VALIDACION DE

PROCESOS EN LA
INDUSTRIA
FARMACUTICA
 Mdulos de Capacitacin en
Buenas Prcticas de Manufactura

Validacin*

*Original en ingls (Traduccin al Espaol por el Programa de Medicamentos Esenciales y Tecnologa

OPS/OMS, HSP/HSE - Oficina Regional de la OMS para la Regin de las Amricas)
 Validacin

Introduccin
Tres principios bsicos
de la Garanta de Calidad:
Calidad, inocuidad, efectividad
No se puede inspeccionar la calidad solo en el
producto
Los procesos deben estar bajo control
 Validacin
Definicin de Validacin de la
OMS
El acto documentado de probar que
cualquier procedimiento, proceso,
equipo, material, actividad, o
sistema conduce realmente a los
resultados esperados.
 Validacin
Las pautas de BPM de la OMS establecen que:
Los estudios de validacin son una parte esencial de la
buena prctica de manufactura y deberan ser realizados
de acuerdo con protocolos predefinidos.
Informe escrito y conclusin
Procedimientos y procesos
 Validacin
Calificacin o validacin?

Un sistema debe ser calificado para operar en un proceso

validado (El sistema es el equipo o conjunto completo de
equipos necesario(s) para conducir un proceso especfico. )

Calificar un sistema y/o equipo Vs. Validar un proceso

Un sistema debe ser calificado para operar en un proceso
validado. La Calificacin es parte de la validacin. Uds.
calificarn un sistema (los sistemas incluyen autoclave,
liofilizador, rea limpia y tratamiento de agua).

Calificacin versus validacin, por ejemplo. Ud. califica un

autoclave, mientras que Ud. valida un proceso de
esterilizacin
 Validacin
El trabajo de calificacin y validacin requiere:
Colaboracin de expertos (tales como

farmacuticos, tecnlogos, metrlogos, analistas

qumicos, microbilogos, ingenieros, expertos en

Un Plan Maestro
GC, validacin etc.. ) de Validacin
ayuda al
Presupuesto (cronogramas rigurosos recursos,
fabricante y a la
personal especializado que puede ser inspectora

subcontratado)

Planificacin meticulosa y cuidadosa

 SELECCIN DE LA ESTRATEGIA DE VALIDACIN

Validacin Validacin Validacin

Retrospectiva Concurrente Prospectiva

Revalidacin
 Estrategias de Validacin
Prospectiva
Se efecta durante la etapa de desarrollo mediante un anlisis de
riesgos del proceso de produccin, que se descompone en pasos
individuales; stos se evalan entonces a la luz de la experiencia para
determinar si podran conducir a situaciones crticas.
Siempre que es posible se identifican las situaciones crticas, se evala
el riesgo, se investigan las causas posibles y se determina la
probabilidad de que sucedan y su magnitud, se trazan los planes del
ensayo y se fijan las prioridades. A continuacin se efectan y se
evalan los ensayos, y se hace una valoracin general.
Si los resultados son aceptables al final, el proceso es satisfactorio.
Los procesos insatisfactorios se tienen que modificar y mejorar hasta
que una nueva validacin demuestre su carcter satisfactorio. Esta
forma de validacin es esencial para limitar el riesgo de errores que se
producen a escala de produccin, por ejemplo, en la preparacin de
productos inyectables.
 Estrategias de Validacin
Concurrente Coincidente
Se lleva a cabo durante la produccin normal. Este mtodo
slo es eficaz si en la etapa de desarrollo se han entendido
apropiadamente los aspectos fundamentales del proceso.
Los primeros tres lotes de escala de produccin se deben
vigilar del modo ms completo ms que sea posible1. La
evaluacin de los resultados de esa vigilancia determina el
carcter y las especificaciones de las pruebas subsiguientes
durante el proceso y finales.
Durante un periodo apropiado de la vida del producto se debe
efectuar la validacin coincidente combinada con un anlisis
de tendencias que incluya la estabilidad.
_____

