TERICO 1: Administracin, liberacin, absorcin y distribucin.

Todos los procesos farmacocinticas de absorcin, distribucin, y eliminacin requieren

el paso de las molculas del frmaco a travs de membranas biolgicas formadas por
una doble capa de lpidos en la que se intercalan protenas. La velocidad de difusin a
travs de la bicapa lipdica depende del tamao de la molcula, de su liposolubilidad y
de su grado de ionizacin: las molculas pequeas y no polares son las que difunden
con mayor rapidez; las molculas polares sin carga elctrica difunden con rapidez si son
pequeas y con lentitud si son mayores; las molculas ionizadas, por pequeas que sean,
no atraviesan la barrera lipdica. Las molculas que pasan mal a travs de la bicapa
lipdica utilizan protenas especficas que actan como canales o como sistemas
transportadores. Cuando este transporte es a favor del gradiente electroqumico, no
requiere energa y se denomina difusin facilitada; cuando se realiza contra un gradiente
electroqumico, consume energa y se denomina transporte activo.
a) Difusin pasiva: Es el transporte de una molcula a travs de la bicapa lipdica a
favor de un gradiente de concentracin sin la ayuda de ningn transportador. La
mayora de los frmacos son electrlitos dbiles que estn ms o menos ionizados
dependiendo de su pKa. La forma no ionizada difundir libremente hasta que se
equilibre a ambos lados de la membrana, mientras que la forma ionizada, por su
riqueza en grupos hidroflicos, no pasar. Cuando la membrana separa dos medios
con distinto pH, se producir una acumulacin del frmaco en el lado en el que haya
un mayor grado de ionizacin (las bases en el medio cido y los cidos en el medio
bsico). Este fenmeno se conoce con el nombre de atrapamiento inico.

b) Transporte mediante protenas de la membrana: Se realiza a travs de protenas de la

membrana y tiene las siguientes caractersticas: 1) la velocidad de paso es, en
 general, ms rpida que la difusin pasiva; 2) es especfico para un tipo de soluto; 3)
es saturable con una cintica tipo Michaelis-Menten; 4) puede haber diferencias de
paso en una y otra direccin de la membrana; 5) puede ser inhibido
competitivamente por otros sustratos y no competitivamente por inhibidores; 6)
puede ser regulado por el estado de fosforilacin, induccin o represin de la
protena transportadora o de su gen.
i) Sin gasto de energa: Se realiza a favor de un gradiente de concentracin.
Incluye la difusin facilitada.
ii) Con gasto de energa o transporte activo: De esta forma se transportan los
frmacos contra un gradiente electroqumico. Requiere consumo de energa
procedente del metabolismo celular, por lo que est ntimamente acoplado a una
fuente de energa. El transporte activo de la molcula puede ser primario
(acoplado a la hidrlisis de ATP) o secundario (acoplado a un proceso de
difusin facilitada).
c) Filtracin: La filtracin a favor de hendiduras intercelulares se observa en la pared
de algunos capilares sanguneos, donde los frmacos pasan del intersticio a los
capilares, de los capilares al intersticio o de los capilares al tbulo proximal renal a
travs de hendiduras existentes entre las clulas.
d) Exocitosis, endocitosis y transcitosis: En la exocitosis las vesculas intracelulares se
fusionan con la membrana expulsando su contenido al exterior. En la endocitosis se
forma una invaginacin, pequea en la pinocitosis y grande en la fagocitosis. La
transcitosis involucra una endocitosis en un lado de la clula y una exocitosis en el
lado opuesto.
Desde el punto de vista farmacolgico, conviene destacar la importancia de
transportadores de membrana: 1) la superfamilia ABC de transportadores activos
primarios, y 2) la superfamilia de facilitadotes mayores (MF). La mayora de los
miembros de la superfamilia ABC catalizan el transporte activo asociado a la hidrlisis
de ATP, mientras que los de la MF median la difusin facilitada o el transporte activo
asociado casi siempre al cotransporte de H+ o de Na+.
Dentro de la superfamilia ABC destaca la familia de glucoprotena P. La glucoprotena P
est situada en la membrana apical de clulas secretoras donde ejerce una accin de
defensa al excretar xenobiticos y metabolitos. Se encuentra en altas concentraciones en
la mucosa intestinal, en la membrana luminar del tbulo proximal renal, en la
membrana canalicular de los hepatocitos, mdula suprarrenal, endometrio y pies
astrocitarios de la barrera hematoenceflica (BHE).

