ESENCIA

ADRENOLEUCODISTROFIA

Es una alteracin cromosmica ligada a X, por tanto afecta con mayor

frecuencia de hombres por la falla en su nico cromosoma X a diferencia de
las mujeres que ocurre, pero en menor frecuencia

El gen Mutado es el ABCD1, gen que muta y provoca la formacin

disfuncional de la protena ALD y por tanto no es capaz de degradar los
cidos grasos de cadena muy larga

Esta protena enzimtica alterada se encuentra dentro del peroxisoma y le

impide degradar estos cidos grasos de cadena muy larga haciendo que se
acumule en clulas sanguneas, endocrinas y clulas productoras de mielina.

Esta acumulacin anormal de s cidos grasos provoca efectos txicos y

dainos provocando alteraciones como insuficiencia adrenal,
desmielinizacin cerebral y adrenomieloneuropatia.

adrrnal insuficiencia

disemelinizacion cerebral

adrenomieloneuropatia

http://www.medscape.com/viewarticle/590158

ampliar lo de peroximsma

http://www.x-ald.nl/clinica-y-diagnostico/datos-sobre-adrenoleucodistrofia-
ligada-al-x/

https://youtu.be/QoTEB3kDWY8
Definicin

La Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD) es un grave trastorno progresivo,

gentico que afecta a las glndulas suprarrenales, la mdula espinal y la sustancia blanca
del sistema nervioso. Se describi por primera vez en 1923 y ha sido conocida como la
enfermedad de Schilder y leucodistrofia sudanoflica. En 1970, se introdujo el nombre
adrenoleucodistrofia; Adreno se refiere a las glndulas suprarrenales; Leuco se refiere a
la sustancia blanca del cerebro, y distrofia significa crecimiento o desarrollo anormal. No
existe ninguna relacin con la adrenoleucodistrofia neonatal, que pertenece a las
enfermedades de la biognesis peroxisomal del espectro Zellweger.

Bioquimica

Hay de almacenamiento de lpidos de cadena muy larga por defecto metablico hereditario
de las enzimas necesarias especficas en los peroximas para procesar cidos grasos de
cadena muy larga, por tanto se acumulan.

por el que un defecto en un resultado de enzimas especficas en la acumulacin de cidos

grasos de cadena muy larga (VLCFA) en todos los tejidos del cuerpo. Estos VLCFA son
perjudiciales para las clulas y tejidos. Por razones que an no han sido resueltas cerebro, la
mdula espinal, los testculos y las glndulas suprarrenales se ven afectados principalmente.
En el sistema nervioso central la acumulacin de VLCFA finalmente destruye la vaina de
mielina que rodea los nervios causando problemas neurolgicos. VLCFA son txicos para
las clulas de la glndula suprarrenal y su mal funcionamiento causa la enfermedad de
Addison (insuficiencia suprarrenal).
Figura 1: los cidos grasos de cadena muy larga que se acumulan en ALD se producen
principalmente en las clulas de la elongacin de los cidos grasos de cadena larga. Para
mantener el balance justo en acidos grasos de cadena muy larga la homeostasis, las
cantidades en exceso de cidos grasos han de ser degradado. VLCFA slo puede ser
degradado en los peroxisomas. Todas las clulas del cuerpo, a excepcin de las clulas
rojas de la sangre, tienen peroxisomas. ALD es causada por mutaciones en el gen ABCD1
que produce la protena ALD (ALDP). ALDP actua como un transportador de acidos grasos
de cadena muy larga desde el citosol en el peroxisoma. Una deficiencia en ALDP bloquea
este transporte, lo que resulta en la degradacin alterada de estos acidos y una posterior
acumulacin en clulas, tejidos y rganos. Las enzimas que son necesarias para la
descomposicin de AGCML estn presentes dentro de los peroxisomas, pero el AGCML
no pueden llegar a ellos.

Epidemiologia

ALD se produce en todo el mundo y no se limita a ciertos grupos tnicos. La incidencia

global de ALD es aproximadamente 1 de cada 14.000 recin nacidos.

