0021-7557/04/80-04/259
Jornal de Pediatria
Copyright 2004 by Sociedade Brasileira de Pediatria
Reaes alrgicas a medicamentos
Allergic drug reactions
Aparecida T. Nagao-Dias1, Patrcia Barros-Nunes2, Helena L. L. Coelho3, Dirceu Sol4
Resumo
Objetivo: Rever as publicaes recentes mais relevantes sobre
alergia medicamentosa e oferecer ao clnico subsdios para uma maior
compreenso dessa problemtica de grande relevncia para a sade
pblica.
Fontes dos dados: Busca de artigos originais e revises indexados
nas bases MEDLINE, Pubmed e Lilacs, publicados na ltima dcada,
relacionando o tema de alergia a medicamentos com mecanismos
imunolgicos, epidemiologia, diagnstico laboratorial, leses cut-
neas, manejo clnico e reexposio ao frmaco.
Sntese dos dados: As reaes alrgicas representam um tero
das reaes adversas a medicamentos. So consideradas eventos
raros, mas com elevada morbimortalidade. Apesar da descrio de Gell
& Coombs, til para classificar reaes alrgicas a frmacos, algumas
permanecem sem classificao devido ao desconhecimento dos meca-
nismos imunolgicos envolvidos. A existncia de subpopulaes de
clulas T com caractersticas diversas daquelas comumente descritas
revela a complexidade do tema e, ao mesmo tempo, elucida inmeras
questes inerentes ao mesmo. Recentemente, um novo conceito de
apresentao de frmaco a linfcitos T surgiu, diante de evidncias
crescentes do seu envolvimento nas leses cutneas decorrentes de
reaes alrgicas a medicamentos. Na prtica clnica, muito difcil a
correlao de sinais e sintomas das reaes alrgicas a medicamentos
com o mecanismo imunolgico envolvido sem o auxlio de testes
laboratoriais. Testes cutneos in vivo e testes in vitro tm sido
empregados nas suspeitas de reaes alrgicas a medicamentos. No
entanto, h poucos produtos comerciais adequados para sua execuo.
Concluses: As reaes alrgicas a frmacos constituem uma
frao importante dos eventos adversos a medicamentos. importante
enfatizar a necessidade de notificao dessas reaes pelos profissio-
nais envolvidos no tratamento do paciente de forma sistematizada, por
meio de aes de farmacovigilncia, bem como a identificao dos
possveis mecanismos imunolgicos envolvidos atravs de testes labo-
ratoriais, histria e avaliao clnica detalhadas.
J Pediatr (Rio J). 2004;80(4):259-66: Alergia a medicamentos,
hipersensibilidade alrgica a frmacos, reaes adversas a medicamen-
tos.
1. Doutora; Professora de Imunologia, Dep. de Anlises Clnicas e Toxico-
lgicas, Faculdade de Farmcia; Orientadora do Mestrado em Cincias
Farmacuticas, Universidade Federal do Cear (UFC), Fortaleza, CE.
2. Doutora; Professora de Imunologia, Centro de Cincias da Sade,
Universidade Estadual do Cear (UECE), Fortaleza, CE.
3. Professora titular de Farmacoepidemiologia, Dep. de Farmcia, Faculda-
de de Farmcia, Universidade Federal do Cear (UFC); Coordenadora
do Mestrado em Cincias Farmacuticas, UFC, Fortaleza, CE.
4. Professor titular da Disciplina de Alergia, Imunologia Clnica e Reumato-
logia, Departamento de Pediatria, Universidade Federal de So Paulo -
Escola Paulista de Medicina (UNIFESP/EPM), So Paulo, SP.
Artigo submetido em 06.10.03, aceito em 05.03.04.
ARTIGO DE REVISO
Abstract
Objective: This review addresses the most recent published
literature regarding drug allergy, in order to provide physicians with a
background for a better understanding of this problem of great
relevance for public health.
Sources of data: The sources of data for obtaining the original and
review articles published in the last 10 years were MEDLINE, Pubmed
and Lilacs. The articles chosen for this review relate drug allergy to
immunological mechanisms, epidemiology, clinical and laboratory
evaluation, skin lesions, clinical management, and re-exposure to the
drug.
Summary of the findings: Allergic reactions represent one third
of adverse drug reactions. They are considered rare but with high
morbimortality. Gell & Coombs definition has been useful for classifying
some types of drug allergic reactions; however, some still remain
without classification because of poor knowledge of the mechanisms
involved. The existence of T cell subpopulations with diverse
characteristics reveals the complexity of the subject and, at the same
time, elucidates several questions raised about it. It was recently
postulated a new concept of chemically inert drug presentation to T
cells, restricted to the major histocompatibility complex, but in a non-
covalent and labile way. In clinical practice, without adequate laboratory
tests, it is difficult to correlate clinical symptoms and immunological
mechanisms. In vitro and in vivo skin tests have been employed in cases
of suspected drug allergy reaction. However, there are very few
commercially available reagents.
Conclusions: Drug allergy constitutes an important problem in
adverse drug reactions because of its potential of morbidity and
mortality. It is necessary to emphasize the relevance of
pharmacovigilance during treatment of patients, as well as the
identification of possible immunological mechanisms involved in the
events, through laboratory tests and detailed history and clinical
evaluation.
J Pediatr (Rio J). 2004;80(4):259-66: Drug allergy, drug
hypersensitivity, drug adverse reactions.
