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Acta Bioqumica Clnica Latinoamericana

ISSN: 0325-2957
actabioq@fbpba.org.ar
Federacin Bioqumica de la Provincia de
Buenos Aires
Argentina

Herlax, Vanesa; Vazquez, Romina; Mate, Sabina; Baks, Laura


Eriptosis, la muerte suicida de eritrocitos: mecanismo y enfermedades asociadas
Acta Bioqumica Clnica Latinoamericana, vol. 45, nm. 2, abril-junio, 2011, pp. 287-296
Federacin Bioqumica de la Provincia de Buenos Aires
Buenos Aires, Argentina

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=53521168006

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Bioqumica Clnica Actualizacin

Eriptosis, la muerte suicida de eritrocitos:


mecanismo y enfermedades asociadas
Eryptosis, suicidal erythrocyte death: mechanism
and related diseases
Eriptose, a morte suicida de eritrcitos:
mecanismo e doenas associadas
Vanesa Herlax1a, Romina Vazquez2a, Sabina Mate3a, Laura Baks4a,b

1 Dra. de la Facultad de Ciencias Exactas, Resumen


UNLP. La muerte suicida de eritrocitos o eriptosis, similar a la apoptosis de clulas
2 Bioqumica, UNLP.
3 Dra. de la Facultad de Ciencias Exactas,
nucleadas, est caracterizada por disminucin del volumen celular, vesicula-
cin de la membrana y traslocacin de fosfolpidos de la membrana plasm-
UNLP.
4 Dra. en Bioqumica (orientacin Bioqumica tica con exposicin de fosfatidilserina en la superficie celular. Una amplia
variedad de drogas, contaminantes ambientales, sustancias endgenas, con-
Clnica), UNLP.
diciones clnicas y enfermedades disparan el proceso de eriptosis, entre los
a Instituto de Investigaciones Bioqumicas La
que se pueden enumerar cationes como Hg+2, Cd+2, sepsis, sndrome urmico
Plata (INIBIOLP), CCT - La Plata, CONICET. hemoltico, enfermedad de Wilson y deplecin de fosfato, entre otras. Este
Facultad de Ciencias Mdicas. Universidad proceso es estimulado por la activacin de canales inicos y la formacin de
Nacional de La Plata. Calles 60 y 120, ceramida, desencadenando la activacin de una compleja red de sealizacin.
(1900) La Plata, Argentina. Los desencadenantes del proceso de eriptosis, as como las molculas involu-
b Departamento de Ciencias Biolgicas. Facul- cradas en la sealizacin del mismo, estaran tambin involucrados en la re-
tad de Ciencias Exactas. Universidad Nacio- gulacin de la apoptosis, por lo que en ambos casos, la ruta de transduccin
nal de La Plata. Calles 47 y 115, (1900) La de seales involucradas seran similares. Es por eso, que los resultados obte-
Plata, Argentina. nidos del anlisis del proceso de eriptosis podran ser potencialmente toma-
dos como modelo en el estudio de la patognesis de la muerte suicida de
clulas nucleadas.
Palabras clave: eriptosis * muerte celular programada * fosfatidilserina * es-
fingomielinasa * calcio intracelular

Summary
Acta Bioqumica Clnica Latinoamericana Similar to the apoptosis of nucleated cells, suicidal erythrocyte death or eryp-
Incorporada al Chemical Abstract Service. tosis is characterized by cell shrinkage, membrane blebbing and membrane
phospholipid scrambling with phosphatidylserine exposure at the cell sur-
Cdigo bibliogrfico: ABCLDL. face. A wide variety of drugs, enviromental contaminants, endogenous sub-
ISSN 0325-2957 stances, clinical conditions and diseases trigger the eryptosis process.
ISSN 1851-6114 en lnea Examples presented include cations like Hg+2, Cd+2, sepsis, haemolytic ure-
mic syndrome, Wilsons disease and phosphate depletion, among others. This
ISSN 1852-396X (CD-ROM)
procces is stimulated by the activation of ionic channels and the formation

