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FEVEREIRO | 2015

PROTEINAS DE FASE AGUDA


Esse artigo objetiva realizar uma sntese sobre a cascata da resposta inflamatria aguda realizando
tambm uma clara abordagem sobre as principais proteinas plasmticas envolvidas nesse processo.

A reao de fase aguda constituida por uma uma lao de mastcitos e conseqente liberao de histami-
cascata complexa de alteraes fisiolgicas e metabli- na, e opsoninas que induzem a opsonizao de micror-
cas (resposta inflamatria) que se inicia imediatamente ganismos, facilitando a fagocitose.
aps uma injria tecidual, decorrente de uma infeco, Mediadores lipdicos: como tromboxanos, prosta-
reao alrgica ou imunolgica, trauma mecnico ou glandinas e leucotrienos que participam do processo de
trmico, neoplasia, isquemia ou procedimento cirrgico. vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular.
A resposta inflamatria (inflamao) ocorre com o
intuito de promover proteo aos tecidos, restringindo os Em alguns casos, o processo inflamatrio agudo no
danos no local da infeco/injria ou podendo ter efeitos completamente resolvido, levando inflamao crni-
deletrios quando ocorrer de forma exacerbada. O dano ca, como o caso de doenas auto-imunes ou infeces
tecidual ou endotelial promove uma resposta local, causadas por microrganismos que conseguem evadir da
desencadeando vasodilatao e aumento da permeabili- resposta imune. Esse tipo de inflamao acontece
dade vascular, com extravasamento de leuccitos para quando macrfagos e clulas T so constantemente
os sitios inflamados (inicialmente neutrfilos e em fases ativados, levando ao seu acmulo nos stios da leso e
mais tardias moncitos e linfcitos). Vrios mediadores significativo dano tecidual. As citocinas liberadas pelos
participam ativamente da resposta inflamatria: macrfagos cronicamente ativados, estimulam a prolife-
Citocinas: so protenas de baixo peso molecular rao de fibroblastos, levando ao aumento da produo
produzidas por diferentes tipos celulares do sistema de colgeno que culmina na fibrose, caracterstica das
imune, cuja produo desencadeada quando as inflamaes crnicas.
clulas so ativadas por diferentes estmulos como agen- Entre as inmeras manifestaes sistmicas da
tes infecciosos, tumores ou estresse. Elas atuam na reao de fase aguda est a alterao nas concentra-
comunicao entre as clulas, promovendo a induo ou es de vrias protenas plasmticas, que so denomina-
regulao da resposta imune. As Citocinas romovem das de "protenas de fase aguda". Elas so definidas
efeitos locais, tais como induo da expresso de mol- como protenas de produo heptica que aumentam ou
culas de adeso e de quimiocinas, facilitando a migrao diminuem a sua concentrao em pelo menos % nos
de leuccitos e de efeitos sistmicos como a induo de primeiros dias aps o dano tecidual. As protenas que
protenas de fase aguda, levando a presena de febre, apresentam elevao de seus valores sricos, como a
uma resposta para promover um meio timo de funciona- protena C reativa, substncia amilide A, haptoglobina e
mento de enzimas e a estabilizao de membranas o fibrinognio, so denominadas de protenas de fase
celulares. H indisposio e sonolncia processos que aguda positivas, enquanto as que apresentam reduo
reduzem o consumo energtico do organismo. destes valores, como a albumina, transferrina e a TTR
Quimiocinas: realizam quimiotaxia de leuccitos. As (pr-albumina), so denominadas de protenas de fase
quimiocinas so pequenos polipeptdeos que fazem aguda negativas. A produo destas protenas est sob
parte de um subgrupo de citocinas. Elas controlam a a regulao de um grande nmero de citocinas : Interleu-
cinas (IL-6, IL-1, IL-11), TNF, TGF, -interferon, Fator de
adeso, quimiotaxia e ativao de vrios tipos de leucci-
Crescimento Epidermal e Fator Inibidor de Leucemia (LIF).