1 En ocasiones se denomina validacin prospectiva a esta vigilancia cuidadosa de los primeros tres lotes de
produccin.
 Estrategias de Validacin
Retrospectiva
Supone el examen de la experiencia relativa a la produccin,
partiendo del supuesto de que la composicin, los
procedimientos y el equipo no han cambiado; a continuacin se
evalan esa experiencia y los resultados de las pruebas en el
curso del proceso y de control final.
Se analizan las dificultades y los fallos de la produccin
registrados a fin de d terminar los lmites de los parmetros del
proceso. Se puede llevar acabo un anlisis de tendencias para
determinar el grado en que los parmetros del proceso se hallan
dentro del intervalo admisible.
No es una medida de garanta de la calidad por s misma, de
manera que nunca debe aplicarse a procesos o productos
nuevos.
 Estrategias de Validacin
Retrospectiva
Se puede considerar nicamente en circunstancias
especiales, por ejemplo, cuando en una empresa se
introducen por vez primera los requisitos de validacin. En
ese caso, la validacin retrospectiva puede ser til para
establecer las prioridades del programa de validacin.
Si la validacin retrospectiva arroja resultados positivos, ello
indica que el proceso no necesita atencin inmediata y puede
validarse de conformidad con el calendario normal.
En el caso de los comprimidos que se han reparado en celdas
individuales sensibles a la presin, y con equipo cualificado,
la validacin retrospectiva 'es la prueba ms completa del
proceso global de fabricacin de esta forma farmacutica. Por
el contrario, no debe aplicarse en la fabricacin de productos
estriles.
 Estrategias de Validacin
Revalidacin
La revalidacin se necesita para tener la seguridad de que los
cambios en el proceso o en el ambiente en que transcurre
ste, sean o no intencionales, no perjudican las
caractersticas del proceso ni la calidad del producto.

La revalidacin se puede dividir en dos categoras generales:

La revalidacin despus de cualquier cambio que repercuta en la
calidad del producto.
La revalidacin peridica que se efecta a intervalos programados.
 Estrategias de Validacin
Revalidacin
Evaluacin documentada; debe incluir:
resultados histricos a partir de
indicadores de calidad
cambios en los productos
cambios en el proceso
cambios en el requerimiento externo
(regulaciones o normas)
otros
ETAPAS EN LA VALIDACIN
 Validacin
CD, CI, CO y CD
Disear requerimientos del usuario o del proceso

Instalar calificacin de la instalacin

Operar calificacin de la operacin

Validar calificacin de desempeo y validacin de

los procesos

Revisar peridicamente (+ control de los cambios)

 Definiciones

Calificacin de Diseo (DQ):

Verificacin documentada de que el diseo

propuesto para las facilidades, equipo o
sistemas es adecuado para el propsito
intencionado.
CALIFICACION DE DISEO
CALIFICACION DE DISEO DE FACILIDADES
(IF)

Fcil limpieza, espacio, condiciones ambientales,

condiciones de iluminacin, no deben constituir riesgo para
la calidad del producto, no deben permitir la contaminacin
cruzada, requerimientos de corriente elctrica, piso
resistente a la traccin, sistema de extraccin localizado,
etc.
 PERSONAL
CALIFICACION DE DISEO
CALIFICACION DE DISEO DE
ESTRUCTURA ORGANIZACIONAL

Perfiles de cargo
Manual de funciones
Diseo del puesto de
trabajo
 Definiciones

Calificacin de Instalacin (IQ):

Establecer por evidencia objetiva que todos los

aspectos claves del equipo de proceso y la
instalacin de sistemas auxiliares cumplen con las
especificaciones aprobadas del fabricante, y las
recomendaciones del abastecedor del equipo son
consideradas de manera apropiada.
 CALIFICACION DE INSTALACION

CALIFICACION DE EQUIPOS
Corriente elctrica?
rea de seguridad?
Conexiones para alimentacin
neumtica?
rea de fabricacin?
Sistema de apoyo para CIP?
Calibracin de instrumentos de
medicin?
Funcionamiento de sistemas de
alarma?
 CALIFICACION DE INSTALACION

CALIFICACION DE FACILIDADES (IF)

Se permite la fcil limpieza?
El sistema de ventilacin est adecuadamente
instalado?
Iluminacin adecuada?
Funcionamiento con cortes de energa?
Funcionamiento del sistema de extraccin
localizada?
.

