JOURNAL READING

Kombinasi Zinc dan Vitamin A dalam Mengurangi Morbiditas

Infeksi Saluran Pernafasan Bagian Atas dalam Percobaan Acak
pada Anak-Anak Prasekolah di Indonesia
Martha I. Kartasurya, Faruk Ahmed, Hertanto W. Subagio, Muhammad Z. Rahfiludin, dan Geoffrey C. Marks

Pembimbing :
dr. Elvi Suryati, Sp.A

Oleh :
Dear Apriyani Purba
Ria Arisandi
Ulima Mazaya Ghaisani

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN ANAK

RSUD DR.H. ABDUL MOELOEK BANDAR LAMPUNG
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS LAMPUNG
2017
 Kombinasi Zinc dan Vitamin A dalam Mengurangi Morbiditas
Infeksi Saluran Pernafasan Bagian Atas dalam Percobaan Acak
pada Anak-Anak Prasekolah di Indonesia

Martha I. Kartasurya1, Faruk Ahmed2, Hertanto W. Subagio3,

Muhammad Z. Rahfiludin1, dan Geoffrey C. Marks4
1 Public Health Faculty, Diponegoro University, Semarang, Indonesia
2 School of Public Health, Griffith University, Gold Coast, QLD 4222, Australia
3 Medical Faculty, Diponegoro University, Jl. Dr. Sutomo 18, Semarang, Indonesia
4 The University of Queensland, School of Population Health, QLD 4006, Australia
(Dikirimkan Juni 2011 - Revisi terakhir yang diterima 25 Januari 2012 - Diterima 25 Januari 2012 -
Terbitkan pertama kali online 14 Maret 2012)

Abstrak

Suplementasi Zn telah menunjukkan efek tidak konsisten pada morbiditas pernapasan pada
anak-anak di negara berkembang. Beberapa penelitian telah berfokus pada infeksi saluran
napas atas (URTI), penyebab sering morbiditas dalam kelompok ini, dan potensi manfaat dari
suplementasi Zn atau faktor yang mempengaruhi keberhasilannya. Penelitian ini melihat efek
suplementasi Zn pada URTI sebelum dan sesudah diberikan vitamin A. Penelitian dilakukan
secara randomised double-blinded controlled mengenai suplementasi Zn yang dilakukan pada
826 anak berusia 5 tahun. Plasebo atau Zn (10 mg/hari) diberi dalam sirup setiap hari selama
4 bulan, dengan 200.000 IU vitamin A (60 mg retinol) diberikan kepada semua anak pada 2
bulan. Petugas kesehatan mengunjungi anak-anak setiap tiga hari untuk informasi kepatuhan
dan morbiditas. Kami menemukan bahwa 84% dari anak-anak mengalami URTI selama
studi. Suplementasi Zn mengurangi persentase hari dengan URTI (12% pengurangan; P
0.09), dengan dampak besar setelah diikuti suplemen vitamin A (20% pengurangan; P
0.01). Suplementasi Vitamin A dikaitkan dengan penurunan jumlah dan peningkatan durasi
episode URTI. Penelitian menyimpulkan bahwa Zn yang dikombinasikan dengan vitamin A
banyak mengurangi persentase hari URTI di populasi anak prasekolah indonesia dengan
status gizi marjinal. Hasil menunjukkan bahwa status vitamin A memodifikasi efektivitas
suplementasi Zn pada URTI.

Kata kunci: seng, vitamin A, infeksi saluran pernapasan atas, anak prasekolah
Pendahuluan
Di antara beberapa mikronutrisi, kekurangan Zn dan vitamin A diperkirakan
memberikan dampak terbesar sebagai beban penyakit pada anak prasekolah, dan bersama-
sama telah menjadi masalah pada anak prasekolah di dunia sebesar 9% 1. Baru baru ini
penelitian secara meta analisis dari uji coba random terkontrol dari suplementasi Zn
menunjukkan bahwa Zn secara signifikan mengurangi frekuensi dan tingkat keparahan
penyakit pernapasan pada masa kanak-kanak, tetapi penulis juga mencatat adanya
heterogenitas pada penelitian lain2. Suplementasi Vitamin A mengakibatkan pengurangan
kematian yang signifikan di beberapa komunitas berdasarkan penelitian yang meneliti
kesehatan anak3, hal ini mendorong pemerintah untuk memperkenalkan program
suplementasi rutin. Namun, manfaat suplementasi vitamin A belum konsisten dan terjadi pada
penelitian, terutama untuk morbiditas penyakit pernapasan, di mana penelitian menunjukkan
bahwa suplementasi dapat meningkatkan efek samping pada beberapa kondisi tertentu3.

Beberapa aspek fungsional tentang interaksi antara Zn dan vitamin A juga dijelaskan.
Misalnya, Zn sangat penting untuk sintesis protein pengikat retinol yang diperlukan untuk
konversi retinol menjadi retina pada adaptasi gelap dan untuk penyerapan retinol di
limfatik4,5. Supplementasi Zn juga untuk meningkatkan biokimia vitamin A pada anak dengan
kadar vitamin A yang rendah atau pada status batas marjinal 6,7. Namun, sedikit penelitian
mengenai interaksi suplementasi dan morbiditas infeksi pernapasan masa kanak-kanak.
Dalam penelitian anak usia 12-35 bulan di kota Dhaka, Bangladesh, Rahman, et al.,8
menunjukkan peningkatan infeksi akut pernapasan bagian bawah dengan Zn sendiri, tetapi
interaksi dari gabungan vitamin A dan suplemetasi Zn memberikan dampak yang lebih baik.
Secara kontras, Panjang, et al.9 pada anak anak usia 6-15 bulan dari daerah peri-urban Kota
Mexico menunjukkan bahwa suplementasi vitamin A dikaitkan dengan peningkatan batuk
dengan demam, sedangkan Zn tidak independen terhadap morbiditas dan tidak ada interaksi
signifikan. Sementara banyak bukti menunjukan suplementasi Zn dan vitamin A umumnya
memiliki efek pada morbiditas anak anak, penelitian ini menunjukkan potensi dari reaksi
suplementasi pada morbiditas pernapasan dengan melengkapi Zn atau vitamin A sendiri, dan
pada hal ini dibutukan kondisi untuk mengerti lebih baik kebutuhan akan Zn sendiri atau
dikombinasikan dengan suplementasi vitamin A yang akan bermanfaat.