tos e desempenham papel fundamental na resposta
inflamatria, recrutando clulas inflamatrias para o local A ocorrncia de diferentes condies fisiopatolgicas
da leso. Tambm controlam e atuam em diversos pode implicar em diferentes perfis de liberao de citoci-
processos biolgicos como hematopoiese, angiognese nas, com conseqente diferentes padres de elevao
e metstase de tumores. de protenas de fase aguda. O reconhecimento destes
Enzimas plasmticas: como bradicinina e fibrino- diferentes padres pode proporcionar aos clnicos uma
peptdeos, aumentam a permeabilidade vascular. importante ferramenta para auxiliar o diagnstico e o
acompanhamento das enfermidades inflamatrias.
Plasminina: degrada cogulos em produtos quimio-
tticos e ativa protenas do sistema complemento e seus As dosagens sricas das protenas de fase aguda,
derivados, como anafilotoxinas, que induzem a degranu- denominadas tambm de "provas de atividade inflamat-

*Este material tem carter meramente informativo. No deve ser utilizado para realizar autodiagnstico ou automedicao.
Em caso de dvidas, consulte seu mdico.

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ria", tm sido empregadas amplamente para o diagnsti- uma rpida elevao dos seus nveis, j observados a
co e acompanhamento de condies clnicas inflamat- partir de horas, atingindo um pico aps horas, que
rias, como infeces e doenas auto-imunes. Esta utiliza- pode chegar a vezes os valores basais. A meia vida
o foi incrementada nas ltimas dcadas com a evolu- curta ( a horas), o que a faz aproximar-se do concei-
o metodolgica e hoje tcnicas quantitativas, como a to de uma prova de fase aguda "ideal", e a torna muito
nefelometria e a turbidimetria, apresentam um ganho atraente para o acompanhamento de processos inflama-
significativo na sensibilidade, substitundo as tcnicas de trios agudos.
aglutinao, que apresentavam resultados apenas de Pelo fato de apresentar elevaes mais significativas
forma qualitativa ou semi-quantitativa. nas infeces bacterianas (atingindo comumente valores
Classicamente as protenas de fase aguda, tm sido superiores a mg/L) do que nas infeces virais, este
utilizadas com as seguintes finalidades: teste tem sido amplamente utilizado na prtica clnica
com a finalidade de decidir-se sobre o incio de uma
Discriminar entre enfermidades inflamatrias e no antibioticoterapia em um quadro infeccioso (se bacteria-
inflamatrias. na ou viral) ainda no totalmente esclarecida. A literatura
Discriminar condies clnicas de natureza inflamat- mostra inmeros estudos da dosagem de PCR por mto-
ria que costumam apresentar distintos perfis de dos quantitativos na distino de meningite bacteriana x
alteraes de provas de fase aguda, e cuja distino meningite viral, pneumonia bacteriana x pneumonia viral
clnica comumente no fcil: infeco viral x infec- e artrite sptica x artrite reativa, com resultados que
o bacteriana; infeco x atividade de doena auto-- confirmam a sua eficcia. A PCR considerada tambm
imune; infeco x rejeio de transplante. um bom indicador de infeco bacteriana em pacientes
de risco, nos quais a avaliao clnica de uma infeco
Avaliar a extenso e atividade da inflamao e moni- difcil de ser feita, como em recm nascidos e pacientes
torizar o curso da doena e a resposta a intervenes com LES (Lupus Eritematoso Sistmico) em atividade,
teraputicas. entre outros.