Programas de mantenimiento, limpieza y

calibracin.
 PERSONAL DE INSTALACION
CALIFICACION

CALIFICACION DE ESTRUCTURA
ORGANIZACIONAL (PERSONAL)

Entrenamiento
Capacitacin
Motivacin
Salud ocupacional
 Definiciones
Calificacin Operacional (OQ):

Establecer por medio de evidencia

objetiva los lmites de control de proceso y

los niveles de accin que resultan en un

producto que cumpla con todos los

requerimientos predeterminados.
 CALIFICACION OPERACIONAL
CALIFICACION DE EQUIPOS
Cantidades mnima y mxima de operacin.
Mezclado de materiales de elevada densidad.
Velocidades extremas de operacin.
Funcionamiento de alarmas en situaciones crticas.
Velocidades alta y baja de alimentacin.

Variables respuestas
Comportamiento de mezcla
Mezclar dos materiales

Programas de calibracin y mantenimiento

.
 INSTALACIONES
CALIFICACION OPERACIONAL

CALIFICACION DE FACILIDADES (IF)

Diferenciales de presin?
Tiempo de recuperacin de la
calidad del aire despus de la
limpieza?
Tiempo de reposo despus
de una campaa
 PERSONAL OPERACIONAL
CALIFICACION
CALIFICACION DE ESTRUCTURA
ORGANIZACIONAL (PERSONAL):

Programa de capacitacin y
entrenamiento
Programa de salud
ocupacional
Programa de motivacin
CALIFICACION DE DESEMPEO

Calificacin de Desempeo (PQ CD):

Verificacin documentada de que el equipo y los sistemas

auxiliares, al conectarlos, pueden ejecutar efectiva y
reproduciblemente basado en las especificaciones y
mtodo de proceso aprobado.

Es el establecimiento de la estabilidad del proceso a

largo plazo - tambin conocida como calificacin de
desempeo (PQ).
Calificacin de Desempeo
(PQ)
Los estudios deben repetirse suficientes veces para asegurar que
los resultados sean significativos y consistentes.
Los datos de proceso y de producto se deben analizar para
determinar cual es el rango normal de variacin para el proceso.
Conocer la variacin normal del proceso es importante para
determinar si est operando en un estado de control y si es capaz
de producir el resultado especfico de manera consistente
 Calificacin de Desempeo (PQ)
Consideraciones importantes
Parmetros de producto y proceso y procedimientos establecidos en
OQ
Aceptabilidad del producto
Aseguramiento de la capacidad de proceso tal como se establece en
OQ
Repetibilidad del proceso, estabilidad del proceso a largo plazo
Validacin
CD CI CO CD

Entrenamiento
Calibracin Certificacin

Control de los
Proceso de BPM
cambios
bajo control
Revisar
peridicamente
EL PLAN MAESTRO DE
VALIDACIN
Validacin
Plan Maestro de Validacin
Solamente una recomendacin
Cubre la poltica y las necesidades de validacin del
fabricante
Proporciona informacin sobre la organizacin de
la validacin
Debera describir:
por qu?
qu? por quin?
dnde? cmo?
cundo?
Validacin PLAN MAESTRO
El PMV
Identifica los tems de validacin (productos, procesos,
sistemas)
Define la naturaleza y extensin esperada de los ensayos
Resume los procedimientos de ensayo y los protocolos
Documento resumen
Acuerdo con la gerencia
Validacin PLAN MAESTRO
El PMV ayuda a: El PMV:
Gerencia (comprender la Permite una visin
necesidad del programa y a general del
los recursos necesarios) proyecto completo
de validacin
Lderes del Proyecto y
Miembros del Equipo de Enumera los tems
a ser validados con
Validacin (conocer sus el cronograma de
tareas y responsabilidades) planificacin como
su centro
Inspectores de BPM Es como un mapa
(comprender el enfoque de
validacin por el fabricante,
su organizacin y
administracin).
Validacin PLAN MAESTRO
La Introduccin al PMV
Poltica de validacin
Alcance del proyecto
Ubicacin y tiempo (incluyendo prioridades)
Procedimientos de validacin
Estndares
VALIDACIN PLAN MAESTRO
El PMV debera contener:
Referencias cruzadas a los
documentos (POEs, Descripciones de
instrucciones de trabajo,
planta (dnde
procedimientos de calibracin,
farmacopeas). validar)
Consideraciones especficas del procesos (cules)
proceso (esterilizacin por calor
seco o irradiacin) productos
Caractersticas especficas
brevemente resumidas Atributos del personal
Lista de Validacin (Qu validar)
instalaciones fsicas, sistemas y pericia y capacitacin
equipos
procesos (ej: Llenado asptico) Criterios de aceptacin
productos claves
Validacin PLAN MAESTRO
El PMV debera contener : Tambin debe contener control de
Formatos para los protocolos y
otros documentos
los cambios de :
Lista de los POEs relevantes
(Cmo) REGISTROS para el mantenimiento del control
Planificacin y cronograma de cambios
(Cundo)
Ubicacin (Dnde)
Poltica y procedimiento
Estimado de los requerimientos
de personal (Quin)
Un plan de tiempo del proyecto Evaluacin de los riesgos
(Cundo)
Anexos Autorizacin