Kekurangan vitamin A telah menjadi masalah gizi masyarakat yang signifikan di

Indonesia dan kekurangan Zn juga tampak meluas 10,11. Selanjutnya, infeksi saluran
pernapasan bagian atas (URTI) sering menyebabkan morbiditas masa kanak-kanak, yang
dapat berdampak pada pertumbuhan12 dan risiko penyakit lain seperti otitis media dan
sinusitis atau memperparah serangan asma13. Oleh karena itu, kami melakukan uji coba
suplemen Zn serta plasebo dengan kehadiran dan tidak adanya suplementasi vitamin A untuk
memeriksa efek terhadap morbiditas URTI pada anak-anak prasekolah di daerah perkotaan di
Indonesia.

Subjek dan Metode

Ibu dari seluruh anak usia 2-5 tahun yang menghadiri 36 posyandu (Pos Pelayanan
Terpadu) di Semarang, Indonesia, diundang untuk bergabung dalam penelitian. Usia
kelompok tersebut dipilih karena mereka relatif memiliki risiko tinggi kedua gizi buruk
termasuk kekurangan vitamin dan URTI, serta kemudahan dalam mengambil sampel
berdasarkan usia tersebut melalui sebuah komunitas seperti posyandu. Kriteria inklusi adalah
anak yang tampak sehat pada usia 2-5 tahun. Anak dengan malnutrisi sedang atau berat
berdasarkan kriteria berat badan/tinggi badan dari WHO -2 SD dieksklusikan, karena
malnutrisi dapat mempengaruhi efek suplementasi. Dari 1.047 anak anak yang hadir pada
saat pemilihan subjek penelitian, 826 anak sehat dimasukkan dalam subjek penelitian.

Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental yang dilakukan secara acak dan
double-blind untuk pemberian Zn atau plasebo. Anak-anak direkrut pada bulan Juni 2003
diberi suplemen Zn atau plasebo setiap hari selama empat bulan. Dua bulan setelah
perekrutan (yaitu bulan Agustus), anak-anak menerima suplemen vitamin A dosis tunggal
(200.000 IU; 60 mg retinol) sebagai bagian dari program suplemen vitamin A rutin dua tahun.
Penjadwalan ini berarti bahwa status vitamin A pada anak-anak kemungkinan paling rendah
pada bulan Juni dan Juli -sebelum pemberian suplemen vitamin A- sementara yang
sebaliknya akan terjadi pada bulan September dan Oktober. Dengan demikian kedua
kelompok perlakuan (Zn atau plasebo) dapat dibandingkan selama dua periode waktu,
sebelum dan sesudah suplementasi vitamin A.

Periode suplementasi 'sebelum vitamin A' didefinisikan mulai dari hari pertama
setelah perekrutan, yaitu empat bulan setelah suplemen vitamin A rutin sebelumnya, dan
berakhir pada hari suplementasi vitamin A untuk setiap anak. Periode suplementasi 'setelah
vitamin A' dimulai satu hari setelah suplementasi vitamin A dan berakhir pada hari terakhir
konsumsi dan pengamatan suplemen, yaitu dua bulan setelah suplemen vitamin A rutin.
 Efek suplementasi Zn diukur dengan membandingkan morbiditas URTI pada
kelompok Zn (415 anak) dan kelompok plasebo (411 anak). Efek suplementasi vitamin A
diukur dengan membandingkan morbiditas URTI pada 826 anak yang sama selama dua
periode waktu yang berbeda. Jadi, empat kelompok pembanding didefinisikan sebagai;
kelompok A; plasebo (tidak ada Zn dan tidak ada vitamin A), kelompok B: Zn saja, kelompok
C: Vitamin A saja, dan kelompok D: Zn dan vitamin A. Gambar 1. menunjukkan desain
penelitian, pemilihan partikulat dan alasan untuk tidak menindaklanjuti.

Gambar 1. Desain penelitian dan subjek penelitian

Suplementasi Mikronutrisi
Di masing-masing posyandu, salah satu dokter (bukan penyidik) menggunakan nomor
acak untuk mengalokasikan setiap anak untuk menerima harian Zn 10 mg atau sirup plasebo
selama empat bulan. Suplemen disiapkan dan diberi label dengan kode alfabet oleh
Departemen Farmasi Universitas Diponegoro. Tidak ada perbedaan antara sirup dalam rasa
atau penampilan. Petugas kesehatan terlatih direkrut dari 36 posyandu dan melakukan
kunjungan ke rumah setiap hari ketiga. Selama kunjungan ini, mereka mengawasi konsumsi
sirup, mencatat data kepatuhan dan mengamati jumlah sirup yang tertinggal dalam botol.
Mereka menyediakan botol sirup baru kepada ibu setiap dua minggu, menggilir rasa stroberi
dan lemon untuk memaksimalkan kepatuhan. Baik petugas kesehatan maupun ibu tidak
mengetahui kandungan sirup. Ketidakpatuhan didefinisikan sebagai konsumsi sirup kurang
dari 75% dari total suplemen. Dari anak-anak tersebut, 4 orang berhenti minum suplemen
selama dua bulan pertama studi tersebut saat mereka pindah dari daerah tersebut dan tidak
ambil bagian untuk sisa penelitian, dan 24 orang berhenti selama dua bulan terakhir.

