstata,

riones y testculos; en hembras, enfermedades de ovarios

e a 57
Viene de la pgina 55
ta. Hemos hallado cientos de alteraciones en
la metilacin del ADN de los espermatozoides

no siguen las pautas de herencia de la gen-

trastornos.

la facultad de medicina de la Universidad

que alrededor de la mitad de las hijas de

prematuros. Los problemas en la concep-

cin y la gestacin persistieron durante al LA FUMIGACIN CON DDT, una prctica habitual en los aos cuarenta y cin-
menos dos generaciones ms. cuenta del siglo XX para luchar contra las plagas de insectos, podra haber causado
En estos estudios se aplican dosis qumi- epimutaciones que persisten incluso en algunos de los nios que nacen hoy.
cas muy superiores a las que normalmente
-
minado. Pero las investigaciones de Jennifer Wolstenholme y
otros colaboradores de la facultad de medicina de la Universi- -
dad de Virginia han revelado efectos transgeneracionales con
dosis semejantes a las que podran recibir los humanos. Han -

cabo una fascinante serie de estudios con los datos sobre unas
ratones. Se sospecha que tal conducta se debe a una alteracin

compararon los registros de mortalidad de los sujetos con las

parecen asociarse a cambios en la metilacin del ADN (igual que
el siglo atraves varios bienios en los que a una buena co-

mujeres cuyas abuelas paternas haban padecido de nias uno

En la actualidad se estn llevando a cabo estudios que po- de estos ciclos de abundancia-hambruna presentaban una mayor
dran determinar si las epimutaciones perjudican a varias ge- frecuencia de enfermedades cardiovasculares letales.

ni en aquellas mujeres cuyas abuelas y abuelos maternos sopor-

seguimiento sobre su estado de salud.
-
cido como impronta gentica. Se han realizado observaciones
similares en los descendientes de una poblacin holandesa que
padeci hambruna durante la Segunda Guerra Mundial.
ARCHIVO FEDERAL DE ALEMANIA, IMAGEN N. O 183-20820-0001/CC BY-SA 3.0 DE

LA IMPRONTA EPIGENTICA DE LOS PROGENITORES

que necesitaba para quedarse embarazada se incrementaba en -
dava se resisten a aceptar la idea de que las epimutaciones
el equipo tambin observ que las mujeres menores de 13 aos

un riesgo dos veces superior de sufrir sndrome metablico (un la cual durante el proceso de reproduccin casi todas las marcas
conjunto de alteraciones que predisponen a padecer diabetes
-
limpiaran cualquier epimutacin adquirida antes de que pu-
funcin tiroidea. diese causar problemas en la siguiente generacin. Tal creencia
Dado que los trastornos reproductivos y metablicos parecen fue uno de los otros motivos por los que nuestros hallazgos de
ser las enfermedades ms frecuentes transmitidas por medio

58 TEMAS 81
 La primera tanda de ellas tiene lugar unos das despus de tributilina (un compuesto muy utilizado para evitar la adheren-
la concepcin. Los grupos metilo son retirados de los cromoso-
cras propensas a desarrollar un mayor nmero de clulas adi-
posas e hgados grasos. Las alteraciones persistieron durante

marcas. A medida que las clulas se dividen y especializan apa-

de que en los ltimos cincuenta aos los cambios en el estilo
los cuales ayudan a adquirir las funciones particulares. de vida y en la disponibilidad de alimentos son los principales

epigenticas que garantizan que solo se utilice la copia del gen ante esos males.
de la madre o la del padre para la sntesis de una protena. Por
IGF2 durante los aos cuarenta y cincuenta del siglo los nios
-
cromosoma que han heredado de m. La copia del gen proce-
dente de su madre est desactivada por la accin conjunta de ms de la mitad de los descendientes de la cuarta generacin
-
La segunda fase de eliminaciones epigenticas y reprogra- racin presentaba un tamao normal. La epigentica pareca ser

-
En este momento las clulas germinales primordiales comien-
zan a aparecer en las gnadas recin formadas del embrin (es
cuando administramos vinclozolina u otros contaminantes a Si el ambiente puede provocar cambios transgeneracionales
a largo plazo en la actividad gnica sin alterar la secuencia
dura alrededor de una semana; en los humanos abarca desde la
clsico de la evolucin (el lento proceso de mutaciones aleatorias
Se cree que la segunda fase resulta drstica; se suprimen las
marcas de metilo incluso en los genes con impronta de las clu-
-
adelante se vuelven a aadir para establecer el patrn apropiado
que resultan las mutaciones genticas ventajosas. Los cambios
epigenticos parecen producirse con una frecuencia mil veces
mientras que en los machos los cromosomas que irn a parar a
los espermatozoides adquieren un patrn paterno. El proceso
evita que cualquier descendiente reciba dos copias activadas tremendamente el nmero de variantes individuales en una
-
necesita una de cada. gir los mejor adaptados de entre ellos para que proliferen y se
El mecanismo que restablece las marcas en los genes con
impronta podra verse afectado por agresiones ambientales y
-
- Michael K. Skinner es catedrtico de biologa en la Universidad esta-
tal de ashington. a publicado ms de artculos cientficos, en-
tre los que se incluyen docenas de estudios sobre la herencia epigenti-
ca transgeneracional.

PARA SABER MS

Epigenetic transgenerational actions of environmental factors in disease

etiology. Michael K. Skinner, Mohan Manikkam y Carlos Guerrero Bosagna
clula de la lnea germinal queda protegida durante la reprogra- en Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 21, n.o 4, pgs. 214-222, abril
de 2010.
Understanding transgenerational epigenetic inheritance via the gametes
in mammals. Lucia Daxinger y Emma Whitelaw en Nature Reviews Genetics,
quizs tambin a las posteriores. vol. 13, n.o 3, pgs. 153-162, marzo de 2012.
Genomic imprinting in mammals. Denise P. Barlow y Marisa S. Bartolomei
en Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, vol. 6, n.o 2, art. a018382,
febrero de 2014.
-
EN NUESTRO ARCHIVO

aumentan el riesgo de obesidad de una forma que podra here- El genoma oculto. W. Wayt Gibbs en IyC, enero de 2004.
- La impronta gentica. R. L. Jirtle y J. R. Weidman en MyC n.o 26, 2007.
Interruptores ocultos en la mente. Eric J. Nestler en IyC, febrero de 2012.

gestantes de ratn que haban bebido agua contaminada con

e a 59
 Artculo publicado en
Investigacin y Ciencia
n.o 395

EFEC TOS DEL A MBIENTE

La regulacin gnica
del comportamiento
social de las abejas
El medio afecta al grado en que se expresen los genes. Las influencias
del exterior se reflejan en mecanismos epigenticos
Mireia Jord y Miguel A. Peinado

L
a ae a e a as e sas a s - En los ltimos decenios hemos asistido a un notable progre-
nes durante su historia. Las clulas han evolucio-
nado hasta convertirse en organismos multicelula-
res y estos se han organizado en sociedades. Tanto
los animales solitarios como los sociales han de eje-
cutar una serie de actividades para sobrevivir y re-
producirse. Los animales sociales suelen acometer-
las cooperativamente, y la cooperacin requiere coordinacin.
Se usan varios mecanismos para lograr la coordinacin, entre
ellos la comunicacin entre individuos y la adopcin de for-
mas de organizacin social que implican jerarquas y divisin
del trabajo. La vida en sociedad est a menudo muy estructu-
otros miembros de la comunidad.
so en el conocimiento molecular del funcionamiento celular y
del desarrollo, pero no del comportamiento social. Solo recien-
temente se ha despertado el inters en desentraar las bases
moleculares del comportamiento social. Fruto del mismo ha na-
cido una nueva disciplina, la sociogenmica.
La sociogenmica se ocupa de identificar genes que in-
fluyen en el comportamiento social y su regulacin, deter-
minar qu funcin desempean en los mecanismos neurales
y endocrinos implicados, explorar los efectos del entorno y
valerse de los genes en cuestin para estudiar la evolucin
de la diversidad del comportamiento. La tarea viene facili-
tada por la secuenciacin completa de un nmero crecien-
te de genomas.

EN SNTESIS tcnicas basadas en la transcriptmica, se miden los cambios

La abeja de la miel Apis mellifera es
un insecto social que vive en comuni-
dades muy estructuradas, formadas
por castas, con un comportamiento
social muy complejo.
El desarrollo de ese comportamien-
to est regulado por el entorno
social y va ntimamente asociado
a cambios en la expresin de miles
de genes.
de expresin de genes su transcripcin en ARN mensajero
(ARNm) que estn correlacionados con cambios en el com-
-
ferencias en la expresin gnica no son una consecuencia, sino
una causa del cambio de comportamiento.

