captulo VI

fisiopatologa de la
diabetes l

D
esde que Mering y Minkowski (1890) confirmaron, en 1889, por la
pancreatectoma, el origen pancretico de la diabetes, se atribuy
la incapacidad del organismo para utilizar la glucosa a la falta de
una sustancia secretada por ese rgano.
Recin en 1922 el descubrimiento de la insulina permiti iniciar el es-
tudio de la accin de esa hormona, la cual sigue siendo motivo de in-
tensas investigaciones experimentales y bioqumicas.
El concepto de que los tejidos no pueden utilizar la glucosa sin la accin
de la insulina no fue aceptado por todos los investigadores.
Ya en 1917 von Noorden sostuvo que la diabetes poda ser ocasionada
por una excesiva produccin de glucosa por el hgado (teora de la hi-
perproduccin).
Los trabajos de Mann y Magath (1922) y Soskin (1927) demostraron que
la hepatectoma impeda la hiperglucemia, aun en los animales sin pn-
creas. La diabetes, en estos animales, mejora tambin despus de la hi-
pofisectoma, lo que fue demostrado por Houssay y Biassotti en 1930.
Posteriormente, Long y Lukens (1936) comprobaron que la extirpacin
de las suprarrenales produca el mismo efecto, con lo cual se demostr
que ambas glndulas tenan una accin hiperglucemiante o diabetgena,
que poda influir en la produccin de la diabetes.
En 1937, Soskin y Levine realizaron una investigacin muy importante,
utilizando perros eviscerados, con y sin pncreas, en los que mantenan
la glucemia a distintos niveles, por infusin permanente de glucosa.
En los animales sin pncreas con glucemias superiores a 6 g. :/LO se con-
segua la utilizacin de la glucosa en la misma proporcin que en los
animales no diabticos con glucemias normales. A medida que se au-
menta la glucemia en el animal sin pncreas, se obtiene una mayor uti-
lizacin de la glucosa (ver figura 13).

55
DIABETES MELLITUS

Esa experiencia, que tuvo una enorme repercusin, demostraba que los
msculos podan fijar la glucosa sin necesidad de la insulina, siempre
que el nivel glucmico estuviera aumentado. El efecto de la insulina
consistira en descender el umbral por arriba del cual la glucosa era uti-
lizada. Esas experiencias sirvieron de base para los trabajos posterio-
res de Levine, que demostraron que la insulina favorece el transporte
de la glucosa a las clulas.

GLUCOSA
UTILIZADA
mg kg hora

500 -

400 -

300 -

200 --

100 -

FIGURA 13. Relacin entre el nivel glucmico y la uti-

1, , , , , / , / , l i z a c i n d e l a g l u c o s a e n e l a n i m a l n o r m a l y el perro
100 200 300 400 500 GGO ioo so0 900 d e s p a n c r e a t i z a d o . ( S o s k i n y Levine : Am. J. Physiol.,
CLIJCEMIA (mg por clento) 120: 761, 1937.)

Como ya hemos dicho, la insulina no tiene, al parecer, el mismo meca-

nismo de accin para todos los tejidos, siendo necesaria para la utiliza-
cin de la glucosa en los msculos y en el tejido adiposo, y no siendo
indispensable en el hgado y en el sistema nervioso.
Para estudiar la fisiopatologa de la diabetes humana, debemos tener en
cuenta que los factores que intervienen en su produccin no son an
conocidos. Hay muy pocos casos de pancreatectoma en el hombre y
el requerimiento de insulina no es en ellos superior a 40 unidades diarias.
La anatoma patolgica y las dosificaciones de insulina en la sangre y
en el pncreas del diabtico indican que las condiciones de produccin
de esta enfermedad son distintas a aqullas que la provocan experimen-
talmente. En este caso es necesario extraer o destruir la totalidad de
los islotes para provocar la diabetes, mientras que en la diabetes hu-
mana no hay nunca una destruccin total de los islotes y, en la genera-
lidad de los casos, hay slo una alteracin parcial o una reduccin va-
riable en el nmero de clulas beta y en el tamao de los islotes.
Podemos decir que la diabetes es una entidad clnica cuyo sustrato ana-
tmico no explica la importancia de los trastornos metablicos que la ca-
racterizan y que tiene un componente hormonal en que predomina la
insuficiencia primitiva o secundaria de la hormona hipoglucemiante:
la insulina.

mecanismo de produccin de la diabetes

as teoras que preten- 1
den explicar su produccin son dos: teora de la no utilizacin de la
glucosa por los tejidos por insuficiencia insulnica y teora de la hiper-
produccin de glucosa por el hgado por accin de los factores contrarre-
guladores.