Epidemiologia
Denomina-se reao adversa a medicamento toda e
qualquer reao decorrente do uso de um referido frmaco,
como, por exemplo, as reaes alrgicas. As reaes alr-
gicas a medicamentos (RAs) so eventos adversos no
decorrentes de propriedades toxicolgicas conhecidas do
frmaco, mas que resultam de reaes imunolgicas a ele
ou a seus metablitos1. De maneira geral, considera-se que
as RAs respondam por cerca de 3 a 6% de todas as
admisses hospitalares e que ocorram em um total de 10 a
259
260 Jornal de Pediatria - Vol. 80, N4, 2004
15% dos pacientes hospitalizados2. As RAs representam um
tero das reaes adversas3 e tm sido uma causa impor-
tante de morbidade e mortalidade, sendo consideradas
problema de sade pblica3-5. Os principais problemas
relacionados s RAs decorrem do fato de serem imprevis-
veis, de que ainda no h modelo animal para seu estudo e
de que o metabolismo de um frmaco varia entre os
indivduos1,4.
O custo das RAs para o servio de sade muitas vezes
subestimado, pois a maioria das reaes ocorre em
pacientes no hospitalizados1. O uso de antibiticos alter-
nativos em pacientes que j apresentaram reaes adver-
sas a -lactmicos muitas vezes acarreta em maior custo de
tratamento, menor efetividade e maior toxicidade1.
Dentre os medicamentos que causam reaes alrgicas,
destaca-se a penicilina. Isso pode ser parcialmente explica-
do pela exposio prvia dos indivduos a produtos que
contenham penicilina, tais como alimentos provenientes de
animais tratados e vacinas contendo antimicrobianos6.
Infeces virais podem representar um fator de risco
para o desenvolvimento de RA7-10. Em pacientes HIV-
positivos, as RAs so pelo menos 10 vezes mais freqentes
quando comparadas s que ocorrem em pacientes HIV-
negativos8,10. Como exemplo, o tratamento com sulfonami-
da nos pacientes HIV-positivos est associado com incidn-
cia elevada de reaes adversas: acima de 40%10. A
incidncia de manifestaes cutneas decorrentes de uso
oral de ampicilina ou amoxicilina, durante episdio agudo de
doena causada pelo vrus Epstein-Barr (mononucleose
infecciosa), est aumentada em crianas e adultos jovens 9.
Propenso familiar para RA tambm tem sido relatada11 e
pode estar relacionada com diferentes vias de metaboliza-
o do frmaco, bem como de processamento antignico.
Em crianas, os frmacos mais comumente associados
a RAs so os antibiticos -lactmicos (82%) e as sulfona-
midas (5%)12.
Estima-se que reaes anafilticas por drogas ocorram
em cerca de 0,95% da populao geral13-15. Apesar de
anafilaxia por penicilina ser um evento raro, o medicamento
continua sendo responsvel por aproximadamente 75% dos
casos fatais de anafilaxia nos Estados Unidos a cada ano16.
Thong et al.2 , em estudo prospectivo realizado no
perodo de 1997 a 1999, em um hospital geral em
Singapura, documentaram aproximadamente 90.910 ad-
misses, dentre as quais 366 foram por reaes adversas,
e destas, 72 por RA (19%). Os antimicrobianos, principal-
mente os -lactmicos, particularmente as penicilinas, e
os frmacos antiepilpticos foram responsveis por 7%
das reaes alrgicas. A maioria das reaes ocorreu
tardiamente, com manifestaes cutneas, principalmente
na forma de leses mculo-papulares, mas tambm hou-
ve envolvimento de outros tecidos e rgos, como o
fgado e clulas do sangue.
A alergia mltipla a frmacos rara e se caracteriza pela
propenso do indivduo a apresentar reaes contra antibi-
ticos de grupos qumicos diferentes ou contra outros
frmacos; no entanto, com exceo dos antibiticos -
lactmicos, os mecanismos para outros frmacos parecem
Reaes alrgicas a medicamentos Nagao-Dias AT et alii
no envolver mecanismos imunolgicos de liberao da
histamina17.
Classificao
As reaes adversas a medicamentos podem ser agru-
padas em trs categorias: as do tipo A, previsveis e
comuns, relacionadas com a atividade farmacolgica da
droga; as do tipo B, imprevisveis e incomuns, dependentes
de caractersticas dos pacientes; e as do tipo C, relaciona-
das com o aumento estatstico da ocorrncia de uma doena
em pacientes expostos a um medicamento frente sua
freqncia basal em no expostos16,18,19. Aproximada-
mente 80% das reaes adversas a medicamentos so do
tipo A, enquanto que as do tipo B compreendem em torno
de 6 a 10%. Apesar de mais raras, as reaes do tipo B
constituem a maior parte das notificaes espontneas
recebidas pelos sistemas de farmacovigilncia nos EUA,
dado o carter peculiar e imprevisvel das mesmas, bem
como sua gravidade16,18,19. As reaes do tipo B incluem
manifestaes de intolerncia a frmacos, reaes idiossin-
crsicas e reaes alrgicas. Elas geralmente so identifi-
cadas aps o medicamento ter sido comercializado, durante
o processo de farmacovigilncia1,16. Utiliza-se a denomina-
o reao alrgica a medicamento quando h participa-
o de anticorpos circulantes especficos e/ou linfcitos
especficos sensibilizados19,20. Reaes pseudo-alrgicas
ocorrem quando h manifestaes semelhantes s de uma
reao alrgica, mas com a ausncia da especificidade
imunolgica3,19,20.