60 TEMAS 81

La abeja de la miel (gnero Apis) es uno de los organismos
que se usan como modelo para el estudio molecular de la vida
social. Contamos ya con la secuenciacin de su genoma. Las abe-
jas pueden ser solitarias o vivir en grupo. Segn el tipo de co-
munidad se habla de abejas semisociales o eusociales. Las so-
ciedades eusociales, las ms estructuradas, se caracterizan por
una divisin reproductiva del trabajo, solapamiento de genera-
ciones y cooperacin en el cuidado de la prole.
Se conocen ms de 20.000 especies, muchas apenas estudia-
das. La abeja de la miel muestra el comportamiento social ms
complejo (eusociales). La especie mejor investigada ha sido la
abeja de la miel occidental (Apis mellifera). En sus colonias de
abejas se distinguen tres tipos de castas, cada una con una fun-
Las reinas, una por colonia, son las nicas hembras frtiles,
viven durante un perodo diez veces mayor que las obreras, de
ordinario entre 1 y 2 aos, depositan los huevos de los cuales
ISTOCKPHOTO/WILLI SCHMITZ
nacern todas las dems abejas de la colonia (unos 2000 hue-
vos por da) y almacenan el esperma de los znganos durante
aos, sin que pierda su viabilidad.
Las obreras, decenas de miles por colonia, son hembras es-
triles y llevan a cabo, de forma altruista, las tareas requeridas
- llan a partir de huevos sin fecundar haploides (con una sola ver-
LAS ABEJAS OBRERAS de mayor edad defienden la colmena
y recolectan polen y nctar en el exterior.
nales, limpiar y mantener la colmena, criar las larvas, montar
guardia y recolectar el nctar y el polen. Las obreras tienen ha-
consta de solo un milln de neuronas, cinco rdenes de magni-
tud menos que el cerebro humano y solo cuatro veces ms que
el de Drosophila, un organismo de comportamiento mucho ms
forma y el olor a la ubicacin de la comida. Para comunicar el
hallazgo del sustento, emplean el lenguaje de la danza. Las
abejas de la miel estn capacitadas para aprender conceptos
abstractos, como igual y diferente.
Los znganos, las abejas macho, solo viven durante la esta-
cin reproductiva de la colonia, pues su nico propsito es fe-
cundar a las reinas. Las diferencias entre castas no se dan solo
-
loga; las obreras y los znganos son por lo general ms peque-
os que las reinas.
Las abejas de la miel son insectos himenpteros, los cuales
-
e a 61
 Factores ambientales
Factores intrnsecos
G E N OT I P O E PIGENOTIPO
Establecimiento
de marcas epigenticas
durante el desarrollo
FE N OTIPO
COMO RESULTADO DE PROCESOS INTRNSECOS y la
influencia del entorno, durante el desarrollo se establecen patro-
nes de metilacin y otras modificaciones epigenticas heredables,
dando lugar al epigenotipo que determina los patrones de expre-
sin gnica y en consecuencia el fenotipo. Factores ambientales
y nutricionales pueden intervenir en el mantenimiento de estos
patrones epigenticos alterando el epigenotipo y por tanto influ-
yendo en el fenotipo.
sin de cada cromosoma), mientras que las hembras nacen de
huevos fecundados diploides (con dos versiones de cada cromo-
soma). Se ha demostrado que el desarrollo sexual est regula-
do por el gen csd (complemetary sex determiner), que presenta
19 versiones alternativas o alelos. Las hembras tienen dos co-
pias del gen y los machos solo una, pero los mismos alelos se
encuentran tanto en hembras como en machos; es decir, no hay
alelos ligados al sexo. Si los huevos fecundados tienen dos co-
pias iguales de csd, se convertirn en machos diploides estri-
les; las obreras los eliminarn. Se cree que las asimetras entre
los individuos de una colonia inducidas por la haplodiploida
desempean una importante funcin en la evolucin de la eu-
sociabilidad, en su mantenimiento o en ambos.
La diferenciacin en reinas y obreras en las abejas de la miel
se lleva a cabo a travs de una nutricin distinta. Toda larva de
menos de dos das es alimentada con jalea real, una sustancia
muy nutritiva producida por las glndulas galactgenas de las
obreras. Despus del segundo da, la larva de las obreras pasa
a un sistema progresivo de alimentacin que consiste en una
mezcla de jalea real con miel y polen. En cambio, la larva real
es alimentada con jalea real durante todo el perodo de desarro-
llo. Esos patrones alimentarios diferentes determinan la casta
de la abeja adulta. Por lo tanto, cualquier larva hembra de me-
nos de dos das de edad puede crecer potencialmente como rei-
na u obrera, y son las mismas obreras adultas quienes tienen el
control sobre la determinacin de la casta de las hembras. Usan
62 TEMAS 81
Factores ambientales
Factores intrnsecos
EPIG ENOTIPO
Mantenimiento
de las marcas
epigenticas
FENOTIPO
este control para crear reinas cuando han perdido la que tenan
o cuando la actuacin de la existente es pobre.
La investigacin con micromatrices (microarrays en ingls,
tcnica de anlisis de las diferencias en la expresin que permite
el estudio simultneo de miles de genes) revela que existen dife-
rencias importantes en la expresin de muchos genes entre las
larvas destinadas a ser abejas reinas, las destinadas a desarro-
llarse como obreras y las bipotenciales (de menos de dos das).
presentan una semejanza ms estrecha con las larvas bipoten-
expresin de muchos genes respecto a las larvas bipotenciales
a la casta de reina y relacionados con el metabolismo, lo cual
podra explicar su mayor tasa de crecimiento y su mayor talla.
No solo la determinacin de castas viene regulada por pro-
tareas. En el curso de su vida, las obreras cumplen distintas
funciones, acordes con la edad, fenmeno que se supone vin-
jvenes alimentan y cuidan las larvas y la reina; las de media-
na edad mantienen la colmena y almacenan la comida; y las
TODAS LAS FOTOGRAFIAS: ISTOCKPHOTO/SZE FEI WONG (abeja en flor)
-
tar en el exterior.
En condiciones normales, una abeja comienza a salir de la
colmena a buscar comida hacia los 21 das de edad, una tarea que
no abandonar el resto de su vida. Pero las abejas pueden ace-
lerar, retrasar o incluso cambiar su comportamiento segn las
necesidades de la colonia. Esa plasticidad del comportamiento
est controlada en gran medida por feromonas, sustancias qu-
micas secretadas por individuos de una especie que causan alte-
-
bros de la misma especie.
La feromona mandibular de la reina (QMP) es la feromo-
na mejor caracterizada en la abeja de la miel; desempea una
funcin muy importante en la regulacin social, pues evita la
reproduccin de las obreras inhibiendo el desarrollo de sus
ovarios o retrasa la transicin de obrera de interior a obrera
de exterior. Con la tcnica de micromatrices se ha puesto de
el cerebro de la abeja. La feromona activa genes correlaciona-
dos con las tareas en el interior de la colmena y reprime ge-
nes correlacionados con las tareas en el exterior. Pero no solo
las obreras ms viejas tambin pueden regularlo mediante
otro tipo de feromonas.
La regulacin social implica, pues, cambios en la expresin
de genes, especialmente en el cerebro, en respuesta a estmulos
- cletido CpG induce represin gnica, aunque hay ejemplos en
portamiento. El grupo encabezado por Gene E. Robinson, de la
Universidad de Illinois, ha demostrado la estrecha asociacin
existente entre la expresin gnica en el cerebro y la plasticidad
del comportamiento. Con la tcnica de micromatrices genera-
ron patrones de expresin de ARN mensajero (ARNm) es de-
cir, midieron la frecuencia con que los genes correspondientes
al ARNm se expresan de 60 abejas que trabajaban cuidando
la comida de la colmena (nodrizas) o recolectando comida en
el exterior (exploradoras). Y lograron establecer, para 57 de las
60 obreras, qu labor desempeaban; predijeron el compor-
tamiento individual a partir del patrn de expresin de ARNm.
Ms concretamente, hallaron diferencias de expresin entre no-
drizas y exploradoras en un 40 % de los aproximadamente 5500
genes analizados. Muchos de estos genes presentan una regu-
lacin social; as ocurre con el gen foraging o el gen period, cu-
yos niveles de ARNm en el cerebro son mayores en las obreras
exploradoras que en las nodrizas.
Pero no solo se dan diferencias de expresin cerebral. La hor-
mona juvenil interviene en la funcin exploradora; sus niveles
en sangre en obreras que trabajan en la colmena son menores
que en obreras que buscan comida fuera de la colmena. Hay
- la miel y el hecho de que su genoma responde dinmicamen-
dulas exocrinas que producen sustancias empleadas en diferen-
tes tareas, como el mantenimiento de la colmena o la defensa.
En resumen, la determinacin de castas y la divisin del tra-
bajo en la abeja de la miel dependen de programas de expre-
- reto es el estudio epigentico.
nes se activan y otros se inhiben. Ahora bien, de qu depende
la expresin de los genes?
La expresin de los genes est regulada, en parte, por su
promotor, una regin de ADN situada al principio del gen. Esta
regin contiene sitios a los que se pueden unir factores de trans-
cripcin. Cuando un factor de transcripcin se une a su secuen-
- nal para la secuenciacin del genoma de la abeja.
diante anlisis informticos se han encontrado cinco factores de
transcripcin que intervienen en el comportamiento de la abe-
ja de la miel, toda vez que muestran una correlacin estadsti-
-
te. Estos factores de transcripcin son GAGA, Adf1, CF1, Snail y
Dri, conocidos por su funcin en el desarrollo del sistema ner-
vioso, en el aprendizaje olfatorio y en la unin de hormonas en
Drosophila. Por ejemplo, CF1 se une in vitro al promotor de la
hormona juvenil. Adems, la expresin de CF1 se activa en res-
puesta a la hormona juvenil en la abeja adulta.
La expresin gnica no depende solo de los factores de
transcripcin. Cuando estas protenas entran en el ncleo para
unirse a las regiones promotoras se encuentran con la croma-
tina, que es un complejo nucleoproteico formado por ADN e
histonas. Los genes se expresan o no segn se den ciertas con-
-
caciones covalentes de las histonas o la forma de la cromatina.
Y esto es lo que estudia la epigentica, es decir, la herencia de
patrones de expresin de genes que no vienen determinados
por la secuencia de pares de bases del ADN.
La metilacin del ADN constituye la marca epigentica me-
jor caracterizada. Consiste en la unin de molculas de metilo
(CH3) a nucletidos de ADN. En vertebrados se da sobre todo
en las citosinas (C) seguidas por una guanina (G), esto es, en
las C de los llamados dinucletidos CpG. Esta reaccin es cata-
lizada por metiltransferasas de ADN. En la mayora de los ca-
sos la adquisicin y mantenimiento de la metilacin del dinu-
-
sin de genes vecinos.
Gracias a la secuenciacin del genoma de la abeja de la miel
y mediante anlisis bioinformticos, moleculares y bioqumicos
se ha caracterizado en ese himenptero un sistema de metila-
cin del ADN completo y funcional, compuesto por metiltrans-
ferasas catalticamente activas que son ortlogos de las metil-
transferasas de ADN de los vertebrados es decir, derivan evo-
lutivamente de antepasados comunes a insectos y mamferos y
por dos isoformas variantes generadas por cambios en nucle-
tidos sueltos con dominios de unin a citosinas metiladas. El
estudio revela que en la abeja la metilacin del ADN tiene lu-
gar tambin en las citosinas situadas en el dinucletido CpG,
igual que ocurre en vertebrados.
Recientemente, se ha demostrado que la inhibicin de la me-
tiltransferasa de ADN3 (Dnmt3) en larvas produce un efecto si-
milar a la alimentacin con jalea real, de manera que la mayo-
ra de las larvas se desarrollan como reinas. Esto demuestra que
la epigentica es el interlocutor del ambiente con la gentica y
puede explicar la accin del estilo de vida, por ejemplo la nu-
tricin, sobre los genes. Dado el carcter social de la abeja de
te a los cambios en el entorno, el profundizar en los mecanis-
mos epigenticos de este insecto puede ser clave para entender
mejor la regulacin gnica de su comportamiento social. Tras
la secuenciacin del genoma de la abeja de la miel, el siguiente
Mireia Jord y Miguel A. Peinado trabajan en el Instituto de Medicina
Predictiva y Personalizada del Cncer (IMPPC), en Barcelona. Su investi-
gacin se centra especialmente en los mecanismos genticos y epigenti-
cos de la progresin tumoral. Han participado en el consorcio internacio-
PARA SABER MS
ene e pression profiles in the brain predict behavior in individual honey
bees. itfield et al en Science, vol. 302, pgs. 296-299, 2003.
Insights into social insects from the genome of the honeybee apis mellifera.
Honeybee Genome Sequencing Consortium en Nature, vol. 443, pgs.
931-949, 2006.
unctional cpg methylation system in a social insect. Y. Wang et al. en
Science, vol. 314, pgs. 645-647, 2006.
Nutritional control of reproductive status in honeybees via DNA
methylation. R. Kucharski et al. en Science, vol. 319, pgs. 1827-1830, 2008.
e a 63
 Artculo publicado en
Investigacin y Ciencia
n.o 443