Fallas en documentar apropiadamente

los cambios al sistema significan
invalidacin del proceso
ACTIVIDADES DE VALIDACION
Actividades de validacin que deben estar contenidas en el PMV:
Cada actividad de validacin, por ej: validacin de procesos de
produccin
Revalidacin: para determinar si los cambios en los procesos no
afectan las caractersticas del mismo y por ende la calidad del
producto.
Validacin de nuevos ciclos de proceso
Proyectos de validacin grandes tienen PMVs separados, por ej:
De los sistemas de purificacin de Agua, de filtracin de Aires.
Incluyen eventos razonables no esperados, por ej: fallas en la
electricidad, cada y recuperacin de los sistemas, fallas en la
prueba de integridad de los filtros.
 Validacin PLAN MAESTRO
El PMV debera establecer quin es el responsable de:
Preparar el PMV
Los protocolos y POEs
Trabajo de validacin
Preparacin y control de los documentos
Aprobacin/autorizacin de los protocolos y informes en todas las
etapas del proceso de validacin
Sistema de rastreo
Necesidades de capacitacin en apoyo a la validacin
Validacin
Cambios que requieren revalidacin
Cambios de Software; Controladores
Cambios de sitio; Cambios operacionales
Cambios de las fuentes de material
Cambios en el proceso
Cambios significativos en el equipo
Cambios en las reas de produccin
Cambios en los sistemas de apoyo
PLAN MAESTRO DE Validacin
RESUMEN DE SU CONTENIDO
En resumen, un PMV debera contener al menos:
Poltica de validacin
Estructura organizativa
Resumen de las instalaciones fsicas, sistemas,
equipos, procesos a ser validados
Formatos de la documentacin para los protocolos e
informes
Planificacin y cronogramas
Control de los cambios
Requerimientos de capacitacin
PROGRAMA DE
VALIDACIN
Programa de Validaciones
Qu?
Quin?
Cundo?
Dnde?
Cmo validar?
 PROGRAMA DE VALIDACION
EJEMPLO DE PRIORIDADES EN UN PROGRAMA DE VALIDACIN DEL PROCESO

Tipo de proceso Requisitos de validacin

Nuevo Cada proceso nuevo se debe validar antes-de
aprobarlo para la produccin ordinaria
Existente Hay que validar todos los procesos que afecten a
Procesos ideados para esterilizar un producto la esterilidad y el ambiente de fabricacin; lo ms
importante es la etapa de esterilizacin
Obtencin de productos no estriles Comprimidos y cpsulas de dosis bajas que
contengan sustancias muy activas: validacin del
mezclado y la granulacin en relacin con la
uniformidad del contenido
Otros comprimidos y cpsulas: validacin de la
etapa de formacin de los comprimidos y llenado
de las cpsulas en relacin con la uniformidad de
la masa

Fuente: Cuadro 1- PRCTICAS ADECUADAS DE FABRICACIN: DIRECTRICES SOBRE LA VALIDACIN DE LOS PROCESOS DE FABRICACIN
INFORME 34 DE LA OMS.
 Programa de Validaciones
PROGRAMACION EN EL TIEMPO
PROYECTO RESPONSABLES RECURSOS
m1 m2 m3 m4 m5 m6 m7 m8 m9

ESTRATEGIAS DE CONTROL
 QU VALIDAR?

Identificar todos los procesos

de elaboracin de formas
farmacuticas slidas que
realiza la empresa.
 QUIN VALIDA?

No existe un organigrama funcional nico

para llevar a cabo las validaciones en una
organizacin.
Se debe plantear de forma consensuada
entre los responsables.
 CUNDO VALIDAR?

