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Leishmaniose Visceral Americana

INTRODUO
Doena causada por parasitos do complexo Leishmania donovani na frica, sia,
Europa e nas Amricas.
Na ndia conhecida como Calazar (doena negra) e febre Dum-Dum.
Na regio do Mediterrneo chamada leishmaniose visceral infantil e na Amrica
Latina, leishmaniose visceral americana ou calazar neotropical.
A doena crnica, grave, de alta letalidade se no tratada.
Cerca de 90% dos casos mundiais esto concentrados na ndia, Bangladesh, Nepal,
Sudo e Brasil.
Fatores de risco: desnutrio, uso de drogas imunossupressoras e a co-infeco
com HIV.

HISTRICO
A primeira observao dos parasitos que causavam o Calazar ocorreu na ndia por
Cunningham em 1885.
Em 1903, o agente etiolgico foi descrito quase simultaneamente por William
Leishman e Charles Donovan.

AGENTE ETIOLGICO
Do complexo Leishmania donovani que inclui 3 espcies:
L.( L.) donovani
L.( L.) infantum ou chagasi
L.( L.) chagas

IMPORTNCIA
Doena infecciosa sistmica, de evoluo crnica.
Caracterizada por febre irregular de intensidade mdia e de longa durao,
esplenomegalia, hepatomegalia, acompanhada dos sinais biolgicos de
anemia, leucopenia, trombocitopenia, hipergamaglobulinemia e
hipoalbuminemia.
A linfoadenopatia perifrica comum em alguns focos da doena.
O emagrecimento, o edema e o estado de debilidade progressiva contribuem
para a caquexia e o bito, se o paciente no for submetido ao tratamento
especfico.
H pessoas que se apresentam assintomticas diante da infeco.
Outro aspecto relevante a associao de casos ao uso de drogas injetveis,
devido ao hbito de compartilhar seringas e agulhas descartveis.

BIOLOGIA
CICLO BIOLGICO
No hospedeiro vertebrado, as formas amastgotas de L. chagasi so
encontradas parasitando clulas do sistema mononuclear fagocitrio,
principalmente macrfagos.
No homem, localizam-se em rgos linfides, como medula ssea,
bao, fgado e linfonodos.
 Pode envolver tambm: rins, placas de Peyer, pulmes e a pele.
Raramente as amastgotas podem ser encontradas no sangue, no interior de
leuccitos, ris, placenta e timo.
No hospedeiro invertebrado, Lutzomyia longipalpis, so encontradas no
intestino mdio e anterior nas formas paramastgota, promastgota e
promastgota metacclica.
Ver ciclo biolgico captulo 7

MECANISMOS DE TRANSMISSO
Pela picada da fmea de Lutzomyia longipalpis
As formas promastgotas metacclicas movimentam-se livremente na
probscida do vetor e so inoculadas durante o repasto sangneo.
Outros mecanismos:
- Uso de drogas injetveis
- Transfuso sangnea
- Transmisso congnita
- Acidentes de laboratrio

RELAO HOSPEDEIRO-PARASITO
IMUNIDADE
Na infeco por Leishmania sabe-se que a multiplicao dos parasitos
dentro dos macrfagos depende de mecanismos imune regulatrios
como:
- capacidade da clula de prevenir a apoptose
- estimular o complexo maior de histocompatibilidade classe II (MHCII)
- modular a expresso de citoquinas do prprio macrfago e sua ao
sobre os linfcitos T.
A estimulao da produo de fator de formao de colnia de
granulcitos e macrfagos parece ser um dos mecanismos de controle
da apoptose.
A leishmaniose visceral caracterizada pela incapacidade do
macrfago em destruir as amastigotas.
A produo de anticorpos, principalmente IgG, muito elevada.
No entanto, como a ativao de linfcitos B policlonal, a maioria das
imunoglobulinas so inespecficas.
O curso da infeco dependente, ainda, da capacidade do hospedeiro
em estabelecer uma resposta imune mediada por clulas.
Indivduos assintomticos ou ps-tratamento apresentam resposta
celular do tipo hipersensibilidade tardia, positiva para antgenos do
parasito, o teste de Montenegro.
Aps a teraputica especifica, os nveis de anticorpos caem
drasticamente.

