TUTORIAL 3 PROLIFERAO
minerais podem ser atrados, acontecendo calcificao no local.
NECROSE X APOPTOSE
Pode-se definir necrose como as alteraes
morfolgicas que acontecem aps a morte celular em um tecido
vivo, devido ao progressiva de enzimas nas clulas que
sofreram uma leso letal. A necrose o correspondente
macroscpico e histolgico da morte celular causada por uma
leso exgena irreversvel. Assim que a clula morre, ela ainda
no necrtica, pois esse um processo progressivo de
degenerao. As clulas necrticas no conseguem manter a
integridade da membrana plasmtica, extravasando seu
contedo e podendo causar inflamao no tecido adjacente.
Morfologicamente, as clulas necrticas apresentam
um aumento da eosinofilia, devido perda da basofilia causada
pelo RNA no citoplasma normal e devido tambm ao aumento
da ligao da eosina s protenas plasmticas desnaturadas. O
citoplasma apresenta vacolos e o citoplasma com um aspcto
corrodo, podendo haver calcificaes. As clulas mortas podem
ser substitudas por grandes massas de fosfolipdeos,
denominadas figuras de mielina, que sero posteriormente
fagocitadas por outras clulas ou degradadas em cidos graxos.
As clulas necrticas so vistas ao microscpio
eletrnico com descontinuidade de membranas plasmticas e
organelas. Dilatao acentuada das mitocndrias, com
densidades amorfas e figuras de mielina intracitoplasmticas.
A fragmentao inespecfica do DNA leva a alteraes
nucleares que podem aparecer na forma de trs padres:
carilise (DNA em degradao, diminuio da basofilia nuclear),
picnose (encolhimento do ncleo e aumento da basofilia, pela
condensao do DNA) cariorrxis (fragmentao do ncleo, com macrfagos principalmente. As clulas saudveis do tecido
seu posterior desaparecimento).
H vrios padres morfolgicos de necrose, sendo os
principais: necrose de coagulao, necrose liquefativa, necrose
caseosa e necrose gordurosa.
A necrose de coagulao acontece caracteristicamente
quando da morte celular por hipxia em todos os tecidos,
exceo do crebro. Nesse tipo de necrose, predomina a
coagulao protica, e tende a acontecer em tecidos com alto
teor de protenas. Os tecidos afetados apresentam uma textura
firme. A acidose intracelular desnatura protenas e enzimas,
bloqueando a protelise celular. H manuteno da arquitetura
bsica e contorno das clulas por, pelo menos, alguns dias.
A necrose de liquefao caracterstica de infeces, participao do gene supressor p53. Tudo isso culmina na
pois essas promovem o acmulo de clulas inflamatrias; e
tambm da morte por hipxia do sistema nervoso. Esse tipo de
necrose ocorre quando h o predomnio de liquefao
enzimtica; acontece quando o tecido tem grande teor
gorduroso. As clulas mortas so completamente digeridas e h
transformao do tecido em uma massa viscosa
A necrose caseosa uma forma distinta de necrose de
coagulao, encontrada comumente em focos de tuberculose.
Esse termo derivado da aparncia branca, semelhante a
queijo, da rea necrtica. Essa rea, nos focos tuberculosos,
cercada por uma borda inflamatria (reao granulomatosa). A
necrose gordurosa se refere a reas de destruio de gordura
que ocorre como resultado da liberao de lpases pancreticas
ativadas na cavidade abdominal, quando de uma pancreatite
aguda, por exemplo.
A maioria das clulas necrticas e de seus fragmentos
acaba desaparecendo, devido digesto enzimtica e
fragmentao, seguidas da fagocitose por macrfagos e
leuccitos. Se essa fagocitose e destruio dos restos celulares
necrticos no ocorrer rapidamente, sais de clcio e outros
Esse fenmeno denominado calcificao distrfica.