Criterios de priorizacin:
Consideraciones de ndole farmacutica
Productos o sistemas nuevos
Productos o sistemas que no han sido
validados
Productos o sistemas validados
Consideraciones adicionales

Costo del producto

Nivel de ventas
Productos estrella
Frecuencia de produccin
Productos con problemas de reprocesos
Productos que requieren controles de
calidad costosos
Productos que presentan quejas o
reclamos
PROTOCOLO DE
VALIDACIN
Protocolo de Validacin:
Un documento escrito que indica cmo la validacin ser

conducida, incluyendo los parmetros de prueba, las

caractersticas del producto, equipo de fabricacin, y

puntos de decisin en lo que constituye un resultado de

prueba aceptable.
 DISEO DEL PROTOCOLO DE
VALIDACION
Deben definirse, entre otros, los siguientes aspectos:

Objetivo general
Responsables
Diseo experimental
Nmero de lotes a analizar
Variables crticas a evaluar
Nmero de muestras por lote
Cantidad de material por muestra
Intervalos de muestreo
Tratamiento estadstico de la informacin
Criterios de decisin
Programacin de actividades.
CONTENIDO DEL PROTOCOLO O INFORME DE
VALIDACIN
A continuacin se sugiere un esquema para el protocolo de validacin y el informe
correspondiente en relacin con un proceso particular:

Parte 1. Finalidad ( de la validacin) y requisitos previos.

Parte 2. Presentacin del proceso en su totalidad, incluidos los subprocesos,
diagrama de flujo, pasos cruciales / riesgos
Parte 3. Protocolo de validacin, aprobacin
Parte 4. Cualificacin de la instalacin, esquemas
Parte 5. Protocolo / informe de cualificacin
5.1 Subproceso
5.1.1 Finalidad
5.1.2 Mtodos / procedimiento, lista de mtodos de fabricacin, POC y
procedimientos por escrito, si corresponde
5.1.3 Procedimiento de muestreos y prueba, criterios de aceptacin (
descripcin detallada de los procedimientos establecidos o referencia
a stos, como se describe en las farmacopeas)
5.1.4 Notificacin
5.1.4.1 Calibracin del equipo de prueba usado en el proceso de produccin
5.1.4.2 Datos de prueba (en bruto)
5.1.4.3 Resultados (resumen)
5.1.5 Aprobacin y procedimiento de recualificacin
5.2 Subproceso 2 (igual que para el subproceso 1)
5.n Subproceso
Parte 6. Caractersticas del producto y datos de prueba de los lotes de validacin
Parte 7. Evaluacin, incluida la comparacin con los criterios de aceptacin y las
recomendaciones ( en especial, frecuencia de revalidacin / recualificacin)
Parte 8. Certificacin (aprobacin)
Parte 9. Si corresponde, preparacin de una versin abreviada del informe de
validacin para uso externo, por ejemplo, por el organismo de reglamentacin

El protocolo y el informe de validacin pueden incluir adems copias del informe

de estabilidad del producto o un resumen de ste, documentacin de la validacin
sobre limpieza y mtodos analticos.
PROTOCOLO DE VALIDACION

ACTIVIDADES A REALIZAR Y DISEO EXPERIMENTAL

Trabajar con 4 lotes, segn protocolo de operacin P-
XXX.
Suspender la operacin al cabo de X minutos.

Realizar muestreo en los puntos que se indican en la

figura adjunta. Tomar muestras por duplicado con ladrn
de muestra X, segn protocolo XXX.
Almacenar las muestras en frascos de toma de
muestras.
 PROTOCOLO DE VALIDACION

VARIABLE RESPUESTA

- Indice de mezcla
Analizar segn protocolo YYY-1.

- Densidad aparente
Analizar segn protocolo YYY-2
 PROTOCOLO DE VALIDACION

MANEJO DE DATOS
Trabajar con datos primarios. No descartar ningn dato
sin previa autorizacin del responsable de validaciones.
Clculo del ndice de mezcla.
Clculo de la densidad aparente. Indicar promedio y
DSR.
Comparar estadsticamente los resultados de densidad
aparente para los diferentes lotes utilizando la prueba de
ANOVA (segn procedimiento ZZZ). Nivel de confianza:
95%.
 PROTOCOLO DE VALIDACION

CRITERIOS DE DECISION

Indice de mezcla entre 0.8 1.2.

Densidad aparente entre 0.85 0.95
g/mL.
No detectar diferencia estadsticamente
significativa entre los valores de densidad
aparente correspondiente a los cuatro
lotes de ensayo.