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288 Herlax V et al.

of ceramide, triggering the activation of a complex signaling pathway. Injuries originating eryptosis and
the molecules involved in the signaling of this process may be also involved in the regulation of apopto-
sis, so, in both cases, the signal transduction pathway may be the same. For these reasons, the results from
the analysis of eryptosis may be potentially used as a model of the pathogenesis of nucleated cells.
Key words: eryptosis * programmed cell death * phosphatidylserine * sphingomyelinase * intracellular
calcium

Resumo
A morte suicida de eritrcitos ou eriptose, similar apoptose de clulas nucleadas, est caracterizada
pela diminuio do volume celular, vesiculao da membrana e translocao de fosfolipdeos da membrana
plasmtica com exposio de fosfatidilserina na superfcie celular. Uma ampla variedade de drogas, po-
luentes ambientais, substncias endgenas, condies clnicas e doenas desencadeiam o processo de
eriptose, entre os quais podemos enumerar cationes como Hg+2, Cd+2, sepse, sndrome hemoltico-ur-
mica, doena de Wilson e depleo de fosfato, dentre outras. Este processo estimulado pela ativao de
canais inicos e a formao de ceramida, desencadeando a ativao de uma complexa rede de sinaliza-
o. Os desencadeantes do processo de eriptose bem como as molculas envolvidas na sinalizao do
mesmo, estariam tambm envolvidos na regulao da apoptose, portanto em ambos os casos, o caminho
de transduo de sinais envolvidas seria similar. por isso que os resultados obtidos da anlise do pro-
cesso de eriptose podero ser potencialmente tomados como modelo no estudo da patognese da morte
suicida de clulas nucleadas.
Palavras chave: eriptose * morte celular programada * fosfatidilserina * esfingomielinasa * clcio intra-
celular

Eritrocitos: modelo para el estudio mente reactivas en intermediarios menos reactivos (2).
Los eritrocitos experimentan senescencia, resultando
de la fisiopatologa celular en la eliminacin de los eritrocitos envejecidos de cir-
culacin (3). Recientemente se ha demostrado que, al
Los eritrocitos circulantes son las clulas ms abun- igual que las clulas nucleadas, desarrollan un proceso
dantes en un organismo adulto, constituyendo un 10% de muerte suicida o eriptosis (4).
del volumen celular total. Adems, son clulas de fcil
obtencin y sus funciones pueden ser estudiadas ex vivo.
Esto hace que los eritrocitos sean un excelente modelo
para estudiar la fisiopatologa celular.
Eriptosis fisiolgica: Senescencia
Sin embargo, estas clulas poseen funciones limitadas, Los eritrocitos humanos tienen una vida media til de
ya que, al diferenciarse y madurar, pierden su ncleo, los aproximadamente 120 das, y como otras clulas, la ge-
ribosomas y las mitocondrias, perdiendo al mismo neracin y destruccin del eritrocito tiene que estar es-
tiempo su capacidad de sintetizar protenas. Producen trictamente regulada.
ATP exclusivamente por degradacin de glucosa. Es por En condiciones fisiolgicas, los eritrocitos senescentes
todo esto que los eritrocitos han sido considerados como tienen IgG autloga unida a su superficie, favoreciendo
sacos de hemoglobina (1). as su fagocitosis, principalmente por clulas de Kupffer
Los eritrocitos circulantes estn expuestos regular- en el hgado. El plasma contiene anticuerpos eritrocito-
mente a condiciones de estrs, como a estrs oxidativo especficos que se unen a protenas intracelulares como
en el pulmn y a condiciones hiperosmticas al ingresar actina y espectrina y a dominios intra o extracelulares de
varias veces por hora al rin. protenas de membrana, como banda 3 (5).
Adems, debido a la alta tensin de O2 en sangre ar- La IgG se une a banda 3, especficamente a eritroci-
terial y al contenido de Fe, continuamente se producen tos en estadios finales de su vida, siendo suficiente un n-
dentro del eritrocito especies de oxgeno reactivas ROS, mero de aproximadamente 200 molculas de IgG unidas
(por sus siglas en ingls Reactive Oxigen Species) tales como al eritrocito para su fagocitosis. Sin embargo, an no se
O2(-), H2O2, HO. Existen evidencias que indican que mu- conoce si es un agregado o la ruptura de la banda 3 la en-
chas condiciones fisiolgicas y patolgicas, como enveje- tidad reconocida por IgG. La protelisis de banda 3
cimiento celular e inflamacin, se desarrollan a travs de ocurre por proteasas (calpanas) que se activan por Ca+2,
la accin de ROS. Por esto, los eritrocitos poseen una po- el que ingresa a travs de canales sensibles a cambios de
tente accin antioxidante que consiste de rutas enzim- volumen del eritrocito. La agregacin de los productos
ticas y no enzimticas que modifican las especies alta- de protelisis de banda 3 induce un aumento en la cur-