El proceso de absorcin comprende los procesos de liberacin del frmaco de su forma

farmacutica, su disolucin, la entrada de los frmacos en el organismo desde el lugar
de administracin, los mecanismos de transporte y la eliminacin presistmica, as
como las caractersticas de cada va de administracin, la velocidad y la cantidad con la
que el frmaco accede a la circulacin sistmica y los factores que pueden alterarla.
La absorcin de un frmaco depende de las siguientes caractersticas:
a) Fisicoqumicas: Comprende el peso molecular, la liposolubilidad y el grado de
ionizacin.
b) Preparacin farmacutica: Para que el frmaco se absorba debe estar disuelto. La
preparacin farmacutica condiciona la velocidad con que el frmaco se libera, se
disgrega y se disuelve.
c) Caractersticas del lugar de absorcin: Dependen de la va de administracin. En
general, la absorcin ser tanto ms rpida cuanto mayor y ms prolongado sea el
contacto con la superficie de absorcin y tambin cuanto ms vascularizado est el
sitio en el cual se administra la droga.
d) Eliminacin presistmica y fenmeno de primer paso: Por cualquier va que no sea
la intravenosa puede haber absorcin incompleta porque parte del frmaco
administrado sea eliminado o destruido antes de llegar a la circulacin sistmica.
Por va oral, un frmaco puede eliminarse por las heces antes de que se complete su
absorcin, puede ser quelado, degradado por la accin del pH cido del estmago de
las enzimas digestivas, y metabolizado por las bacterias del la luz intestinal. Una vez
absorbidos, los frmacos pueden metabolizarse en el epitelio intestinal, en el hgado
(primer paso heptico) o en los pulmones (primer paso pulmonar) antes de llegar a
la circulacin sistmica. Adems, la absorcin de los frmacos puede ser reducida
por las glucoprotenas P de la membrana luminar del epitelio intestinal que bombean
el frmaco fuera de la clula epitelial y lo reenvan a la luz intestinal antes de que
pase a la sangre. Se entiende por primer paso heptico a la metabolizacin del
frmaco absorbido en el tracto gastrointestinal que llega al hgado a travs de la
vena porta y que se metaboliza en l antes de llegar a la circulacin presistmica.

Existen distintas vas de administracin:

a) Vas enterales: La absorcin ocurre a nivel del tracto gastrointestinal.
i) Va oral: La absorcin se produce en el estmago, y especialmente en el
duodeno, principalmente por difusin pasiva. Aunque, tericamente, deben
absorberse mejor los cidos dbiles en el estmago y las bases dbiles en el
intestino delgado, la mayor parte de la absorcin tiene lugar en el intestino
delgado, ya que la mayor superficie de absorcin compensa las diferencias
derivadas del grado de ionizacin. Por lo tanto, el vaciamiento gstrico es un
factor decisivo para el comienzo de la absorcin de los frmacos. VENTAJAS:
Fcil de administrar, econmica, adecuada para el tratamiento crnica.
DESVENTAJAS: Velocidad y cantidad variable de absorcin, requiere la
colaboracin de paciente, no puede administrarse si el frmaco irrita la mucosa
gstrica, si pierde su propiedad farmacolgica al entrar en contacto con el pH
cido del estmago, o si el paciente presenta vmitos.
ii) Va sublingual: El frmaco depositado debajo de la lengua se absorbe por la
mucosa sublingual, accediendo por la vena cava a la aurcula derecha. Al
evitar su paso intestinal y heptico se consigue un efecto ms rpido e intenso.
iii) Va rectal: Se utiliza para administrar frmacos que producen irritacin
gastrointestinal, son destruidos por el pH cido del estmago o las enzimas
digestivas, tienen un olor o sabor desagradables, o para evitar parcialmente el
primer paso heptico. Tambin se utiliza como una alternativa a la va oral en
pacientes con vmitos, inconscientes o quirrgicos.