As RAs so agrupadas de acordo com a classificao de
Gell & Coombs16,20. As reaes do tipo I ou imediatas so
mediadas por anticorpos IgE especficos associados a mas-
tcitos e basfilos, e suas manifestaes clnicas podem ser
anafilaxia21 e urticria/angioedema22-24. Nas do tipo II ou
citotxico, medicamentos e/ou seus metablitos podem se
aderir inespecificamente superfcie de eritrcitos, plaque-
tas e neutrfilos, propiciando a ligao de anticorpos, com
conseqente lise celular por mecanismos de ativao do
sistema do complemento (C) ou de citotoxicidade celular
mediada por anticorpos20. A hipersensibilidade do tipo III,
tambm denominada de doena do soro, ocorre devido
deposio de complexos imunes em vasos, membranas
basais da pele ou do glomrulo, ativao do sistema do C,
aumento de permeabilidade vascular e recrutamento de
neutrfilos. O dano tissular se origina a partir da liberao
das enzimas lticas dos neutrfilos e da ativao do C20,25.
Por fim, a hipersensibilidade do tipo IV ou tardia causada
pela interao do antgeno com linfcitos T inflamatrios
e/ou citotxicos na ausncia de anticorpos20,26-28.
Embora esta classificao fisiopatolgica seja til para
algumas reaes alrgicas, ela no permite, na maioria das
vezes, inferir, pelo quadro clnico, qual o mecanismo imu-
nolgico envolvido, como ocorre, por exemplo, nos rashes,
na necrlise epidrmica txica e na reao de Stevens-
Johnson26-28.
Pichler & Yawalkar26 sugeriram uma subdiviso das
reaes alrgicas em reaes verdadeiramente alrgicas
(penicilina, sulfonamida), reaes auto-imunes (D-penicili-
Reaes alrgicas a medicamentos Nagao-Dias AT et alii
na, procainamida), reaes pseudo-alrgicas (cido acetil-
saliclico) e reaes farmacolgicas que interferem em
funes imunolgicas, tais como produo de citocinas e
transduo de sinal (ciclosporina A, talidomida).
Mecanismo imunolgico
Uma molcula, para ser considerada imunognica, deve
ter peso molecular (PM) acima de 1000 Da, como ocorre
com as protenas de soro heterlogo (ex.: soro eqino
contra veneno de cobra), enzimas (ex.: quimopapana) e
hormnios (insulina). A maioria dos medicamentos possui
PM baixo (ex.: penicilina); desta forma, reagem como
haptenos, conjugando-se com uma protena carreadora
(freqentemente autloga, tais como a albumina) para
induo de resposta imune especfica. Alguns desses frma-
cos necessitam ser metabolizados antes de se associar s
molculas carreadoras4,6,20.
A sensibilizao a um determinado frmaco ocorre mais
facilmente com as administraes intermitentes e repetiti-
vas (ex.: penicilina ou insulina) do que com a sua adminis-
trao ininterrupta. Pacientes sensibilizados podem reagir
com doses mnimas, principalmente atravs da via paren-
teral, considerada a mais imunognica. No entanto, a
administrao tpica (creme, ungento, colrio) pode resul-
tar em sensibilizao e conseqente reao alrgica6.
Apesar de haver uma grande variedade de antimicro-
bianos, os frmacos -lactmicos, principalmente penici-
linas e cefalosporinas, so os antibiticos mais comumen-
te prescritos e os responsveis pela maior parte das
alergias a medicamentos 6,29,30.
Todas as penicilinas contm um anel -lactmico e um
anel tiazolidina e distinguem-se entre si pela natureza da
cadeia lateral R29,30. O anel -lactmico instvel e,
quando se abre, forma rapidamente ligaes amida com
grupamentos amino de resduos de lisina de protenas
situadas ao redor. Aproximadamente 95% dos metablitos
de penicilina conjugados a protenas encontram-se sob a
forma de grupo penicilico, que, devido sua quantidade,
foi denominado de determinante maior. Outros conjugados
incluem penicilinato, cido penicilide e penicilanil, e so
denominados de determinantes menores16,30. Os determi-
nantes menores, devido sua variedade, tornam a investi-
gao laboratorial muito mais complexa28.
A reatividade cruzada um problema de fundamental
importncia na hipersensibilidade a frmacos. Define-se
como reatividade cruzada a resposta imune a um medica-
mento em um indivduo previamente sensibilizado com
outro frmaco de estrutura similar. Reatividade contra as
cadeias laterais, bem como contra as estruturas principais,
j foi demonstrada em hipersensibilidade do tipo I30; no
entanto, para que ocorra a ativao de clulas T nas reaes
de hipersensibilidade tardia, a estrutura central do frmaco
parece ser essencial, no sendo suficiente a presena das
cadeias laterais30-32.
Embora as reaes alrgicas penicilina do tipo
imediata sejam as mais freqentes, os demais tipos
podem ocorrer6,16,20,28. No caso da anemia hemoltica
Jornal de Pediatria - Vol. 80, N4, 2004 261
por penicilina, o istipo de anticorpo que predomina
IgG, sendo que a lise celular decorre principalmente da
interao da imunoglobulina com receptores de macrfa-
gos no meio extravascular33 . A administrao macia de
penicilina, com doses dirias acima de 10 milhes de
unidades por mais de 1 semana, parece ser necessria
induo de hemlise29,33 . A reao pode continuar por
semanas, enquanto houver nmero suficiente de eritr-
citos recobertos com penicilina e os anticorpos especfi-
cos estiverem presentes na circulao 29,33.