Alm destas finalidades clssicas, nas ltimas dca- Nos ps-operatrios a persistncia de nveis elevados
das, com a disponibilidade de metodologias mais sens- de PCR ou a sua elevao secundria pode ser um
veis e o reconhecimento do papel fisiopatognico do indicador de complicaes. Na clnica obsttrica a
processo inflamatrio em algumas outras condies, presena de nveis elevados de PCR em uma rotura de
estas protenas de fase aguda tem sido utilizadas com membrana amnitica, sugere infeco incipiente e
outras finalidades como na avaliao de risco cardiovas- constitui-se em indicao de antibiticoterapia.
cular e no diagnstico precoce de disfuno renal. Em
seguida ser realizada uma abordagem dos principais Valores discretamente elevados de PCR so observa-
biomarcadores de atividade inflamatria que apresentam dos na obesidade, tabagismo, diabetes, uremia, hiper-
as maiores relevncias na clnica mdica. tenso arterial, inatividade fsica, uso de anticoncepcio-
nais orais, distrbios do sono, lcool, fadiga crnica,
PCR- PROTEINA C REATIVA depresso, envelhecimento, doena periodontal, entre
outras situaes.
A PCR uma proteina sintetizada pelo fgado, consti-
tuida por cadeias polipeptidicas identicas e peso mole- A PCR possui papel importante na aterognese por
cular de KD sendo um dos marcadores de fase ser um marcador de ativao endotelial e indutor de
aguda mais sensveis e utilizados para a inflamao. Sua leso vascular relacionada inflamao, em especial em
funo ligar-se a patgenos e clulas lesadas e/ou placas de ateroma. Pode ser utilizada como preditor de
apoptticas e iniciar sua eliminao por meio da ativao coronariopatias (angina e infarto do miocrdio) e AVC
do sistema complemento e de fagcitos (C 1q e Fc). Essas Acidente Vascular Cerebral, por acelerar o processo de
ligaes e atraes celulares permitem consider-la aterosclerose. A denominao de PCR hipersensvel, ou
como uma opsonina. Tambm atua regulando a extenso ultrassensvel, diz respeito a mtodos que podem detec-
e a intensidade da reao inflamatria. A PCR um cons- tar valores mais baixos do que os limites dos mtodos
tituinte normal do soro humano, onde em condies usuais, ou seja, exames mais sensveis, que j identifi-
normais, mantm concentraes inferiores a mg/L. quem alteraes inflamatrias em pacientes aparente-
mente saudveis ou com fatores de risco conhecidos,
Na vigncia de um estmulo inflamatrio apresenta permitindo estimar o risco cardiovascular.

*Este material tem carter meramente informativo. No deve ser utilizado para realizar autodiagnstico ou automedicao.
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ALFA GLICOPROTEINA CIDA Por ser uma medida indireta, a determinao da VHS
apresenta muitos interferentes: outras protenas e subs-
A glicoproteina cida (oromucide) a principal tncias no relacionadas inflamao, o tamanho,
constituinte do grupo das mucoprotenas, sendo nmero e forma das hemcias e tambm nas caractersti-
composta por uma cadeia polipeptdica contendo cas das prprias protenas de fase aguda responsveis
aminocidos, peso molecular de KD, possuindo alta pelo fenmeno. O fato de terem uma meia vida relativa-
porcentagem de carboidratos e resduos de cido mente longa, e que essas protenas podem ser "consumi-
silico, com elevada carga negativa e solubilidade em das" durante o processo patolgico, afasta este mtodo
gua. sintetizada no fgado, porm granulcitos e do conceito de "prova de atividade inflamatria ideal" e o
moncitos podem contribuir para sua elevao no torna pouco til para o acompanhamento de enfermida-
plasma em condies de sepsis. des agudas, como sepsis, pneumonia ou meningite
Durante a fase aguda inflamatria, ela sofre mudana bacteriana.
do padro de glicosilao, o que altera sua funo biol-
gica. Ela tem atividade tanto pr como anti-inflamatria. FIBRINOGNIO
Dentre suas funes esto a inibio da resposta quimio-
ttica e da produo de superxidos por neutrfilos, a O fibrinognio uma das protenas predominantes no
inibio da agregao plaquetria e a induo da libera- plasma que desempenha papel fundamental na hemos-
o de citocinas de moncitos (IL-1, IL-6, IL-12, TNF-, tasia sendo um dos componentes que mais afeta o VHS.
IL-1Ra e receptor de TNF- solvel).
