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REGULAO E MODULAO DA SECREO GSTRICA

REGULATION AND MODULATION OF GASTRIC SECRETION

Aparecida rica BIGHETTI1,2,3

Mrcia Aparecida ANTNIO2,3
Joo Ernesto de CARVALHO1,2,3

RESUMO

O aumento da secreo de cido clordrico, assim como alteraes da integridade da

mucosa e dos fatores de citoproteo gstrica podem contribuir para a patognese
multifatorial da lcera pptica. Atualmente, o tratamento desta doena geralmente
baseado na inibio da secreo cida gstrica por bloqueadores do receptor H2 da
histamina ou por inibio da bomba protnica ou, ainda, pelo uso de antimuscarnicos.
O uso de medicamentos citoprotetores ficou restrito carbenoxolona e ao misoprostol,
que possuem diversas contra-indicaes. Portanto, a pesquisa de agentes citoprotetores
pode dar origem a drogas coadjuvantes ou mesmo a alternativas para o tratamento com
anti-secretores.
Termos de indexao: cido gstrico, cido clordrico, preparaes farmacuticas,
lcera pptica.

ABSTRACT

Increase in hydrochloric acid secretion, as well as alterations of the mucosa integrity

and of gastric cytoprotection factors, may contribute to the multifactorial pathogenesis
of peptic ulcer. Nowadays the treatment of this disease is generally based on the

(1)
Faculdade de Cincias Farmacuticas, Centro de Cincias da Vida, PUC-Campinas.
(2)
Departamento de Clnica Mdica, Faculdade de Cincias da Vida, Universidade Estadual de Campinas.
(3)
Centro Pluridisciplinar de Pesquisas Qumicas, Biolgicas e Agrcolas. Caixa Postal 6171, 13083-970, Campinas, SP, Brasil. Correspondncia
para/Correspondence to: A.E. BIGHETTI. E-mail: bighetti@cpqba.unicamp.br

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inhibition of gastric acid secretion by histamine H2 receptor blockaders or by the

inhibition of proton pump or even by the use of antimuscarinics. The use of cytoprotective
drugs is restricted to carbenoxodone and misoprostol, which present several contra-
-indications. Therefore, a research on cytoprotective agents may stimulate the
development of supporting drugs or even treatment alternatives with antisecretory
drugs.
Index terms: gastric acid, hydrochloric acid, pharmaceutical preparations, peptic
ulcer.

INTRODUO peptdeos gastrointestinais e contato com o cido

O estmago dividido em quatro regies
anatmicas, denominadas crdia, fundo, corpo e
antro, revestidas por uma mucosa, que apresenta
uma srie de depresses e glndulas. Nas depresses
esto as clulas epiteliais superficiais, enquanto
que as glndulas so constitudas por trs tipos
distintos de clulas. As parietais so responsveis
pela secreo de cido clordrico, as endcrinas
pela secreo de muco e as principais pela secreo
de pepsinognio, localizadas primariamente no fundo
e no corpo. J no antro, esto localizadas as clulas
G responsveis pela secreo de gastrina12.
Secreo gstrica e mecanismos
citoprotetores
Como porta de entrada de diversos agentes
no organismo, o estmago desenvolveu diversos
mecanismos de proteo. Entre os principais esto
os fatores secretados no lmen, incluindo cido,
muco, bicarbonato e agentes antibacterianos, como
as imunoglobulinas. Ainda que o cido clordrico
tenha o potencial de causar injria mucosa
gstrica, importante lembrar que sua principal
funo a proteo contra microorganismos
ingeridos 12 . Estes mecanismos, denominados
citoprotetores, aumentam a resistncia das clulas
e limitam o acesso dos agentes agressores a elas2.
A defesa da camada mucosa do estmago
constituda de muco e bicarbonato, cuja funo
principal evitar o contato do cido clordrico com
as clulas do epitlio.
O bicarbonato secretado pelas clulas
superficiais do estmago e pelo duodeno, em
resposta a vrios estmulos, como as prostaglandinas,
gstrico, permanecendo principalmente abaixo ou
na camada mucosa. Deste modo, a superfcie
mucosa est em contato com um lquido com pH
mais elevado do que o observado na luz do estmago.
Em condies normais, o bicarbonato neutraliza os
ons H+, enquanto se difunde atravs da camada de
muco, estabelecendo um gradiente de pH entre a
luz e as clulas epiteliais superficiais14. A secreo
de bicarbonato inibida por antagonistas
muscarnicos, agonistas -adrenrgicos,
antiinflamatrios, cidos biliares, fumaa de cigarro
e provavelmente pelo processo infeccioso
desencadeado pela bactria Helicobacter pylori 21.
A camada de muco aderida mucosa gstrica
protege o epitlio contra o cido, a pepsina e outros
agentes necrotizantes, como o lcool e
antiinflamatrios no esteroidais, sendo importante
tambm na recuperao da mucosa gstrica1. Esse
muco, constitudo por uma camada de glicoprotenas
em forma de gel (mucina) insolvel em gua14
forma um fino revestimento sobre as clulas
superficiais da mucosa protegendo-as das foras
mecnicas da digesto, fornecendo lubrificao,
retendo gua e impedindo, mas no bloqueando, a
difuso dos ons H+ da luz para a membrana apical
das clulas epiteliais.
As prostaglandinas so sintetizadas pela ao
da cicloxigenase sob o cido araquidnico, liberado
dos fosfolipdios de membrana12. O mecanismo
pelo qual as prostaglandinas exercem sua ao
citoprotetora no tem sido bem esclarecido porm,
sabe-se que as prostaglandinas das sries E, F e I
so sintetizadas em quantidades substanciais por
todo o trato gastrointestinal12. Quando administradas
exogenamente, estimulam a secreo de muco e
bicarbonato e aumentam o fluxo sangneo da
mucosa gstrica24.