Penelitian ini dilakukan sesuai dengan panduan yang ditetapkan dalam Deklarasi
Helsinki dan semua prosedur yang melibatkan subyek manusia disetujui oleh Komite Etika
Penelitian Medis Universitas Queensland dan Komite Etika Penelitian Medis Fakultas
Kedokteran, Universitas Diponegoro. Informed consent tertulis diperoleh dari ibu semua
subjek.

Jumlah Sampel
Tingkat kejadian yang mendasari URTI diasumsikan 8,11 (SD 2,43) anak per tahun 15.
Sampel 764 anak, 382 di setiap kelompok, dibutuhkan untuk mendeteksi perbedaan tingkat
kejadian 20% URTI antara kelompok pembanding dengan kekuatan 80%, tingkat signifikansi
95%, dan kehilangan follow-up 20%.

Pengumpulan Data Morbiditas

Petugas kesehatan juga mengumpulkan data morbiditas selama kunjungan mereka
setiap hari ketiga dengan mengamati status kesehatan anak pada hari itu dan mewawancarai
ibu mengenai status kesehatan anak mereka selama dua hari sebelumnya. Jika anak tersebut
ditemukan memiliki batuk, laju pernafasan diukur. Jika mereka memiliki setidaknya satu
gejala URTI (lihat di bawah), suhu aksilaris diukur dengan menggunakan termometer digital.
Hasil pengamatan dan wawancara dicatat pada kuesioner terstruktur dan dilaporkan untuk
diawasi dokter setiap dua minggu. Yang terakhir didiagnosis URTI berdasarkan gejala yang
dilaporkan, dan memeriksa secara acak status kesehatan anak-anak dan mengunjungi subjek
jika diperlukan.

Gejala klinis berikut ini paling sedikit dua buah selama satu hari, yaitu: pilek, batuk,
radang tenggorokan, dan kenaikan suhu tubuh, atau salah satu gejala paling sedikit selama
dua hari, tanpa tanda-tanda sulit atau cepat bernafas. Total tiga aspek morbiditas URTI, yaitu
jumlah episode, persentase hari dengan URTI, dan durasi per episode, digunakan sebagai
variabel dependen dalam penelitian ini. Sebuah periode tiga hari bebas penyakit antara
episode diperlukan untuk episode baru yang akan ditentukan. Definisi episode URTI ini
diadaptasi dari definisi yang digunakan dalam penelitian suplementasi Zn acak terkontrol
sebelumnya16-19 dimodifikasi untuk mengukur URTI secara khusus (bukan infeksi pernafasan
secara lebih umum, atau masalah iritasi) pada anak usia pra sekolah. Persentase hari dengan
URTI didefinisikan sebagai jumlah hari dengan URTI dibagi dengan jumlah hari pengamatan,
dinyatakan sebagai persentase. Durasi episode URTI didefinisikan sebagai jumlah hari
dengan URTI untuk setiap episode.

Pengukuran Lainnya
Karakteristik anak dan keluarga dan data sosial ekonomi dikumpulkan pada awal
dengan wawancara menggunakan kuesioner terstruktur. Penilaian antropometrik dilakukan
pada awal oleh mahasiswa gizi terlatih dengan menggunakan protokol standar 20 yaitu berat
diukur dengan digital portabel Seca sampai skala 100 g terdekat, dan tinggi diukur dengan
berdiri menggunakan papan pengukur yang terdekat 0-1 cm. Skor Z untuk indikator
antropometri dihitung berdasarkan distribusi referensi WHO/Pusat Nasional untuk referensi
Statistik Kesehatan dengan menggunakan perangkat lunak Nutrisoft (Penelitian dan
Pengembangan Nutrisi Pusat, Balai Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementerian
Kesehatan RI).

Darah vena non-puasa diambil dari anak-anak pada awal, antara pukul 09.00 dan
12.00. Serum retinol ditentukan dengan menggunakan HPLC di Institute of Nutrition,
Mahidol University, Thailand. CV intra-assay adalah 3,5% dan inter-assay CV 6,1%.
Kekurangan vitamin A didefinisikan sebagai serum retinol, 0,7 mmol/l dan status vitamin A
rendah didefinisikan sebagai serum retinol, 1,05 mmol/L 21. Protein C-reaktif diukur dengan
menggunakan a Kit ELISA (K9710s; immundiagnostik) dengan nilai kerapatan optik dibaca
pada 450 nm. CV intra dan inter-assay masing-masing adalah 8,5 dan 10, 0%. Sampel rambut
(1-2 cm; 50 mg) dipotong dari dekat ke kulit kepala di daerah oksipital menggunakan gunting
stainless steel yang telah dicuci dengan air yang telah diionisasi. Sampel disimpan dalam
kantong zip-terkunci berlabel polyethylene pada suhu kamar. Analisis dilakukan di
Queensland Health Scientific Services, Australia. Sampel rambut dicuci tiga kali dengan
menggunakan metode heksana-etanol22, asam dicerna dengan menggunakan asam nitrat pekat
dan diuji menggunakan atom plasma induksi varian secara induktif spektrometer emisi (ICP-
AES). CV intra dan inter-assay masing-masing adalah 4,7 dan 8,6%. Zn dalam rambut
diketahui bervariasi menurut hari panjang atau musim dan nilai cut-off yang berbeda
direkomendasikan untuk musim semi dan musim panas (1, 07 mmol/g) dengan musim dingin
(1, 68 mmol/g)23. Prevalensi menggunakan kedua kriteria tersebut dilaporkan.
Analisis data
 Perangkat lunak SAS (versi 9.1; SAS Institute, Inc.) digunakan untuk menganalisis
jumlah episode dan persentase hari dengan URTI, dan SPSS (versi 13.0; SPSS, Inc.) untuk
masa URTI. Analisis pada awalnya dilakukan berdasarkan niat untuk mengobati, dengan
kode Zn atau sirup plasebo hanya rusak setelah analisis awal selesai. Efek kepatuhan dan
subkelompok dipertimbangkan dalam analisis selanjutnya.