Metablitos de sulfonamida, como o sulfametoxazol
hidroxilamina, podem ser txicos para o sistema imune,
mas, ao mesmo tempo, ser considerados imunomodulado-
res7. Em concentraes micromolares, o metablito capaz
de levar clulas T CD8+ apoptose (morte celular progra-
mada), enquanto clulas T CD4+ permanecem viveis e
desencadeiam uma resposta imune alterada ao frmaco. A
hiperativao imune crnica em resposta a patgenos pode
levar induo de nveis mais elevados de interferon
(IFN). Esta citocina, por sua vez, estar induzindo quera-
tincitos a expressarem molculas do complexo principal de
histocompatibilidade (CPH) classe II8. A apresentao de
frmacos atravs de molculas de CPH II na superfcie de
queratincitos pode levar clulas T CD4+ apoptose4.
Como referido anteriormente, as hipteses de apresen-
tao de frmaco clula T, denominadas de hapteno e pr-
hapteno, baseiam-se, respectivamente, no fato de que
medicamentos ou seus metablitos, uma vez que estejam
quimicamente reativos, podem se ligar a molculas carre-
adoras ou superfcie de clulas e interagir com clulas do
sistema imune e/ou com anticorpos20.
Nos ltimos anos, demonstrou-se a participao de
clulas T em reaes alrgicas a estruturas de medica-
mentos quimicamente inertes 10,31. Um novo modelo de
interao entre frmaco, molcula de CPH e clulas T,
denominado de pharmacological interaction with immune
receptors (conceito p-i), foi proposto31 . Segundo essa
hiptese, a estrutura do frmaco se encaixaria, de um
lado, a um complexo peptdio-CPH e, do outro, ao recep-
tor de clulas T. Desta forma, o que estaria determinando
a ligao seria basicamente a conformao estrutural do
frmaco, que, embora lbil, estaria sendo suficiente para
induzir ativao das clulas T. Esse tipo de mecanismo
pode ser verificado com sulfametoxazol, lidocana, mepi-
vacana, celecoxib e carbamazepina 31 , sendo que as
manifestaes clnicas podem ser erupo mculo-papu-
lar, eritema exsudativo multiforme, dermatite de conta-
to, pustulose exantemtica generalizada aguda e necr-
lise epidrmica txica31 .
Em condies fisiolgicas, supe-se que a baixa afini-
dade dos receptores das clulas T impea danos decor-
rentes de eventual apresentao do frmaco s clu-
las 26-28,31-34. Um sinal, denominado de sinal de perigo,
seria necessrio para ativar o sistema imunolgico, como,
por exemplo, um dano nas clulas renais provocado pelo
efeito txico do metablito de um frmaco, estimulao
excessiva da resposta imune durante infeces por vrus
como HIV e Epstein-Barr, perodos de atividade clnica de
262 Jornal de Pediatria - Vol. 80, N4, 2004
doenas auto-imunes, como doena de Sjgren ou lpus
eritematoso sistmico28 .
Os receptores de clulas T so compostos por duas
cadeias ( e ) ligadas entre si por pontes dissulfeto, que
tm como funo o reconhecimento de peptdeos associa-
dos s molculas de CPH classe I ou II35. Outro tipo de
receptor de clulas T, composto por cadeias e , representa
5 a 15% das clulas T do sangue perifrico humano,
predominando na epiderme, no epitlio intestinal, no trato
reprodutivo feminino e nos pulmes35. Pouco se sabe a
respeito de como eles participam do reconhecimento anti-
gnico35. Pichler & Yawalkar26 verificaram que a quase
totalidade das clulas T em humanos apresenta
receptores, sendo que a maioria dos clones est restrito
ao CPH; apenas 5 a 10% reconhecem um frmaco de modo
no restrito ao CPH.
Corte histolgico da pele de pacientes com exantema
mculo-papular induzido por frmacos revelou infiltrado
linfoctico composto por clulas T CD3+ (40 a 70%), com
predomnio de clulas T CD4+ e T CD8+ na juno dermo-
epidrmica (perivascular), nmeros variveis de eosinfilos
e alguns neutrfilos27.
Verificou-se que clulas T CD4+ e CD8+ presentes nas
leses cutneas possuem propriedade citotxica26-28,34. As
duas populaes expressam citolisinas (perforinas e gran-
zima B), capazes de formar poros nas clulas-alvo que
culminam com a sua destruio26-28,34. Outro mecanismo
de induo de apoptose ocorre pela ligao de molculas de
Fas com seu ligante em superfcie de clulas35. A molcula
de Fas uma protena da famlia do receptor do TNF,
presente na membrana de diversas clulas do organismo e
que, quando associada ao seu ligante, encontrado na forma
solvel ou expresso na membrana de linfcitos T citotxicos
ativados, induz apoptose da prpria clula que a originou.
O fato de que clulas que expressam molculas de Fas em
sua superfcie podem se ligar ao seu ligante na forma solvel
justificaria o grande nmero de clulas lisadas, mesmo na
ausncia de infiltrado celular, em patologias como a necr-
lise epidrmica txica34.
O comprometimento heptico e leses bolhosas geral-
mente esto associados com atividade de clulas T CD8+34.
A citotoxicidade mediada por clulas T CD4+ pode contribuir
para a degenerao hidrpica da camada basal de clulas,
como nas reaes mculo-papulares; no entanto, no causa
bolhas. A leso bolhosa ocorre quando um frmaco associ-
ado com algum complexo de peptdeo-molcula de CPH
classe I nos queratincitos apresentado a clulas T CD8+
especficas28,34.