PATOGENIA
Na infeco por Leishmania chagasi, o local da inoculao dos parasitos
normalmente passa desapercebido.
 O processo pode evoluir para a cura espontnea ou, a partir da pele, ocorrer a
migrao dos parasitos, principalmente para os linfonodos, seguida da
migrao para as vsceras. Nelas, os parasitos induzem uma infiltrao focal
ou difusa de macrfagos no-parasitados, alm de infiltrado de linfcitos e
clulas plasmticas, com focos de plasmacitognese.

Alteraes esplnicas
Ocorre hiperplasia e hipertrofia das clulas do SMF.
Os macrfagos e as clulas plasmticas podem ser observados
densamente parasitados, na polpa branca e vermelha.
Na polpa branca, o parasitismo menos freqente e h diminuio da
populao de clulas em reas T dependentes.
Ao corte, percebe-se reas de infarto. E na cpsula, reas de
inflamao.

Alteraes hepticas
Hepatomegalia
Ocorre hiperplasia e hipertrofia das clulas de kupffer.
Presena freqente de infiltrado difuso de clulas plasmticas e
linfcitos.
Deposio de material hialino, PAS positivo, no espao de Disse e
espessamento reticular e reas de fibrose intralobular.
Hiperplasia regenerativa nodular difusa tem sido relatada em casos de
associao HIV/Leishmania
Os baixos nveis de albumina associados a fatores vasculares locais
podem levar formao de edema dos membros inferiores.

Alteraes no tecido hemocitopotico

A medula ssea encontrada, geralmente, com hiperplasia e
densamente parasitada.
Durante as fases + adiantadas da infeco, ocorre desregulao da
hematopoese, caracterizada pela diminuio da produo celular, com
reflexo no quadro hematolgico em perodos sucessivos:
1. hiperplasia no setor histiocitrio
2. hipoplasia no setor formador de sangue
3. aplasia
Anemia, cujos mecanismos envolvidos so: destruio dos eritrcitos
no bao, a fagocitose e a hemlise.
freqente a ausncia de eosinfilos e basfilos.
reduzida a presena de neutrfilos
A contagem absoluta de linfcitos e moncitos baixa, porem em
termos percentuais alta.
As plaquetas tambm esto diminudas
Verifica-se plasmocitose

Alteraes renais
 Presena de imunocomplexos circulantes
Ocorre glomerolonefrite proliferativa e nefrite intersticial, em muitos
casos.
Espessamento da membrana basal e proliferao das clulas
mesangiais.
A deposio de imunocomplexos, alm do complemento e fibrinognio,
na matriz mesangial determina um quadro de glomerulonefrite
mesangiopro-liferativa.
A perda de albumina na urina - albuminria ocorre em cerca de 50%
dos pacientes no Brasil
Elevados nveis de creatinina, uria e hematuria so vistos nos casos
terminais.

Alteraes dos linfonodos

Encontram-se freqentemente aumentados
Ocorre reatividade nos centros germinativos dos folculos linfides,
reflexo do aumento na celularidade perifolicular.
Na zona paracortical h depleo de clulas T e presena de
plasmcitos e macrfagos parasitados.

Alteraes pulmonares
Ocorre freqentemente pneumonite intersticial com o espessamento
dos septos pulmonares, devido tumefao endotelial e proliferao
das clulas septais, de linfcitos e clulas plasmticas.
As amastigotas so raras ou ausentes.
Principal sintoma: tosse seca
O paciente pode desenvolver broncopneumonia

Alteraes no aparelho digestivo

Freqentemente ocorre excessiva proliferao de clulas do SMF,
especialmente no jejuno e leo, com presena de amastgotas.
Ocorre edema e alongamento das vilosidades, sem ocorrncia de
alteraes na arquitetura da mucosa e dos vasos sanguneos.

Alteraes cutneas
Pode ocorrer descamao e queda de cabelos.
Os parasitos podem ser encontrados na pele normal.