Potensi perancu yang dipertimbangkan adalah status sosio-demografis, jenis kelamin,

kepatuhan (hari konsumsi suplemen), status antropometri awal, status Zn dan vitamin A pada
kode base-line dan posyandu. Yang terakhir ini termasuk untuk mengendalikan efek cluster.
Meskipun dalam penelitian terkontrol secara acak, faktor-faktor ini dapat dianggap sama di
seluruh kelompok, signifikansinya dinilai dengan dimasukkan ke dalam model. Model akhir
hanya memasukkan variabel signifikan.

Efek suplementasi pada jumlah episode URTI dan persentase hari sakit diukur dalam
risiko relatif. Prosedur GENMOD SAS 9.1 digunakan dengan distribusi binomial negatif.
Dalam model untuk episode URTI jumlah hari observasi dimasukkan sebagai kovariat untuk
kontrol untuk periode pengamatan. Efek suplementasi pada durasi URTI per episode dinilai
dengan menggunakan opsi langkah-langkah berulang dalam prosedur model linier umum
(GLM) SPSS 13.0. Durasi URTI dianalisis dalam bentuk log, karena variabel ini tidak
terdistribusi secara normal dalam nilai asli namun dinormalisasi setelah transformasi log.
Hasil yang disajikan dalam tabel telah diubah kembali ke nilai aslinya. Log URTI durasi per
episode sebelum dan log durasi URTI per episode setelah suplementasi vitamin A ditetapkan
sebagai variabel dependen, waktu (sebelum dan sesudah periode suplementasi vitamin A)
sebagai dua tingkat faktor dalam subjek, perlakuan sebagai subjek antara Faktor dan variabel
perancu potensial sebagai kovariat. Hanya kovariat penting yang dinilai dengan nilai P
kurang dari 0,05 disertakan dalam model.

Efek interaksi antara suplementasi Zn dan vitamin A dinilai dengan membandingkan

tingkat kesakitan di Zn plus vitamin A dan kelompok plasebo (D A) dengan tingkat Zn dan
kelompok vitamin A (B C). Nilai P kurang dari 0, 05 dianggap signifikan dan nilai P antara
0, 05 dan 0 ,1 sebagai signifikan secara signifikan.

Hasil
 Karakteristik dari 826 studi anak pada permulaan penelitian disajikan pada Tabel 1.
menunjukkan tidak ada perbedaan usia, status antropometrik, dan kondisi sosio-ekonomi
antara subyek yang menerima plasebo, Zn, dan status vitamin A dan Zn dasar juga serupa di
seluruh kelompok, seperti yang tercermin dalam kadar retinol serum dan rambut rata-rata Zn.
Prevalensi keseluruhan defisiensi vitamin A sangat rendah (2,3%); Namun, proporsi yang
signifikan (32, 4%) berisiko status rendah vitamin A. Proporsi dengan tingkat rambut Zn,
1,07 mmol/g (cutoff musim semi dan musim panas) rendah pada 5,3%, dengan 20,3% di
bawah, 1,68 mmol/g (cut-off musim dingin).

Tabel 1. Karakteristik subjek pada awal penelitian dan kepatuhan terhadap suplemen seng dan
plasebo oleh kelompok perlakuan (total n=826) (Jumlah subjek, nilai rata-rata dengan kesalahan
standar, atau persentase)

Kepatuhan terhadap konsumsi suplemen tinggi; 96% mengkonsumsi suplemen di

75% hari, dengan jumlah yang dikonsumsi sedikit lebih tinggi dalam dua bulan terakhir
penelitian ini. Jumlah rata-rata hari dengan konsumsi sirup pada masing-masing kelompok
adalah: A: 56,4 (SE 0,28), B: 56,1 (SE 0,32), C: 61,9 (SE 0,44), D; 60,9 (SE 0,47), masing-
masing. Jumlah rata-rata hari dengan konsumsi sirup pada masing-masing kelompok adalah:
A: 58 (kisaran 29-67), B: 58 (kisaran 21-73), C: 64 (kisaran 0-80), D; 64 (kisaran 0-79),
masing-masing.

Secara keseluruhan, 84% anak-anak memiliki episode URTI di beberapa titik selama
masa studi, jumlah episode mulai dari nol sampai dua belas per anak, dengan rata-rata
episode 2,84 (SE 0,08). Sekitar 70% subjek mengalami demam selama episode ini.
Persentase hari dengan URTI selama masa studi adalah 13,4 (SE 0,5)%, dan durasi rata-rata
per episode adalah 5,7 (SE 0,2) hari. Sebaliknya, penyakit yang paling umum adalah diare
dengan persentase 14% anak-anak yang terkena, dan hanya dua anak yang didiagnosis
dengan episode infeksi saluran pernapasan bagian bawah (lower rhevirus) selama empat
bulan.

Tabel 2. menunjukkan morbiditas URTI oleh kelompok perlakuan dan Tabel 3.

menunjukkan efek pengobatan. Efek utama Zn selama empat bulan suplementasi adalah
pengurangan 12% dalam persentase hari dengan URTI (P 0,09). Efeknya berbeda antara
periode suplementasi sebelum dan sesudah vitamin A, dengan pengurangan 20% mengikuti
distribusi vitamin A. Vitamin A saja tidak berpengaruh pada persentase hari dengan URTI
(tidak ada perbedaan pada plasebo. Sebelum dan sesudah suplemen vitamin A); namun,
efeknya sangat kuat pada anak-anak yang mendapat dukungan Zn, dengan pengurangan 9%
dalam persentase hari dengan URTI terkait dengan 'efek interaksi', dan efek utama yang
signifikan secara keseluruhan untuk vitamin A.