b) Vas parenterales: La administracin se realiza mediante vas inyectables.

i) Va intravenosa: Es la eleccin en situaciones agudas. VENTAJAS: Rapidez de
la accin, precisin de las concentraciones plasmticas que se alcanzan. Esto
se debe a que la va intravenosa es la nica que no presenta fenmeno de
absorcin. DESVENTAJAS: Forma de aplicacin traumtica, requiere asegurar la
 esterilidad de productos debido a que es administrada directamente en sangre,
imposibilidad de dar marcha atrs en caso de cometer una equivocacin en la
dosis administrada, requiere de personal entrenado para su aplicacin.
ii) Va intramuscular: Puede utilizarse para conseguir un efecto ms rpido
respecto del que se consigue mediante la va oral debido a la rica
vascularizacin del msculo.
iii) Va subcutnea: El flujo sanguneo es menor que en la va intramuscular, por
lo que la absorcin es ms lenta. Disminuye cuando hay hipotensin,
vasoconstriccin por fro o administracin simultnea de vasoconstrictores, y
aumenta cuando hay vasodilatacin producida por el calor.
c) Otras vas:
i) Va drmica: Se utiliza en forma de cremas y pomadas para el tratamiento
local de afecciones de la piel. Los frmacos liposolubles difunden bien, pero si
el frmaco es hidrosoluble y la afeccin est en las capas profundas de la piel,
llegar mejor por otras vas. Tambin se emplea casi siempre en forma de
parches para la administracin sistmica o crnica. La administracin cutnea
evita el primer paso heptico y prolonga la duracin de la accin.
ii) Va nasal: Es til para el tratamiento local de la rinitis alrgica y la congestin
nasal.
iii) Vas epidural, intratecal e intraventricular: Se utilizan para hacer llegar al SNC
frmacos que atraviesan mal la BHE.
iv) Va inhalatoria: Se utiliza principalmente para la administracin de frmacos
que deban actuar localmente en el tracto respiratorio. El acceso al lugar de
accin depende de la tcnica utilizada (inhaladores o nebulizadores), del
tamao de las partculas, y de la existencia de obstruccin bronquial que
dificulte el acceso del aerosol.
v) Vas conjuntival, uretral, vesical y vaginal: Se utilizan para actuar localmente
sobre las respectivas mucosas.