EFEC TOS DEL A MBIENTE

Epigentica,
temperatura y sexo
Las condiciones trmicas que experimentan algunos animales
durante el desarrollo temprano determinan su sexo. El recuerdo
de la temperatura se transmite por mecanismos epigenticos
Francesc Piferrer

E
a es e e e am e e m a a merosos reptiles, entre ellos ciertos lagartos, muchas tortugas
expresin del genotipo para dar lugar al fenotipo. Sin
embargo, el modo en que el entorno determina un fe-
notipo tan crucial como el sexual ha sido desde siempre EL RECUERDO DE LA TEMPERATURA
- En la lubina (Dicentrarchus labrax) la determinacin del sexo es
- -

un estudio publicado en 2011 en PLoS Genetics, nuestro grupo
ha esclarecido el mecanismo mediante el cual la temperatura
-
de de sus cromosomas sexuales, que se designan por XX en las
de este factor ambiental durante el primer mes de vida del pez.
En este perodo las gnadas de la lubina no solo no llegan a di-
ferenciarse, sino que ni siquiera se han formado en su expre-
-

en el interior de la madre, donde se halla protegido de los cam-

bios ambientales que se producen en el medio externo.

-
distintas modalidades: la cromosmica, similar a la de los ma-
en los autosomas (los cromosomas no sexuales).
Por otro lado, en la determinacin ambiental, los valores de
tiene lugar cuando un grupo metilo se aade al carbono 5 de
-
-
cos). Cuando la metilacin de estos dinucletidos, denomina-
dos CG, se localiza en regiones reguladoras, como los promo-
tores de los genes, suele inhibir la expresin de los genes en

- -
-

64 TEMAS 81
 EN LA LUBINA (Dicentrar-
chus labrax), la determinacin
del sexo es polignica pero con
influencia de la temperatura
durante la fase larvaria. Las su-
periores a 17 oC tienen un efecto
masculinizante. La tortuga es-
curridiza (Trachemys scripta)
posee determinacin del sexo
dependiente de la temperatura.
Durante la fase de incubacin,
los valores alrededor de 26 oC
dan lugar a machos; los de 31 oC,
a hembras. En ambas especies,
las temperaturas masculinizan-
tes inhiben la expresin del gen
cyp19a1, que codifica la aroma-
tasa, la enzima catalizadora de
la sntesis de estrgenos.

- determinacin del sexo, responsable a su vez de la proporcin

-
WIKIMEDIA COMMONS/MASSIMO LAZZARI/CC BY SA 3.0 (Trachemys); WIKIMEDIA COMMONS/ROBERTO PILLON/CC BY SA 3.0 (Dicentrarchus)

-
mutaciones, no implican alteraciones en la secuencia nucleo- tantes queda por averiguar si un mecanismo semejante opera

- -
tancia en la adquisicin de la identidad celular, puesto que a tura del medio externo pueden verse afectadas por un ascen-
- so de esta en un contexto de cambio global. En este sentido,
- PLoS ONE por

Austin. El trabajo demuestra que Trachemys scripta, una tor-

permiten integrar las variaciones en las condiciones ambienta-
Developmental Dynamics hemos descri-
-
minacin del sexo.
En los estudios que hemos realizado con la lubina, hemos
encontrado que una temperatura de 21 oC, como la utilizada
cyp19a1 en la g-
la sntesis de estrgenos, que resultan imprescindibles para
Por consiguiente, a una temperatura de 21 oC se originan so-
bre todo machos.
Se establece as una conexin mecanicista entre una varia-
tuga con determinacin del sexo dependiente de la tempera-
-
ma nuestras observaciones.
Francesc Piferrer es profesor de investigacin del departamento de re-
cursos marinos renovables, del Instituto de Ciencias del Mar (CSIC), en
Barcelona.
PARA SABER MS
Temperature-dependent sex determination in vertebrates. Nicole
Valenzuela y Valentine A. Lance. Smithsonian Books, Washington, 2004.
DNA methylation of the gonadal aromatase (cyp19a) promoter is involved
in temperature-dependent sex ratio shifts in the European sea bass. Laia
Navarro-Martn et al. en PLoS Genetics, vol. 7, n.o 12, e1002447, 2011.

e a 65
 Artculo publicado en
Investigacin y Ciencia
n.o 445

EFEC TOS DEL A MBIENTE

Origen fetal
de las enfermedades
La desnutricin durante el perodo embrionario aumenta el riesgo
de ciertas dolencias en la edad adulta
Josep C. Jimnez Chillarn

A
a e a e a e a a a es e a

Gaceta Sanitaria

in utero

PREVISIONES ERRNEAS
in utero

66 TEMAS 81
 DESAJUSTE MOLECULAR

AMBIENTE
INTRAUTERINO

Malnutricin
Complicaciones del embarazo Anomalas durante la gestacin
Infecciones
Anemia
Tabaquismo
Alcoholismo
Sustancias txicas
Cambios epigenticos: alteracin
de la condensacin de la cromatina
y metilacin del ADN

Cambios permanentes de la regulacin

Obesidad de la expresin gnica
Diabetes
Hipertensin
Problemas cardiovasculares Mayor riesgo de enfermedades
Respuesta al estrs
Esquizofrenia
Cncer Histona deacetilada ADN no metilado
EDAD ADULTA ADN metilado Histona acetilada

Josep C. Jimnez Chillarn es investigador de la Fundacin para la Investi-

gacin San Juan de Dios, del Hospital Infantil San Juan de Dios, en Barcelona.

PARA SABER MS

Intergenerational transmission of glucose intolerance and obesity by in

utero undernutrition in mice. Joseph C. Jimnez Chillarn et al. en Diabetes,
vol. 58, n.o 2, pgs. 460-468, 2009.
Origins: How the nine months before birth shape the rest of our lives. Annie
Murphy Paul. Free Press, 2010.

e a 67

EFEC TOS DEL A MBIENTE
Entre la herencia
y la experiencia
Gentica o ambiente, qu influye ms? Segn las nuevas
investigaciones, ni una ni otro, pues, en verdad, estos supuestos
antagonistas colaboran estrechamente. La epigentica
ayuda a entender por qu
Christian Wolf
L
s eme s e s se a e e m e
a otro huevo, al menos por fuera. Sin embargo, los
que conocen de cerca a estas parejas perciben poco
a poco las diferencias, no solo de aspecto, sino tam-
bin de comportamiento. Puede ocurrir incluso que
un gemelo sufra una enfermedad hereditaria y el
los dos poseen un genoma totalmente idntico.
En los ltimos aos, se ha descubierto que los genes no tie-
nen en absoluto la ltima palabra. La joven disciplina de la
epigentica (del griego epi = encima) explica cmo la vida va
dejando huellas en la herencia y determina, con ello, caracte-
rsticas diferentes de cada persona, aunque la informacin ge-
ntica sea la misma.
Los genetistas investigan la molcula de la herencia, el ADN,
que se encuentra en los cromosomas del ncleo celular. En cam-
bio, los epigenetistas se concentran en el modo de regulacin de
EN SNTESIS
Los genes por s solos no determinan el Los mecanismos epigenticos, como la metilacin del ADN,
destino humano. Lo importante, ms bien, es controlan la lectura de los genes. Los factores ambientales modulan
cules y cundo son ledos. aquellos que se transmiten a la descendencia.
68 TEMAS 81
Artculo publicado en
Mente y Cerebro
n.o 47
los 20.000 a 30.000 genes humanos y se preguntan, por ejemplo,
por qu un determinado factor hereditario aparece, mientras
otro desaparece. La disciplina podra revolucionar nuestra con-
cepcin sobre la interaccin entre genes y ambiente, ya que los
dos supuestos oponentes trabajan, en la realidad, mano a mano.
El ADN es como una cinta de sonido, que almacena infor-
macin; sin un aparato reproductor, la cinta de sonido no sir-
ve para nada, explica Bryan Turner, mdico de la Universidad
de Birmingham. La epigentica se ocupa del aparato de m-
sica. Explora las propiedades celulares que no estn inmedia-
tamente contenidas en la secuencia del ADN, es decir, en la su-
cesin de los elementos gnicos, pero que se transmiten a las
clulas hijas. Aparte de la informacin hereditaria, ciertos me-
canismos moleculares establecen qu datos genticos salen a la
luz y qu otros permanecen ocultos.
Los grupos metilo, que se adhieren a determinados sectores
del ADN y que luego se vuelven a desprender, desempean una
La epigentica tambin interviene de forma
decisiva en la aparicin de trastornos psiquitricos,
como la esquizofrenia.