Nas reaes inflamatrias, tem provvel papel no reparo
tecidual e na cicatrizao.Trata-se de uma glicoproteina
A glicoproteina cida possui um perfil cintico sintetizada no fgado, peso molecular KD, meia vida
intermedirio entre o fibrinognio e a PCR, elevando-se de a dias, precursora do cogulo de fibrina. Uma vez
horas aps a injria e permanecendo por a dias, formada a fibrina, estimula a adeso, a disperso e a
com um aumento de a vezes os seus nveis sricos na proliferao de clulas endoteliais.
vigncia de um estmulo inflamatrio. A dosagem da
glicoprotena utilizada principalmente no diagnstico e Valores aumentados ocorrem em processos inflama-
acompanhamento clnico de doenas inflamatrias, trios agudos ou crnicos, sndrome nefrtica, traumas,
como febre reumtica (onde para alguns autores seria o ps-operatrios, stress, neoplasias, gravidez, uso de
melhor marcador para acompanhar a atividade de uma contraceptivos orais, terapia com estrgenos e
endocardite), artrite reumatide, espondiloartropatias, andrgenos.Cronicamente, o aumento do fibrinognio
LES, Polimiosite/Dermatomiosite. Nveis diminuidos tem sido reconhecido como um fator de risco para o
podem ocorrer na desnutrio, sndrome nefrtica, desenvolvimento de tromboembolismo arterial.
terapia com estrgenos e na enteropatia perdedora de Valores diminuidos ocorrem na afibrinogenemia/
proteinas.Atualmente indicada a substituio da dosa- hipofibrinogenemia hereditria, coagulao intravascular
gem da mucoproteina pela glicoproteina cida devido e doenas hepticas.
maior especificidade e reprodutilibildade.
HAPTOGLOBINA
VHS- VELOCIDADE DE HEMOSSEDIMENTAO
A haptoglobina sintetizada nos hepatcitos e clulas
A VHS no representa a dosagem de uma substncia do sistema retculo endotelial e sua funo servir de
especfica. Ela o resultado das alteraes nas concen- ligante para a hemoglobina livre- esse complexo remo-
traes de vrias protenas plasmticas, que devido a vido do plasma pelos macrfagos, sendo a hemoglobina
sua assimetria interferem na constante dieltrica do catabolisada pelo sistema monoctico fagocitrio.
plasma, dissipando as cargas das superfcies das hem- Quando a capacidade de ligao da hemoglobina
cias, favorecendo a formao de "rouleaux" destas haptoglobina exceder, ocorrer a hemoglonria, devido
clulas e aumentando a sua velocidade de sedimenta- passagem da hemoglobina pelos glomrulos renais. o
o. A protena mais importante neste processo o marcador mais sensvel de hemlise cujos nveis esto
fibrinognio, uma protena de fase aguda, cuja concen- diminuidos nas hemoglobinopatias, anemia megaloblsti-
trao aumenta em at a vezes nos processos ca e anemia induzida por drogas.
inflamatrios agudos. As imunoglobulinas so outras
protenas que interferem neste fenmeno, tendo impor- Aumento da concentrao de haptoglobina ocorre
tncia nos processos inflamatrios crnicos. como uma reao de fase aguda (como queimaduras e
sndrome nefrtica). Frequentemente, a haptoglobina
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est aumentada em processos inflamatrios e de destrui- produo pode desempenhar papel relevante na
o tissular e em neoplasias. Em tumores renais, tambm progresso da AR, principalmente pela induo de
pode atingir nveis muito elevados Uma resposta de fase enzimas que degradam a matriz extracelular. O controle
aguda pode ser confirmada e monitorizada atravs de da resposta de fase aguda e a resoluo da inflamao,
outros ensaios, como a protena C-reativa. no s no que tange a funo da SAA, requerem inibio
de fatores de transcrio e transduo, formao de
antagonistas ou falsos receptores, liberao de citocinas
anti-inflamatrias e de glicocorticides pelo organismo,
para que se mantenha a homeostase. Infeces bacteria-
nas ou virais induzem uma elevao por vezes dramtica
da sntese de SAA e se a infeco se atenua ou o
tratamento teraputico oferece bons resultadps, isso logo
se manifesta numa rpida diminuio na concentrao
dessa proteina. J na inflamao crnica, a produo
aumentada de SAA, associada menor degradao,
gera depsito tecidual e pode evoluir para amiloidose
sistmica do subtipo AA.