56
 FISIOPATOLOGA DE LA DIABETES

TEORIA DE LA NO UTILIZACION. Esta teora es la que est ms en

concordancia con los datos suministrados por la clnica en los distintos
tipos de diabetes.
El hecho de que los sntomas y signos clnicos mejoran en todos los casos
con la limitacin en el consumo de la glucosa y con el tratamiento in-
sulnico, parece demostrar que la causa de la insuficiente utilizacin de
la glucosa se encuentra en la falta de insulina disponible por los tejidos.
La insuficiencia insulnica bloquea el pasaje de la glucosa a las clulas
musculares, impidiendo su almacenamiento y oxidacin ulterior. Eso
determina la elevacin del nivel glucmico. Cuando ste sobrepasa el
dintel renal, la glucosa es eliminada por la orina y aparece el sndrome
diabtico.
La severidad e intensidad de este sndrome estn relacionadas directa-
mente con el grado de insuficiencia insulnica.

TEORIA DE LA HIPERPRODUCCION. La exageracin del proceso de

neoglucogenia determinada por la preponderancia de los agentes con-
trarreguladores producira la hiperglucemia. Esta se favorecera por la
accin antiinsulnica de los agentes hormonales hipfisosuprarrenales.
Veremos ms adelante el papel de estos agentes en la produccin de la
diabetes.

insuficiencia insulnica a insuficiencia insulnica puede ser

1 primitiva o secundaria. La primitiva
a su vez absoluta, por falta de produccin o secrecin de insulina, o bien
relativa, por inhibicin o destruccin de la insulina circulante por anti-
cuerpos 0 enzimas. En la secundaria encontramos dos tipos: uno, por
agotamiento del rgano insular por factores antiinsulnicos hormonales,
o contrarreguladores y otro por aumento de la demanda de insulina por
los tejidos, y de la neoglucogenia.

insuf iciencia primitiva absoluta

E sta puede estar en relacin con
la reduccin en el tamao y el nmero de islotes. Este hecho fue comi
probado por Mac Lean y Ogilvie (1955) en pncreas de diabticos con
comienzo de la afeccin en la infancia o edad juvenil (growth onset).
En los diabticos jvenes el contenido insulnico del pncreas est muy
disminuido, habindose encontrado cifras inferiores a 20 unidades en
lugar de las 120 a 200 encontradas en sujetos normales.
La dosificacin de insulina en la sangre ha demostrado ausencia de in-
sulina circulante en las diabetes de tipo juvenil. Este mismo hecho ha
sido comprobado en diabticos adultos delgados, en los cuales las carac-
tersticas clnicas y su sensibilidad insul.nica permiten afirmar una falla
primitiva en la produccin de esa hormona.