Em contraste com a maioria das respostas de clulas T
auxiliares, onde se observa um predomnio de padro de
citocinas Th1 ou Th2, verificam-se, nas manifestaes
cutneas a frmacos, padres heterogneos de citocinas28.
Neste aspecto, por exemplo, podem ser encontrados linf-
citos T CD8+ secretores de IFN e linfcitos T CD4+
secretores de IL-528. A presena de IL-5, citocina que
possui papel na regulao da maturao, diferenciao e que possam interferir com o seu metabolismo, assim como
ativao de eosinfilos, poderia explicar a eosinofilia pre-
sente na maioria desses pacientes.
Reaes alrgicas a medicamentos Nagao-Dias AT et alii
Como diferentes subpopulaes de clulas T especficas
ao frmaco podem ser encontradas em leses inflamatrias
da pele, Pichler et al.28 propuseram uma subclassificao
das reaes do tipo IV de Gell & Coombs. Segundo eles, o
tipo IVa seria determinado predominantemente por padro
Th1, semelhante ao que ocorre em resposta tuberculina.
O tipo IVb seria constitudo pelo padro Th2, com nveis
elevados de IL-5, que seria o fator responsvel pela eosino-
filia. O tipo IVc seria constitudo por clulas T CD4+
citotxicas, que contm citolisinas em seu interior, presen-
tes no exantema mculo-papular, e por clulas T CD8+,
que, alm de conter citolisinas, expressam FasL quando
ativadas, como ocorre no exantema bolhoso. Por fim, o tipo
IVd compreenderia clulas T produtoras de IL-8, fator
quimiottico para neutrfilos. Neste ltimo caso, haveria
acmulo de neutrfilos nas leses, e os queratincitos
estariam apresentando produo de IL-8, porm sem au-
mento de expresso de molculas do CPH classe II.
Quadro clnico e diagnstico
As manifestaes clnicas das RAs so variveis e
dependentes do mecanismo imunolgico e do rgo aco-
metido. As reaes dependentes de anticorpos IgE espe-
cficos so em geral de instalao rpida e podem ser to
intensas a ponto de colocar em risco a vida do paciente,
como ocorre no choque anafiltico. As RAs podem ser
divididas em generalizadas [a) dependentes da participa-
o de mastcitos tais como anafilaxia, urticria e angi-
oedema, doena do soro (parcialmente); b) febre; c)
reaes auto-imunes e d) vasculites], ou limitadas a um
rgo [a) pele: dermatite de contato eczematosa alrgi-
ca, fotodermatite, erupes mculo-papulares, erupes
fixas, eritema multiforme bolhoso ou necrlise epidrmi-
ca txica e vasculites cutneas; b) sangue: eosinofilia,
anemia, granulocitopenia e trombocitopenia; c) pulmo:
obstruo das vias areas, reaes ou infiltrados eosino-
flicos, fibrose; d) fgado: colestase, dano hepatocelular;
e) rim: nefrite intersticial e f) corao].
De acordo com o mecanismo imunolgico envolvido, o
tempo de exteriorizao das RAs varivel. Elas podem
ser classificadas em: a) imediatas - ocorrem nos primei-
ros 30 minutos a 2 horas aps a administrao do
frmaco; b) aceleradas - ocorrem entre 2 e 48 horas
(urticria, broncoespasmo, febre, nefropatia), c) reaes
tardias - aps 48 horas da ingesto do frmaco (erupes
cutneas, febre, doena do soro, anemia hemoltica,
trombocitopenia, nefropatia).
Componentes genticos, idade do paciente, histria de
reaes anteriores ou mesmo de reaes cruzadas, potn-
cia e imunogenicidade do frmaco so fatores de risco
importantes para o aparecimento das RAs. O diagnstico de
RA deve incluir histria minuciosa sobre o tipo de medica-
mento administrado, dose, via de administrao, tempo de
aparecimento das leses e conhecimento de outros fatores
a teraputica at ento utilizada no seu controle. Alm
disso, a abordagem laboratorial de extrema valia37.
Reaes alrgicas a medicamentos Nagao-Dias AT et alii
Dentre as reaes graves, o choque anafiltico chama a
ateno por seu potencial letal. Outras reaes severas
incluem a necrlise epidrmica txica (em torno de 30%),
a sndrome de Stevens-Johnson (5%), a sndrome de
hipersensibilidade (10%) e manifestaes em outros r-
gos, incluindo fgado, rim, pulmo e clulas da circulao induzida por AAS so praticamente destitudos de ao
sangnea3.
A nefrite tbulo-intersticial aguda foi descrita aps o uso
de vrias penicilinas, incluindo meticilina, penicilina G,
ampicilina, amoxicilina, nafcilina, oxacilina, dicloxacilina,
piperacilina. No entanto, a meticilina parece ser o prottipo
desse tipo de reao29. Em nosso meio, j foram descritos
casos de pacientes com nefrite decorrente de administrao
endovenosa de oxacilina25.
Um dos grandes problemas referentes s RAs diz respei-
to identificao dos mecanismos imunolgicos envolvidos.
Muitos pacientes com histria positiva no so necessaria-
mente alrgicos ao medicamento em questo30. Alm
disso, diferentes frmacos geralmente so administrados
simultaneamente17, havendo limitaes na disponibilidade
comercial de testes in vivo e in vitro especficos. Os testes
de provocao, muito utilizados, so trabalhosos e nem
sempre suficientemente sensveis3, ou no apresentam
valor preditivo para a clnica38.