importante misin. Cuando dichas molculas se asientan en un
gen, este queda desactivado. Las protenas necesarias para la
transcripcin de la informacin gentica al ARN, los factores
de transcripcin, ya no se pueden unir al ADN, aclara la bilo-
ga molecular Ingrid Grummt, del Centro alemn de Investiga-
CORTESA DE MANEL ESTELLER, PROGRAMA DE EPIGENTICA Y BIOLOGA DEL CNCER (PEBC), BARCELONA
cin sobre el Cncer de Heidelberg. De manera anloga, las his-
tonas actan como medio de empaquetamiento del ADN. Las
hebras genticas se enrollan en estas protenas que, cual collar
de perlas, encuentran su lugar en el ncleo celular. Los genes de
dichas regiones, muy densos, tambin permanecen silenciosos.
empaquetamiento y facilitan la lectura del ADN.
MISMO CDIGO, DIFERENTE LECTURA
En 2005, equipados con estos conocimientos, Manel Esteller, del
Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas de Madrid, y
sus colegas examinaron a 80 gemelos univitelinos de entre 3 y
74 aos. A travs de entrevistas, los investigadores preguntaron
por las costumbres de sus probandos: Cmo se alimentaban?
Practicaban algn deporte? Fumaban o beban de forma re-
gular? Luego, determinaron el grado de metilacin y acetilacin
de los genes de los participantes en los estudios.
El resultado les sorprendi. As como las parejas de gemelos
ms jvenes seguan asemejndose en sus actividades gnicas,
VIDAS PARALELAS: Con el envejecimiento se modifica la ac-
tividad gnica de la dotacin hereditaria de los gemelos univite-
linos. El patrn de metilacin del cromosoma 1 es prcticamente
idntico a los 3 aos (izquierda). Sin embargo, el de una pareja de
50 aos presenta claras diferencias (derecha).
las de mayor edad se diferenciaban. Al parecer, con el enveje-
cimiento, los gemelos univitelinos se van distanciando desde el
punto de vista epigentico. Cul es la causa de las diferencias?
-
ciones casuales en el patrn de actividad que, en el transcurso
de la vida, se sumaran a modo de deriva epigentica. No obs-
tante, los factores externos ambientales podran ejercer una in-
-
das ms tiempo, mostraron las mayores diferencias epigenticas.
desactivar los genes. Un ejemplo del reino animal es el publi-
cado en 2004 por el psiquiatra Michael Meaney, de la Univer-
sidad McGill de Montreal: si se alejaba a las ratas jvenes de
su madre para el acicalamiento y limpieza es decir, si esta les
prestaba menos atencin, cuando crecan reaccionaban con
mayor sensibilidad al estrs. Como revelan los anlisis bioqu-
esta ltima, sin causar mutaciones. Las cras de rata estresadas
e a 69
 ME CANISMO MOLE CULAR

Epigentica de la transcripcin
El ncleo celular contiene en sus cromosomas la informacin
hereditaria de la clula. La molcula de la herencia, el
o celular
cido desoxirribonucleico (ADN), necesita enro- Ncle
llarse a modo de cordn de perlas para encon-
trar acomodo. (Si se estirara todo el ADN
de una clula humana, medira casi dos
Cromatina
metros.) Cada perla, o nucleosoma,
se compone del filamento de ADN,
envuelto en un complejo protenico de
ocho histonas (a). La cadena de per-
las se comprime, a su vez, dentro de
las fibras de cromatina. No es posible
leer el ADN dentro de este envoltorio
tan compacto; los genes que ah se
encuentran permanecen inactivos. Los
residuos qumicos que cuelgan de las histo-
nas, como los grupos acetilo, a ojan las fibras de cromatina y
liberan los genes (b). Sin embargo, incluso un gen
as liberado puede bloquearse. Los grupos
metilo pueden adherirse de forma directa al
ADN, impidiendo con ello la abertura
enzimtica de la doble hebra del ADN
(c). En cambio, los factores de trans-
cripcin fomentan la lectura del gen,
es decir, su transcripcin. As, la
enzima ARN-polimerasa transcribe
la informacin del ADN hacia otro
cido nucleico, el ARN mensajero (d).
Este sale del ncleo celular y acta
como plantilla para las enzimas y otras
protenas que se sintetizan en la fbrica
de protenas de la clula.

a b
Nucleosoma Grupo acetilo

ADN

Histona

c d

Factores de transcripcin ARN polimerasa

Grupo metilo
GEHIRN UND GEIST/ART FOR SCIENCE

ARN mensajero

70 TEMAS 81
 presentaban ms grupos metilo en el gen del
receptor de glucocorticoides del hipocampo,
que supriman la actividad del gen. El citado
receptor se une, a su vez, a hormonas del es-
trs, como el cortisol, y amortigua, con ello, las
reacciones de estrs. En otras palabras, una in-
fancia infeliz deja fuera de combate a las ra-
tas frente al estrs a travs de un mecanismo
epigentico [vase Herencia y psicologa,
por Joachim Bauer; e e e e n.o 29].
Dejan una huella similar las experiencias
humanas negativas? Para resolver esta cues-
tin, el grupo de Meaney recurri a proban-
dos excepcionales: los cadveres de vctimas
de suicidio. Examinaron el gen NR3C1, que co-

hipocampo de 12 adultos que haban sido ob-

jeto de abusos sexuales o de malos tratos en BUENAS EXPERIENCIAS: Los ratones que han disfrutado del cobijo de la ma-
la infancia. dre durante su infancia son ms resistentes al estrs a lo largo de su vida.
-
timas traumatizadas contena menos ARN men-
sajero (transcritos del gen) que el de los testigos, probandos que del nacimiento. El equipo de Larry Feig, de la Universidad Tufts
se haban suicidado pero que no haban sufrido tal martirio en de Boston, logr en 2009 activar la memoria de unos ratones
la infancia. Los estudios posteriores revelaron que este bloqueo al enviarlos a una especie de parque de atracciones. All ha-
gnico tambin puede deberse a los grupos metilo adheridos. ba todo aquello por lo que puede suspirar un roedor: jugue-
tes, pistas para correr, otros compaeros de juego. Las medi-
HERENCIA BLANDA -
Las experiencias sociales, se pueden heredar tambin de una torno estimulante reforzaba la potenciacin a largo plazo: este
mecanismo facilita la transmisin de la seal entre las sinap-
genetistas Anthony Isles y Lawrence Wilkinson, de la Universi- sis, hecho fundamental para el aprendizaje. El efecto estimu-
lante se mantuvo unos dos meses, luego se extingui de ma-
de revisin. Concluyeron que la atencin de las ratas madre no nera paulatina.
La verdadera sorpresa ocurri cuando los roedores trajeron
cuidados, como tales, se transmitan a la descendencia. cras al mundo. A pesar de que la descendencia pasaba los pri-
As, el cerebro de las cras de rata que fueron acariciadas meros das de vida en un entorno totalmente habitual, la poten-
por la madre producan mayor nmero de receptores de es- ciacin a largo plazo tambin haba mejorado. Al parecer, los pa-
trgenos en el hipotlamo, una regin cerebral que tambin dres haban transmitido sus buenas experiencias de la infancia
a la descendencia, ya en el vientre materno. De hecho, incluso
herencia, pues las madres solo transmiten su comportamiento las cras que fueron cobijadas por madres adoptivas, que no ha-
- ban disfrutado de un entorno estimulante, mostraron el mis-
lecular probablemente no resultan hereditarias, sospechan Is- mo resultado: los pequeos mridos disponan de una capaci-
les y Wilkinson. El comportamiento de la madre facilita, ms dad sobresaliente de recuerdo.
bien, cambios moleculares decisivos que llegan hasta la edad Ello apunta a que se podran heredar las cualidades adquiri-
- das, como propuso en su tiempo Jean-
ciones cerebrales. De cualquier ma- AC O N T E C I M I E N T O D E C I S I VO Baptiste de Lamarck (1744-1829). Hace
nera, se tratara de una forma blan- mucho tiempo que los bilogos moder-
da de herencia. Los mecanismos epigenticos actan, al nos rechazaron esa idea. Sin embar-
El genetista Claus Bartram, del Ins- parecer, en el mismo momento del parto. El go, a diferencia de lo que pudo imagi-
tituto de Gentica Humana de Heidel- grupo encabezado por Mikael Norman, del nar Lamarck, parece que determinadas
berg, tiene una visin parecida: Las Instituto Karolinska de Estocolmo, observ marcas genticas se conservan durante
marcas epigenticas, como las de las una tasa de metilacin ms alta en los leuco- el desarrollo embrionario y se transmi-
histonas, se preservan incluso duran- citos de 16 nios que nacieron por cesrea ten a la descendencia.
te la divisin celular y se transmiten que de los 21 que lo hicieron por la va natu-
de una clula madre a sus hijas. An ral. Al cabo de unos das, el patrn de meti- EL PODER DE LA
desconocemos si estas informaciones lacin de los nios nacidos por cesrea IMPREGNACIN PARENTAL
se pueden transmitir, a travs de las retorn al intervalo normal. La interaccin entre gentica y am-
clulas germinales, a la siguiente ge- Fuente: Epigenetic modulation at birth: biente en el origen de los trastornos
ISTOCKPHOTO/ERIC ISSELE

neracin.
Sin embargo, la investigacin apor-
ta algunos casos en los que, al parecer,
los progenitores transmitieron sus ex-
periencias a la descendencia ya antes
Altered DNA methylation in hite blood
cells after caesarean section,
por T. Schlinzig et al. en Acta Paediatrica,
vol. 98, n.o 7, pgs. 1096-1099, 2009.
psquicos se puede inferir comparan-
do a parejas uni y bivitelinas de ge-
melos. Si un gemelo univitelino sufre
un trastorno bipolar, en el que los es-
tados manacos alternan con los de-

e a 71
 IGUALES?
Los gemelos
univitelinos son
casi idnticos en
su aspecto. Mas,
las diferencias en
las actividades
gnicas reflejan
su disparidad
psquica.

