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PROTEINAS DE FASE AGUDA
Esse artigo objetiva realizar uma sntese sobre a cascata da resposta inflamatria aguda realizando
tambm uma clara abordagem sobre as principais proteinas plasmticas envolvidas nesse processo.
A reao de fase aguda constituida por uma uma
cascata complexa de alteraes fisiolgicas e metabli-
cas (resposta inflamatria) que se inicia imediatamente
aps uma injria tecidual, decorrente de uma infeco,
reao alrgica ou imunolgica, trauma mecnico ou
trmico, neoplasia, isquemia ou procedimento cirrgico.
A resposta inflamatria (inflamao) ocorre com o
intuito de promover proteo aos tecidos, restringindo os
danos no local da infeco/injria ou podendo ter efeitos
deletrios quando ocorrer de forma exacerbada. O dano
tecidual ou endotelial promove uma resposta local,
desencadeando vasodilatao e aumento da permeabili-
dade vascular, com extravasamento de leuccitos para
os sitios inflamados (inicialmente neutrfilos e em fases
mais tardias moncitos e linfcitos). Vrios mediadores
participam ativamente da resposta inflamatria:
Citocinas: so protenas de baixo peso molecular
produzidas por diferentes tipos celulares do sistema
imune, cuja produo desencadeada quando as
clulas so ativadas por diferentes estmulos como agen-
tes infecciosos, tumores ou estresse. Elas atuam na
comunicao entre as clulas, promovendo a induo ou
regulao da resposta imune. As Citocinas romovem
efeitos locais, tais como induo da expresso de mol-
culas de adeso e de quimiocinas, facilitando a migrao
de leuccitos e de efeitos sistmicos como a induo de
protenas de fase aguda, levando a presena de febre,
uma resposta para promover um meio timo de funciona-
mento de enzimas e a estabilizao de membranas
celulares. H indisposio e sonolncia processos que
reduzem o consumo energtico do organismo.
Quimiocinas: realizam quimiotaxia de leuccitos. As
quimiocinas so pequenos polipeptdeos que fazem
parte de um subgrupo de citocinas. Elas controlam a
adeso, quimiotaxia e ativao de vrios tipos de leucci-
tos e desempenham papel fundamental na resposta
inflamatria, recrutando clulas inflamatrias para o local
da leso. Tambm controlam e atuam em diversos
processos biolgicos como hematopoiese, angiognese
e metstase de tumores.
Enzimas plasmticas: como bradicinina e fibrino-
peptdeos, aumentam a permeabilidade vascular.
Plasminina: degrada cogulos em produtos quimio-
tticos e ativa protenas do sistema complemento e seus
derivados, como anafilotoxinas, que induzem a degranu-
*Este material tem carter meramente informativo. No deve ser utilizado para realizar autodiagnstico ou automedicao.
Em caso de dvidas, consulte seu mdico.
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lao de mastcitos e conseqente liberao de histami-
na, e opsoninas que induzem a opsonizao de micror-
ganismos, facilitando a fagocitose.
Mediadores lipdicos: como tromboxanos, prosta-
glandinas e leucotrienos que participam do processo de
vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular.
Em alguns casos, o processo inflamatrio agudo no
completamente resolvido, levando inflamao crni-
ca, como o caso de doenas auto-imunes ou infeces
causadas por microrganismos que conseguem evadir da
resposta imune. Esse tipo de inflamao acontece
quando macrfagos e clulas T so constantemente
ativados, levando ao seu acmulo nos stios da leso e
significativo dano tecidual. As citocinas liberadas pelos
macrfagos cronicamente ativados, estimulam a prolife-
rao de fibroblastos, levando ao aumento da produo
de colgeno que culmina na fibrose, caracterstica das
inflamaes crnicas.