Los caminos que sigue el frmaco a travs de las distintas vas de administracin son los
siguientes:
Las molculas de un frmaco son transportadas en la sangre disueltas en el plasma,
fijadas a las protenas plasmticas o unidas a las clulas sanguneas. La fijacin a la
albmina es la ms frecuente e importante. Los frmacos cidos suelen fijarse a la
albmina en el sitio I (tipo warfarina) o II (tipo diazepam). Las bases dbiles y las
sustancias no ionizadas liposolubles suelen unirse a las lipoprotenas, y las bases
dbiles, adems, a la albmina y a la-glucoprotena.
El frmaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del gradiente
de concentracin. Este paso depende de las caractersticas del frmaco (tamao de la
molcula, liposolubilidad y grado de ionizacin), de su unin a las protenas
plasmticas, del flujo sanguneo del rgano y de las caractersticas del endotelio capilar.
Un frmaco muy liposoluble acceder ms fcilmente a los rganos muy irrigados,
como el cerebro, el corazn, el hgado o los riones, ms despacio al msculo y con
mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados, como las vlvulas cardacas. Un
frmaco menos liposoluble llegar bien a los tejidos cuyos capilares son ricos en
hendiduras intercelulares, como es el caso de los sinusoides hepticos cuyas abundantes
fenestraciones y hendiduras intercelulares permiten el paso de sustancias con elevado
peso molecular, pero tendr dificultad para acceder a los tejidos que carecen de ellas,
como el SNC.
El acceso a reas especiales como el SNC presenta caractersticas peculiares, ya que la
filtracin a travs de hendiduras intercelulares est muy limitada.
a) Barrera hematoenceflica (BHE): Est formada por un conjunto de estructuras que
dificultan notablemente el paso de las sustancias hidrfilas desde los capilares al
SNC: 1) las clulas endoteliales de los capilares sanguneos del SNC estn
ntimamente adosadas sin dejar espacios intercelulares; 2) entre una y otra clula
existen bandas o znulas occludens que cierran hermticamente el espacio
intercelular; 3) hay una membrana basal que forma un revestimiento continuo
alrededor del endotelio; 4) los pericitos forman una capa discontinua de
prolongaciones citoplsmicas que rodean el capilar; y 5) las prolongaciones de los
astrositos de la gla perivascular forman un mosaico que cubre el 85% de la
superficie capilar. Como consecuencia, no hay filtracin, por lo que los frmacos
slo pueden pasar por difusin pasiva, transporte activo y transcitosis. Cabe
mencionar que las clulas endoteliales expresan altos niveles de glucoprotena P, la
cual bombea el frmaco que ha accedido de la sangre a la clula endotelial de nuevo
hacia la sangre, impidiendo su acceso al lquido intersticial cerebral.
b) Barrera placentaria: Separa y une a la madre con el feto. Para atravesarla los
frmacos y sus metabolitos tienen que salir de los capilares maternos, atravesar una
capa de clulas trofoblsticas y mesenquimticas y entrar en los capilares fetales.
Igual que en la BHE, la barrera placentaria es rica en gluprotena P, que limita el
paso de los frmacos de la madre al feto.

El organismo humano est formado por mltiples compartimientos reales y ficticios.

Desde un punto de vista cintico, suelen considerarse tres compartimientos atendiendo a
la velocidad con que el frmaco los ocupa y abandona:
a) Compartimiento central: Incluye el agua plasmtica, intersticial e intracelular
fcilmente accesible; es decir, la de los tejidos bien irrigados como corazn, pulmn,
hgado, rin, glndulas endocrinas y SNC (si el frmaco atraviesa bien la BHE).
b) Compartimiento perifrico superficial: Est formado por el agua intracelular poco
accesible, es decir, la de los tejidos menos irrigados como la piel, grasa, msculo o
mdula sea, as como los depsitos celulares (protenas y lpidos).
c) Compartimiento perifrico profundo: Incluye los depsitos titulares a los que el
frmaco se une ms fuertemente y de los que, por lo tanto, se libera con mayor
lentitud.

La distribucin de un frmaco se considera monocompartimental cuando se distribuye

rpida y uniformemente por todo el organismo, es decir, cuando el organismo se
comporta como un nico compartimiento central En el modelo de distribucin
bicompartimental, los frmacos difunden con rapidez al compartimiento central y con
ms lentitud al compartimiento perifrico. Los frmacos con distribucin
tricompartimental se fijan fuertemente a determinados tejidos en los que se acumulan y
de los que se liberan con lentitud.

El volumen aparente de distribucin de un frmaco es el volumen en el que tendra que

haberse disuelto la dosis administrada de un frmaco para alcanzar la concentracin
plasmtica observada. A mayor volumen de distribucin, mayor ser la distribucin del
frmaco en el organismo. El volumen de distribucin (VD) se calcula:

f .dosis
VD
cc plasmatica

Donde f representa la fraccin de frmaco que arriba a la circulacin sistmica. Mientras

mayor preponderancia presente el fenmeno de eliminacin presistmica, menor ser la
fraccin de frmaco que arribe a la circulacin sistmica y, por ende, menor ser f. El
factor f recibe tambin el nombre de biodisponibilidad y adopta valores que van desde 0
hasta 1.