Em pacientes com histria clnica prvia de reao
anafiltica, a conduta complexa, uma vez que a ausncia
de diagnstico e a manifestao subseqente de anafilaxia
pode ser fatal; por outro lado, o diagnstico incorreto pode
determinar restries desnecessrias39. H, ainda, o pro-
blema dos pacientes que somatizam os sintomas, o que
refora a necessidade do mdico saber diferenciar uma
alergia de uma no-alergia39.
Como mencionado anteriormente, na maioria das
vezes se desconhece o mecanismo fisiopatolgico envol-
vido nas reaes adversas aos medicamentos; apesar
disso, toda reao decorrente da ingesta de um medica-
mento ou alimento , na maioria das vezes, considerada
como alrgica.
As reaes a agentes antiinflamatrios no-hormonais
(AINH) tm sido cada vez mais freqentes e exemplificam
o comentrio acima. Geralmente elas se manifestam por
angioedema e/ou urticria agudos, localizados ou genera-
lizados, ou broncoespasmo. Os AINH controlam a sntese
das prostaglandinas (PG) por inibirem a ao da ciclooxige-
nase (COX), essencial na converso do cido araquidnico
em PG. Uma vez que essa via est bloqueada, h desvio para
a via da lipooxigenase, com conseqente aumento da
sntese de leucotrienos, mediadores inflamatrios poten-
tes. Os leucotrienos atuam sobre os vasos e promovem
vasodilatao importante com transudao e extravasa-
mento de fluido intravascular, contrao intensa e susten-
tada da musculatura lisa bronquial e hiperproduo de muco
pelas glndulas seromucosas40 .
As enzimas COX parecem exercer papel central no
mecanismo de sensibilidade ao cido acetilsaliclico (AAS) e
existe em duas isoformas: COX-1 e COX-2, codificadas por
genes distintos. A COX-1 a forma constitutiva e ampla-
mente distribuda por todo o organismo e est envolvida na
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homeostase. A COX-2 induzida durante a inflamao e
aumenta a sntese de prostanides inflamatrios. O AAS, a
indometacina e o piroxican, mesmo em doses baixas,
inibem as duas enzimas, mas preferencialmente a COX-141.
Outros salicilatos bem tolerados por pacientes com asma
sobre a COX-1 e tm metade da potncia do AAS em inibir
a COX-2. J o nimesulida e o meloxican so inibidores
seletivos de COX-2 e so bem tolerados por esses pacien-
tes. Novos AINH altamente seletivos da COX-2 tm sido
objeto de pesquisa41 .
As reaes por AINH so denominadas de anafilacti-
des, pois no decorrem de mecanismo imunolgico envol-
vido. Em geral, esses pacientes tm histria familiar posi-
tiva de reao aos AINH, manifestao clnica dependente
da dose ingerida; sintomas nas primeiras 2 horas aps a
ingesta do frmaco so as principais caractersticas clnicas
desses pacientes. comum um mesmo paciente manifestar
intolerncia a outros frmacos do mesmo grupo, e esse tipo
de reao tem sido erroneamente definido como reatividade
cruzada: AAS, diclofenaco, dipirona e mais raramente com
acetaminofen41.
Na avaliao de pacientes com reaes alrgicas do tipo
I, os testes mais utilizados so os testes cutneos de leitura
imediata e a determinao dos nveis sricos de IgE espe-
cfica pelo RAST (radioallergosorbent test). Os testes cut-
neos de leitura imediata (tcnica de puntura) so de fcil
realizao, seguros e permitem resultado rpido. Apesar
disso, so teis apenas na avaliao de sensibilizao
penicilina, barbituratos e relaxantes musculares. O desco-
nhecimento dos determinantes responsveis pela reao
alrgica e a no-disponibilidade de extratos alergnicos
comerciais confiveis justificam seu uso limitado. Na pre-
sena de histria anterior de reao grave, se o teste for
realizado, ele dever ser feito em ambiente hospitalar na
presena de material de ressuscitao. Em pacientes com
suspeita de reao alrgica penicilina, o conjugado peni-
cilico ligado poli-L-lisina (PPL) permite avaliar a sensibi-
lizao aos determinantes maiores, e a penicilina recm-
preparada, seguida de uma mistura de determinantes
menores (peniciloato, benzilpeniciloato, benilpeniciloato),
recomendada17,37,38; no entanto, no esto disponveis
comercialmente em nosso meio.
Com relao aos testes cutneos para os determinan-
tes maiores e menores da penicilina, estima-se valores
preditivos negativos de 97 e 99%, respectivamente, o
que significa que, diante de um resultado negativo, o
paciente poder tolerar o frmaco sem risco de uma
reao imediata 37 .
Os testes epicutneos de hipersensibilidade tardia
(patch test) para a pesquisa do envolvimento de clulas T
em manifestaes cutneas devem ser realizados sobretu-
do em pacientes com suspeita de dermatite de contato.
Trata-se de um procedimento demorado em que so reali-
zadas duas leituras com intervalos de 48 horas. Alm da
limitao dos frmacos disponibilizados, necessrio que a
pele esteja ntegra para sua realizao. A dificuldade na
interpretao dos resultados decorre do fato de que diferen-
tes populaes de clulas T podem estar envolvidas28.
264 Jornal de Pediatria - Vol. 80, N4, 2004
Um dos testes utilizados apenas em pesquisa o de
avaliao da proliferao de clulas T na presena de
concentraes no-txicas do frmaco suspeito em cultu-
ra42,43. A complexidade e a demora da prpria execuo do
teste so fatores que restringem sua utilidade42. Nyfeler &
Pichler42 estudaram 923 pacientes com suspeita de alergia
a medicamentos, observando positividade no teste de
transformao blstica de linfcitos T em 78/100 pacientes.