presivos, el riesgo de la enfer- L O S F R M A C O S M O D I F I C A N E L A D N las causas de la esquizofrenia es

medad para el otro gemelo es un incremento en el nmero de
Los trastornos bipolares se pueden tratar con medicamen-
mayor que el de las parejas bivi- tales receptores.
tos como el valproato, que actan sobre la metilacin del
telinas. En la esquizofrenia, ca- El resultado es que los geme-
ADN. Este dato tambin supone un argumento a favor de
racterizada por ideas delirantes los con desigualdad psqui-
que los elementos epigenticos modifican los trastornos
y trastornos de la percepcin, ca mostraban mayores diferen-
psquicos.
sucede algo parecido: si un ge- cias epigenticas. En cambio,
melo bivitelino con una pare- los probandos enfermos tenan
ja esquizofrnica tiene solo una un grado bajo de metilacin del
probabilidad de enfermar del 10 por ciento, el riesgo para el gen DRD2 similar. El gemelo esquizofrnico de la pareja des-
univitelino se eleva hasta el 50 por ciento. El ambiente, con igual que padeca la enfermedad se hallaba epigenticamente
- ms prximo a la pareja igual que a su propio hermano. El
pre un miembro de una pareja, con la misma dotacin gen- probando sano, por el contrario, presentaba un gen especial-
tica, enferma si el otro se encuentra afectado. mente metilado. De esta manera, se produca una lectura me-
Uno de los elementos ms importantes, en este sentido, es nos frecuente y se formaban, en consecuencia, menos recepto-
que la mutacin causante de la enfermedad se herede del pa- res dopamnicos.
dre o de la madre, ya que una de las dos copias del gen, here- La epigentica ayuda, por esta va, a comprender tambin los
dada de los progenitores, podra estar inactivada por meti- trastornos psquicos y a saber por qu las personas se desarro-
lacin del ADN. Esta impregnacin genmica de las clulas llan de manera desigual, a pesar de contar con idntica dota-
germinales contribuye, al parecer, a que en una poca posterior cin hereditaria. No todo depende de lo que est escrito en el li-
bro de la vida de una persona, sino tambin de cundo y cmo
esquizofrenia o el autismo. es ledo ese libro en el curso de los aos.
Puede acaso, en ltima instancia, el grado de metilacin del

Petronis trat de responder a la pregunta ya en 2003. Este psi- Christian Wolf es doctor en filosofa y periodista cientfico.
quiatra de la Universidad de Toronto tom, junto con sus cola-
boradores, muestras de ADN a dos parejas de gemelos univite-
linos: una de las parejas se caracterizaba por la esquizofrenia EN NUESTRO ARCHIVO
LDIA RIU CASAS

de los dos gemelos, mientras que en la otra solo uno manifes-

El nacimiento de la epigentica. W. W. Gibbs en IyC, abril de 2004.
taba sntomas. Los investigadores estudiaron el gen DRD2, que
2 de la dopamina. Se sospecha que una de

72 TEMAS 81
EPIGENOMA Y MENTE
74 TEMAS 81
 Artculo publicado en
Investigacin y Ciencia
n.o 425

Interruptores
EPIGENOMA Y MENTE

en la mente
Mediante cambios epigenticos que activan o desactivan genes,
la experiencia puede influir en las enfermedades mentales
Eric J. Nestler

M
a es es e s a e ma eme e es

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FOTOGRAFA DE PLAMEN PETKOV

e a 75
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MARCAS EN LOS GENES

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-

MS ALL DE LOS GENES

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EN SNTESIS

Nuevos hallazgos indican que las
experiencias contribuyen a la enfer-
medad mental mediante la adicin o
eliminacin de seales epigenticas en
los cromosomas.
Los estudios con ratones demues-
tran el a el de las modificaciones
epigenticas de larga duracin en
los trastornos como la adiccin y la
depresin.
Los cambios epigenticos pueden
afectar tambin la conducta materna:
las cras reproducen el comportamiento
de la madre, aunque los cambios no se
transmiten por lnea germinal.
Aunque queda mucho camino por
recorrer, se espera que los nuevos
descubrimientos ayuden a mejorar
el tratamiento de las enfermedades
mentales.

76 TEMAS 81
 - CONCEPTOS BSICOS

Gentica frente a epigentica

-
Muchos de los nuevos conocimientos sobre las enfermedades
-
mentales han surgido del estudio de modificaciones epigen-
ticas de los genes, que son distintas de las mutaciones genti-
cas. Ambos tipos de alteraciones pueden afectar el funcio-
namiento del cerebro y otros tejidos.
-
Codificacin Las mutaciones alteran
- a menudo el significado
del gen Protena codificada
en A N Los nucletidos de un gen
- (cdigo en letras) forman una
plantilla para una protena
Enzima (arriba). Una letra errnea u otra
mutacin puede dar lugar a una
-
Nucletido protena anmala (abajo) o a la
en activo s ntesis e cesiva o deficiente de
(rosa) la misma.
-
Protena anmala
A N
-
utacin
-
-

Los cambios epigenticos alteran la actividad

Los marcadores qumicos conocidos como seales epigenticas
se sitan sobre los genes, ya sea en el mismo ADN o en las his-
tonas (las protenas sobre las que se enrolla el ADN) (abajo). Los
cambios en la mezcla de estas seales pueden alterar el compor-
- tamiento de un gen: lo desactivan, de forma que se inhibe la snte-
sis de protena, o bien lo activan, todo ello sin hacer variar la infor-
macin que contiene.

- Histonas

Cola de histona

-
Se ales epigenticas

- Gen inactivo: algunas seales epigenticas provocan una condensacin de la

- cromatina (complejo compuesto por ADN con histonas y otras protenas) y, por
consiguiente, impiden la codificaci n de los genes. lgunas eces los grupos
- metilo desempean tal funcin.
en inactivo
-

-
-
ILUSTRACIONES DE AXS BIOMEDICAL ANIMATION STUDIO

rupo
metilo Cromatina

UNA HUELLA ADICTIVA Gen activo: otras se ales, como los grupos acetilo, tienden a estimular
- la actividad del gen al ayudar a desplegar la cromatina.
- Protena
rupo acetilo

en activo
-
-

e a 77
 S in c o c an a a
HALLAZGOS
b C on
coc
an
Epigentica a

de la adiccin
Algunos estudios con ratones han demostrado
que la exposicin crnica a la cocana provoca un rupo acetilo
desequilibrio en las seales epigenticas de los
Protena
genes del centro cerebral de la recompensa.
Ese cambio vuelve a los animales ms sensibles
a los efectos de la droga y ms propensos a
convertirse en adictos. en inhibido

rupo metilo
Qu cambia exactamente? en activo
Incluso una nica dosis de cocana puede alterar el
erfil e i en tico de los enes en el n cleo accumbens,
una zona del centro de la recompensa. En ausencia
de droga ( a ) predominan las seales metilo, lo que
hace condensar la cromatina y silenciar sus genes.
La cocana provoca un predominio de los grupos
acetilo, ue aflojan la cromatina ( b ). Entonces se
activan numerosos enes ue codifican rote nas
implicadas en la respuesta placentera a la droga.
N cleo acumbens

Sin cocana Exposicin inicial Actividad crnica

a la cocana
Alta
Actividad

Baja
A B C D A B C D A B C D
Gen
Una semana despus Una semana despus
de haber consumido de haber consumido
droga, la actividad droga, algunos genes se
Efectos duraderos gnica vuelve mantienen hiperactivos
a la normalidad
La exposicin inicial a la cocana eleva de forma transitoria la actividad de muchos genes
(representado esquemticamente por cambios en B, C y D, arriba a la izquierda), pero
pronto la actividad regresa a la lnea base. No obstante, la exposicin crnica produce
efectos ms complejos: algunos genes se vuelven menos sensibles a la droga (A y B,
arriba a la derecha), pero esta estimula la actividad de otros a un nivel incluso superior
al anterior (C y D, abajo a la derecha). Algunos de los genes se mantienen hiperactivos A B C D A B C D
durante un perodo de tiempo anormalmente largo.

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78 TEMAS 81
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MARCAS PARA LA DEPRESIN LEGADO MATERNO

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e a 79
 N U E VA F O R M A D E H E R E N C I A

Mi madre y yo
Algunos estudios realizados con ratas han revelado que la epige-
ntica puede in uir en la conducta materna. Dicho efecto, que
acta solo en el cerebro de la cra, sin alterar las clulas germina-
les, puede transmitirse de una generacin a la siguiente. Cuando
nacen las cras, los genes implicados en la regulacin de la res-
puesta del animal al estrs poseen seales metilo con efecto inhi-
bidor, las cuales aumentan la sensibilidad al estrs. i las cras reci-
ben los cuidados de una madre relajada y atenta, muchos de los
grupos metilo desaparecern, lo que dejar a los animales ms
calmados. Cuando estas cras maduren, se convertirn a su vez
en madres tranquilas y atentas. No obstante, si las cras crecen
con una madre pasiva y temerosa, sus genes se llenarn de sea-
les metilo cuando maduren, se convertirn tambin en cuidado-
ras nerviosas y negligentes.

La cra crece y se La cra madura y se

convierte en una madre convierte en un progenitor
atenta y relajada ansioso y poco atento

La cra nace con se ales

metilo en determinados
El celo materno La negligencia materna
genes
elimina las se ales provoca la adicin de
metilo se ales metilo

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- CURACIN EPIGENTICA
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80 TEMAS 81
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HERENCIA EPIGENTICA

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Eric J. Nestler es profesor de neurociencia y director del Instituto Fried-
- man del Cerebro en el Centro Mdico Monte Sina de Nueva York. Cen-
tra su investigacin en los mecanismos moleculares de la drogadiccin
- y la depresin.
-
-

PARA SABER MS

- Epigenetic regulation in psychiatric disorders. N. Tsankova, W. Renthal, A.

Kumar y Eric J. Nestler en Nature Reviews Neuroscience, vol. 8, pgs. 355367,
mayo de 2007.
Epigenetic programming of phenotypic variations in reproductive
- strategies in the rat through maternal care. N. M. Cameron et al. en
Journal of Neuroendocrinology, vol. 20, n.o 6, pgs. 795801, junio de 2008.
Why DNA isnt your destiny. John Cloud en Time, vol. 175, n.o 2, 18 de enero de
2010. www.time.com/time/magazine/article/0,9171,1952313,00.html
Epigenetic regulation of genes in learning and memory. T. L. Roth, E. D. Roth
- y J. D. Sweatt en Essays in Biochemistry, vol. 48, n.o 1, pgs. 263274,
septiembre de 2010.
Epigenetic transmission of the impact of early stress across generations.
T. B. Franklin et al. en Biological Psychiatry, vol. 68, n.o 5, pgs. 408415,
- septiembre de 2010.
- The epigenetic landscape of addiction. I. Maze y Eric J. Nestler en Annals of
the New York Academy of Sciences, vol. 1216, pgs. 99113, enero de 2011.
- Informacin sobre epigentica en el sitio web de la Universidad de Utah: learn.
genetics.utah.edu/content/epigenetics
-
-

e a 81
 Artculo publicado en
Mente y Cerebro
n.o 59

EPIGENOMA Y MENTE

El estrs deja
su huella molecular
Los traumas afectan a cada persona de forma distinta. El motivo de tal
diversidad reside, en parte, en la epigentica
Eric J. Nestler
MENTE Y CEREBRO

82 TEMAS 81
 RASTROS EN EL ADN:
Ensayos en mridos revelan
que existe una conexin en-
tre las respuestas al estrs
y alteraciones moleculares;
entre estas, diferencias en la
metilacin del ADN.