Entre as inmeras manifestaes sistmicas da
reao de fase aguda est a alterao nas concentra-
es de vrias protenas plasmticas, que so denomina-
das de "protenas de fase aguda". Elas so definidas
como protenas de produo heptica que aumentam ou
diminuem a sua concentrao em pelo menos % nos
primeiros dias aps o dano tecidual. As protenas que
apresentam elevao de seus valores sricos, como a
protena C reativa, substncia amilide A, haptoglobina e
o fibrinognio, so denominadas de protenas de fase
aguda positivas, enquanto as que apresentam reduo
destes valores, como a albumina, transferrina e a TTR
(pr-albumina), so denominadas de protenas de fase
aguda negativas. A produo destas protenas est sob
a regulao de um grande nmero de citocinas : Interleu-
cinas (IL-6, IL-1, IL-11), TNF, TGF, -interferon, Fator de
Crescimento Epidermal e Fator Inibidor de Leucemia (LIF).
A ocorrncia de diferentes condies fisiopatolgicas
pode implicar em diferentes perfis de liberao de citoci-
nas, com conseqente diferentes padres de elevao
de protenas de fase aguda. O reconhecimento destes
diferentes padres pode proporcionar aos clnicos uma
importante ferramenta para auxiliar o diagnstico e o
acompanhamento das enfermidades inflamatrias.
As dosagens sricas das protenas de fase aguda,
denominadas tambm de "provas de atividade inflamat-
/Laboratrio Humberto Abro
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ria", tm sido empregadas amplamente para o diagnsti-
co e acompanhamento de condies clnicas inflamat-
rias, como infeces e doenas auto-imunes. Esta utiliza-
o foi incrementada nas ltimas dcadas com a evolu-
o metodolgica e hoje tcnicas quantitativas, como a
nefelometria e a turbidimetria, apresentam um ganho
significativo na sensibilidade, substitundo as tcnicas de
aglutinao, que apresentavam resultados apenas de
forma qualitativa ou semi-quantitativa.
Classicamente as protenas de fase aguda, tm sido
utilizadas com as seguintes finalidades:
Discriminar entre enfermidades inflamatrias e no
inflamatrias.
Discriminar condies clnicas de natureza inflamat-
ria que costumam apresentar distintos perfis de
alteraes de provas de fase aguda, e cuja distino
clnica comumente no fcil: infeco viral x infec-
o bacteriana; infeco x atividade de doena auto--
imune; infeco x rejeio de transplante.
Avaliar a extenso e atividade da inflamao e moni-
torizar o curso da doena e a resposta a intervenes
teraputicas.
Alm destas finalidades clssicas, nas ltimas dca-
das, com a disponibilidade de metodologias mais sens-
veis e o reconhecimento do papel fisiopatognico do
processo inflamatrio em algumas outras condies,
estas protenas de fase aguda tem sido utilizadas com
outras finalidades como na avaliao de risco cardiovas-
cular e no diagnstico precoce de disfuno renal. Em
seguida ser realizada uma abordagem dos principais
biomarcadores de atividade inflamatria que apresentam
as maiores relevncias na clnica mdica.
PCR- PROTEINA C REATIVA
A PCR uma proteina sintetizada pelo fgado, consti-
tuida por cadeias polipeptidicas identicas e peso mole-
cular de KD sendo um dos marcadores de fase
aguda mais sensveis e utilizados para a inflamao. Sua
funo ligar-se a patgenos e clulas lesadas e/ou
apoptticas e iniciar sua eliminao por meio da ativao
do sistema complemento e de fagcitos (C 1q e Fc). Essas
ligaes e atraes celulares permitem consider-la
como uma opsonina. Tambm atua regulando a extenso
e a intensidade da reao inflamatria. A PCR um cons-
tituinte normal do soro humano, onde em condies
normais, mantm concentraes inferiores a mg/L.
Na vigncia de um estmulo inflamatrio apresenta
*Este material tem carter meramente informativo. No deve ser utilizado para realizar autodiagnstico ou automedicao.
Em caso de dvidas, consulte seu mdico.
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uma rpida elevao dos seus nveis, j observados a
partir de horas, atingindo um pico aps horas, que
pode chegar a vezes os valores basais. A meia vida
curta ( a horas), o que a faz aproximar-se do concei-
to de uma prova de fase aguda "ideal", e a torna muito
atraente para o acompanhamento de processos inflama-
trios agudos.