57
DIABETES MELLITUS

insuf icilencia prhitiva relativa r

En las diabetes a comienzo en la
madurez, maturity onset, que constituyen el 80 70 de los casos clnicos,
el estudio de los islotes no revela modificaciones histologicas ni histo-
qumicas que indiquen una disminucin importante de su actividad.
El nmero de granulaciones celulares est poco disminuido.
Ogilvie ha comprobado que la relacin entre las clulas beta y alfa de
los islotes, que normalmente es de 3 a 1, est disminuda en los pncreas
de diabticos de todas las edades, llegando a un promedio de 1,5 para
las clulas beta y de 1 para las alfa.
Pese a esa reduccin de las clulas beta, el contenido insulnico de los
islotes es casi el 50 o/o de las cifras normales en la mayora de los ca-
sos de diabetes del adulto. Por otra parte, Wrenshall (1952) ha encon-
trado aumento en el tamao de los islotes en diabetes de larga evolu-
cin, lo que parecera sealar una tendencia a la regeneracin.
La dosificacin de insulina en la sangre, segn Borstein y Lawrence
(1951), Martin (1958) y otros autores, llega en este tipo de diabetes al
70 % de las cifras normales.
La diabetes del adulto tiene modalidades evolutivas benignas y una me-
nor sensibilidad frente a la insulina. Los hechos sealados parecen in-
dicar que la produccin de insulina estuviera poco disminuda en estos
diabticos.
Lacy y Hartroff (1959), estudiando el tejido insular por medio del mi-
croscopio electrnico, sealaron la presencia, alrededor de las clulas
beta, de depsitos de sustancias lipohialinas, que podran dificultar la
liberacin de la insulina contenida en las granulaciones de las mismas.
Esos mismos depsitos podran impedir la llegada de la glucosa a las
clulas. Sin embargo, si el pasaje de la insulina a la sangre estuviera
perturbado, la insulina circulante estara muy por debajo de los valores
sealados.
No se ha podido demostrar la existencia de insulinorresistencia en el
suero de estos diabticos.
Berson y Yalow (1957), han sealado la presencia en pacientes tratados
varios meses con insulina, de una globulina que fija esa hormona. Esos
anticuerpos ligados a la insulina no influyen en la actividad de esta hormo-
na y no se produciran con la insulina endgena, sino con insulinas no
humanas. Estudios recientes de los autores citados (Yalow y Berson, 1961)
* utilizando bioensayos han introducido nuevos conceptos sobre el estado
y concentracin de la insulina en el plasma en los diversos tipos de dia-
betes, prediabetes y en individuos normales.
La diabetes que comienza en la madurez, mejora generalmente con el
rgimen diettico, sin necesidad de insulina inyectable.
Las drogas hipoglucemiantes orales tienen su indicacin en este tipo de
diabticos y se admite que ellas estimulan la produccion o la liberacin
de insulina por los islotes. El resultado obtenido con estas drogas indica
que en estos diabticos el pncreas puede liberar cantidades suficientes
de insulina como para mejorar los trastornos metablicos, siempre que
se limite la ingestin de glcidos.
En las insuficiencias insulnicas relativas hay un contraste evidente en-
tre el trastorno diabtico y la integridad aparente, desde el punto de vista
funcional, de los islotes.
Este tipo de diabetes tiene una evolucin insidiosa y un estado de la-
tencia que puede ser muy prolongado, traduciendo la resistencia de los
islotes a la accin de los agentes diabetgenos, que limitan la secrecin
o inhiben la accin de la insulina a nivel de los tejidos.

58
 FISIOPATOLOGA DE LA DIABETES

insuficiencia secundar ia
P or agotamiento del rgano insular por fac-
tores antiinsulnicos hormonales o contrarreguladores.

PAPEL DE LA HIPOFISIS. La influencia de los agentes hipergluce-

miantes en la patogenia de la diabetes adquiri gran importancia a raz
de los trabajos experimentales de Houssay y Biasotti (1933, 1936), Hous-
say y Di Benedetto (1933), Houssay (1945) y de Young (1937, 1938, 1939)
sobre la accion diabetgena de los extractos de hipfisis anterior.
La hormona somatotrfica tiene una accin anablica y necesita la pre-
sencia de la insulina cuya produccin estimula.
Desde el punto de vista fisiolgico, la hormona de crecimiento no es
diabetgena y este efecto lo produce solamente en condiciones experi-
mentales y en una concentracin que no se alcanza ni aun en condicio-
nes patolgicas. Como veremos ms adelante, la diabetes es poco fre-
cuente en la acromegalia, afeccin en la cual existe una mayor produc-
cin de esa hormona.
Sin embargo, hay ciertos hechos que hablan a favor de una influencia
diabetgena de la hormona de crecimiento. La diabetes se produce con
ms frecuencia en perodos de la vida en que hay un aumento de la ac-
tividad de esa hormona: en el empuje del crecimiento puberal, en la
mujer durante el embarazo y, tal vez, en el perodo climatrico.
La similitud entre la diabetes experimental hipofisaria y la diabetes que
se observa en la pubertad o en el embarazo ha sido sealada por Young
(1951).
El aumento de actividad de la hormona somatotrfica, en dichos pero-
dos, podra provocar el agotamiento de las clulas beta en los casos donde
hay una reduccin en su nmero o una labilidad latente debida a una
causa gentica 0 congnita.
En el sndrome prediabtico, el gigantismo fetal en embarazos repetidos
y las pruebas de disminucin de la tolerancia a los glcidos pueden atri-
buirse a la accin de la hiperactividad hipofisaria en un terreno predis-
puesto a la diabetes.
Esa misma hiperactividad hipofisaria podra producir, segn Young, la
obesidad y, ms tarde, la diabetes en el adulto.
Existen ya procedimientos para la determinacin de la concentracin s-
rica de la hormona somatotrfica hipofisaria. Ehrlich y Randle (1961)
han comunicado resultados preliminares con un mtodo inmunolgico
con el cual han comprobado aumento de la hormona de crecimiento en
algunos diabticos no tratados y en dos mujeres diabticas embarazadas.
Esta hormona tiene una accin antiinsulnica, que se pone en evidencia
con el aumento de la sensibilidad a la insulina en los animales hipofisec-
tomizados y el mejoramiento de la diabetes de los animales sin pncreas,
a los cuales se les extirpa la hipfisis (perros de Houssay). La hipfisis
ejerce tambin accin hiperglucemiante por su hormona corticotrfica.
Variaciones en la actividad adrenotrfica hipofisaria en relacin con la
edad han sido sealadas por Blumenthal (1954), con aumentos en las
edades entre los ll y 20 aos y entre los 61 y 70 aos.