Genetica

ALD es un trastorno ligado al cromosoma X, lo que significa que el gen ALD (ABCD1) se
encuentra en el cromosoma X. Los hombres tienen un cromosoma X y uno Y-cromosoma
(XY; Figura 2). Cuando el padre es el portador del gen ALD afectado, no hay otro
cromosoma X para la proteccin; por lo tanto, tendr la ALD. Las mujeres tienen dos
cromosomas X (XX; Figura 2). Las mujeres que llevan el gen defectuoso se denominan
portadoras. En el pasado se crea que slo un pequeo porcentaje de portadores desarrollaba
sntomas clnicos. Ahora est claro que eso no es verdad (vase ms abajo y la pgina de
presentacin clnica). Los sntomas clnicos en las mujeres son algo ms suaves que en
hombres. Pero el 80% de las mujeres con ALD desarrollan sntomas clnicos. Las mujeres
portadoras deben ser consideradas como pacientes de ALD (mujeres con ALD). La
explicacin ms probable para las mujeres con ALD para desarrollar una forma ms leve de
la enfermedad es la presencia de una copia normal del gen ABCD1 en el otro cromosoma
X. En las mujeres, en cada celda de uno de los cromosomas X se inactiva. Este es un
proceso aleatorio a travs de todas las clulas del cuerpo. Se cree que la presencia en los
tejidos y rganos de las clulas que expresan la copia sana del gen ABCD1 protege a las
mujeres con ALD de desarrollo de la variante de cerebro (ALD cerebral).

Figura 2: (Izquierda) Si una mujer es portadora de ALD tiene las siguientes posibles
resultados con cada embarazo: cuando el nio tiene una chica, existe una probabilidad del
50% que la hija es un portador para la ALD y un 50% de probabilidad de que la hija no se
ve afectada . En caso de que el Bebe es un nio, hay un 50% de probabilidad de que el hijo
tiene ALD y un 50% de probabilidad de que no se ver afectado. (Derecha) Para un
trastorno ligado al cromosoma X, tales como la ALD, si un hombre afectado tiene hijos,
todos sus hijos no sern afectados por la enfermedad (siempre pasa su cromosoma Y a su
hijo). Pero todas sus hijas sern portadoras (siempre pasa su nico (afectados) cromosoma
X a su hija).

Desarrolo Clinico
Los pacientes con ALD son pre-sintomtica en el momento del nacimiento. A pesar de
todos los bebs que nacen con ALD tienen una mutacin en el gen ABCD1, el curso clnico
individual de cada paciente sigue siendo totalmente impredecible, incluso entre los
miembros de la misma familia con igual mutacin.

La insuficiencia suprarrenal (o incluso una amenaza para la vida crisis de

Addison) pueden ser el sntoma de presentacin de ALD en nios y hombres, aos o
incluso dcadas antes de la aparicin de los sntomas neurolgicos. Un estudio
sobre los nios neurolgicamente pre-sintomticos con ALD mostr que el 80% de
estos nios ya haba alteracin de la funcin adrenal en el momento del diagnstico
de la ALD.
ALD cerebral (niez, adolescentes y adultos): Los sntomas de ALD cerebral son,
en general, rpidamente progresiva. Un paciente varn recin nacido tiene un riesgo
del 35-40% de desarrollar ALD cerebral infantil entre las edades de 4 y 10 aos,
pero nunca antes de la edad de 3 aos. Por lo general, los nios afectados
inicialmente tienen problemas de comportamiento o dficits de aprendizaje,
frecuentemente diagnosticados como trastorno por dficit de atencin o
hiperactividad, lo que puede retrasar el diagnstico de la ALD. A medida que la
enfermedad avanza, los dficits neurolgicos se hacen ms evidentes, que incluyen
discapacidad auditiva, disminucin de la agudeza visual, tetraparesia espstica,
ataxia cerebelosa y convulsiones. Esta etapa es extremadamente rpida y
devastadora. Los nios afectados pueden perder la capacidad de comprender el
lenguaje y caminar en pocas semanas. Con el tiempo, los pacientes estn postrados
en cama, ciegos, incapaces de hablar o responder, lo que requiere cuidados de
enfermera a tiempo completo y la alimentacin por sonda nasogstrica o
gastrostoma. Por lo general, la muerte se produce de 2 a 4 aos despus de la
aparicin de los sntomas iniciales, o si tiene unos buenos cuidados los pacientes
pueden permanecer en este estado vegetativo aparente durante varios aos. La
disminucin neurolgica rpida de los pacientes con ALD cerebral est asociada
con una reaccin inflamatoria en la sustancia blanca cerebral, que se asemeja a, pero
puede ser distinguido de lo que ocurre en la esclerosis mltiple. La reaccin
inflamatoria cerebral puede ser visualizada utilizando imgenes de resonancia
magntica (MRI) despus de la administracin de gadolinio, que delimita las zonas
en que se ha producido una ruptura de la barrera hematoenceflica. ALD cerebral
tambin puede ocurrir en la edad adulta. En pacientes adultos la presentacin y la
progresin de ALD cerebral es similar, con cambios de comportamiento y / o
sntomas psiquitricos. Los adultos que desarrollan ALD cerebral a menudo ya
tienen signos de AMN y la insuficiencia suprarrenal.
Adrenomieloneuropata (AMN): Prcticamente todos los pacientes de sexo
masculino con ALD que llegan a la edad adulta desarrollan AMN, normalmente
entre los 20-30 aos de edad. Los sntomas se limitan a la mdula espinal y los
nervios perifricos. Inicialmente, la discapacidad neurolgica es lentamente
progresiva. El diagnstico de la AMN rara vez se hace durante los primeros 3-5
aos de sntomas clnicos, a menos que se han identificado otros casos de ALD en la
misma familia. AMN varones desarrollan rigidez progresiva y debilidad de las
piernas, deterioro de la sensacin de vibracin en los miembros inferiores,
alteraciones del esfnter y la impotencia. Todos los sntomas son progresivos
 durante dcadas. Un estudio retrospectivo revel que los pacientes AMN tienen un
alto riesgo de desarrollar la forma desmielinizante cerebral de la enfermedad. El
pronstico de estos pacientes es tan pobre como en pacientes ALD cerebral.
Aproximadamente el 70% de los pacientes que presentan insuficiencia AMN y / o
signos de insuficiencia testicular suprarrenal. Los pacientes AMN con frecuencia
tienen escasamente poblado el cuero cabelludo ,a menudo se desarrolla durante la
adolescencia. Pueden mostrar esta calvicie durante sus veinte aos. Los hombres
con AMN tambin pueden desarrollar ALD cerebral. El riesgo exacto no se conoce
y la iniciacin de ALD cerebral no se puede predecir. El riesgo de desarrollar ALD
cerebral secundario a AMN se estima que es al menos 20% en un perodo de 10
aos.
Las mujeres con ALD: Como en muchas enfermedades ligadas al cromosoma X,
se asumi originalmente que las mujeres portadoras permanecen asintomticos. Sin
embargo, en un estudio reciente se ha demostrado que ms de 80% de las mujeres
con ALD desarrollan sntomas despus de la edad de 60 aos. El texto completo de
este estudio se puede consultar y descargar (en formato pdf). En general, la
aparicin de los sntomas neurolgicos se produce a una edad ms tarda que en los
varones con AMN; tpicamente entre 40 a 50 aos de edad. Discapacidad motora y
la progresin de la enfermedad suelen ser menos graves, pero algunas mujeres con
ALD estn tan severamente afectada por los pacientes masculinos con ALD. Es
importante sealar que AMN en mujeres con ALD se diagnostica a menudo como la
esclerosis mltiple. Tanto la insuficiencia adrenal y ALD cerebral son muy raros,
menos de 1%, respectivamente.