Pelo fato de apresentar elevaes mais significativas
nas infeces bacterianas (atingindo comumente valores
superiores a mg/L) do que nas infeces virais, este
teste tem sido amplamente utilizado na prtica clnica
com a finalidade de decidir-se sobre o incio de uma
antibioticoterapia em um quadro infeccioso (se bacteria-
na ou viral) ainda no totalmente esclarecida. A literatura
mostra inmeros estudos da dosagem de PCR por mto-
dos quantitativos na distino de meningite bacteriana x
meningite viral, pneumonia bacteriana x pneumonia viral
e artrite sptica x artrite reativa, com resultados que
confirmam a sua eficcia. A PCR considerada tambm
um bom indicador de infeco bacteriana em pacientes
de risco, nos quais a avaliao clnica de uma infeco
difcil de ser feita, como em recm nascidos e pacientes
com LES (Lupus Eritematoso Sistmico) em atividade,
entre outros.
Nos ps-operatrios a persistncia de nveis elevados
de PCR ou a sua elevao secundria pode ser um
indicador de complicaes. Na clnica obsttrica a
presena de nveis elevados de PCR em uma rotura de
membrana amnitica, sugere infeco incipiente e
constitui-se em indicao de antibiticoterapia.
Valores discretamente elevados de PCR so observa-
dos na obesidade, tabagismo, diabetes, uremia, hiper-
tenso arterial, inatividade fsica, uso de anticoncepcio-
nais orais, distrbios do sono, lcool, fadiga crnica,
depresso, envelhecimento, doena periodontal, entre
outras situaes.
A PCR possui papel importante na aterognese por
ser um marcador de ativao endotelial e indutor de
leso vascular relacionada inflamao, em especial em
placas de ateroma. Pode ser utilizada como preditor de
coronariopatias (angina e infarto do miocrdio) e AVC
Acidente Vascular Cerebral, por acelerar o processo de
aterosclerose. A denominao de PCR hipersensvel, ou
ultrassensvel, diz respeito a mtodos que podem detec-
tar valores mais baixos do que os limites dos mtodos
usuais, ou seja, exames mais sensveis, que j identifi-
quem alteraes inflamatrias em pacientes aparente-
mente saudveis ou com fatores de risco conhecidos,
permitindo estimar o risco cardiovascular.
/Laboratrio Humberto Abro
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ALFA GLICOPROTEINA CIDA
A glicoproteina cida (oromucide) a principal
constituinte do grupo das mucoprotenas, sendo
composta por uma cadeia polipeptdica contendo
aminocidos, peso molecular de KD, possuindo alta
porcentagem de carboidratos e resduos de cido
silico, com elevada carga negativa e solubilidade em
gua. sintetizada no fgado, porm granulcitos e
moncitos podem contribuir para sua elevao no
plasma em condies de sepsis.
Durante a fase aguda inflamatria, ela sofre mudana
do padro de glicosilao, o que altera sua funo biol-
gica. Ela tem atividade tanto pr como anti-inflamatria.
Dentre suas funes esto a inibio da resposta quimio-
ttica e da produo de superxidos por neutrfilos, a
inibio da agregao plaquetria e a induo da libera-
o de citocinas de moncitos (IL-1, IL-6, IL-12, TNF-,
IL-1Ra e receptor de TNF- solvel).
A glicoproteina cida possui um perfil cintico
intermedirio entre o fibrinognio e a PCR, elevando-se
horas aps a injria e permanecendo por a dias,
com um aumento de a vezes os seus nveis sricos na
vigncia de um estmulo inflamatrio. A dosagem da
glicoprotena utilizada principalmente no diagnstico e
acompanhamento clnico de doenas inflamatrias,
como febre reumtica (onde para alguns autores seria o
melhor marcador para acompanhar a atividade de uma
endocardite), artrite reumatide, espondiloartropatias,
LES, Polimiosite/Dermatomiosite. Nveis diminuidos
podem ocorrer na desnutrio, sndrome nefrtica,
terapia com estrgenos e na enteropatia perdedora de
proteinas.Atualmente indicada a substituio da dosa-
gem da mucoproteina pela glicoproteina cida devido
maior especificidade e reprodutilibildade.