EN SNTESIS

Los mecanismos epigenticos moldean las respuestas ante el estrs.

En mridos se ha logrado, mediante modificaciones e i en ticas, ue indivi-
duos muy sensibles al estr s se conviertan en ms resilientes
Una cuestin controvertida es si se ereda la vulnerabilidad e i en tica al
estr s n ratones arece ue as es

e a 83
A
as e s as e es as a es s a
dificultades econmicas prolongadas, abusos
sexuales o fsicos, entre otras muchas causas) de-
sarrollan problemas psicolgicos o de salud pos-
teriores. Otros individuos, en cambio, afron-
tan la situacin con mayor resiliencia. De
hecho, si en una pareja de gemelos univite-
linos uno de ellos presenta sntomas de depresin relacionados
con el estrs, solo en un 40 por ciento de los casos su hermano
idntico se encontrar tambin deprimido. Una explicacin de
esa horquilla de posibilidades reside en los mecanismos epige-
nticos. Es decir, en las alteraciones moleculares del ADN o de
las protenas que dependen de las experiencias vividas y que al-
teran el comportamiento de los genes sin cambiar la informa-
cin que contienen.
Los mecanismos epigenticos dan forma a las respuestas ante
el estrs a corto plazo (las que duran unas horas) o a largo pla-
zo (las que persisten durante meses, aos o toda la vida). Algu-
nas investigaciones indican incluso que los cambios epigenti-
cos podran afectar a la generacin siguiente. La cartografa y
- den volverse tmidos en presencia de otros roedores tras ser ex-
portamiento y las alteraciones epigenticas aunque suponga
un reto y resulte costoso permitiran, a buen seguro, crear tra-
tamientos capaces de revertir los efectos del estrs o incremen-
tar las habilidades personales para sobrellevarlo.
RATONES AGRESIVOS
Cuando una persona se siente estresada, la expresin gnica en
algunas reas de su cerebro puede aparecer bien aumentada o
ADN, de las protenas reguladoras de los ncleos de las neuro-
nas o de las histonas (protenas que empaquetan y ordenan el
ADN). Numerosos cambios inducidos por el estrs son adapta-
tivos; sin embargo, algunos resultan perjudiciales.
En mi laboratorio sometimos a ratones a situaciones estre-
santes exponindolos de forma repetida a sus congneres ms
agresivos. Tras repetir estas escenas durante diez das, los roe-
dores estresados comenzaron a evitar a otros mridos, mostra-
ban menos inters por cosas que antes les excitaban (las go-
losinas o el sexo), eran menos intrpidos e incluso se volvan
obesos (experimentaban menos placer con la comida, sin em-
bargo, coman ms).
Muchos de los sntomas de este tipo pueden persistir duran-
te meses, aunque tambin se pueden tratar con medicamentos
antidepresivos comunes. Descubrimos, por otra parte, que los
ratones a los que se les haba suministrado cocana la semana
anterior a su exposicin a un ejemplar agresivo presentaban
nmero de sntomas relacionados con el estrs.
De los cientos de ratones que estudiamos, cerca de una ter-
cera parte de ellos se mostraban menos intrpidos cuando se
encontraban estresados, pero no presentaban otros sntomas.
Al examinar las diferencias en la expresin gnica y en la orga-
nizacin estructural del ADN entre estos ratones resilientes
y los ms sensibles, establecimos una conexin entre diver-
sas respuestas del comportamiento y alteraciones moleculares
- la obesidad y ciertas enfermedades (esclerosis mltiple, diabe-
conocimiento de recompensas. Tales alteraciones incluan dife-
rencias en la metilacin del ADN, en los patrones de adicin de
grupos acetilo o metilo a las histonas y en la actividad de varios
factores de transcripcin. Dichos cambios podan durar das o,
en algunos casos, varias semanas.
84 TEMAS 81
80
En ausencia de otros ratones
En presencia de otro ratn
Tiempo que dedican a la exploracin
60
(segundos)
40
20
0
Ratones normales Ratones transgnicos
que sobreexpresan
el factor de resiliencia
INTERRUPTOR PARA LA RESILIENCIA: Los ratones pue-
puestos de forma repetida a compaeros agresivos. La imitacin
de modificaciones epigenticas concretas aumenta su audacia.
Segn averiguamos, podemos lograr que los ratones sensi-
-
nes epigenticas en determinados genes o alterando los patrones
de expresin de esos genes a travs de la imitacin de las modi-
-
-
dos resilientes para convertirlos en animales ms susceptibles.
similares que perduran toda la vida. Las cras de rata que rara-
mente reciben los lametones y atusadas de sus madres resultan
ms sensibles al estrs en etapas posteriores de su ciclo biol-
gico que aquellas que han disfrutado de los cuidados de proge-
nitores ms diligentes. Asimismo, se muestran menos intrpi-
das que las camadas mejor atendidas y no luchan tanto cuan-
do se hallan en situaciones desagradables (como cuando se las
introduce en un vaso de precipitados lleno de agua). Adems,
las hembras de este grupo se preocupan menos de criar a sus
-
tecen en varios genes del hipocampo en respuesta a los cuida-
dos que recibe el animal de joven. Tales alteraciones perduran
hasta la etapa adulta.
Es probable que dichos hallazgos sean extrapolables a los hu-
-
dos maternos en las ratas aparecan ms metilados en el hipo-
,
campo de personas que se haban suicidado y que haban sufri-
GS
do traumas infantiles en comparacin con sujetos que, hubieran
,
muerto por suicidio o causas naturales, vivieron una niez sana.
L
De forma anloga, nuestros descubrimientos en ratones a los que
SEGN V. VIALOU ET AL. EN NATURE NEUROSCIENCE,
-
dios epidemiolgicos en humanos llevados a cabo en las ltimas
dcadas. Estas investigaciones relacionaban el abuso de drogas,
tes y patologas cardacas) con una mayor sensibilidad al estrs.
Una cuestin ms controvertida es si los animales heredan
la vulnerabilidad epigentica al estrs. Segn tal hiptesis, las
lugar a patrones aberrantes en la expresin gnica en la siguien-
te generacin. Se ha demostrado que los rato-
nes macho expuestos al estrs (separndolos Los ratones
de su madre poco despus de nacer o expo-
nindolos a compaeros agresivos en su adul- macho
tez) producen camadas ms vulnerables a este
[vase El cerebro sometido a tensin, por expuestos
A. Arnsten, C. M. Mazure, y R. Sinha; Investi-
gacin y Ciencia, junio de 2012]. al estrs
Todava no se ha conseguido vislumbrar un
mecanismo claro del fenmeno que nos ocu- engendran
pa. La exposicin al estrs podra, de alguna
manera, pervertir el comportamiento del ra- camadas
tn macho o afectar a alguna molcula sea-
lizadora de su semen, de modo que su compa- ms
posibilidad plantea que las huellas epigen- estresables
ticas relacionadas con el estrs, presentes en
el esperma, afecten al desarrollo de la cama-
da. Sin embargo, hoy por hoy, no existen pruebas causales que
relacionen los cambios epigenticos en el esperma del progeni-
tor con comportamientos alterados en la descendencia.
CARTOGRAFA DE LAS HUELLAS
La epigentica est de moda. En los ltimos aos, los investiga-
dores han propuesto explicaciones epigenticas para todo tipo
de fenmenos, desde la adquisicin del lenguaje hasta la obe-
sidad, sin encontrar pruebas decisivas. En un congreso al que
acud hace unos cuatro aos, los asistentes propusieron que la
propagacin del cristianismo durante los primeros siglos des-
pus de Cristo se debi, en parte, a mecanismos epigenticos.
Adems, con demasiada frecuencia, los investigadores identi-
moleculares en las clulas, sin establecer un vnculo causal. Al-
gunos bilogos se muestran recelosos. Con razn.
Sin embargo, los resultados descritos exponen la importan-
cia de los mecanismos epigenticos a la hora de comprender
los efectos del estrs y descubrir el modo de afrontarlo. Es hora
tales asociaciones. No obstante, el coste econmico constituye
- PARA SABER MS
qumicas implicadas en las respuestas epigenticas al estrs. Es
huella en determinados momentos del desarrollo de una rata
o de un ratn y llevarlo a cabo en cada regin cerebral o de los
tejidos perifricos costara decenas de miles de dlares. Ade-
la multitud de tipos celulares de un rea concreta del cerebro
aumentara varias veces el gasto. El coste del mismo en huma-
nos alcanzara varios rdenes de magnitud ms, ya que la diver-
sidad gentica implicara el anlisis de cientos o miles de per-
sonas para obtener una panormica relevante. Un reto aadi-
analizar los cientos de terabytes de datos de secuenciacin que
se generaran, aunque los recientes avances en bioinformtica
empiezan a contribuir a ello.
De momento, se estudian las alteraciones epigenticas a
travs de enzimas que se regulan mediante un aumento o una
disminucin de su actividad, como las metiltransferasas de
histonas. Sin embargo, estas enzimas pueden afectar a miles
de genes. Las herramientas que permitan apuntar hacia un
de un tipo celular concreto in vivo nos con-
duciran hacia una fase ms convincente de
la investigacin.
El trabajo con organismos ms sencillos
(el gusano cilndrico Caenorhabditis elegans)
proporciona pistas sobre el repertorio de mo-
en las clulas del esperma o de los vulos. Por
supuesto, debern desarrollarse experimentos
-
sin epigentica de informacin puede pro-
ducirse de una generacin a otra.
El 30 por ciento de la prdida de producti-
vidad en todo el mundo se debe a enfermeda-
des psiquitricas como la depresin, la ansie-
dad y la esquizofrenia, todas ellas agravadas
por el estrs crnico. En los pases desarrolla-
dos, dicha proporcin asciende a un 40 por
ciento. Los niveles txicos de estrs a que se encuentran some-
tidos los humanos hoy en da en parte, a causa de los incre-
mentos en la productividad, los aos de vida y la competitividad,
fenmenos que, a su vez, van ligados a una economa globaliza-
da ms rica y saludable han llegado para asentarse. Cualquier
esfuerzo serio por comprender por qu las personas responden
de manera tan dispar a las experiencias estresantes, pese al de-
rt culo ori inal ublicado en Nature,
vol , s , octubre de
Traducido con el ermiso de Macmillan ublis ers Ltd
Eric J. Nestler es profesor de neurociencia y director del Instituto Fried-
man del Cerebro en el Centro Mdico Monte Sina de Nueva York. Cen-
tra su investigacin en los mecanismos moleculares de la drogadiccin
y la depresin.
Imipramine treatment and resiliency exhibit similar chromatin regulation
in the mouse nucleus accumbens in depression models. M. B. Wilkinson
et al. en Journal of Neuroscience, vol , s ,
Dnmt3a regulates emotional behavior and spine plasticity in the nucleus
accumbens. Q. Laplant et al. en Nature Neuroscience, vol , s ,
Epigenetic transmission of the impact of early stress across generations.
T. B. Franklin et al. en Biological Psychiatry, vol , s ,
Balancing histone methylation activities in psychiatric disorders. eter
y S. Akbarian en Trends in Molecular Medicine, vol , s ,
A role for repressive histone methylation in cocaine-induced vulnerability
to stress. ovin ton et al en Neuron, vol , s ,
A novel role of the WNT-dishevelled-GSK3b signaling cascade in the mouse
nucleus accumbens in a social defeat model of depression. M. B.
Wilkinson et al. en Journal of Neuroscience, vol , s ,
Environmental regulation of the neural epigenome. aldji, ellstrom,
T an , iorio y M Meaney en FEBS Letters, vol , s
,
e -specificity in transgenerational epigenetic programming. G unn,
Mor an y T L ale en Hormones and Behavior, vol , s ,
Paternal transmission of stress-induced pathologies. M ietz et al
en Biological Psychiatry, vol , s ,
Epigenetics of the depressed brain: Role of histone acetylation and
methylation. Sun, ennedy y estler en
Neuropsychopharmacology Reviews, vol , s ,
e a 85
Ttulos disponibles en tu quiosco
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 Artculo publicado en
Investigacin y Ciencia
n.o 428