A apoptose a via de morte celular programada e
controlada intracelularmente atravs da ativao de enzimas
que degradam o DNA nuclear e as protenas citoplasmticas. A
membrana celular permanece intacta (o que difere bastante das
situaes de necrose), com alterao estrutural para que a clula
seja reconhecida como um alvo fagocitrio. A clula eliminada
rapidamente, de maneira a no dar tempo de o seu contedo
extravasar, causando uma reao inflamatria que poderia
assemelhar-se necrose tecidual.
A apoptose acontece tanto em eventos patolgicos
como em eventos fisiolgicos. Morte de clulas nos processos
embrionrios; involuo dependente de hormnios nos adultos;
eliminao celular em populaes celulares em proliferao;
neutrfilos e outros leuccitos aps trmino de reaes
inflamatrias ou imunolgicas; eliminao de linfcitos auto-
reativos potencialmente danosos; morte celular induzida por
clulas T citotxicas so exemplos de apoptose fisiolgica. J a
patolgica ocorre principalmente na presena de vrus,
estmulos nocivos (como radiao e drogas citotxicas
anticancerosas), atrofia patolgica dos rgos e tumores.
Morfologicamente, as clulas apoptticas apresentam
encolhimento celular (citoplasma denso e organelas mais
agrupadas); condensao da cromatina (a cromatina se agrega
na periferia do ncleo, em massas densas de vrias formas e
tamanhos. O prprio ncleo pode se romper em dois ou mais
fragmentos); formao de bolhas citoplasmticas e corpos
apoptticos. Fagocitose das clulas ou corpos apoptticos pelos
migram e proliferam para ocupar o espao da clula morta.
A degradao intracelular de protenas ocorre por meio
de enzimas denominadas caspases, outrora inativas. Elas clivam
muitas protenas nucleares vitais e do citoesqueleto, alm de
ativarem DNAases.
A apoptose pode ocorrer por duas vias, Intrnseca e
Extrnseca.
A via Intrnseca ou Mitocondrial ocorre quando da
retirada de fatores de crescimento ou de hormnios, ou quando
acontece leso ao DNA por radiao, toxinas ou radicais livres.
Ela regulada por membros da famlia Bcl-2, ativando molculas
pr-apoptticas, como o citocromo c. Alm disso, h a
ativao de caspases iniciadoras e efetoras, levando s
alteraes celulares e morte.
A via Extrnseca acontece por meio da interao
receptor-ligante, como por exemplo o Faz e o receptor de TNF.
Isso ativar uma cascata de protenas adaptadoras, que tambm
culminar na ativao das caspases.
A apoptose pode acontecer aps a privao de fatores
de crescimento; mediada por danos ao DNA; induzida pela
famlia de receptores do Fator de Necrose Tumoral (TNF) ou
mediada pelo linfcito T citotxico.
A apoptose e a necrose por vezes coexistem e
compartilham mecanismos e caractersticas.
EFEITOS BIOLGICOS DA RADIAO
Danos celulares
O processo de ionizao ao alterar os tomos,
pode alterar a estrutura das molculas que os contm. Se
a energia de excitao ultrapassar a energia de ligao
entre os tomos, pode ocorrer quebra das ligaes
qumicas e consequentes mudanas moleculares. Da
energia transferida pela radiao ao tecido, metade dela
induz excitaes, cujas consequncias, so menores que as
de ionizao.
Se as molculas alteradas compem uma clula,
esta pode sofrer as consequncias de suas alteraes,
direta ou indiretamente, com a produo de radicais livres,
ons e eltrons. Os efeitos da radiao dependem da dose,
taxa de dose, do fracionamento, do tipo de radiao, do
tipo de clula ou tecido e do indicador (endpoint)
considerado. Tais alteraes nem sempre so nocivas ao
organismo humano. Se a substncia alterada possui um
papel crtico para o funcionamento da clula, pode
resultar na alterao ou na morte da clula. Em muitos
rgos e tecidos o processo de perda e reposio celular,
faz parte de sua operao normal. Quando a mudana tem
carter deletrio, ela significa um dano.