VHS- VELOCIDADE DE HEMOSSEDIMENTAO
A VHS no representa a dosagem de uma substncia
especfica. Ela o resultado das alteraes nas concen-
traes de vrias protenas plasmticas, que devido a
sua assimetria interferem na constante dieltrica do
plasma, dissipando as cargas das superfcies das hem-
cias, favorecendo a formao de "rouleaux" destas
clulas e aumentando a sua velocidade de sedimenta-
o. A protena mais importante neste processo o
fibrinognio, uma protena de fase aguda, cuja concen-
trao aumenta em at a vezes nos processos
inflamatrios agudos. As imunoglobulinas so outras
protenas que interferem neste fenmeno, tendo impor-
tncia nos processos inflamatrios crnicos.
*Este material tem carter meramente informativo. No deve ser utilizado para realizar autodiagnstico ou automedicao.
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Por ser uma medida indireta, a determinao da VHS
apresenta muitos interferentes: outras protenas e subs-
tncias no relacionadas inflamao, o tamanho,
nmero e forma das hemcias e tambm nas caractersti-
cas das prprias protenas de fase aguda responsveis
pelo fenmeno. O fato de terem uma meia vida relativa-
mente longa, e que essas protenas podem ser "consumi-
das" durante o processo patolgico, afasta este mtodo
do conceito de "prova de atividade inflamatria ideal" e o
torna pouco til para o acompanhamento de enfermida-
des agudas, como sepsis, pneumonia ou meningite
bacteriana.
FIBRINOGNIO
O fibrinognio uma das protenas predominantes no
plasma que desempenha papel fundamental na hemos-
tasia sendo um dos componentes que mais afeta o VHS.
Nas reaes inflamatrias, tem provvel papel no reparo
tecidual e na cicatrizao.Trata-se de uma glicoproteina
sintetizada no fgado, peso molecular KD, meia vida
de a dias, precursora do cogulo de fibrina. Uma vez
formada a fibrina, estimula a adeso, a disperso e a
proliferao de clulas endoteliais.
Valores aumentados ocorrem em processos inflama-
trios agudos ou crnicos, sndrome nefrtica, traumas,
ps-operatrios, stress, neoplasias, gravidez, uso de
contraceptivos orais, terapia com estrgenos e
andrgenos.Cronicamente, o aumento do fibrinognio
tem sido reconhecido como um fator de risco para o
desenvolvimento de tromboembolismo arterial.
Valores diminuidos ocorrem na afibrinogenemia/
hipofibrinogenemia hereditria, coagulao intravascular
e doenas hepticas.
HAPTOGLOBINA
A haptoglobina sintetizada nos hepatcitos e clulas
do sistema retculo endotelial e sua funo servir de
ligante para a hemoglobina livre- esse complexo remo-
vido do plasma pelos macrfagos, sendo a hemoglobina
catabolisada pelo sistema monoctico fagocitrio.
Quando a capacidade de ligao da hemoglobina
haptoglobina exceder, ocorrer a hemoglonria, devido
passagem da hemoglobina pelos glomrulos renais. o
marcador mais sensvel de hemlise cujos nveis esto
diminuidos nas hemoglobinopatias, anemia megaloblsti-
ca e anemia induzida por drogas.
Aumento da concentrao de haptoglobina ocorre
como uma reao de fase aguda (como queimaduras e
sndrome nefrtica). Frequentemente, a haptoglobina
/Laboratrio Humberto Abro
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est aumentada em processos inflamatrios e de destrui-
o tissular e em neoplasias. Em tumores renais, tambm
pode atingir nveis muito elevados Uma resposta de fase
aguda pode ser confirmada e monitorizada atravs de
outros ensaios, como a protena C-reativa.
SORO AMILIDE - A (SSA)
A SAA tambm uma pentraxina como a PCR e
possui trs isoformas, porm somente duas delas so
protenas de fase aguda (SAA aguda) e a outra consti-
tutiva. O maior local de produo o fgado possuindo
meia vida curta e caractersticas muito semelhantes s
da PCR: baixos nveis basais, rpida resposta e grande
elevao (at vezes) como resposta a processos
inflamatrios infecciosos e no infecciosos.