SINDROME DE OBESIDAD E HIPERGLUCEMIA HEREDITARIO.

Este curioso sndrome ha sido comprobado por Bleisch y col. (1952) en
una variedad de ratas, las cuales presentan una obesidad exagerada, hi-

59
DIABETES MELLITUS

perglucemia, aumento del colesterol y de la lipognesis y resistencia a

la insulina. Este sndrome se trasmite hereditariamente con carcter
recesivo.
Los islotes pancreticos de esos animales estn hipertrofiados y las c-
lulas alfa y beta presentan signos de hiperactividad. El contenido insu-
lnico del pncreas y la insulina sangunea estn aumentados.
El papel de la hormona de crecimiento en este sndrome es fundamental,
ella provoca los signos caractersticos estimulando la produccin de
glucagn por las clulas alfa, la hiperglucemia producida por esta
hormona activa el crecimiento y la funcionalidad de las clulas beta,
las que seran, sin embago, insuficientes para contrarrestar el efecto
del glucagn sobre la glucemia.
Se ha conseguido disminuir la produccin de esta hormona administran-
do dietilditiocarbamato, que tiene accin txica sobre las clulas alfa
Las drogas hipoglucemiantes no reducen la hiperglucemia de esos ani-
males, lo que indicara que la actividad de las clulas beta no puede
ser aumentada por ellas (Gepts y col., 1960).
Se ha querido encontrar similitud entre este sndrome y la diabetes de
los sujetos obesos.
La obesidad en el hombre es consecutiva al aumento de la lipognesis,
en cuyo proceso interviene, como ya sabemos, la insulina.

PAPEL DE LA SUPRARRENAL. La influencia de la corteza suprarre-

nal en la produccin de la diabetes fue comprobada experimentalmente
por Long y Lukens (1936), quienes demostraron que la extirpacin de
la suprarrenal mejora la diabetes por pancreatectoma, la cual se exa-
cerba por administracin de hormonas suprarrenales.
Ingle (1945) provoc la diabetes en ratas normales, inyectndoles grandes
cantidades de cortisona.
La aparicibn de hiperglucemia y glucosuria fue comprobada en pacien-
tes reumticos tratados durante mucho tiempo con cortisona o hidrocor-
tisona en dosis elevadas [Bookman y col. (1953); Bunin y col. (1952)l.
El mismo hecho se observ en pacientes tratados con hormona adreno-
corticotrfica.
La diabetes esteroidea se caracteriza por su resistencia a la insulina, por
el balance nitrogenado negativo y por el descenso del umbral renal para
la glucosa. Esta diabetes es reversible y desaparece fcilmente al sus-
pender el tratamiento con glucocorticoides.
La cortisona ha sido utilizada por Conn (1958) y Fajans (1954, 1959) en
las pruebas de tolerancia a la glucosa, como veremos ms adelante, para
el reconocimiento de diabetes latentes.
Se admite que las diabetes provocadas por los glucocorticoides se pro-
duciran en casos en que hay una predisposicin potencial o latente a
la diabetes.
Se ha comprobado que pequeas dosis de glucocorticoides estimulan la
produccin de insulina y esto sucedera espontneamente en situaciones
fisiolgicas o stressantes (Bastenie, 1959).
La accin diabetgena de los glucocorticoides se produce por estimula-
cin de la neoglucogenia y ella se observa en los sndromes de hiperfun-
cin crticoadrenal. Este tipo de diabetes lo estudiaremos ms adelante.
La glucosuria provocada por la accin de los glucocorticoides no tiene
relacin directa con la hiperglucemia por neoglucogenia y puede estar
en relacin con el descenso del umbral renal provocado por estas hor-
monas.