INTERLEUCINA (IL-)
A Interleucina- (IL-) uma proteina que atua como
uma citocina pr-inflamatria e uma miocina
anti-inflamatria sendo produzida pelas clulas do
sistema imune (clulas T e macrfagos) para estimular a
resposta imune durante a infeco e depois do trauma,
especialmente em queimaduras ou outros danos aos
tecidos.Ela possui ao multifuncional e pleiotrpica tais
SORO AMILIDE - A (SSA) como: proliferao e diferenciao de clulas B para
A SAA tambm uma pentraxina como a PCR e produo de anticorpos, atua em conjunto com o IL-
possui trs isoformas, porm somente duas delas so para induzir a proliferao de precursores hematopoiti-
protenas de fase aguda (SAA aguda) e a outra consti- cos, possui papel importante ao nvel do hipotlamo na
tutiva. O maior local de produo o fgado possuindo regulao da temperatura corporal, atua sobre as clulas
meia vida curta e caractersticas muito semelhantes s endoteliais induzindo a secreo de IL- e TNF. A
da PCR: baixos nveis basais, rpida resposta e grande dosagem da IL- til na avaliao de indivduos com
elevao (at vezes) como resposta a processos condies inflamatrias, tais como, lupus e outras desor-
inflamatrios infecciosos e no infecciosos. dens auto-imunes, artrite reumatide, leucemias (alguns
tipos), septcemia, diabetes e doenas cardiovasculares.
Tem funo de defesa, atuando na quimiotaxia de
neutrfilos, moncitos e linfcitos T; catalisa atividade da PROCALCITONINA:
fosfolipase A secretria, facilitando a ao da PCR; tem
funo reparadora tecidual, induzindo a formao de A Pr-Calcitonina (ProCT) um pro-peptdeo
metaloproteinases, colagenase e estromelisina. Como a (hormonalmente inativo), peso molecular de , KD,
PCR, tambm atua na opsonizao de clulas apoptti- precursor da calcitonina, produzido no fgado e em
cas, ligando-se especificamente fosfatidiletanolamina e moncitos (local de sntese em condies de resposta
ativando a via clssica do complemento. Os ligantes das inflamatria sistmica). Aps a injria tecidual apresenta
pentraxinas incluem lipdeos e polissacardeos microbia- uma rpida elevao (incio com a horas), atingindo
nos, componentes de matriz e antgenos nucleares um plateau aps horas. Em indivduos normais
expostos durante a morte celular. As principais citocinas encontrado em nveis baixos (< , ng/mL). Em infeces
envolvidas na induo da SAA aguda so a IL-, o TNF- virais apresenta pequenas elevaes geralmente, em
e a IL-. o marcador mais sensvel da inflamao aguda torno de , ng/mL. No entanto em infeces bacterianas
e correlaciona-se bem com atividade clnica em AR invasivas pode atingir valores at superiores a
(Artrite Reumatide). A estimulao crnica de sua ng/mL. Esta disparidade tem levado alguns autores a
considerar esta protena de fase aguda um "marcador
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ideal" para sepsis bacteriana. Vrios estudos tm eviden- melanoma maligno, tumores de linhagem germinativa,
ciado a utilidade deste marcador para a distino entre necrose heptica aguda e hemocromatose. Entretanto,
infeces bacterianas e virais em programas de urgncia nessas condies, raramente seus nveis se encontram
como marcador de prognstico em quadros septicmi- acima de . g/L.