Tem funo de defesa, atuando na quimiotaxia de
neutrfilos, moncitos e linfcitos T; catalisa atividade da
fosfolipase A secretria, facilitando a ao da PCR; tem
funo reparadora tecidual, induzindo a formao de
metaloproteinases, colagenase e estromelisina. Como a
PCR, tambm atua na opsonizao de clulas apoptti-
cas, ligando-se especificamente fosfatidiletanolamina e
ativando a via clssica do complemento. Os ligantes das
pentraxinas incluem lipdeos e polissacardeos microbia-
nos, componentes de matriz e antgenos nucleares
expostos durante a morte celular. As principais citocinas
envolvidas na induo da SAA aguda so a IL-, o TNF-
e a IL-. o marcador mais sensvel da inflamao aguda
e correlaciona-se bem com atividade clnica em AR
(Artrite Reumatide). A estimulao crnica de sua
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produo pode desempenhar papel relevante na
progresso da AR, principalmente pela induo de
enzimas que degradam a matriz extracelular. O controle
da resposta de fase aguda e a resoluo da inflamao,
no s no que tange a funo da SAA, requerem inibio
de fatores de transcrio e transduo, formao de
antagonistas ou falsos receptores, liberao de citocinas
anti-inflamatrias e de glicocorticides pelo organismo,
para que se mantenha a homeostase. Infeces bacteria-
nas ou virais induzem uma elevao por vezes dramtica
da sntese de SAA e se a infeco se atenua ou o
tratamento teraputico oferece bons resultadps, isso logo
se manifesta numa rpida diminuio na concentrao
dessa proteina. J na inflamao crnica, a produo
aumentada de SAA, associada menor degradao,
gera depsito tecidual e pode evoluir para amiloidose
sistmica do subtipo AA.
INTERLEUCINA (IL-)
A Interleucina- (IL-) uma proteina que atua como
uma citocina pr-inflamatria e uma miocina
anti-inflamatria sendo produzida pelas clulas do
sistema imune (clulas T e macrfagos) para estimular a
resposta imune durante a infeco e depois do trauma,
especialmente em queimaduras ou outros danos aos
tecidos.Ela possui ao multifuncional e pleiotrpica tais
como: proliferao e diferenciao de clulas B para
produo de anticorpos, atua em conjunto com o IL-
para induzir a proliferao de precursores hematopoiti-
cos, possui papel importante ao nvel do hipotlamo na
regulao da temperatura corporal, atua sobre as clulas
endoteliais induzindo a secreo de IL- e TNF. A
dosagem da IL- til na avaliao de indivduos com
condies inflamatrias, tais como, lupus e outras desor-
dens auto-imunes, artrite reumatide, leucemias (alguns
tipos), septcemia, diabetes e doenas cardiovasculares.
PROCALCITONINA:
A Pr-Calcitonina (ProCT) um pro-peptdeo
(hormonalmente inativo), peso molecular de , KD,
precursor da calcitonina, produzido no fgado e em
moncitos (local de sntese em condies de resposta
inflamatria sistmica). Aps a injria tecidual apresenta
uma rpida elevao (incio com a horas), atingindo
um plateau aps horas. Em indivduos normais
encontrado em nveis baixos (< , ng/mL). Em infeces
virais apresenta pequenas elevaes geralmente, em
torno de , ng/mL. No entanto em infeces bacterianas
invasivas pode atingir valores at superiores a
ng/mL. Esta disparidade tem levado alguns autores a
considerar esta protena de fase aguda um "marcador
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PROTENAS DE FASE AGUDA
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ideal" para sepsis bacteriana. Vrios estudos tm eviden-
ciado a utilidade deste marcador para a distino entre
infeces bacterianas e virais em programas de urgncia
como marcador de prognstico em quadros septicmi-
cos. Em suma a dosagem da ProCT utl nas seguintes
condies:
Diagnstico de bacteremia e septicemia em adultos e
crianas (incluindo recm-nascidos);
Diagnstico de comprometimento renal na infeco
do trato urinrio em crianas;
Diagnstico de infeco bacteriana em doentes
neutropnicos;
Diagnstico, estratificao de risco e monitoramento
de choque sptico;
Diagnstico da infeco sistmica secundria
ps-cirurgia, e em ferimentos graves, queimaduras e
falncia mltipla de rgos;
Diagnstico diferencial da meningite bacteriana x
viral;
Diagnstico diferencial da pneumonia bacteriana x
viral;
Monitoramento da resposta teraputica terapia
antibacteriana.
