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Sntesis organocataltica altamente eficiente de 2-amino-3-ciano-4H-piranos diversos y densamente

funcionalizados bajo condiciones mecanoqumicas Molienda de bolas

Se ha descrito un procedimiento mejorado de tres componentes y ambientalmente benigno para la sntesis de una amplia
gama de derivados anulares de 2-amino-3-ciano-4H-pirano densamente funcionalizados mediante la reaccin de aril
aldehdos, malononitrilo y diversos compuestos de carbonilo fenlicos o enolizables ricos de electrones- En condiciones
de molienda mecnica de bolas en presencia de ftalimida de potasio (POPI), como un organocatalizador bsico suave, a
temperatura ambiente. En comparacin con los mtodos convencionales, las ventajas notables de este protocolo verde
son altas para obtener rendimientos cuantitativos, evitando el uso de cualquier catalizador o disolvente libre de metales
de transicin peligrosos, un tiempo de reaccin ms corto a temperatura ambiente, un bajo coste y un procedimiento
sencillo de elaboracin.

Introduccin

Teniendo en cuenta la creciente contaminacin ambiental y su intenso impacto en los sistemas vivos, el desarrollo de
procesos qumicos utilizando productos qumicos, catalizadores, disolventes, procedimientos atmicos y nuevos insumos
energticos ambientalmente aceptables han surgido como sujetos de innovacin en qumica verde. Evitar o minimizar el
uso de metales de transicin en procesos qumicos es una parte significativa de esta innovacin ya que a menudo son
txicos y difciles de eliminar adecuadamente en grandes cantidades. Adems, la dificultad de la separacin de metales
de transicin puede conducir a la contaminacin del producto final. Por lo tanto, la presencia de metales de transicin,
incluso en el nivel ms bajo, en los productos farmacuticos est estrechamente regulada debido a sus efectos
secundarios perjudiciales no deseados sobre la salud humana en la actualidad. Por otra parte, el desarrollo de los
insumos energticos alternativos para las reacciones qumicas se ha convertido en un logro importante ya que el
consumo de energa para calefaccin o refrigeracin causa un efecto adverso importante en el medio ambiente. En este
sentido, varios qumicos estn involucrados en el desarrollo de protocolos de qumica verde, es decir, la utilizacin de
insumos no clsicos de energa alternativa, tales como la tcnica de la molienda mecnica de bolas o ultrasonido y la
irradiacin con microondas. Adems, la naturaleza txica y voltil de muchos disolventes orgnicos han representado
una seria amenaza para el medio ambiente debido a que estos disolventes contribuyen significativamente al residuo
qumico. Por lo tanto, el desarrollo de protocolos que trabajan bajo condiciones libres de disolventes a temperatura
ambiente es muy demandado para evitar el uso de compuestos orgnicos voltiles (COV). Uno de los procesos ms
importantes para combinar los aspectos econmicos con las preocupaciones medioambientales es el uso de tcnicas
mecnico-qumicas de molienda en bolas, que ha proporcionado mtodos sintticos simples y eficaces de gran promesa.
La eliminacin de disolventes orgnicos txicos durante la reaccin, un tiempo de reaccin corto, un mejor balance
energtico, elaboracin sencilla, mayor seguridad y rendimiento bueno a excelente con cantidades estequiomtricas de
reactivos son ventajas evidentes que distinguen las tcnicas mecnico-qumicas de molienda en bolas de otras tcnicas
tales como Como la radiacin de microondas o ultrasonido. Por otra parte, grandes esfuerzos tambin se han centrado
en las reacciones de mltiples componentes (MCR) porque estas reacciones permiten un acoplamiento rpido y eficiente
de varios bloques de construccin en un solo paso para dar altamente funcionalizadas molculas orgnicas. El potencial
sobresaliente de estas estrategias es la creacin de varios nuevos enlaces en una reaccin de una sola olla, menor
nmero de etapas de reaccin y purificacin, eficiencia sinttica y convergencia, economa de tomos elevados,
selectividad y simplicidad operativa. Por lo tanto, los grupos de investigacin acadmicos e industriales se han centrado
cada vez ms en el desarrollo de MCRs que pueden conducir a nuevas y eficientes metodologas sintticas para permitir
muchos pequeos compuestos orgnicos tales como compuestos heterocclicos biolgicamente activos.