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Eriptosis, mecanismo y enfermedades asociadas 289

vatura de la membrana que desencadena el proceso de nales de Ca2+. La entrada de Ca2+ a travs de canales ca-
vesiculizacin. Por lo tanto, el proceso de envejecimiento tinicos activara los canales de K+ sensibles a Ca2+ (ca-
del eritrocito va acompaado por la generacin de ves- nales Gardos) presentes en la membrana del eritrocito
culas que se desprenden de los mismos, en circulacin. (11), con la consecuente prdida de KCl del eritrocito
Cualquiera sea la hiptesis correcta, ambas explican la (12), favoreciendo de esta manera la hiperpolarizacin y
prdida de la interaccin entre la membrana y el citoes- la disminucin del volumen celular o cell shrinkage (13).
queleto, con un incremento en la movilidad de banda 3 Estos procesos disparan la vesiculizacin de la mem-
y una disminucin en el nmero de sitios de alta afinidad brana celular (14) y estimulan la traslocacin (en ingls,
por la anquirina, con la formacin de neoantgenos (6). scrambling) de fosfolpidos de la membrana (15), produ-
La CD47, una protena de membrana asociada a in- ciendo la exposicin de PS por medio de una escramblasa
tegrina cuya funcin es mediar procesos de adhesin, sensible a Ca+2 y/o por inhibicin de una aminotraslo-
tambin est involucrada en el reconocimiento de eri- casa sensible a Ca+2 y dependiente de ATP (16)(17).
trocitos envejecidos por macrfagos (7). Por otro lado, Un segundo estimulador de la traslocacin de fosfol-
durante el envejecimiento existe una disminucin del vo- pidos de la membrana celular es la ceramida (18). La ac-
lumen celular, con un incremento en la densidad de he- cin de fosfolipasa A2 genera adems de cido araquid-
moglobina en las primeras etapas y una disminucin en nico, lisoderivados, los que son transformados en el factor
el contenido de hemoglobina en las ltimas. Estos cam- activador plaquetario (PAF). PAF estimula a la esfingo-
bios se encuentran asociados a una disminucin en el mielinasa que genera ceramida por hidrlisis de la es-
contenido de colesterol y fosfolpidos, con una dismi- fingomielina (SM), capaz de estimular a la escramblasa.
nucin en el rea de aproximadamente 20% durante el El Ca2+ estimula tambin a la calpana, una endo-
envejecimiento (8) . Esta prdida se correlaciona con el peptidasa cistenica que degrada las protenas del cito-
proceso de formacin de microvesculas, las que contie- esqueleto y por lo tanto, inicia la vesiculizacin de la
nen IgG unida en su superficie, exponen fosfatidilserina membrana celular (19).
(PS) y contienen productos de ruptura de banda 3, las El Ca2+ puede ingresar tambin va canales catinicos
que desaparecen rpidamente de circulacin al ser re- no selectivos (20) como TRPC6 (21) y canales catinicos
movidas por clulas de Kupffer (9). activados por ATP extracelular como P2X7 (22). Los
canales son estimulados por shock hiperosmtico (23), es-
trs oxidativo (24) y prdida de Cl- (23).
Mecanismos moleculares involucrados
Los principales mecanismos moleculares involucrados Impacto de los canales catinicos en
en el inicio de la eriptosis son: la disminucin de la el envejecimiento de eritrocitos
carga energtica, del poder reductor y del estrs osm-
tico, siendo, alguna o todas estas seales, puntos de con- Es posible especular que los canales catinicos sensan la
vergencia de factores que pueden provocar eriptosis. edad celular. As, en los eritrocitos envejecidos, la prdida
El evento clave en los tres casos anteriormente citados de las defensas oxidativas incrementan la actividad de los
es el incremento en la concentracin de Ca2+ citoslico, canales catinicos provocando un ingreso de Ca2+, au-
aunque las vas por las cuales esto ocurre en cada caso mentando la actividad de la bomba de Ca2+ y produciendo
sean diferentes. la activacin de la escramblasa. Por este motivo, los eritro-
En la Figura 1 se esquematizan todas las vas que se ex- citos envejecidos exponen PS en su superficie, lo que con-
plican a continuacin. tribuye a la eliminacin de estas clulas senescentes (25).
En el caso de estrs energtico, la reduccin de ATP Todos estos hechos son tambin eventos tpicos de la
disminuye la actividad de la Ca2+- ATPasa y en conse- apoptosis de clulas nucleadas (26).
cuencia disminuye la salida de Ca2+ con el consiguiente
incremento de Ca2+ intracelular. Esto produce la activa-
cin de PKC (protena quinasa C, dependiente de cal- Inductores de la eriptosis
cio) fosforilando protenas de membrana que permiten
la entrada de Ca2+ (10). La eriptosis es un mecanismo empleado fisiolgica-
En el estrs oxidativo, la disminucin de glutatin re- mente por el organismo para destruir eritrocitos enveje-
ducido incrementa la permeabilidad a Ca2+ a travs del cidos sin dao necrtico, evitando de esta manera la he-
canal de cationes, permitiendo una mayor entrada de mlisis dentro del sistema circulatorio, lo que traera
Ca2+ al interior del eritrocito. aparejado cambios similares a un proceso inflamatorio,
En cuanto al estrs osmtico, ste activa fosfolipasa A2, con daos renales y alteraciones en la coagulacin. Al
que libera cido araquidnico de fosfatidilcolina. Este mismo tiempo, una amplia variedad de drogas (27), con-
cido araquidnico se convierte por accin de la cicloo- taminantes ambientales (28) y sustancias endgenas (27)
xigenasa en prostaglandina E2 (PGE2), que activa los ca- pueden estimular la muerte prematura de los eritrocitos.