Dos danos celulares, os mais importantes so os
relacionados molcula do DNA. As leses podem ser
quebras simples e duplas da molcula, ligaes cruzadas
(entre DNA-DNA, entre DNA-protenas), alteraes nos
acares ou em bases (substituies ou delees).
As aberraes cromossmicas so o resultado de
danos no DNA, principalmente devido s quebras duplas,
gerando os dicntricos ou os anis, conforme ilustra a
Figura 4.8.
As clulas danificadas podem morrer ao tentar se
dividir, ou conseguir realizar reparos mediados por
enzimas. Se o reparo eficiente e em tempo curto, o DNA
pode voltar sua composio original, sem consequncias
posteriores. Num reparo propenso a erros, pode dar
origem a mutaes na sequncia de bases ou rearranjos
mais grosseiros, podendo levar morte reprodutiva da
clula ou a alteraes no material gentico das clulas
sobreviventes, com consequncias a longo prazo.
Mutaes
As mutaes, nas clulas somticas (do corpo) ou
germinativas (das gnadas) podem ser classificadas em 3
grupos:
a. Mutaes pontuais (alteraes na sequncia de
bases do DNA);
b. Aberraes cromossomiais estruturais (quebra
nos cromossomos);
c. Aberraes cromossomiais numricas (aumento
ou diminuio no nmero de cromossomos).
Modificao celular pela radiao
Observando-se o ciclo celular e as fases do ciclo
mittico, compreensvel que a clula no apresente a
mesma resposta radiao, devido interferncia dos
diversos tipos de interao da radiao nos diferentes
cenrios de vida da clula. As situaes de maior
complexidade ou que exigem acoplamentos finos de
parmetros fsico-qumicos ou biolgicos, devem ser mais
vulnerveis s modificaes induzidas pela radiao. Isto
significa que, num tecido onde as clulas componentes
vivem aleatoriamente diferentes fases, as consequncias
das interaes de uma mesma radiao, podem ser
diferentes em locais diferentes do mesmo tecido. Assim,
quando se fala num determinado efeito biolgico induzido
por radiaes, est embutida uma avaliao estatstica da
situao.
As mudanas na molcula de DNA podem resultar
num processo conhecido como transformao neoplsica.
A clula modificada, mantendo sua capacidade
reprodutiva, potencialmente, pode dar origem a um
cncer. O aparecimento de clulas modificadas, pode
induzir o sistema imunolgico a elimin-las ou bloque-las.
Entretanto, as clulas sobreviventes, acabam por se
adaptar, devido a modificaes estimuladas por
substncia promotora. A multiplicao deste tipo de clula
d origem a um tumor, num estgio denominado de
progresso.
Aps perodo de latncia, se as clulas persistirem
na reproduo, superando as dificuldades de diviso
celular, os possveis desvios de percurso devido a
diferenciaes e mecanismos de defesa do organismo,
surge o tumor cancergeno.
Morte celular
Quando a dose de radiao elevada (vrios Gy),
muitas clulas de tecido atingidas podem no suportar as
transformaes e morrem, aps tentativas de se dividir. O
aumento da taxa de perda pode s vezes ser compensado
com o aumento da taxa de reposio. Neste caso, haver
um perodo de transio, onde a funo do tecido ou rgo
foi parcialmente comprometida e posteriormente reposta.
A perda de clulas em quantidade considervel, pode
causar prejuzos detectveis no funcionamento do tecido
ou rgo. A severidade do dano caracteriza o denominado
efeito determinstico, uma vez que o limiar de dose que as
clulas do tecido suportam, foi ultrapassado. As clulas
mais radiosensveis so as integrantes do ovrio, dos
testculos, da medula ssea e do cristalino.
GENES SUPRESSORES TUMORAIS