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O xido ntrico sintetizado por uma reao
enzimtica entre o oxignio molecular e a L-arginina.
O xido ntrico desempenha um papel fundamental
de sinalizao nos Sistemas Cardiovascular e
Nervoso e atua tambm no sistema de defesa do
organismo13.. No trato digestivo o xido ntrico tem
influncia sobre a secreo de muco, fluxo
sangneo, bem como sobre a resistncia da mucosa
elementos agressores12. Seu efeito citoprotetor
se d por promover vasodilatao e conseqente-
mente um aumento do fluxo sangneo da mucosa
gstrica, acelerando a retirada dos ons H+ nocivos
esta e ainda aumentando o aporte de nutrientes
para a mesma22.
A presena de um importante agente
antioxidante na mucosa gstrica tem sido
freqentemente relatada. A presena de grandes
concentraes de substncias sulfidrlicas no
proticas na mucosa estomacal, representadas
principalmente pela glutationa reduzida, est
intimamente relacionada com a citoproteo
gstrica, por impedir a ao nociva de radicais
livres txicos para as clulas desta mucosa27.
A capsaicina, o principal composto presente
na pimenta vermelha, devido sua capacidade em
excitar e retardar a funo de neurnios primrios
aferentes, tem sido usada como ferramenta para
elucidar a funo destes neurnios sensoriais em
processos fisiolgicos. Em ratos, dados
experimentais forneceram evidncias claras que os
neurnios sensoriais, capsaicina sensitivos, esto
envolvidos em um mecanismo local de defesa contra
a lcera gstrica. Em baixas concentraes a
capsaicina protegeu a mucosa gstrica de ratos
contra a injria produzida por diferentes agentes
ulcerognicos, por inibio da secreo cida
gstrica. Em humanos, embora estudos recentes
forneam evidncias a favor do efeito benfico da
capsaicina na mucosa gstrica, este efeito ainda
necessita de melhor comprovao28.
O suco gstrico normal uma mistura da
secreo parietal (cido e fator intrnseco) e das
secrees no-parietais (muco, bicarbonato, Na+,
K+ e pepsinognio). Trs mediadores qumicos
endgenos, a acetilcolina, a gastrina e a histamina,
estimulam a secreo do cido clordrico4, 23.
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Alvos farmacolgicos para os agentes
antiulcerognicos
Nos anos 70s, Black et al.3 postularam que
a histamina estimula a secreo cida gstrica
interagindo com receptores H 2 e sucessivos
antagonistas foram selecionados para este receptor.
A histamina, contida em clulas enterocromafins,
liberada atravs de um mecanismo parcrino.
Quando liberada, difunde-se pelos espaos
intercelulares at atingir as clulas parietais, onde
liga-se aos receptores H2 estimulando a secreo
cida gstrica3, 19.
J a gastrina encontrada principalmente
nas clulas G do antro gstrico, no duodeno, na
glndula pituitria e em algumas fibras nervosas
vagais. A gastrina liberada pelas clulas G pelo
estmulo de protenas presentes nos alimentos, pelos
ons Ca2+, Mg2+e Al3+, pela estimulao vagal e pela
alcalinizao do antro19.
A somatostatina, localizada nas clulas D do
antro, controla a secreo cida estimulada pela
gastrina e, em menor proporo, a secreo por
histamina 11,30.
A colecistocinina e a gastrina so liberadas
endogenamente pelo estmago e parte proximal
do intestino, constituindo-se em mediadores
fisiolgicos de vrias funes, tais como a secreo
e o esvaziamento gstricos 25 . H evidncias de
que estes peptdeos tambm possuam ao sobre
a manuteno da integridade da mucosa gstrica