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290 Herlax V et al.

Estrs energtico
Estrs oxidativo
Estrs osmtico

Ac. Araquidnico

Figura 1. Esquema de las distintas vas que llevan al aumento de calcio intra eritrocitario que descencadena el proceso eripttico.
: Canales de K+ dependientes de Ca+2, canales Gardos; : Canales de Ca+2 dependientes de ATP; : Canales catinicos; GSH: glutatin
reducido; PLA2: fosfolipasa A2; SM: esfingomielina; PAF: factor de agregacin plaquetario; COx: ciclooxigenasa; PGE: prostaglandina E; PKC:
protein quinasa dependiente de calcio; Mv: microvesculas; Rc: receptor, : aumento; :disminucin; + :activacin; :inhibicin.

Los iones Hg+2 se encuentran entre los contaminan- La exposicin de eritrocitos a Bi+3 (500 mM) em-
tes ambientales ms txicos. Entre las secuelas de la in- pleado en el tratamiento de enfermedades gastrointes-
toxicacin crnica con Hg+2 se pueden mencionar des- tinales (33) o AuCl (0,75 g/mL), comnmente usado
rdenes neuronales, anemia y falla renal (29). En cuanto en el tratamiento de la artritis reumatoidea y contra tu-
al efecto sobre los eritrocitos, el Hg+2 en concentracio- mores (34), produce efectos similares. Sin embargo, a di-
nes micromolares, induce alteraciones en la membrana ferencia de lo encontrado por efecto de Hg+2 y Bi+3, no
plasmtica tpicas de la eriptosis (30). La activacin de los se registr formacin de ceramida por exposicin de eri-
canales Gardos en este caso, no es debida a un incre- trocitos a AuCl (35).
mento en la actividad de Ca+2 sino a una interaccin di- En el caso de las sales de aluminio utilizadas para im-
recta con estos canales (31). En resumen, la exposicin pedir la absorcin de fosfato intestinal en la falla renal cr-
a Hg+2 lleva a una activacin transiente de los canales Gar- nica, stas causan como efecto colateral anemia como re-
dos, prdida de K+ del eritrocito, eflujo de agua, dismi- sultado de una eliminacin acelerada de eritrocitos de
nucin del volumen del eritrocito, activacin de la es- circulacin va un proceso eripttico. La eriptosis produ-
fingomielinasa y exposicin de PS en la superficie del cida por Al+3 se produce en paralelo con la liberacin de
eritrocito. Efectos similares han sido encontrados para el hemoglobina, demostrando que existe en este caso una
Zn+2 en un rango de concentraciones detectadas en prdida de integridad de la membrana plasmtica. El
plasma humano (32). Al3+ causa una disminucin de ATP llevando a la activa-

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Eriptosis, mecanismo y enfermedades asociadas 291