A sensibilidade e a especificidade diagnstica do teste foi
estimada em 78 e 85%, respectivamente. Alguns autores
consideram que resultados negativos com este tipo de teste
no descarta alergia a frmacos, e resultados positivos no
significam necessariamente que o paciente ir se tornar
sensibilizado frente a uma nova exposio ao frmaco28.
parte dessas observaes, considerado um teste promis-
sor na rea de diagnstico laboratorial de alergias a medi-
camentos9,42,43.
Um outro teste utilizado em pesquisa diz respeito
avaliao de nveis de IL-5 secretados por clulas mononu-
cleares do sangue perifrico na presena do frmaco em
questo44. Este teste apresenta uma sensibilidade diagns-
tica de 92%, ndice maior do que aquele estimado para o
teste de transformao linfocitria (78%) ou para os testes
epicutneos (55%), e no realizado rotineiramente.
No caso de anemia hemoltica induzida por medicamen-
to, o teste de antiglobulina direta (DAT) pode ser realizado
para verificar a presena de hemcias sensibilizadas, ou
seja, j recobertas com anticorpos. Como h um risco de
perda dos anticorpos ligados durante o procedimento de
lavagem das clulas, o que poderia reduzir a positividade do
teste, sugere-se a pesquisa de anticorpos no soro do
paciente pelo teste de antiglobulina indireta (IAT)29,33.
Na suspeita de nefrite por frmacos, parmetros como
eosinofilia, proteinria, hematria e leucocitria podem
auxiliar no diagnstico laboratorial25.
A Tabela 1 resume alguns testes laboratoriais emprega-
dos na identificao dos mecanismos imunolgicos das RAs,
segundo a classificao proposta por Gell & Coombs.
Tabela 1 - Testes laboratoriais para identificao dos mecanismos imunolgicos das RAs, segundo a classificao
proposta por Gell & Coombs
Tipo de reao Mecanismo imunolgico
I (imediata) IgE - basfilos e/ou mastcitos
II (citotxico) IgG e ou IgM - antgenos na
membrana de clulas
III (imunocomplexos) Complexos de IgM e ou IgG -
antgenos solveis
IV (tardia) Clulas T
RAST = radioallergosorbent assay (pesquisa de IgE especfica em soro); IAT/DAT = teste de antiglobulina indireta/teste de antiglobulina
direta; IFI/IFD = teste de imunofluorescncia indireta/teste de imunofluorescncia direta.
Reaes alrgicas a medicamentos Nagao-Dias AT et alii
Como mencionado anteriormente, a identificao da
participao ou no de mecanismos imunolgicos impor-
tante para que a conduta teraputica seja mais acertada.
Para que isso acontea, o diagnstico diferencial entre
reao alrgica e pseudo-alrgica deve ser feito com base
em dados de anamnese (histria prvia pessoal e familiar),
exame fsico geral (leses, sinais vitais) e achados labora-
toriais (especficos e/ou complementares)37,38.
Reexposio ao frmaco
Solensky et al.45 acompanharam 46 pacientes com
histria prvia de alergia penicilina e teste cutneo
negativo no momento inicial do estudo. Os pacientes foram
submetidos a trs cursos de tratamento oral com penicilina
potssica V (cada curso com 250 mg trs vezes ao dia
durante 10 dias), no tendo sido observada sensibilizao
de qualquer um deles. Este fato permitiu aos autores
concluir que a avaliao nica pelo teste cutneo possui
valor preditivo negativo para subseqente administrao do
frmaco e permite a reduo do uso desnecessrio de
antibiticos alternativos.
Macy & Burchette46 verificaram que apenas 9,3% dos
pacientes com histria prvia de reaes adversas peni-
cilina apresentaram teste cutneo positivo; destes, 33%
manifestaram reao penicilina oral. Segundo os autores,
o teste cutneo positivo para penicilina til para predizer
reaes adversas s penicilinas, e o teste negativo signifi-
caria que o frmaco poderia ser usado com segurana.
Um outro estudo47 avaliou a incidncia de sensibilizao
aps teste cutneo com penicilina em indivduos com
histria prvia ou no de alergia penicilina. Nele, verifi-
cou-se 2,5% de sensibilizao, definida como converso de
um teste negativo para positivo em um perodo de 4
semanas, sem interveno de medicao. Com relao aos
indivduos que tiveram teste cutneo positivo j na avalia-
o inicial, verificou-se que alguns dos fatores associados
incluam asma, sexo feminino e atopia. Macy et al.48
acompanharam 568 pacientes expostos penicilina oral
Teste laboratorial
Testes cutneos e intradrmicos, RAST, liberao
de histamina por desgranulao de basfilo
Teste de Coombs (IAT, DAT)
Complemento (C3, C4), teste de
imuno-histoqumica (IFI, IFD)
Testes epicutneo (patch) e intradrmico,
transformao linfocitria in vitro, dosagem de citocinas
Reaes alrgicas a medicamentos Nagao-Dias AT et alii
com teste cutneo negativo. Destes, apenas 11,4% apre-
sentaram alguma reao adversa penicilina em um per-
odo de avaliao de 4 anos, nenhuma sendo considerada
grave. No houve diferena na freqncia de reaes graves, mesmo as no mediadas por IgE, tais como
adversas entre reatores e no-reatores ao teste cutneo.