atravs da ligao a receptores especficos
(CCK-A para colecistocinina e CCK-B para a
gastrina) localizados em fibras vagais sensveis
capsaicina 11.
A acetilcolina liberada por neurnios
eferentes vagais, que so estimulados atravs do
olfato, viso, paladar ou mastigao e por neurnios
locais da parede gstrica estimulados pela distenso
do estmago 19 . Em 1922, Latarjet 5 utilizou a
vagotomia pela primeira vez no tratamento da lcera
duodenal, demonstrando o envolvimento da via
colinrgica no mecanismo de secreo cido
gstrico. A inibio dessa secreo pela atropina,
demonstrou que a acetilcolina atua atravs de um
receptor muscarnico. Posteriormente foi
demonstrado que o receptor muscarnico presente
na clula parietal do subtipo M3.
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A interao da histamina com o receptor H2
provoca a liberao intracelular de AMPcclico,
enquanto que a estimulao dos receptores
muscarnicos pela acetilcolina e a atividade da
gastrina aumentam a concentrao de clcio do
citosol. O processo final de secreo para esses
trs secretagogos realizado pela H+-K+ ATPase,
localizada na superfcie luminal das clulas parietais,
que funciona como bomba de prtons secretando
ons H+ 9.
A mucosa gstrica est exposta a vrios
fatores agressivos como o estresse, drogas
antiinflamatrias, etanol, a bactria Helicobacter
pylori e vrios irritantes endgenos como cido
clordrico, pepsina e os sais biliares. Embora a
etiologia da lcera pptica no seja bem
compreendida, acredita-se existir um desvio do
equilbrio entre os mecanismos lesivos da mucosa
(cido clordrico, pepsina) e os mecanismos
citoprotetores, representados basicamente pela
secreo de muco, bicarbonato, prostaglandinas,
xido ntrico e substncias sulfidrlicas no
proticas12.
A identificao e isolamento do Helicobacter
pylori por Marshall & Warren, em 1983,
proporcionou um enorme progresso dos
conhecimentos sobre o desenvolvimento da lcera
pptica26. Diversos estudos comprovaram que cerca
de 90% das infeces da mucosa gastroduodenal
esto associadas a esta bactria. Estes trabalhos
evidenciaram, tambm, uma correlao entre a
presena dessa bactria nas leses ulcerosas e a
reincidncia de gastrite e lcera10, 15. Os compostos
de bismuto e alguns outros antimicrobianos tm sido
associados ao tratamento medicamentoso das
gastrites e ulceraes gstricas, pois, geralmente
as ulceraes esto infectadas pela Helicobacter
pylori. Nesses casos, a associao de
antimicrobianos tem diminudo significativamente o
nmero de recidivas desta doena16. Uma outra
linha de pesquisa, ainda em animais de laboratrio,
tenta a obteno de vacinas contra essa bactria16.
Vrios frmacos tm sido utilizados no
tratamento das lceras gstricas e duodenais, sendo
de grande importncia os agentes anti-secretores
gstricos, do tipo antagonistas dos receptores H2 de
histamina 6, 8 e os citoprotetores anlogos das
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prostaglandinas, como o misoprostol14. Em 1988
foram introduzidos no mercado os primeiros
inibidores da bomba protnica sendo o omeprazol e
o lanzoprazol os representantes desta classe, cujo
mecanismo de ao consiste na inibio da bomba
protnica H+, K+ ATPase, enzima responsvel
pela etapa final da secreo cida gstrica18, 29.
Existe um interesse crescente nos efeitos
gastrointestinais dos agonistas e antagonistas de
receptores serotoninrgicos e estes aspectos