Tabel 2. Tingkat morbiditas saluran pernafasan bagian atas (URTI) dalam uji coba suplementasi seng
dengan dan tanpa pemberian vitamin A bersamaan pada anak prasekolah Indonesia (Nilai rata-rata
dengan kesalahan standarnya)

Tabel 3. Efek pengobatan dalam uji coba suplemen seng dengan dan tanpa suplementasi vitamin A
bersamaan pada anak prasekolah Indonesia (Risiko Relatif (RR) dan interval kepercayaan 95%)
 Efek utama Zn tidak signifikan untuk episode URTI; Namun, suplementasi vitamin A
dikaitkan dengan pengurangan signifikan (P 0,00) (23%) dalam jumlah episode URTI.
Anak-anak yang menerima Zn dan Vitamin A memiliki jumlah episode terendah, dengan
pengurangan 6% jumlah episode yang terkait dengan 'efek interaksi' dibandingkan dengan
efek kombinasi Zn dan vitamin A secara terpisah (P 0,07).

Zn tidak memiliki efek signifikan dan tidak ada interaksi yang signifikan antara Zn
dan suplemen vitamin A dalam durasi URTI per episode. Efek utama vitamin A adalah
peningkatan durasi URTI sebesar 0,6 hari.

Gambar 2. dan 3. menyajikan hasil analisis bertingkat beserta efeknya untuk

subkelompok dengan jenis kelamin, usia, dan status nutrisi awal. Pada hasil terakhir, jumlah
hari observasi sesuai kovariat yang signifikan untuk analisis jumlah episode URTI tapi
berdasarkan model lain; Posyandu dipertahankan untuk mengendalikan kemungkinan efek
cluster. Efek utama vitamin A pada episode URTI secara statistik signifikan untuk semua
subkelompok. Efek terbesar dapat dilihat pada anak-anak dengan usia yang lebih muda (< 3,5
tahun) dan anak perempuan, meski CI untuk semua subkelompok saling tumpang tindih. Efek
utama Zn di semua episode bervariasi dan tidak signifikan di semua subgrup. Interaksi
cenderung menunjukkan efek perlindungan di semua subkelompok, dan secara statistik hanya
signifikan pada anak perempuan.
Gambar 2. Pengaruh suplementasi terhadap jumlah episode infeksi saluran pernafasan bagian atas
oleh subkelompok berat badan untuk usia, awal vitamin A, usia dan jenis kelamin. (A) efek utama Zn;
(B) efek utama vitamin A; (C) efek interaksi. Nilai adalah risiko relatif, dengan interval kepercayaan
95% yang ditunjukkan oleh palang horizontal.

Gambar 3. Pengaruh suplementasi terhadap persentasi hari dengan infeksi saluran pernafasan bagian
atas oleh subkelompok berat badan untuk usia, awal vitamin A, usia dan jenis kelamin. (A) efek utama
Zn; (B) efek utama vitamin A; (C) efek interaksi. Nilai adalah risiko relatif, dengan interval
kepercayaan 95% yang ditunjukkan oleh palang horizontal.
 Hasil dari persentase episode dengan URTI mengungkapkan heterogenitas yang lebih
besar. Efek utama vitamin A lebih besar di usia 3,5 tahun daripada anak dengan usia yang
lebih tua, dengan hasil subkelompok lainnya menunjukkan pola umum perlindungan
sederhana lintas subkelompok. Efek utama Zn bervariasi, dan secara signifikan mempunyai
efek perlindungan terhadap anak perempuan yang kurus dan anak yang lebih tua. Efek
interaksi lebih konsisten, menyarankan perlindungan tambahan dengan menggabungkan
perawatan, dengan perbedaan yang paling mencolok antara anak laki-laki dan perempuan
yang menunjukkan bahwa tidak ada efek pada anak laki-laki.

Diskusi
Subjek dari penelitian ini terdiri dari anak-anak yang sehat namun berada di daerah
relatif miskin di daerah pinggiran Kota Semarang, Provinsi Jawa Tengah. Penilaian status Zn
terhambat karena kurangnya indeks single, spesifik, dan sensitif, namun penilaian pada
rambut sering digunakan sebagai indikator status Zn kronis23. Serum retinol paling banyak
digunakan sebagai indikator status vitamin A saat penyimpanan di hati habis 24. Terlepas dari
keterbatasan ini, hasilnya, bersamaan dengan ukuran antropometri yang relatif rendah,
menyarankan orang dengan riwayat nutrisi rendah, termasuk status mikronutrien untuk
vitamin A dan Zn. Dari segi faktor yang mungkin berpengaruh pada perkiraan dari efek
pengobatan, tidak ada perbedaan signifikan dalam karakteristik antara kelompok perlakuan,
kepatuhan sangat tinggi, dengan 96% anak-anak mengkonsumsi suplemen lebih dari 75%
hari dan kepatuhan serupa lintas kelompok Anak-anak dalam penelitian ini memiliki kejadian
URTI yang relatif tinggi, dengan 84% anak-anak terkena dampak, dan dengan rata-rata 2,84
episode selama 4 bulan masa pengamatan atau 8,52 episode per anak-tahun Hal ini serupa
dengan kejadian 8,11 per tahun anak dilaporkan di tempat lain di Indonesia15.