EPIGENOMA Y MENTE

LA
SINGULARIDAD
DE CADA
CEREBRO
Cmo es posible que los gemelos idnticos desarrollen personalidades
distintas? En el interior de las neuronas, algunos genes se desplazan
de un sitio a otro y alteran la funcin de estas
Fred H. Gage y Alysson R. Muotri

EN SNTESIS

Los genes que heredamos y los factores ambientales influyen adyacentes a esas osiciones ste fenmeno, Los elementos transponibles ueden determinar tam-
en el com ortamiento umano n tiem o reciente, se a ue se roduce con mayor frecuencia en el bi n la redis osicin de las ersonas a los trastornos
JEAN-FRANCOIS PODEVIN

descubierto ue tambi n intervienen otros rocesos cerebro ue en otras artes del cuer o, da si uitricos
Los transposones, se mentos de ue se co ian a s lu ar a ras os y com ortamientos distintos, En la actualidad se est em ezando a investi ar si los
mismos y se insertan en nuevos lu ares del enoma, ueden incluso entre individuos estrec amente em- trans osones nos ayudan a ada tarnos a condiciones
alterar la funcin de enes enteros n ocasiones activan enes arentados ambientales ue cambian con ra idez

88 TEMAS 81
e a 89
C
a a e e es e e e e as e e -
cias entre una persona y otra se producen en -
los distintos niveles de la arquitectura del r-
- cada vez ms pruebas sugieren que, al inducir variabilidad en

de miles de tipos diversos, que en conjunto esta- -

blecen ms de 100 billones de conexiones entre -
do estos genes mviles tal vez porque, partiendo de la base de
pensamos, aprendemos y nos comportamos, as como en nues- -

- INVASORES ANCESTRALES

- de lugar no es nueva, pero los datos recientes sobre su elevada

- -
-
- de que James Watson y Francis Crick describiesen en 1953 la es-
-
- ta, Brbara McClintock, del laboratorio de Cold Spring Harbor,

genoma migraban y, desde su nueva ubicacin, activaban o de-

Ciertamente, las experiencias que adquirimos en la vida tam- -

-
- Vase
nas del desarrollo del embrin como en etapas posteriores de es-
a e a
alternativo, en el que un nico gen da lugar a dos o ms prote-

McClintock realiz su trabajo con transposones, elementos

-
genes intrigantes que parecen operar ms en el cerebro que en
-

-
-
-
-
ta la mitad de los nucletidos, las unidades bsicas con las que
- -
les, en las capacidades cognitivas, los rasgos de la personalidad

los primitivos sistemas de replicacin molecular que invadieron

90 TEMAS 81
 GENOMAS CAMBIANTE S

Secuencias genticas
que se copian
y pegan Cmo cambian de posicin?
Las variaciones en ticas no eredables se ro-
Los transposones, secuencias de ADN que resultan ducen cuando un retrotrans osn un se mento
especialmente activas durante el desarrollo del redundante del enoma se co ia
cerebro, hacen copias de s mismos que despus a s mismo en forma de , des u s vuelve Prosenc
falo
se insertan en otros lugares del genoma. En su a copiarse en forma de ADN y se reinserta embriona
rio
nueva ubicacin no suelen provocar ningn efec- en una ubicacin distinta de la inicial stos
elementos mviles ueden des lazarse
to sobre los genes adyacentes, que contienen
de un lado a otro en el cerebro del embrin
instrucciones para la sntesis de protenas. Sin y tambi n del adulto n la fi ura se ilustra
embargo, en algunos casos, activan esos genes el fenmeno en dos emelos id nticos
y modifican el funcionamiento de distintas clulas.
En ltima instancia, esos cambios dan lugar a
diferencias en la funcin cerebral entre personas,
incluso entre gemelos idnticos. Hipocam
po

1 La copia tiene lu ar durante la divisin celu-

lar, cuando una secuencia de
se transcribe a s misma y enera una sola
ebra de ue, a continuacin, se diri e
del n cleo al cito lasma de la c lula

Copiar

Cromoso
mas
A DN
Copiar

ARN

Traducir
Pe g a r

3 El pegado comienza cuando
el ace una co ia del
nal y este, a continuacin, se inserta
en un nuevo lu ar del enoma des-
u s de ue una rote na realice una
incisin en un cromosoma
JEN CHRISTIANSEN
Enzimas
Se desen
ca Traducir
Ncleo dena la s -
ntesis
de prote
ori i- nas Pe g a r
2 En el citoplasma, una arte de la
ebra de se traduce en ro
te nas ayudantes La ebra de
ori inal y las rote nas reci n for-
madas se unen y, a continuacin,
4 Tras la transposicin uede
retornan al n cleo celular
ue se active un en adya
cente n el embrin, este
roceso tiene lu ar en el
rosenc falo y tambi n en
otras zonas n el adulto,
solo sucede en el i ocam
Resultado: Gemelos no idnticos po y en las escasas regio-
Incluso cuando los gemelos se originan del mismo nes ue contienen c lu-
vulo, los trans osones ueden enerar una auta las ro enitoras de las neu-
de activacin nica distinta entre ambos y, or ronas
tanto, cerebros diferentes

e a 91
 TRANSPOSICIN DE UN GEN:
En una neurona, el desplazamiento
de ADN y su insercin en otra ubi-
cacin en el ncleo celular da lugar
a una nueva protena que se iden-
tifica por su color verde brillante.

-
ta ese duplicado en el lugar del ge-
-
-

mecanismo bien conocido, ya que

-
-

-
posicin sigue su curso normal,
con lo que se generan copias trun-
-
-

casos acarrea una serie de conse-

cuencias, positivas o negativas, que
-

-
gina una nueva variante de la pro-

-
cacin detiene la sntesis de una

-
-

En concreto, cierto retrotransposn, el elemento intercala-

- -
LLS ,
G ST
T

-
G

- A QU CLULAS AFECTA?
,
L
L

-
NATURE,
M

ma, donde acta como molde para sintetizar las protenas espe-
L T L,
ST

-
S

las protenas, la enzima endonucleasa, realiza un corte en cier- los genes es perpetuarse a s mismos, tal y como sostiene una
T T
L G

teora evolutiva, los transposones tendran pocos motivos para

L

92 TEMAS 81
 -

-
retrotransposones se desplazan de un tejido a otro durante las
etapas iniciales del desarrollo e incluso en etapas posteriores de
-

la posibilidad de que un entorno nuevo o desconocido constitu-

y se adapta al mundo exterior, el descubrimiento indicara que

cambiando sin cesar y se altera con cada nueva experiencia, in-

-

- ORIGEN DE LA ENFERMEDAD
- -
- -
-
En varios rganos de los organismos adultos, una pequea
-
para dividirse y dar lugar a tipos celulares especializados que nas vivas, resulta a veces ms sencillo sealar las consecuen-

Nature que
una mutacin en el gen MeCP2
activos durante las primeras etapas del desarrollo, cuando las
- -
-
A pesar de los experimentos con ratones, se necesitaban ms to de la mutacin MeCP2
-
- tas en torno a los mecanismos moleculares y celulares de esa
-
-

-
MeCP2
sucedido durante el desarrollo del cerebro, porque la retrotrans- -
-
-

- -
- -

-
-
-
- -
vista Nature -
-
-

investigaciones, la nocin que se tena acerca de la diversidad -

-
- -
-

- -

e a 93
COLABORADORES DE ESTE NMERO
Asesoramiento y traduccin:
al ataque de parsitos vricos y de otros invasores que aumen-
J. M. Gonzlez Maas: La vida interior del genoma, Un nuevo tipo de herencia, El
estrs deja su huella molecular, La singularidad de cada cerebro; Alejandra Delprat:
tan el tamao de nuestro genoma mediante la transposicin de
Evolucin de la cromatina; Felipe Corts: La impronta gentica; Esteban Santiago: El -
nacimiento de la epigentica; Ignacio Navascus: Entre la herencia y la experiencia;
Nria Estap: Interruptores ocultos en la mente -
los mediante una serie de astutos mecanismos que los mutan y
PORTADA: Thinktock/Cosmin4000
-
-
INVESTIGACIN Y CIENCIA
DIRECTORA GENERAL Pilar Bronchal Garfella -
DIRECTORA EDITORIAL Laia Torres Casas
EDICIONES Anna Ferran Cabeza, Ernesto Lozano Tellechea,
Yvonne Buchholz, Carlo Ferri
-
PRODUCCIN M.a Cruz Iglesias Capn, Albert Marn Garau
SECRETARA Purificacin Mayoral Martnez
ADMINISTRACIN Victoria Andrs Laiglesia
SUSCRIPCIONES Concepcin Orenes Delgado, Olga Blanco Romero -
EDITA
Prensa Cientfica, S.A.
Muntaner, 339 pral. 1.a de la variabilidad son aleatorios, igual que parece suceder con
08021 Barcelona (Espaa)
Telfono 934 143 344 Fax 934 145 413
e-mail precisa@investigacionyciencia.es -
www.investigacionyciencia.es -
SCIENTIFIC AMERICAN tes, con la esperanza de que las ventajas de las inserciones be-
-
Fred Guterl

a una poblacin de neuronas adultas muy bien adaptada para

los roedores, un cambio en el patrn de transmisin de impulsos

DISTRIBUCIN
para Espaa:
LOGISTA, S. A.
-
-
para los restantes pases:
-
Prensa Cientfica, S. A. -
a
brimiento aporta credibilidad a la nocin de que los elementos
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Homo sapiens