Quadro Clnico
A doena pode ter desenvolvimento abrupto ou gradual.
Sinais sistmicos tpicos:
- febre intermitente
- palidez de mucosas
- esplenomegalias e hepatomegalias
- progressivo emagrecimento
- enfraquecimento geral do hospedeiro
 Na fase aguda da doena so queixas freqentes:
- a tosse no-produtiva
- diarria
- dor abdominal

Progressivamente, no curso da doena, o paciente pode apresentar:

- anemia
- epistaxes
- hemorragia gengival
- edema
- ictercia
- ascite
- anorexia
- desnutrio

As hemorragias digestivas e a ictercia so indicadoras de gravidade.

Forma assintomtica
Sintomatologias pouco especficas:
- febre baixa recorrente
- Tosse seca
- Diarria
- Sudorese
- Prostrao
-Cura espontnea

Ou mantm o parasito, sem nenhuma evoluo clnica

O equilbrio apresentado por estes pacientes pode ser rompido por:
- desnutrio
- estado imunossuprimido, como a AIDS
- uso de frmacos ps-transplante

Aparentemente esta ruptura induzida pela quebra da barreira

funcional dos linfonodos acompanhada de aumento da prostaglandina
E e baixa na produo de IL10.

Forma aguda
Perodo inicial da doena
Observam-se:
- palidez de mucosas
- febre alta
- hepatoesplenomegalia discretas

Os pacientes apresentam altos ttulos de IgG

Forma sintomtica crnica ou Calazar clssico

 Forma de evoluo prolongada, tambm chamada perodo de estado.
Caracterizada por febre irregular e associada ao contnuo agravamento
dos sintomas.
O emagrecimento progressivo e conduz o paciente para desnutrio
protico-calrica e caquexia acentuada.
A hepatoesplenomegalia associada ascite determinam o aumento do
abdome.
comum: edema generalizado, dispnia, cefalia, dores musculares,
perturbaes digestivas, epistaxes e retardo da puberdade.
As infeces bacterianas so especialmente importantes na
determinao do bito. So infeces comuns:
- pneumonia e broncopneumonia
- tuberculose
- diarria e disenteria
- otite mdia, gengivite, estomatite e cancrum oris
- infeces concomitantes por Plasmodium ou Schistosoma.

Leishmaniose Drmica Ps-Calazar

Manifestao cutnea da leishmaniose causada pela Leishmania
donovani, que ocorre aps a tratamento da forma visceral.
Mais freqente em pacientes na ndia e no Sudo.
Aparecimento de reas com hipopigmentao, ppulas ou mculas e, s
vezes, ndulos, principalmente na face, tronco e membros.
A medula e vsceras em geral so negativas e no h febre e outros
sintomas de envolvimento visceral.
O tratamento muito prolongado.

DIAGNSTICO
Baseia-se nos sinais e sintomas clnicos, em parmetros epidemiolgicos, e
na grande produo de anticorpos.
A confirmao ainda realizada pelo encontro do parasito em amostras
biolgicas de tecidos do paciente.

Diagnstico Clnico
Baseia-se nos sinais e sintomas apresentados pelos pacientes
associados histria de residncia em rea endmica.

Diagnstico Laboratorial
Pesquisa do parasito
- observao direta do parasito em preparaes de material obtido de
aspirado de medula ssea, bao, fgado e linfonodo, atravs de
esfregaos em lmina de vidro.
- quando obtidos por bipsia, podem ser elaborados cortes histolgicos
de fragmentos de rgos para a pesquisa.
- a pesquisa de DNA em amostras clnicas atravs da reao em cadeia
da polimerase, PCR, tem sido avaliada em diferentes centros para o
 diagnstico de leishmaniose visceral, com base na alta sensibilidade e
especificidade da tcnica.

Mtodos Imunolgicos
Uma caracterstica clnica imunolgica marcante do calazar a
hipergamaglobulinemia, decorrente da expanso policlonal de linfcito
B, que caracteriza a resposta especfica, atravs da produo de
imunoglobulinas G.
Os altos nveis de anticorpos produzidos pelos pacientes permitem a
aplicao de uma variedade de tcnicas sorolgicas para o diagnstico.