cin de canales catinicos permeables a Ca2+ con el in- Sepsis


greso de Ca2+ a la clula, estimulacin de la traslocacin
de PS y disminucin del volumen celular. Adems, se ob- Es una condicin comnmente asociada a la infeccin
serva prdida de hemoglobina, un evento caracterstico de con una amplia variedad de patgenos (52). Entre las se-
la hemlisis. El aumento de volumen (swelling) asociado cuelas caractersticas de la sepsis se puede nombrar el
con la hemlisis contrarresta la disminucin de volumen desarrollo de una rpida anemia, no por una disminu-
(shrinkage) asociada a la eriptosis. De hecho, es posible ob- cin en la formacin de eritrocitos sino por una elimi-
servar una resistencia a la hemlisis hipotnica en eritro- nacin acelerada de los mismos de circulacin (53).
citos tratados con Al+3. De todos modos, ambos efectos, Cuando eritrocitos de voluntarios sanos se exponen a
hemlisis y eriptosis, disminuyen el tiempo de vida de los plasma de pacientes spticos o sobrenadantes de pat-
eritrocitos en circulacin, contribuyendo a la anemia ob- genos, se incrementa la exposicin de PS. El efecto del
servada durante la intoxicacin con dicho catin (36). plasma de pacientes spticos sobre la concentracin de
Ca2+ es modesto como para ser responsable de la fuerte
estimulacin de la exposicin de PS. En este caso, es pro-
bable que la formacin de ceramida por ruptura de SM
Inhibidores de la eriptosis mediada por esfingomielinasa sea el factor ms impor-
tante. Varias bacterias patgenas producen esfingomie-
La eriptosis es inhibida por amiloride y etilisopropila- linasas, que estimulan la formacin de ceramida (18).
miloride (EIPA) (37) as como por catecolamina, dopa- Por ejemplo, la beta hemolisina de Staphylococcus aureus
mina, isoproterenol y epinefrina (38), al ser todos estos in- es uno de los agentes ms frecuentes causantes de sep-
hibidores de los canales catinicos permeables a Ca2+. sis, y es una toxina que tiene actividad esfingomielinasa
(54). Por otro lado, existe la posibilidad que esfingo-
mielinasa de otro origen, como por ejemplo producida
Enfermedades asociadas a eriptosis por leucocitos, sea liberada al plasma de pacientes sp-
ticos. Independientemente del origen de la esfingomie-
La eriptosis ha sido observada en una amplia variedad linasa estas enzimas estn crticamente involucradas en
de condiciones clnicas o enfermedades, incluyendo sn- la fisiopatologa de la sepsis (55).
drome urmico hemoltico (39), sepsis (40), malaria La hemlisis inducida por determinados patgenos
(41), anemia falciforme (42), beta talasemia (43), defi- puede de manera similar contribuir a la eliminacin
ciencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) (43) acelerada de eritrocitos y producir anemia en pacientes
y deplecin de fosfato (44). spticos, como se ha demostrado luego de la infeccin
por Clostridium perfringens (52).
La ceramida (56) y el Ca2+ (57) tambin han sido im-
plicados en disparar la apoptosis de clulas nucleadas, as
Sndrome urmico hemoltico (SUH) como los componentes del plasma que disparan la apop-
Es una enfermedad variable caracterizada por anemia tosis de clulas hepticas, renales y endoteliales, contri-
hemoltica con presencia de eritrocitos fragmentados, buyendo al efecto pleiotrpico de la sepsis.
trombocitopenia y falla renal aguda (45). Frecuente-
mente el SUH es causado por la toxina del tipo Shiga,
producida por Escherichia coli O157:H7 (46), y raramente Malaria
por un defecto gentico de las protenas del comple-
mento o proteasas que clivan el factor de von Wille- El patgeno causante de la malaria, Plasmodium falcipa-
brand (47), deficiencia del factor H (48) o por autoan- rum, entra en el eritrocito escapando del reconocimiento
ticuerpos anti-factor H (49). El SUH puede tambin ser por el sistema inmune del husped. Es por eso que Plas-
causado por ciertas drogas incluyendo ciclosporina, mi- modium falciparum depende de la activacin de canales i-
tomicina C, anticonceptivos orales, quinina y cocana en- nicos en el eritrocito que le permiten incorporar nutrien-
tre otras (50). tes, Na+ y Ca+2. A su vez, activa canales en el eritrocito por
Los experimentos presentados por Lang et al (39) estrs oxidativo, produciendo la apertura de los canales ca-
muestran que el plasma de pacientes con SUH dispara tinicos permeables al Ca+2 que estimulan la eriptosis
la muerte suicida de los eritrocitos. Ellos demostraron (58). Mientras que los canales se requieren para la sobre-
que la exposicin de eritrocitos a plasma de pacientes vida, replicacin y maduracin del Plasmodium falciparum
con SUH dispara el ingreso de Ca2+ y la formacin de ce- en el eritrocito, tambin limitan la vida del eritrocito in-
ramida estimulando la exposicin de PS, favoreciendo fectado y en consecuencia del patgeno intracelular.
asi, la unin a receptores de PS expresados por macr- En conclusin, la eriptosis prematura de eritrocitos in-
fagos y su fagocitosis, eliminando de esta manera a los fectados antes que Plasmodium falciparum escape y pro-
eritrocitos afectados (51). pague la infeccin, podra ser un mecanismo protector

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292 Herlax V et al.