FERRITINA
A ferritina uma macromolcula de elevado peso
molecular (aproximadamente KD) encontrada em
todas as clulas, especialmente nas envolvidas na snte-
se e no metabolismo do ferro, onde atua como uma reser-
va (hepatcitos e clulas reticuloendoteliais). A ferritina
tambm est presente no soro em quantidades diminu-
tas, refletindo as reservas de ferro em indivduos
normais.
Uma nica molcula pode abrigar at tomos
de ferro, sendo que em condies normais, isso pode
representar % do ferro total encontrado no corpo. Alm
disso, ela pode ser encontrada sob a forma de vrios
ismeros. A molcula no ligada ao ferro denominada
apoferritina.
Sua concentrao aumenta em resposta a infeces,
traumatismos e inflamaes agudas. A elevao ocorre
nas a horas iniciais, com um pico no terceiro dia, e
se mantm por algumas semanas.Atualmente, alm da
sua importncia na avaliao da cintica do ferro, a ferriti-
na tem sido utilizada com preditor de parto prematuro, de
gravidade da sndrome do estresse respiratrio agudo,
trauma cranioenceflico e preditor de doenas cardio-
vasculares, assim como a PCR. Pode estar elevada em
casos de leucemias agudas e crnicas, neuroblastoma,
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melanoma maligno, tumores de linhagem germinativa,
necrose heptica aguda e hemocromatose. Entretanto,
nessas condies, raramente seus nveis se encontram
acima de . g/L.
NGAL
A NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin)
um biomarcador precoce de insuficincia renal aguda
(IRA). Esta protena, de KD ligada covalentemente
uma gelatinase em neutrfilos, e se encontra expressa
em baixas concentraes em tecidos de indivduos
normais (rins, traquia, pulmes, estmago e colo). Ela
tipicamente pequena e caracterizada por sua habilidade
de ligar-se a molculas hidrofbicas, podendo exercer
atividade bacteriosttica.
A expresso renal de NGAL eleva-se drasticamente
quando h leso das clulas tubulares renais devido a
uma variedade de etiologias, sendo liberada tanto na
urina quanto no plasma. Sua concentrao aumenta em
um curto intervalo de tempo (cerca de duas horas do
evento causador da leso ou a horas antes das
alteraes nos nveis sricos de creatinina), o que coloca
esse marcador como o mais precoce e sensvel para
leses renais agudas.
Estes achados motivaram a realizao de diversos
estudos clnicos para determinar o papel do NGAL como
biomarcador de IRA em diferentes condies. Nestes
estudos, os nveis de NGAL tanto na urina, como no
plasma, se mostraram como marcadores preditivos
precoces de IRA em diferentes condies: transplante
renal, bypass cardiopulmonar, sndrome hemoltico--
urmica e nefrite lpica.
Dr. Cludio Maciel
Coordenador do Departamento de Bioqumica
Referncias:
BILATE, A. M.; Temas de Reumatologia Clnica. Curso Bsico Atualizado de
Imunologia para o Reumatologista: inflamao, citocinas, protenas de fase
aguda e implicaes teraputica. ; ed. v..
A. Myron Johnson. Aminoacids, Peptides and Proteins. , M.D. Pag -.
TIETZ Textbook of CLINICAL CHEMISTRY and MOLECULAR DIAGNOSTICS.
Burtis, Ashwood, Bruns Fourth Edition .
FONSECA, A. S. Provas de Atividade Inflamatria: como solicitar e como
interpretar. Disponvel em: <http://www.centrodepatologia.com.br>. Acesso
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http://www.mayomedicallaboratories.com. Acesso em de dez. de .
http://www.fleury.com.br. Acesso em de dez. de .
http://labtestsonline.org/. Acesso em de dez. de .
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