REAO DE IMUNOFLUORESCNCIA INDIRETA (RIFI)

- utiliza como antgeno formas promastgotas fixadas em lmina.
- sensibilidade alta
- mas oferece reaes cruzadas com outros tripanossomatdeos.
- o teste mais usado.

ENSAIO IMUNOENZIMTICO (ELISA)

- permite a realizao de grande nmero de exames em curto espao de
tempo.
- os antgenos usados so solveis e o teste altamente sensvel.
- mostra reaes cruzadas com outros tripanossomatdeos, devido os
antgenos serem lisados de formas promastgotas.
- a soluo seria usar antgenos purificados e recombinantes.

REAO DE FIXAO DO COMPLEMENTO (RFC)

- foi muito utilizado para diagnstico
- o antgeno empregado heterlogo e obtido de extrato alcolico de
Mycobacterium (BCG).
- sensibilidade relativamente baixa
- as reaes cruzadas so encontradas em ttulos muito baixos, sendo,
portanto, o teste mais especfico.

TESTE RPIDO IMUNOCROMATOGRFICO (TRALD; RICH)

- com base em imunocromatografia de papel, onde se utiliza o antgeno
recombinante (rk39), fixado no papel.
- este antgeno reconhece anticorpos especficos anti-Leishmania, do
complexo donovani.
- mtodo sensvel, especfico e de rpida execuo
- ainda em avaliao

TRATAMENTO
Quimioterapia tratamento especfico
No Brasil, a droga de escolha o Glucantime, que de distribuio gratuita
na rede de sade pblica.
Recomenda-se a dose de 20 mg de Sb5+ kg/dia, por via endovenosa ou
intramuscular, durante 20 dias e, no mximo, por 40 dias.
 Em caso de recidiva recomendado um segundo tratamento, em tempo
mais prolongado antes de utilizar esquemas teraputicos alternativos.
Neste caso: desoxicolato de sdio de anfotericina B e suas formulaes
lipossomais, as pentamidinas e os imunomoduladores so as drogas
indicadas, com a recomendao de uso sob regime hospitalar.
Aspectos de critrios de cura:
- curva trmica normal
- reduo da hepatoesplenomegalia
- melhora nos parmetros hematolgicos
- retorno normalidade nas alteraes proticas sricas
- reduo dos ttulos de anticorpos
a cura completa com a negativao do parasitismo
nova droga: Miltefosine, originalmente desenvolvido para o tratamento de
cncer.

Imunoquimioterapia
Alto custo
Futuras perspectivas no tratamento da leishmaniose visceral envolvem o uso
de citocinas recombinantes humanas, como o HGM-CSF (fator estimulador
de colnias) e a rHIL-12 ( antagonista da IL-10), como adjuvantes na
quimioterapia.

Tratamento inespecfico
Medidas paralelas que visam corrigir as manifestaes clnicas prprias
da doena, como anemia, desnutrio, fenmenos hemorrgicos... e dar
soluo oportuna s infeces secundrias e/ou concomitantes.

EPIDEMIOLOGIA
Distribuio geogrfica
A leishmaniose visceral uma doena prpria de zonas rurais, sendo
endmica em 62 pases localizados em regies tropicais e subtropicais da
sia, Oriente Mdio, frica, Amrica do Sul e Amrica Central.
Ocorre nos pases situados no mar Mediterrneo, sul da Europa e norte da
frica.
Mais de 90% dos casos de leishmaniose visceral ocorre na ndia,
Bangladesh, Nepal, Sudo e Brasil.
Os principais focos conhecidos esto localizados nas regies semi-ridas que
ocupam a maior parte do Nordeste e parte do Sudeste do Brasil.
Nestas reas, a transmisso ocorre nos sops de serra ou vales.
No Nordeste, tambm ocorre transmisso em reas relativamente midas,
margeando os rios.
A Leishmania do complexo donovani apresenta 2 tipos epidemiolgicos
clssicos: antroponose e zoonose, de acordo com a presena ou ausncia de
reservatrio animal.
No Brasil, estabeleceu-se a importncia epidemiolgica da Lutzomyia
longipalpis como vetor; e do co domstico e da raposa como fonte de
infeco e manuteno da doena.
 Atualmente, j ocorre em condies absolutamente urbanas.