Manejo clnico do paciente
O tratamento das RAs compreende a retirada imediata
do medicamento e a teraputica habitual para as diferentes
manifestaes clnicas. Em pacientes com reaes graves,
a distino dos mecanismos envolvidos muitas vezes
desnecessria. Reaes anafilticas ou anafilactides (in-
dependentes da presena de anticorpos IgE especficos)
tero tratamento emergencial similar.
O tratamento de emergncia dessas reaes graves
deve ser iniciado com a administrao subcutnea de
soluo milesimal de adrenalina, que tem se mostrado
efetiva na maioria dos casos49. Em estudo recente, Simons
et al.50 confirmaram dados anteriormente observados em
crianas, de que a aplicao intramuscular de adrenalina na
face lateral da coxa garante concentraes plasmticas
mais elevadas e maior precocidade na resposta teraputica
quanto administrao subcutnea no deltide. Alm disso,
ela tem sido melhor tolerada48. A esse tratamento deve-se
adicionar um agente anti-histamnico (intramuscular) e
corticosteride (intravenoso)13.
O pr-tratamento com corticosterides ou com anti-
histamnicos H1 ainda um assunto controverso14. Eles
vm sendo indicados em pacientes com risco de ter reaes
adversas a contrastes iodados51 .
A dificuldade do manejo clnico do paciente que apresen-
ta RA decorre principalmente do desconhecimento sobre a
fisiopatologia e sobre os fatores predisponentes ao desen-
cadeamento de tais reaes16. Enquanto que para as
reaes do tipo A, a modificao na dosagem anterior sua
readministrao possa ser suficiente, o manejo clnico das
RAs depende do conhecimento dos mecanismos respons-
veis pelas mesmas16. Quando no h testes conclusivos
para o diagnstico preciso, recomenda-se utilizar um medi-
camento alternativo16.
Pacientes com reaes aos AINH, sobretudo asma e/ou
rinite, beneficiam-se com o afastamento dos mesmos,
restries de alimentos ricos em salicilatos naturais (toma-
te, morango) e com o uso continuado de antagonistas de
receptores de leucotrienos cistenicos41. Em casos especi-
ais, em que o uso continuado do AINH necessrio e no se
dispe de um substituto, a dessensibilizao est indicada.
Nesse caso, o paciente exposto a doses crescentes do
AINH, em intervalos regulares de 20 minutos, at que
ocorram os sintomas ou seja atingida a dose teraputica que
dever ser mantida sem interrupo. A administrao
continuada levaria espoliao dos mediadores e permitiria
ao paciente manter-se assintomtico apesar de estar rece-
bendo o AINH. Este estado de tolerncia se perde com a
parada do uso regular do AINH52.
A dessensibilizao, quando h mecanismo depen-
dente de IgE, um procedimento relativamente seguro e
deve ser sempre realizado em ambiente hospitalar. Ele
Jornal de Pediatria - Vol. 80, N4, 2004 265
indicado em casos em que no h possibilidade de trata-
mento alternativo 53 .
Pacientes com histria prvia de reaes alrgicas
sndrome de Stevens-Johnson, necrlise epidrmica txi-
ca, hepatite, anemia hemoltica e nefrite, devem ser
afastados completamente dos medicamentos envolvidos
e no devem ser submetidos a investigao atravs de
testes cutneos 30 .
Na suspeita de reao adversa a anestsicos locais,
geralmente testada durante procedimentos dentrios, deve-
se inicialmente procurar diferenci-las de reaes vagais,
superdosagem, injeo endovenosa inadvertida ou efeito
vasoconstritor (como epinefrina) associado. Os anestsicos
locais relacionados s reaes so de dois grupos qumicos:
os teres do cido benzico e as amidas, sem reaes entre
eles. Nas situaes onde o medicamento suspeito no
conhecido, deve-se proceder ao teste cutneo com um
anestsico de um dos grupos, a fim de liber-lo para uso
com segurana51 .
Concluses
As reaes alrgicas constituem uma frao importante
dos eventos adversos decorrentes da exposio a medica-
mentos e de seu potencial de morbimortalidade. impor-
tante enfatizar a necessidade de notificao das RAs pelos
profissionais envolvidos no tratamento do paciente de
forma sistematizada, por meio de aes de farmacovigiln-
cia. O custo das RAs para o servio de sade muitas vezes
subestimado, pois a maioria das reaes ocorre em
pacientes no hospitalizados. O fato dos mecanismos imu-
nolgicos envolvidos no estarem completamente esclare-
cidos dificulta a preveno de novos eventos, excluindo
pacientes ditos alrgicos do uso de frmacos eficazes e
seguros em vrios aspectos, o que faz justificar o emprego
de alternativas mais dispendiosas e de reserva. O teste
cutneo para avaliao de hipersensibilidade imediata ser-
ve basicamente para as reaes alrgicas a medicamentos
mediadas por IgE. H evidncias crescentes de que clulas
T so capazes de interagir com um frmaco sem que o
mesmo esteja quimicamente reativo e sem a necessidade
de que ele esteja conjugado a uma molcula carreadora. O
novo modelo proposto de apresentao s clulas T se
baseia na hiptese de que um frmaco interage com
peptdeos associados a molculas do complexo principal de
histocompatibilidade humana, ligando-se aos mesmos.
Embora a ligao seja lbil e no covalente, suficiente para
ativar clulas T, sendo que o tipo de manifestao clnica
depender das aes efetoras das diferentes subpopula-
es de clulas T predominantes nas leses.
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Correspondncia:
Aparecida Tiemi Nagao-Dias
Depto. Anlises Clnicas e Toxicolgicas
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