60
 FISIOPATOLOGA DE LA DIABETES

La accin antiinsulnica de ellas es poco marcada, por lo cual la diabetes,

que acompaa a los sndromes hiperfuncionales corticales, no provoca
acidosis.
Estas hormonas se opondran a la utilizacin de la glucosa por los te-
jidos, estimulando la accin inhibitoria sobre la hexoquinasa del factor
hipofisario de Cori.
No se admite que las glucocorticoides intervengan en condiciones fisio-
lgicas en la patogenia de la diabetes humana, salvo como factores des-
encadenantes en ciertas circunstancias, como el embarazo o el climaterio,
actuando en terrenos preparados hereditariamente.
El papel atribuido al hipercorticismo [Becker (1952), Wortham (1954)I
en la produccin de las complicaciones retinianas y renales de la diabe-
tes, no ha podido ser comprobado.

ACCION DE OTRAS HORMONAS. La hormona tiroidea tiene accin

hiperglucemiante, la cual se pone de manifiesto durante el hipertiroi-
dismo. Este puede provocar un sndrome diabtico que se corrige con
el tratamiento del hipertiroidismo. En los casos de diabetes que antece-
den al hipertiroidismo y que son agravados por l, la extirpacin de la
tiroides mejora pero no hace desaparecer la diabetes.
El mixedema espontneo o provocado por tratamiento can iodo radiac-
tivo en diabticos no mejora habitualmente la afeccin.
Los estrgenos, frenando la actividad hipofisaria favorecen la accin de
la insulina y pueden mejorar ciertos casos de diabetes en que hay au-
mento de actividad hipofisaria: diabetes acromeglicas o diabetes cli-
matricas.
Se ha comprobado que ellos actan tambin directamente sobre los islo-
tes provocando su hiperplasia.

insuficiencia secundaria
P or aumento de la demanda de insulina por
los tejidos y de la neoglucogenia.
Esta teora fue sustentada primeramente por von Noorden (1917), quien
atribuy la causa de la diabetes a la hiperproduccin de glucosa por el
hgado. Esa teora encontr apoyo en las diabetes experimentales hipo-
fisarias y crticq-drenales.
La hiperglucemia por aumento de la neoglucogenia observada en esas
diabetes es transitoria y slo se hace permanente cuando se produce una
alteracin profunda de las clulas beta. Ella parece ser, sin embargo,
el factor ms importante en la produccin de estas lesiones.
En apoyo del papel que desempea la hiperglucemia, Lukens (1942) pro-
voc la diabetes en gatos por la administracin permanente de glucosa
por va intraperitoneab.
La presencia del hgado es indispensable para producir hiperglucemia.
La teora de la hiperproduccin podra explicar las diabetes que co-
mienzan en la madurez, en las cuales, como hemos visto, no hay una
insuficiencia tan marcada de insulina como para justificar por s sola la
produccin de la diabetes.
La concomitancia de la diabetes con la edad crtica y el aumento de su
frecuencia en la mujer en esa poca hace presumible que el desequili-
brio hormonal, con predominio del eje hipfisosuprarrenaltiroideo, pue-
da intervenir en la gnesis del dismetabolismo de los glcidos, pero la