cos. Em suma a dosagem da ProCT utl nas seguintes NGAL
condies:
Diagnstico de bacteremia e septicemia em adultos e A NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin)
crianas (incluindo recm-nascidos); um biomarcador precoce de insuficincia renal aguda
(IRA). Esta protena, de KD ligada covalentemente
Diagnstico de comprometimento renal na infeco uma gelatinase em neutrfilos, e se encontra expressa
do trato urinrio em crianas; em baixas concentraes em tecidos de indivduos
Diagnstico de infeco bacteriana em doentes normais (rins, traquia, pulmes, estmago e colo). Ela
neutropnicos; tipicamente pequena e caracterizada por sua habilidade
de ligar-se a molculas hidrofbicas, podendo exercer
Diagnstico, estratificao de risco e monitoramento atividade bacteriosttica.
de choque sptico;
Diagnstico da infeco sistmica secundria A expresso renal de NGAL eleva-se drasticamente
ps-cirurgia, e em ferimentos graves, queimaduras e quando h leso das clulas tubulares renais devido a
falncia mltipla de rgos; uma variedade de etiologias, sendo liberada tanto na
urina quanto no plasma. Sua concentrao aumenta em
Diagnstico diferencial da meningite bacteriana x um curto intervalo de tempo (cerca de duas horas do
viral; evento causador da leso ou a horas antes das
Diagnstico diferencial da pneumonia bacteriana x alteraes nos nveis sricos de creatinina), o que coloca
viral; esse marcador como o mais precoce e sensvel para
leses renais agudas.
Monitoramento da resposta teraputica terapia
antibacteriana. Estes achados motivaram a realizao de diversos
estudos clnicos para determinar o papel do NGAL como
FERRITINA biomarcador de IRA em diferentes condies. Nestes
A ferritina uma macromolcula de elevado peso estudos, os nveis de NGAL tanto na urina, como no
molecular (aproximadamente KD) encontrada em plasma, se mostraram como marcadores preditivos
todas as clulas, especialmente nas envolvidas na snte- precoces de IRA em diferentes condies: transplante
se e no metabolismo do ferro, onde atua como uma reser- renal, bypass cardiopulmonar, sndrome hemoltico--
va (hepatcitos e clulas reticuloendoteliais). A ferritina urmica e nefrite lpica.
tambm est presente no soro em quantidades diminu- Dr. Cludio Maciel
Coordenador do Departamento de Bioqumica
tas, refletindo as reservas de ferro em indivduos
normais. Referncias:
Uma nica molcula pode abrigar at tomos
de ferro, sendo que em condies normais, isso pode BILATE, A. M.; Temas de Reumatologia Clnica. Curso Bsico Atualizado de
Imunologia para o Reumatologista: inflamao, citocinas, protenas de fase
representar % do ferro total encontrado no corpo. Alm aguda e implicaes teraputica. ; ed. v..
disso, ela pode ser encontrada sob a forma de vrios
ismeros. A molcula no ligada ao ferro denominada A. Myron Johnson. Aminoacids, Peptides and Proteins. , M.D. Pag -.
apoferritina. TIETZ Textbook of CLINICAL CHEMISTRY and MOLECULAR DIAGNOSTICS.
Sua concentrao aumenta em resposta a infeces, Burtis, Ashwood, Bruns Fourth Edition .
traumatismos e inflamaes agudas. A elevao ocorre FONSECA, A. S. Provas de Atividade Inflamatria: como solicitar e como
nas a horas iniciais, com um pico no terceiro dia, e interpretar. Disponvel em: <http://www.centrodepatologia.com.br>. Acesso
se mantm por algumas semanas.Atualmente, alm da em de dez. de .
sua importncia na avaliao da cintica do ferro, a ferriti- http://www.mayomedicallaboratories.com. Acesso em de dez. de .
na tem sido utilizada com preditor de parto prematuro, de http://www.fleury.com.br. Acesso em de dez. de .
gravidade da sndrome do estresse respiratrio agudo,
trauma cranioenceflico e preditor de doenas cardio- http://labtestsonline.org/. Acesso em de dez. de .
vasculares, assim como a PCR. Pode estar elevada em
casos de leucemias agudas e crnicas, neuroblastoma,
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