contra la malaria, y, por lo tanto, cualquier interven- La activacin de las caspasas es disparada por dos ru-
cin teraputica que acelere la muerte suicida de los eri- tas de sealizacin. La induccin via receptores de
trocitos infectados podra influir favorablemente en la muerte como CD95 se inicia por oligomerizacin del re-
cura de la enfermedad. ceptor por su ligando, reclutando la protena FADD
(Fas-associated death domain) al complejo, que de esta ma-
nera se activa y se asocia con la procaspasa 8, que como
Deficiencia de hierro consecuencia se activa por autoprotelisis. La otra ruta
es disparada por una serie de estmulos apoptticos,
La deficiencia de hierro ocasiona anemia, la cual en como drogas anticancergenas o irradiacin, y se inicia
parte es debida a una disminucin de la vida media del eri- por la liberacin de citocromo c de la mitocondria. La
trocito. Est aceptado que la anemia por deficiencia de hie- liberacin de citocromo c est bajo control de las pro-
rro es el resultado de una eritropoyesis disminuida (59). tenas pro y antiapoptticas de la familia Bcl2. Una vez
Sin embargo, existen algunas evidencias que indican que liberado el citocromo c, se asocia con Apaf1, otra mo-
la anemia en este caso tambin es ocasionada por una vida lcula adaptadora que se une y activa a la procaspasa 9
media disminuida de los eritrocitos deficientes en hierro. en presencia de dATP. Ambas rutas convergen en la ac-
El contenido reducido de hemoglobina en eritrocitos tivacin secuencial del efector de caspasas. Aunque las
deficientes en hierro lleva a una disminucin de la presin caspasas son los principales ejecutores, existen eviden-
osmtica coloidal, y por lo tanto, a una reduccin del vo- cias que otras proteasas denominadas calpanas pue-
lumen celular (60). Esta disminucin de volumen es res- den estar involucradas. Estas protenas heterodimricas
ponsable de un aumento en la actividad de los canales ca- existen tambin como proenzimas inactivas, cuya acti-
tinicos no selectivos (23). Aunque el ingreso de Na+ a vidad puede ser controlada por un inhibidor endgeno,
travs de este canal produce un incremento de volumen, calpastana. Es interesante que varios sustratos de las cas-
la entrada de Ca+2 ejerce un efecto opuesto. El ingreso de pasas sean clivados por la calpana, incluyendo protenas
Ca+2 y la activacin del canal Gardos contribuyen a la ac- estructurales o protenas involucradas en la transduc-
tivacin de la eriptosis. Adems, dado que los eritrocitos cin de seales como Bax, protenas quinasas, etc. Las
deficientes en hierro son ms sensibles al estrs oxidativo, caspasas y la calpana interactan una con otra resul-
esto induce la activacin de canales catinicos. tando en una mutua activacin.
Una amplia variedad de estmulos inducen apoptosis,
incluyendo xido ntrico (63), radiacin UV (64)(65) ex-