farmacolgicos apresentam implicaes clnicas
importantes. Derivados ativos de benzamidas como
agonistas 5-HT4, incluindo a cisaprida, tm reforado
o arsenal teraputico na classe dos frmacos que
aumentam a motilidade intestinal. Estudos recentes
tm sugerido que ela tem importncia crucial na
eliminao de cido gstrico e, portanto, a diminuio
da motilidade intestinal poderia ser um fator pouco
considerado na patognese da lcera gstrica12.
No que diz respeito aos frmacos de origem
natural com atividade antiulcerognica, vrios
princpios ativos tiveram sua atividade comprovada
atravs de modelos experimentais em animais. O
mais importante deles, e j comercializado, a
carbenoxolona sdica (sal sdico do hemisuccinato
do cido glicirretnico), obtida a partir das razes e
rizomas do alcauz (Glycyrrhiza glabra). Seu
mecanismo de ao foi extensamente estudado
e sabe-se que esta droga aumenta os nveis de
prostaglandinas na mucosa gstrica por inibir as
enzimas que promovem o catabolismo das
prostaglandinas (15-hidroxi-PG-dehidrogenase
e 13-PG-redutase). Nveis elevados de prosta-
glandinas aumentam a secreo de muco e
bicarbonato e conseqentemente, os mecanismos
de proteo da mucosa contra o cido clordrico e
a pepsina. Alm deste mecanismo, a carbenoxolona
age aumentando os nveis de AMPc por inibio
das fosfodiesterases da mucosa e tambm por
inibio da secreo de pepsina. No entanto os
efeitos colaterais da carbenoxolona, aumentando a
produo de muco intestinal e sua atividade
mineralocorticide, inviabilizaram a sua utilizao
teraputica 12 .
Na tentativa de obteno de drogas que
aumentem a citoproteo, e atravs do
conhecimento do papel das prostaglandinas na
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mucosa gstrica, foi desenvolvido o misoprostol,
agonista dos receptores das prosta-glandinas. Dessa
forma, o misoprostol aumenta a produo de muco
citoprotetor e bicarbonato. Em doses elevadas o
misoprostol provoca contrao uterina intensa, e
por isso, esse medicamento passou a ser utilizado
para induo de aborto. Essa utilizao imps
restries legais comercializao do misoprostol
que limitaram sua utilizao na teraputica da lcera
gstrica.
Pelo exposto, atualmente o tratamento da
lcera gstrica realizado com drogas que diminuem
a secreo cida e com antibiticos, quando da
presena do H. pylori. No entanto, a teraputica
muito carente de drogas que estimulem a
citoproteo gstrica. A descoberta de novos
agentes, que possam atuar estimulando um dos
mecanismos relacionados com a citoproteo, pode
introduzir uma nova alternativa teraputica para o
tratamento da lcera gastroduodenal.
CONCLUSO
Com os avanos no conhecimento dos
aspectos anatmicos do trato gastrointestinal, assim
como dos mecanismos fisiolgicos envolvidos nos
processos de secreo cida gstrica e mecanismos
de citoproteo da mucosa estomacal, foi possvel
eleger novos alvos farmacolgicos e, desta forma,
desenvolver drogas, com mecanismos de ao
inditos, capazes de intervir nos distrbios do trato
gastrointestinal. Adicionalmente, atravs do
conhecimento dos fatores etiopatolgicos destas
doenas, como por exemplo o estresse e a presena
de Helicobacter pylori, novas intervenes
teraputicas tornaram-se viveis, atuando como
coadjuvantes no tratamento destes distrbios.
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Recebido para publicao em 5 de fevereiro e aceito em 31
de julho de 2002.