Test

ALD / AMN se diagnostica mediante un simple anlisis de sangre, que es analizada por la
cantidad de cidos grasos de cadena muy larga. Esta prueba es precisa en los hombres. Sin
embargo, en aproximadamente el 20% de las mujeres con ALD la prueba VLCFA muestra
resultados normales y por lo tanto da un falso negativo. Un anlisis de sangre basado en
el ADN est disponible. Esta prueba permite la identificacin precisa de los portadores
mediante pruebas genticas, y si es normal puede asegurar que una mujer no es un
portadora. Las pruebas de diagnstico, deteccin de portadores y el diagnstico prenatal
estn disponibles.

Test Neonatal

Un mtodo de cribado neonatal se ha desarrollado. Es capaz de detectar los VLFAC (como

C26: 0-lisoPC) en gotas de sangre. En 2014, el Estado de Nueva York comenz el cribado
neonatal para la ALD. En 2015, los Pases Bajos ampli su programa de cribado neonatal
de 17 a 31 condiciones, incluyendo la ALD. En febrero de 2016, la ALD se aadi a los
Estados Unidos por recomendacin del Grupo Proyeccin Uniforme (RUSP). El
diagnstico precoz de la ALD es la clave para salvar vidas, ya que el cribado neonatal
permite la monitorizacin prospectiva y la intervencin temprana.

Investigacin
Una amplia investigacin sobre la ALD se est haciendo en todo el mundo. En 1993, el gen
para la ALD se identific a travs de los esfuerzos combinados de los Dres. Patrick
Aubourg y Jean-Louis Mandel en Francia y el Dr. Hugo Moser en los EE.UU., lo que ha
abierto nuevas puertas para su posterior estudio. Las actividades de investigacin se centran
en muchos aspectos, para responder a preguntas fundamentales, como: Cmo influye la
acumulacin de acidos grasos de cadena muy larga en la prdida de la mielina; Por qu
un paciente desarrolla ALD cerebral mientras que otro (que puede incluso ser el hermano
del paciente) desarrolla AMN a una edad ms tarde?, As como la bsqueda de una cura
definitiva para la ALD.