Vetor
A Lutzomyia longipalpis a espcies mais importante.
No Brasil, no Estado do Mato Grosso do Sul, o Lutzomyia cruzi foi
apontado como possvel transmissor da leishmaniose visceral local.
Os flebotomneos peridomiciliares atuam principalmente no incio da
noite, dentro ou fora das casas.

Reservatrios
As raposas so reservatrios silvestres primitivos.
Outras espcies de mamferos j foram encontradas parasitadas como:
gamb, rato domstico, ces ...

A doena humana
Nos ltimos 10 anos a mdia anual de casos foi de 3.156 com a incidncia de
2 casos para cada 100.000 habitantes. O nmero real pode ser muito maior.
mais freqente em crianas menores de 10 anos.
considerada infeco oportunista em portadores do vrus HIV.
A superposio das reas de distribuio destas 2 doenas pode determinar
mudanas no perfil epidemiolgico da transmisso. Sua exposio ao inseto
vetor pode determinar a transmisso homem a homem.

PROFILAXIA E CONTROLE
Tem como base a trade:
Diagnstico e tratamento dos doentes
Eliminao dos ces com sorologia positiva
Combate s formas adultas do inseto vetor

Melhoria das condies scio-econmicas

OUTRAS MEDIDAS
A possibilidade da aplicao de uma vacina eficaz contra a leishmaniose canina
dever se constituir em eficiente meio de controle.

LEISHMANIOSE VISCERAL CANINA CALAZAR CANINO

mais prevalente do que o humano
Principal elo domestico na cadeia de transmisso da doena
Os ces so altamente suscetveis infeco por Leishmania chagasi.
Os animais infectados so includos em 2 categorias clnicas:
Assintomticos:
- a presena da infeco determinada pela resposta sorolgica positiva na
pesquisa de anticorpos e por vezes, pela deteco do parasito em
levantamentos epidemiolgicos ou na clnica, decorrente de diagnstico
diferencial para outras parasitoses ou exames pr-operatrios.
- so ces normais, saudveis e ativos.
 Sintomticos
- principais manifestaes clnicas: descamao da pele, perda de apetite e
peso, alopecia com espessamento localizado na extremidade da orelha, que
pode se estender.
- os nveis de anticorpos so medianos
- emagrecimento progressivo e linfoadenopatia generalizada
- crescimento das unhas anormal
- comprometimento ocular, muitas vezes associado dermatite facial como
ceratoconjuntivite e opacificao das crneas.
- edema de patas, paresia das patas posteriores, ascite, epistaxes,
hemorragias gastrointestinais, diarria, onicogrifose e lceras de decbito.
- perda de plos
- anemia do tipo normocrnico
- leses renais
- caquexia
- bito

Diagnstico
Considera-se a origem epidemiolgica do co e o conjunto de sintomas
apresentados.
O diagnstico parasitolgico mtodo aliado importante.
Podem ser usadas tambm tcnicas de imuno-histoqumica de tecidos e
reao de cadeia da polimerase.
Mtodos sorolgicos

Tratamento
Sob a tica da Sade Pblica, o tratamento invivel dentre muitas razoes, o
custo e o volume de animais a ser envolvido no processo.
A literatura tem atribudo a ineficincia do tratamento e as recadas ao grau
de comprometimento renal dos animais.
Mas estudos apontam para tempos melhores para os animais, porm os
imunoterpicos ainda no esto disponveis.

Profilaxia e controle
Medidas de proteo do ambiente onde vivem os animais, atravs de
inseticidas residuais.
Uso de coleiras impregnadas com inseticidas
Banhos peridicos
Uso de produtos pour on com base inseticidas e/ou repelentes
A vacinao ser sem dvida a forma mais eficaz.