posicin a patgenos (66), shock smotico (67)(68), y la
Apoptosis vs. Eriptosis activacin de receptores tales como CD95 (69), TNF
La apoptosis, o muerte celular programada, es un me- (70) y somatostatina (71).
canismo fisiolgico que elimina las clulas potencialmente A pesar de la falta de ncleo y mitocondrias, organe-
perjudiciales. Est desencadenada por un conjunto de re- las involucradas en la apoptosis de clulas nucleadas, los
acciones bioqumicas, genticamente reguladas, que ocu- eritrocitos expuestos al inoforo de Ca2+ ionomicina
rren en las clulas de un organismo pluricelular, encami- experimentan disminucin de volumen, vesiculizacin o
nadas a producir la muerte de la clula de manera blebbing de membrana y prdida de la asimetra de la
controlada, sin dar lugar a una reaccin inflamatoria que membrana plasmtica con exposicin de PS en la su-
afecte a las clulas vecinas. Eventos tpicos de la apopto- perficie, todos eventos tpicos de la apoptosis de clulas
sis incluyen condensacin nuclear, fragmentacin de nucleadas. Sin embargo, los eritrocitos de mamferos en
ADN, ruptura de las membranas nucleares, depolariza- etapa fetal son nucleados, al igual que los eritroblastos.
cin mitocondrial, disminucin de volumen celular o La maduracin de los eritroblastos podra ser conside-
shrinkage, colapso del citoesqueleto y prdida de la asi- rada, entonces, como un mecanismo de apoptosis parcial
metra de la membrana plasmtica con externalizacin de que termina con la diferenciacin en eritrocitos como se
PS (26). La exposicin de PS en la superficie celular faci- esquematiza en la Figura 2. La eritropoyetina, hormona
lita la fagocitosis de las clulas muertas (61), produciendo que como se sabe induce la eritropoyesis, detiene la
la eliminacin de clulas sin la liberacin de protenas, las apoptosis de los eritroblastos una vez que han comen-
cuales causan inflamacin (62). Los cambios bioqumicos zado su maduracin, a travs de una modulacin positiva
asociados a estos cambios morfolgicos estn relacionados de la protena antiapopttica Bcl-XL y una disminucin
con un incremento en la actividad endonucleasa y prote- de la actividad de caspasas. La maduracin de los eri-
asa. Las protenas de la familia de las caspasas necesitan ser trocitos requiere de la activacin de caspasas 3, 6 y 7, in-
activadas por clivaje proteoltico. Durante la apoptosis, las volucradas en la desaparicin de determinados orga-
caspasas funcionan como iniciadores (caspasa 8 y 9) en noides durante la maduracin de los eritrocitos, as
respuesta a seales proapoptticas o como efectores (cas- como tambin de ADNasas para el proceso de enuclea-
pasa 3) la que a travs del clivaje de varias protenas vita- cin. Se ha informado que estas ADNasas II del eritro-
les induce el fenotipo apopttico descripto arriba. blasto provienen de macrfagos por un proceso llamado