Copyright 2015 Scientific American Inc., Fred H. Gage es profesor del Laboratorio de Gentica del Instituto Salk de
75 Varick Street, New York, NY 10013-1917. Estudios Biolgicos en La Jolla, California, donde estudia el modo en que se
Copyright 2015 Prensa Cientfica S.A. generan las neuronas en el cerebro. Alysson R. Muotri es profesor del de-
Muntaner, 339 pral. 1.a 08021 Barcelona (Espaa) partamento de pediatra y medicina celular y molecular de la Universidad
Reservados todos los derechos. Prohibida la reproduccin en todo o en parte por ningn de California en San Diego.
medio mecnico, fotogrfico o electrnico, as como cualquier clase de copia, reproduc-
cin, registro o transmisin para uso pblico o privado, sin la previa autorizacin escrita
del editor de la revista. El nombre y la marca comercial SCIENTIFIC AMERICAN, PARA SABER MS
as como el logotipo correspondiente, son propiedad exclusiva de Scientific American,
L1 retrotransposition in human neural progenitor cells. icole G oufal et al
Inc., con cuya licencia se utilizan aqu.
en Nature, vol , s , de a osto de
ISSN edicin impresa: 1135-5662 ISSN edicin digital: 2385-5673 LINE-1 retrotransposons: Mediators of somatic variation in neuronal
Dep. legal: B-32.350-1995 genomes? Tatjana Sin er y col en Trends in Neurosciences, vol , n o ,
Imprime Rotocayfo (Impresia Ibrica) Ctra. N-II, km 600
a osto de www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
08620 Sant Vicen dels Horts (Barcelona) PMC2916067/?tool=pubmed

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Planetas, Estrellas y galaxias,
Presente y futuro del cosmos
2 BIOLOGA
Nueva gentica, Virus y bacterias,
Los recursos de las plantas
3 COMPUTACION Edicin en rstica
Mquinas de cmputo, Semiconductores N.o ISBN TITULO P.V.P.
y superconductores, La informacin
012-3 El sistema solar 12
4 FSICA
016-6 Tamao y vida 14
Ncleos atmicos y radiactividad,
025-5 La clula viva 32
Fenmenos cunticos, Fronteras de la fsica
038-7 Matemtica
5 CIENCIAS DE LA TIERRA y formas ptimas 21
olcanes, La superficie terrestre,
Riesgos naturales Edicin en tela
6 GRANDES CIENTFICOS N.o ISBN TITULO P.V.P.
Einstein, Newton, Darwin
004-2 La diversidad humana 24
7 MEDICINA 013-1 El sistema solar 24
El corazn, Epidemias,
015-8 Partculas subatmicas 24
Defensas del organismo
017-4 Tamao y vida 24
8 MEDIOAMBIENTE 027-1 La clula viva (2 tomos) 48
Cambio climtico, Biodiversidad, El clima 031-X Construccin del universo 24
9 NEUROCIENCIAS 039-5 Matemtica
Inteligencia viva, Desarrollo del cerebro, y formas ptimas 24
desarrollo de la mente, El cerebro, hoy 046-8 Planeta azul, planeta verde 24
054-9 El legado de Einstein 24
11 LUZ Y TCNICA
La ciencia de la luz, A travs del microscopio,
Fsica y aplicaciones del lser
12 ENERGA
Energa y sostenibilidad, El futuro de la
energa (I), El futuro de la energa (II)

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MyC 9: Nios hiperactivos
MyC 10: El efecto placebo
MyC 11: Creatividad
MyC 12: Neurologa de la religin
MyC 13: Emociones musicales
MyC 14: Memoria autobio rfica
MyC 15: Aprendizaje con medios
virtuales
MyC 16: Inteligencia emocional
MyC 17: Cuidados paliativos
MyC 18: Freud
MyC 19: Lenguaje corporal
MyC 20: Aprender a hablar
MyC 21: Pubertad
MyC 22: Las races de la violencia
MyC 23: El descubrimiento del otro
MyC 24: Psicologa e inmigracin
MyC 25: Pensamiento mgico
MyC 26: El cerebro adolescente
MyC 27: Psicograma del terror
MyC 28: Sibaritismo inteligente
MyC 29: Cerebro senescente
MyC 30: Toma de decisiones
MyC 31: Psicologa de la gestacin
MyC 32: Neurotica
MyC 33: Inapetencia sexual
MyC 34: Las emociones *
MyC 35: La verdad sobre la mentira
MyC 36: Psicologa de la risa
MyC 37: Alucinaciones
MyC 38: Neuroeconoma
MyC 39: Psicologa del xito
MyC 40: El poder de la cultura
MyC 41: Dormir para aprender
MyC 42: Marcapasos cerebrales
MyC 43: Deconstruccin
de la memoria *
MyC 44: Luces y sombras
de la neurodidctica
MyC 45: Biologa de la religin
MyC 46: A jugar!
MyC 47: Neurobiologa de la lectura
MyC 48: Redes sociales
MyC 49: Presiones extremas
MyC 50: Trabajo y felicidad
MyC 51: La percepcin del tiempo
MyC 52: Claves de la motivacin
MyC 53: Neuropsicologa urbana
uadernos
Precio por ejemplar: 6,90
Cuadernos 1: El cerebro
Cuadernos 2: Emociones
Cuadernos 3: Ilusiones
Cuadernos 4: Las neuronas
Cuadernos 5: Personalidad,
desarrollo y conducta social
Cuadernos 6: El mundo de los sentidos
DE
MyC 54: Naturaleza y psique
MyC 55: Neuropsicologa del yo
MyC 56: Psiquiatra personalizada
MyC 57: Psicobiologa de la obesidad
MyC 58: El poder del beb
MyC 59: Las huellas del estrs
MyC 60: Evolucin del pensamiento
MyC 61: TDAH
MyC 62: El legado de Freud
MyC 63: Qu determina la inteligencia?
MyC 64: Supersticin
MyC 65: Competicin por el cerebro
MyC 66: Estudiar mejor
MyC 67: Hombre y mujer
MyC 68: La hipnosis clnica
MyC 69: Cartografa cerebral
MyC 70: Pensamiento creativo
MyC 71: El cerebro bilinge
MyC 72: Musicoterapia
MyC 73: La neurociencia del futuro
MyC 74: El poder de las marcas
( ) Disponible solo en formato digital
* T-22: Trastornos mentales
Cuadernos 7: El sueo
Cuadernos 8: Neurogla
Cuadernos 9: La memoria
Cuadernos 10: Adicciones
Cuadernos 11: Lenguaje y comunicacin
PRODUC TOS
TEMAS de
Precio por ejemplar: 6,90
T-1: Grandes matemticos * T-55: Riesgos naturales
T-2: El mundo de los insectos * T-56: Instinto sexual
T-3: Construccin de un ser vivo * T-57: El cerebro, hoy
T-4: Mquinas de cmputo T-58: Galileo y su legado
T-5: El lenguaje humano * T-59: Qu es un gen?
T-6: La ciencia de la luz T-60: Fsica y aplicaciones del lser
T-7: La vida de las estrellas T-61: Conservacin de la biodiversidad
T-8: Volcanes T-62: Alzheimer
T-9: Ncleos atmicos y radiactividad T-63: Universo cuntico *
T-10: Misterios de la fsica cuntica * T-64: Lavoisier, la revolucin qumica
T-11: Biologa del envejecimiento * T-65: Biologa marina
T-12: La atmsfera T-66: La dieta humana:
T-13: Presente y futuro biologa y cultura
de los transportes T-67: Energa y sostenibilidad
T-14: Los recursos de las plantas T-68: La ciencia despus
T-15: Sistemas solares de Alan Turing
T-16: Calor y movimiento T-69: La ciencia de la longevidad
T-17: Inteligencia viva T-70: Orgenes de la mente humana
T-18: Epidemias T-71: Retos de la agricultura
T-19: Los orgenes de la humanidad * T-72: Origen y evolucin del universo
T-20: La su erficie terrestre T-73: El sida
T-21: Acstica musical T-74: Taller y laboratorio
T-75: El futuro de la energa (I)
T-23: deas del infinito T-76: El futuro de la energa (II)
T-24: Agua T-77: El universo matemgico
T-25: Las defensas del organismo de Martin Gardner
T-26: El clima T-78: Inteligencia animal
T-27: El color T-79: Comprender el cncer
T-28: La consciencia * T-80: Grandes ideas de la fsica
T-29: A travs del microscopio T-81: Epigentica
T-30: Dinosaurios
( ) Disponible solo en formato digital
T-31: Fenmenos cunticos *
T-32: La conducta de los primates
T-33: Presente y futuro del cosmos
T-34: Semiconductores
y superconductores
T-35: Biodiversidad
T-36: La informacin
T-37: Civilizaciones antiguas
T-38: Nueva gentica
T-39: Los cinco sentidos
T-40: Einstein
T-41: Ciencia medieval
T-42: El corazn
T-43: Fronteras de la fsica
T-44: Evolucin humana
T-45: Cambio climtico
T-46: Memoria y aprendizaje
T-47: Estrellas y galaxias
T-48: Virus y bacterias
T-49: Desarrollo del cerebro,
desarrollo de la mente
T-50: Newton
T-51: El tiempo *
T-52: El origen de la vida *
T-53: Planetas
T-54: Darwin
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