Suplementasi Zn, yang dilakukan sebagai percobaan acak terkontrol selama empat
bulan menunjukkan penurunan persentase 12% URTI. Selanjutnya, efeknya dimodifikasi
dengan diberikannya suplementasi vitamin A, dengan penurunan yang lebih besar yaitu
sebesar 20%. Hasil menunjukkan interaksi yang berpotensi antara vitamin A dan Zn, dengan
anak-anak yang menerima kedua suplemen tersebut memiliki penurunan 9% hari URTI dan
penurunan 6% episode URTI dari yang diharapkan dari efek vitamin A dan Zn secara
terpisah.
 Karena kita tidak bisa secara acak mengalokasikan waktu untuk suplementasi
vitamin A, memungkinkan bahwa efek interaksi dapat disebabkan oleh perlakuan lain yang
mengakibatkan resiko URTI antara sebelum dan sesudah periode suplementasi vitamin A.
Namun, ada bukti yang menunjukkan bahwa ini tidak terjadi. Pertama, kedua periode (Juni-
Juli dan Agustus-September) berada di musim kemarau di Indonesia (Indonesia hanya
memiliki dua musim: kering dari April sampai Oktober dan basah dari bulan Oktober sampai
April). Data dari Puskesmas setempat tidak menunjukkan pentingnya perbedaan antara
jumlah kunjungan untuk infeksi pernafasan antara Juni-Juli dan Agustus-September pada
tahun 2002, 2003, dan 2004 (Laporan Puskesmas Bangetayu, hasil yang tidak
dipublikasikan). Data dari Dinas Kesehatan Kota (hasil yang tidak dipublikasikan)
menunjukkan bahwa jumlah LRTI yang dilaporkan juga tidak berbeda selama periode waktu
itu. Kedua, persentase hari dengan URTI di kelompok plasebo sebelum dan sesudah
suplementasi vitamin A pada dasarnya identik, menunjukkan tingkat yang relatif konstan
risiko selama empat bulan.

Ada bukti berkembang dari interaksi antara Zn dan vitamin A yang konsisten
dengan modifikasi status vitamin A yang berefek pada suplementasi Zn terhadap morbiditas
URTI. Efek kombinasi tersebut dalam penelitian ini diperkirakan mencapai penurunan 34%
pada episode dan penurunan 30% hari dengan URTI.

Ini mungkin interaksi yang sedikit berlebihan karena anak memulai suplementasi
Zn pada awal (kelompok analisis B) diharapkan memiliki status Zn yang lebih rendah dari
awal periode kedua setelah suplementasi vitamin A (kelompok D), ketika mereka sudah
mengonsumsi Zn selama dua bulan dan akan diperkirakan Zn penuh.

Sebagaimana efek yang baik pada episode dan persentase hari dengan URTI,
kombinasi pengobatan timbul untuk mengubah sifat morbiditasnya. Sedangkan efek
keseluruhannya pada persentase hari dengan URTI adalah pengurangan 9% (di kedua
kelompok perlakuan), ada penurunan 23% dalam jumlah episode, dan kenaikan rata-rata 0,6
durasi setiap episode. Untuk alasan di atas, hal tersebut muncul bukan seperti efek ini dapat
dijelaskan dengan perbedaan waktu.

Hasil saat ini membedakan dari penelitian lain dalam beberapa cara. Dalam hal efek
Zn, percobaan meta-analisis suplemen Zn baru-baru ini menunjukkan efek suplementasi Zn
yang lebih besar pada episode dengan LRTI atau pneumonia dari yang kita amati
(pengurangan 20%), tapi tidak dengan hari-hari dengan penyakit pernafasan (pengurangan
tidak signifikan 5%)25. Penulis mencatat keanekaragaman signifikan di seluruh penelitian.
Perbedaan penting antara penelitian sekarang dan penelitian lain adalah jenis morbiditas,
dengan hampir seluruh penelitian sebelumnya berfokus pada LRTI akut atau definisi luas
yang mungkin mencakup baik URTI dan LRTI. Untuk meningkatkan bahwa perbedaan dalam
definisi morbiditas antara URTI dan LRTI, perbedaan dalam temuan mungkin terjadi karena
perbedaan patogen pada umumnya terkait dengan infeksi saluran pernapasan bagian atas dan
bawah, virus dan bakteri, dan efek berbeda dari patogen terhadap perubahan imun yang
diinduksi dari vitamin A dan Zn.

Ulasan percobaan suplemen vitamin A dan penelitian terbaru belum

menggambarkan efek umum dari vitamin A terhadap infeksi pernapasan di anak-anak 3,15,27,28.
Selanjutnya, sebagian besar penelitian menunjukkan manfaat yang menunjukkan bahwa hal
itu terjadi menurunkan keparahan dibandingkan insidensi dari infeksi3. Penelitian ini
menunjukkan pengurangan insidensi dari URTI namun peningkatan durasi URTI, yang
menunjukkan tingkat keparahan. Namun, suplementasi Zn menunjukkan adanya modifikasi
untuk memperingan dari efek buruk tersebut.

Beberapa percobaan telah melaporkan efek kombinasi suplementasi vitamin A dan

Zn pada morbiditas pernafasan. Rahman, et al.8 melakukan uji coba pada anak usia 12-35
bulan yang tinggal Di daerah kumuh Dhaka, Bangladesh. Mereka tidak menemukan efek
tunggal vitamin LRTI akut selama enam bulan masa pengamatan, peningkatan yang
signifikan baik pada episode maupun hari sakit dihubungkan dengan suplementasi Zn saja,
tapi pengurangan aspek keduanya dari morbiditas dengan kombinasi vitamin A dan Zn
(signifikan untuk hari sakit). Mereka juga melaporkan bahwa sepertiga anak-anak memiliki
status vitamin A rendah, sepertiga memiliki serum Zn awal rendah, dan vitamin A sendiri
gagal memperbaiki kekurangan vitamin A, sedangkan kombinasi suplementasi Vitamin A dan
Zn secara efektif memperbaiki defisiensi6. Long, et al.9 juga melaporkan efek individu dan
kombinasi dari vitamin A dan Zn pada infeksi pernafasan pada anak usia 6-15 bulan yang
tinggal di daerah pinggiran kota Meksiko. Mereka menemukan 23% peningkatan episode
'batuk dengan demam 'terkait dengan suplementasi vitamin A saja, tidak ada efek dari
suplementasi Zn saja, dan interaksi menjadi tidak signifikan. Penting diketahui bahwa penulis
mencatat prevalensi dari kadar serum vitamin A yang rendah tersebut <5% dengan defisiensi
Zn cenderung lebih rendah daripada prevalensi nasional (sepertiga dari anak-anak).
 Heterogenitas di seluruh temuan penelitian menunjukkan bahwa efek vitamin A dan
Zn dimodifikasi oleh faktor lain. Analisis subkelompok dalam penelitian ini memberikan
beberapa bukti bahwa anak-anak yang lebih muda (<3,5 tahun) dan anak perempuan
merespons secara keseluruhan, tanpa pola yang konsisten dari pengaruh status vitamin A dan
berat badan kurang pada efek perawatan. Namun, penelitian ini tidak didukung analisis
subkelompok sehingga hasil ini hanya bersifat indikatif. Selanjutnya, periode suplementasi (2
bulan dan 2 bulan) relatif pendek dibandingkan kebanyakan percobaan suplemen Zn lainnya.
Periode suplementasi yang lebih lama akan memperkuat kapasitas untuk memeriksa
keseluruhan dan efek di subkelompok (peningkatan paparan orang-waktu; periode yang lebih
lama Zn penuh). Yang terpenting, penelitian ini tidak menunjukkan bukti hasil buruk untuk
setiap subkelompok.