El benzo-4H-pirano fundido, es decir, el resto cromeno 4H, es el componente bsico de muchos productos naturales
heterocclicos que contienen oxgeno cuya actividad farmacolgica y biolgica se conoce desde hace mucho tiempo. De
hecho, las frutas y verduras comestibles son los recursos alimenticios que se caracterizan por los productos naturales,
que contienen fraccin de cromeno en sus estructuras. Estos compuestos demuestran actividad antitumoral,
antioxidante, antibacteriana, antiviral, antifngica, hipotensora, anticoagulante, antileishmanial, diurtica y antialrgica.
Por ejemplo, los derivados de 2-amino-3-ciano-4H-cromeno, tales como A, B y C, son compuestos valiosos como
inductores de apoptosis, inhibidores de aminopeptidasa regulada con insulina (IRAP) para mejorar funciones de memoria
y aprendizaje y agentes antibacterianos, Respectivamente (Figura 1). Adems, los compuestos que contienen andamio
4H-cromeno han encontrado otras aplicaciones tales como tintes lser, abrillantadores pticos, marcadores de
fluorescencia, pigmentos, cosmticos, agroqumicos biodegradables y materiales fluorescentes sensibles al pH para la
visualizacin de biomolculas. Por lo tanto, no es extrao que se hayan desarrollado diferentes estrategias de MCR para
la sntesis del andamio 4H-pirano. Sin embargo, una de las estrategias tiles para la sntesis de derivados de 2-amino-3-
ciano (/ etilcarboxi) -4H-pirano se basa en MCR cataltico entre malononitrilo (o cianoacetato de etilo), un aldehdo y
diversos compuestos fenlicos o Enolizable. En consecuencia, se han desarrollado muchos protocolos para la sntesis de
derivados de 2-amino-3-ciano (/ etilcarboxi) -4H-pirano usando catalizadores homogneos o heterogneos debido a sus
amplias aplicaciones en muchos campos diferentes as como a la diversidad de los componentes de reaccin.

Aunque hay algunos informes sobre el MCR basado enol para proporcionar el andamiaje 4H-pirano en condiciones libres
de catalizador para compuestos 1,3-dicarbonilo cclicos ms cidos, tales como cido barbitrico (pKa = 4,01) y
dimedona (pKa = 5,23) ; Sin embargo, se requieren temperaturas elevadas y largos tiempos de reaccin en comparacin
con los protocolos que utilizan catalizadores. Por otra parte, los compuestos 1,3-dicarbonilo acclicos menos acdicos,
tales como acetoacetato de etilo (pKa = 10,68); O fenoles activados, tales como resorcinol (pKa = 9,32), 1-naftol (pKa =
9,39) y 2-naftol (pKa = 9,63), slo reaccionan en presencia de un catalizador para proporcionar los productos deseados
bajo condiciones de reaccin similares.

Los sistemas catalticos recientes para la sntesis de MCR de derivados de 2-amino-3-ciano-4H-pirano consisten en
compuestos homogneos o heterogneos TiCl4, Fe (HSO4) 3, heteropolicido, MeSO3H, PEG-SO3H, clinoptilolita de
zeolita de tamao nanomtrico, SBA-15 mesoporoso con funcionalidad de cido tngico, KSF, CoFe2O4 de tamao
nano, CuO-CeO2, cscara de huevo o hidrotalcita MgO / Mg / Al , Almina, L-prolina, glicina, quitosano, meglumina,
imidazol, DBU, Et3N, 4-dimetilaminopiridina, morfolina, piperidina, ftalimida-N-oxilo de potasio, NaOAc combinado / KF,
diferentes haluros de tetraalquilamonio; O lquidos inicos tales como [BMIm] BF4, [2-AEMIm] PF6, un TMG- [BMIm] [X],
o una enzima tal como lipasa. A pesar de sus mritos, la mayora de estos mtodos requieren el uso de metales de
transicin, alta carga del catalizador, tiempo de reaccin largo, altamente corrosivo; Fumando O catalizadores costosos,
aminas olorosas, disolventes voltiles y consumo de energa para calentar el sistema de reaccin.