Tratamiento

No existe una terapia curativa general para la ALD.

La mayora de pacientes varones desarrollan insuficiencia suprarrenal. La

insuficiencia suprarrenal a menudo es la primera manifestacin de la ALD: 80% de
los nios neurolgicamente pre-sintomticos con ALD ya haba alteracin de la
funcin adrenal a la edad de 4 aos. Para estos pacientes, la terapia de reemplazo de
esteroides suprarrenales es obligatoria, y puede salvar vidas, pero no tiene ningn
efecto sobre los sntomas neurolgicos.
Para AMN, que afecta al 85% de todos los pacientes con ALD (hombres y mujeres
combinados), ninguna terapia curativa est disponible.
Debido a que AGCML son txicos para la mielina, las glndulas suprarrenales y los
testculos, se hicieron varios intentos para disminuir las concentraciones plasmticas
de AGCML. La restriccin diettica de la ingesta AGCML solo no tiene ningn
efecto sobre los niveles plasmticos de VLCFA.
AGCML se sintetizan principalmente a travs de la cadena de elongacin de los
cidos grasos ms cortos. La adicin de cidos grasos mono-insaturados al medio de
cultivo de los fibroblastos ALD reduce las concentraciones VLCFA, probablemente
por inhibicin competitiva del sistema de alargamiento endgena de cidos grasos
saturados. Esto form la base de una terapia diettica. La administracin oral de
cido oleico en forma de triglicridos (GTO), y cido ercico en forma de
triglicridos (GTE) normaliz los niveles de VLCFAen plasma pasado un mes en la
mayora de los pacientes con ALD. La combinacin de GTO y GTE en una
proporcin de 4: 1 lleg a ser conocido como aceite de Lorenzo, un homenaje a
Lorenzo Odone, el primer paciente tratado con la mezcla. El aceite de Lorenzo se
pensaba que era una gran promesa. Sin embargo, varios estudios abiertos han
demostrado que el aceite no pudo mejorar la funcin neurolgica o endocrina o que
podra detener la progresin de la enfermedad.
La lovastatina: Se demostr que tiene un efecto sobre VLCFA. Este hallazgo, sin
embargo, podra no ser reproducido por otros. Experimentos posteriores mostraron
que las estatinas no tuvieron efecto sobre el cerebro y niveles suprarrenales VLCFA
en ratones ALD, e incluso la acumulacin causada de VLCFA en estos tejidos.
Debido a estos resultados contradictorios, un ensayo clnico controlado con placebo,
aleatorizado, doble ciego para probar el efecto de la lovastatina como una terapia de
reduccin de AGCML de ALD se ha realizado en el Centro Mdico Acadmico de
 Amsterdam. Los resultados y conclusiones que fueron publicados en el New
England Journal of Medicine demuestran que el tratamiento con lovastatina en una
pequea disminucin en el plasma acidos grasos de cadena muy larga, pero no tiene
ningn efecto sobre los niveles de estos en las clulas sanguneas rojas y blancas.
En la bsqueda de compuestos que pueden reducir los niveles de VLCFA,
bezafibrato, un frmaco utilizado para el tratamiento de la hiperlipidemia, fue
identificado como un agente AGCML del colesterol. Los experimentos en los
fibroblastos mostraron que bezafibrato redujo los niveles de AGCML inhibiendo
directamente la actividad de la elongasa ELOVL1 VLCFA-especfico. Un estudio
piloto abierto se realiz para evaluar el efecto del bezafibrato en la acumulacin de
AGCML en las clulas de sangre de pacientes AMN. Desafortunadamente,
bezafibrato no logr disminuir los niveles de estos acidos en las clulas de sangre de
pacientes ALD. Lo ms probable es que esto se debi a su incapacidad para
alcanzar niveles adecuados de los medicamentos en los pacientes.
En los nios y adolescentes con las primeras etapas del ALD cerebral, el trasplante
alognico de clulas madre hematopoyticas (HSCT) puede detener la progresin de
la desmielinizacin cerebral en ALD siempre que el procedimiento se realiza en una
etapa muy temprana de la enfermedad. La eficacia del trasplante se basa en la
renovacin de las clulas de la microgla del cerebro ALDP deficientes por las
clulas microgliales normales que se originan en las clulas madre de mdula sea
del donante.
Terapia gnica: Se prev que en un futuro no muy lejano, el trasplante de clulas
hematopoyticas autlogas que han sido genticamente corregido con un vector
lentiviral antes de volver a la infusin podra llegar a ser una opcin teraputica
normalizada, en base a los resultados muy alentadores reportados en la dos primeros
pacientes tratados en ensayos clnicos.