Kunci utama pada masing-masing penelitian menguji kombinasi dari efek vitamin A
dan Zn pada infeksi pernafasan yang efek kombinasinya sinergis, dengan efek positif yang
signifikan dari kombinasinya walaupun ketika efek tunggal utama bersifat negatif. Kami
mencatat bukti sebelumnya untuk interaksi antara vitamin A dan Zn dalam penyimpanan,
mobilisasi dan konversi nutrisi4,5. Ini dapat menjelaskan sebagian dari sinergi, tapi mungkin
juga terjadi akibat dari efek yang saling melengkapi pada respon imun. Vitamin A sangat
penting untuk menjaga integritas dinding epitel yang juga berperan penting dalam fungsi
kekebalan bawaan lainnya seperti aktivitas fagositik dan oksidatif makrofag dan aktivitas sel
NK (Natural Killer)3. Vitamin A juga berperan penting dalam pengembangan dan diferensiasi
limfosit Th1 dan Th2. Peran limfosit Th2 sangat penting untuk pertahanan patogen
ekstraselular29. Zn juga pernah dikenal sebagai kofaktor penting untuk thymulin, yang
memodulasi pelepasan dan proliferasi sitokin, mendukung respons Th1, menjaga integritas
membran kulit dan mukosa sama baiknya dengan efek antiviral langsung 29. Kombinasi dari
efek ini dapat menyebabkan patogen yang lebih ganas untuk menyebabkan URTI,
menghasilkan efek episode yang lebih sedikit namun dengan durasi yang lebih lama atau
tingkat keparahan URTI yang lebih tinggi. Sebaliknya, penelitian tentang suplementasi Zn
pada morbiditas diare menunjukkan bahwa hal itu mengurangi keparahan penyakit 30-32. Tren
dalam hasil penelitian ini dan penelitian di Bangladesh menunjukkan dukungan untuk hal
tersebut yang juga terjadi pada infeksi pernafasan, tapi hal ini perlu dilakukan pemeriksaan
lebih jauh.
Kesimpulan
Suplementasi Zn mengurangi persentase hari dengan URTI, penyakit yang sangat
umum pada populasi prasekolah pada anak Indonesia dengan status gizi marginal, termasuk
status Zn dan vitamin A. Dampak terbesar suplementasi Zn mengikuti suplementasi rutin
vitamin A yang bila dikombinasi mempunyai efek yang diperkirakan akan menurunkan 34%
episode dan 30% persentase hari dengan URTI.

Penelitian saat ini menunjukkan kesehatan masyarakat yang penting terhadap

dampak suplementasi kombinasi Zn dan vitamin A pada URTI pada anak-anak, terutama di
negara berkembang, dimana beban yang terkait dengan URTI tinggi, seperti halnya
morbiditas terkait karena otitis media, sinusitis dan serangan asma. Terlebih efeknya cukup
besar untuk melindungi anak-anak dari efek URTI yang memperparah tingkat pertumbuhan,
dan semakin rendah akibat kurangnya asupan energi dan mikronutrien di Indonesia.

Ucapan Terimakasih
Penelitian ini dapat berjalan dengan adanya pendanaan dari Nestle Foundation
Research Grant. Kami mengucapkan terimakasih teruntuk Professor Gail Williams untuk
saran statistik. Penanggung jawab penulis, diantaranya: M.I.K., G.C.M., dan F.A. sebagai
perancang penelitian; M.I.K., H.W.S., dan M.Z.R. yang membuat dan mengumpulkan tempat
penelitian kerja serta mengumpulkan data; M.I.K.yang menginterpretasikan data dan menulis
draf manuskrip; F.A. dan G.C.M. yang menginterpretasi data dan meninjau ulang manuskrip
secara kritis. Tidak ada konflik nyata dalam mengumpulkan dan melaporkan penelitian ini.