61
 hiperproduccin por s sola no alcanza para determinar la diabetes. La
produccin de sta exige la existencia de una falla latente o potencial
del rgano insular.
Hay un nexo comn entre la diabetes de tipo juvenil y la del adulto,
constituido por su carcter hereditario y por la similitud de las lesiones
degenerativas tardas.
Es posible que la accin preponderante de los agentes contrarreguladores
contribuya a poner en evidencia una insuficiencia gentica del tejido
insular, al provocar una demanda mayor de insulina que lo llevara a
su agotamiento.
Es evidente que la hiperproduccin endgena, sea primitiva o secunda-
ria, existe en todos los casos de diabetes. La insuficiencia insulnica
exagera la neoglucogenia, establecindose un verdadero crculo vicioso:
hiperglucemia + mayor demanda de insulina + menos insulina disponi-
ble + aumento de la glucemia.
La insulina exgena frena la neoglucogenia, disminuye la hiperglucemia
y permite, en muchos casos, la recuperacin de la funcionalidad insular.

resumiendo os conocimientos actuales sobre fisiopatologa de la dia-

1 betes humana diremos:

TEORIA DE LA NO UTILIZACION. La causa fundamental es la insu-

ficiente utilizacin de la glucosa por los tejidos provocada por la menor
disponibilidad de insulina. La insuficiencia insulnica puede ser: abso-
luta, por falta de produccin e las clulas beta o de liberacin de esa

SUPRARRENAL

MUSCULO

FALTA DE UTILIZACION
DE LA GLUCOSA

HIPERGLUCEMIA

GLUCOSURIA

FIGURA 14. Esquema del mecanismo de produccin de la diabetes.

hormona; relativa, por inactivacin por protenas fijadoras, anticuerpos

0 agentes enzimticos, humorales o tisulares, y secundaria, por accin
de los agentes hiperglucemiantes que exageran la neoglucogenia o que
se oponen a la accin de la insulina en los tejidos (fig. 14).

62
 FISIOPATOLOGA DE LA DIABETES

LA INSUFICIENCIA ABSOLUTA es, posiblemente, la causa de la dia-

betes de tipo juvenil y de la de los adultos delgados, porque: los islo-
tes contienen muy poca insulina; no hay insulina circulante; tienen poca
tolerancia por los glcidos; necesitan siempre insulina exgena, a la cual
responden fcilmente; los trastornos metablicos son muy marcados, tie-
nen gran tendencia a la cetoacidosis; no mejoran con los hipoglucemian-
tes orales sulfamidados.
No se puede descartar la participacin de factores vulnerantes, agentes
infecciosos, ni de la hormona de crecimiento, como agente coadyuvante
o desencadenante en la aparicin de la diabetes, actuando en un terreno
predispuesto hereditariamente.

LA INSUFICIENCIA RELATIVA responde bien a las caractersticas de

la diabetes de la madurez o de los obesos, porque: los islotes contienen
y producen insulina; hay moderada cantidad de insulina en la sangre;
tienen mejor tolerancia por los glcidos; mejoran con rgimen diettico,
y no necesitan insulina exgena en la mayora de los casos; tienen me-
nor sensibilidad insulnica; no hacen habitualmente acidosis; los islotes
son estimulados por los hipoglucemiantes orales.
La obesidad y la herencia son los factores etiolgicos ms importantes
vinculados a este tipo de diabetes.

LA INSUFICIENCIA SECUNDARIA no parece intervenir directamente

en estos dos tipos de diabetes, que son los dos ms comnmente estudia-
dos. Est, en cambio, vinculada a la diabetes acromeglica, a la del
Cushing, a la adrenogenital y, posiblemente, a la diabetes del embarazo
y del hipertiroidismo.

TEORIA DE LA HIPERPRODUCCION. Segn esta teora el factor de-

terminante de la diabetes es la hiperglucemia; sta es provocada por ac-
cin de los agentes hormonales hipfisosuprarrenaltiroideos que estimu-
lan la neoglucogenia y se oponen al efecto metablico de la insulina. La
hiperglucemia por aumento de la neoglucogenia, que se observa en los
sndromes de hiperfuncin crticoadrenal, produce una diabetes transi-
toria. La acromegalia se acompaa de diabetes permanente en menos del
20 % de los casos; ella es debida a una insuficiencia insulnica secunda-
ria por agotamiento tardo del tejido insular.
Es posible que las hormonas hiperglucemiantes influyan en la aparicin
de la diabetes del climaterio, poniendo en evidencia una falla hereditaria
del rgano insular.
-La hiperproduccin endgena de glucosa es favorecida y exagerada por
la insuficiencia insulnica. La insulina exgena frena la neoglucogenia,
cortando el crculo vicioso que agrava el dismetabolismo glucdico.

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