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Eriptosis, mecanismo y enfermedades asociadas 293

Rc CD95

Eritroblasto Caspasas
inmaduro 3, 6 y 7

Feedback negativo ERITROPOYETINA

LCD95

Eritroblasto ADNasa II

maduro
Bcl-XL ADNasa II

Proceso de
enucleacin ADNasa II

Macrfago

Eritrocito
maduro

Eriptosis Ca++

Figura 2. Por tratarse de una clula nucleada, la maduracin del eritroblasto a eritrocito se produce mediante un proceso apopttico. La eritro-
poyetina inactiva a Bcl-XL, protena antiapopttica e inhibe a las caspasas, interrumpiendo as el proceso apopttico y alcanzando la clula el
estado de eritrocito maduro. Una vez finalizado su ciclo celular se descencadena el proceso de eriptosis, tal como se describi en la Figura 1.

remocin heterofgica (1). Tanto el ingreso de Ca2+ cascada apopttica mitocondrial como caspasa-9, Apaf-1
como la subsequente activacin de la escramblasa, son in- y citocromo c estn ausentes. Sin embargo, las caspasas
hibidos por eritropoyetina (72) incrementando as la del eritrocito no se transforman en sus formas activas ni
vida de los eritrocitos en circulacin. por envejecimiento ni por accin de estmulos apoptti-
Las etapas ms avanzadas de la eriptosis se identifican cos, aunque es posible que la caspasa 3 y 8 participen en
claramente con la apoptosis, como la prdida de potasio disfunciones del eritrocito incluyendo envejecimiento,
intracelular, la activacin de canales de calcio, la activa- anemias o infecciones como malaria. En su lugar, luego
cin de escramblasas, la contraccin celular, la activacin del incremento de Ca+2 citoslico, las calpanas partici-
de esfingomielinasa y la externalizacin de PS, eventos pan en las alteraciones morfolgicas observadas.
que no se presentan en el eritroblasto pero s son meca- Por lo expuesto, se puede decir que el eritrocito su-
nismos necesarios para la destruccin no inflamatoria con fre una apoptosis parcial para diferenciarse desde eri-
participacin de clulas del sistema retculo endotelial. troblasto, apoptosis que es detenida por eritropoyetina.
Sin embargo, en contraste con las clulas nucleadas, la Una vez que ha finalizado su vida til tiene lugar la erip-
eriptosis ocurre en ausencia de fragmentacin de ADN y tosis con eventos similares a los que ocurren en las eta-
despolarizacin mitocondrial, aunque estos fenmenos pas finales de la apoptosis de clulas nucleadas. De esta
tienen lugar en el eritroblasto durante el proceso que manera los eritrocitos o eritroblastos pueden servir como
lleva a la produccin de eritrocitos. Los eritrocitos ma- clulas modelo de la patognesis de la muerte suicida de
duros contienen cantidades considerables de caspasa-3 y clulas nucleadas, dependiendo del estado de apopto-
caspasa-8, mientras que componentes esenciales de la sis que se quiera estudiar.

Acta Bioqum Cln Latinoam 2011; 45 (2): 287-96


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AGRADECIMIENTOS 13. Maher A, Kuchel P. The Gardos channel: a review of the


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