Daftar Pustaka
1. Black RE, Allen LH, Bhutta ZA, et al. (2008) Maternal and child undernutrition:
global and regional exposures and health consequences. Lancet 371, 243 260.
2. Aggarwal R, Sentz J & Miller MA (2007) Role of zinc admin- istration in prevention of
childhood diarrhea and respiratory illnesses: a meta-analysis. Pediatrics 119, 1120
1130.
3. Villamor E & Fawzi W (2000) Vitamin A supplementaion: implications for morbidity
and mortality in children. J Infect Dis 182, Suppl. 1, S122 S133.
4. Christian P & West K (1998) Interactions between zinc and vitamin A: an update. Am J
Clin Nutr 68, 435S 441S.
5. Solomons N & Russell R (1980) The interaction of vitamin A and zinc: implications
for human nutrition. Am J Clin Nutr 33, 2031 2040.
6. Rahman M, Wahed M, Fuchs G, et al. (2002) Synergistic effect of zinc and vitamin
A on the biochemical indexes of vitamin A nutrition in children. Am J Clin Nutr 75, 92
98.
7. Munoz E, Rosado J, Lopez P, et al. (2000) Iron and zinc supplementation improves
indicators of vitamin A status of Mex- ican preschoolers. Am J Clin Nutr 71, 789 794.
8. Rahman M, Vermund S, Wahed M, et al. (2001) Simultaneous zinc and vitamin A
supplementation in Bangladeshi children: randomised double blind controlled trial.
Br Med J 323, 314 323.
9. Long KZ, Montoya Y, Hertzmark E, et al. (2006) A double- blind, randomized, clinical
trial of the effect of vitamin A and zinc supplementation on diarrheal disease and
respirat- ory tract infections in children in Mexico City, Mexico. Am J Clin Nutr 83, 693
700.
10. Dijkhuizen M, Wieringa F, West C, et al. (2001) Concurrent micronutrient deficiencies
in lactating mothers and their infants in Indonesia. Am J Clin Nutr 73, 786 791.
11. Soekatri M (2002) Iron and zinc supplementation in infancy who benefit the most?
PhD thesis, The University of Queensland, Brisbane.
12. Hadi H, Dibley M & West K (2004) Complex interactions with infection and diet may
explain seasonal growth responses to vitamin A in preschool aged Indonesian children.
Eur J Clin Nutr 58, 990 999.
13. Greenberg S (2003) Respiratory consequences of rhinovirus infection. Arch Intern Med
163, 278 284.
14. World Health Organization Working Group on Infant Growth (1995) An
evaluation of infant growth: the use and interpretation of anthropometry in infants.
Bull World Health Org 73, 165 174.
15. Dibley M, Sadjimin T, Kjolhede C, et al. (1996) Vitamin A supplementation fails to
reduce incidence of acute respirat- ory illness and diarrhea in preschool age
Indonesian chil- dren. J Nutr 126, 434 442.
16. Ruel M, Rivera J, Santizo M, et al. (1997) Impact of zinc sup- plementation on morbidity
from diarrhea and respiratory infections among rural Guatemalan children. Pediatrics
99, 808 813.
17. Rosado J, Lopez P, Munoz E, et al. (1997) Zinc supplemen- tation reduced morbidity, but
neither zinc nor iron sup- plementation affected growth or body composition of
Mexican preschoolers. Am J Clin Nutr 65, 13 19.
18. Roy S, Tomkins A, Haider R, et al. (1999) Impact of zinc sup- plementation on
subsequent growth and morbidity in Ban- gladeshi children with acute diarrhoea.
Eur J Clin Nutr 53, 529 534.
19. Osendarp S, Van Raaij J, Darmstadt G, et al. (2001) Zinc sup- plementation during
pregnancy and effects on growth and morbidity in low birth weight infants: a
randomised placebo controlled trial. Lancet 357, 1080 1085.
20. Gibson RS (1993) Assessment of growth. In Nutritional Assessment: A Laboratory
Manual. pp. 44 58 [RS Gibson, editor]. New York: Oxford University Press.
21. Baeten J, Richardson B, Bankson D, et al. (2004) Use of reti- nol binding protein for
prediction of vitamin A deficiency: effect of HIV-1 infection, protein malnutrition,
and the acute phase response. Am J Clin Nutr 79, 218 225.
22. Assarian G & Oberleas D (1997) Effect of washing pro- cedures on trace
element content of hair. Clin Chem 23, 1771 1172.
23. International Zinc Nutrition Consultative Group (2004) Assessment of the risk of zinc
deficiency in populations and options for its control. Food Nutr Bull 25, Suppl. 2,
S130 S162.
24. Gibson RS (2005) Assessment of chromium, copper and zinc status. In Principles
of Nutritional Assessment, 2nd ed., pp. 723 724 [RS Gibson, editor]. New York:
Oxford Univer- sity Press.
25. Zinc Investigators Collaborative Group (1999) Prevention of diarrhea and pneumonia
by zinc supplementation in chil- dren in developing countries: pooled analysis of
randomized controlled trials. J Pediatr 135, 689 697.
26. Peltola V & Ruuskanen O (2008) Editorial commentary: respiratory viral infections in
developing countries: common, severe, and unrecognized. Clin Infect Dis 46, 58 60.
27. Fawzi W, Mbise R, Spiegelman D, et al. (2000) Vitamin A supplements and diarrheal
and respiratory tract infections among children in Dar es Salaam, Tanzania. J Pediatr
137, 660 667.
28. Barreto M, Santos L & Assis A (1994) Effect of vitamin A sup- plementation on diarrhea
and acute lower respiratory tract infections in young children in Brazil. Lancet 344,
228 231.
29. Maggini S, Wintergerst E, Beveridge E, et al. (2007) Selected vitamins and trace
elements support immune function by strengthening epithelial barriers and cellular and
humoral immune responses. Br J Nutr 98, Suppl. 1, S29 S35.
30. Strand T, Chandyo R, Bahl R, et al. (2002) Effectiveness and efficacy of zinc for the
treatment of acute diarrhea in young children. Pediatrics 109, 898 903.
31. Polat T, Uysalol M & Cetinkaya F (2003) Efficacy of zinc supplementation on the
severity and duration of diarrhea in malnourished Turkish children. Pediatr Int 45,
555 559.
32. Hambidge K (1992) Zinc and diarrhea. Acta Paediatr 381, 82 86.
33. Indonesian Central Bureau of Statistics (2006) Level of pov- erty in Indonesia, in
2005-2006. Berita Resmi Statistik 47, IX, 3. http://www.bps.go.id/brs_file/kemiskinan-
01sep06.pdf