Hasta donde sabemos, se han hecho pocos esfuerzos a la sntesis de derivados de 2-amino-3-ciano-4H-pirano en
condiciones libres de disolvente a temperatura ambiente. Sin embargo, se requiere una alta carga de piperazina.

Por lo tanto, el desarrollo De protocolos respetuosos con el medio ambiente que utilizan Catalizadores en condiciones
libres de disolvente a temperatura ambiente Estn en gran demanda. En la continuacin de nuestro inters para
desarrollar el alcance cataltico de la ftalimida de potasio para la cianosililacin de compuestos de carbonilo y la
ciclotrimerizacin de isocianatos, deseamos aqu informar de una metodologa de molienda de bolas cuantitativa,
conveniente y rentable para la preparacin de 2-amino-3-ciano -4H-pirano en presencia de ftalimida de potasio (POPI,
1c) basado en la estrategia de MCR (Esquema 1). POPI est comercialmente disponible como una base de Lewis suave
y libre de metales de transicin; Sin embargo, ha recibido menos atencin como catalizador en la sntesis orgnica.

Esquema 1 Reaccin de tres


componentes de diferentes fenoles o enoles con aldehdos aromticos y malononitrilo catalizados por POPI (1c) bajo condiciones de
molienda de bolas a temperatura ambiente.

Resultados y discusin

En primer lugar, se eligi como reaccin modelo la reaccin de malononitrilo (2), p-clorobenzaldehdo (3a) y resorcinol (4,
pKa = 9,32) (relacin molar: 1,1: 1: 1). Para probar la eficacia de los aniones p-toluenosulfinato y ftalimida en diferentes
condiciones, se realiz un estudio sistemtico considerando diferentes factores que afectan al rendimiento del 2-amino-4-
(4-clorofenil) -3-ciano-7-hidroxi-4H- Cromeno (5a). Los resultados se resumen en la Tabla 1. Los experimentos
preliminares de optimizacin indicaron que el producto deseado 5a no se obtuvo en ausencia de ningn catalizador en
varios disolventes incluso en condiciones de reflujo o molienda con bola sin disolvente a temperatura ambiente (entradas
1-4). De hecho, slo el producto de condensacin de Knoevenagel de (2) y (3a) se form con un rendimiento casi
cuantitativo en todos los casos estudiados (Esquema 2).

De manera interesante, el producto deseado 5a se obtuvo cuando se us una cantidad cataltica de sales de metal
alcalino de p-toluenosulfinato o ftalimida en agua en condiciones de reflujo (entradas 5-7). Sin embargo, el POPI (1c)
proporcion mayores rendimientos en comparacin con el p-toluenosulfinato de sodio o potasio (1a-b) en agua en
condiciones de reflujo, as como en condiciones libres de disolvente, a 80 C. Sorprendentemente, se obtuvo un
rendimiento casi cuantitativo de 5a en molienda con bolas a temperatura ambiente (entradas 8 - 11). Adems, la
trituracin simple de la mezcla de reaccin en agua y su subsiguiente filtracin proporcion un slido esencialmente puro
de 5a. Por lo tanto, POPI fue elegido en los experimentos de optimizacin siguiente para la mejor carga de catalizador
(entradas11-13).

De acuerdo con los resultados obtenidos, se desarroll una carga de POPI de 5 mol% bajo molienda por bolas a
temperatura ambiente, como las condiciones de reaccin optimizadas, a otros derivados de aldehdos aromticos (5b-m)
(Esquema 3). El resultado se resume en la Tabla 2.
A Condiciones de reaccin: malononitrilo (2,1,1 mmol), 4-clorobenzaldehdo (3a, 1 mmol), resorcinol (4,1 mmol), disolvente (2 mL),
tiempo (15 min) y cantidad requerida de los catalizadores. B Los rendimientos se refieren al producto aislado 5a. C El producto de
condensacin Knoevenagel de (2) y (3a) se form con un rendimiento casi cuantitativo. D P-toluenosulfinato de sodio. E P -
toluenosulfinato de potasio. F Se observ la conversin cuantitativa de los sustratos en el producto deseado 5a. La trituracin simple
de la mezcla de reaccin en agua y su subsiguiente filtracin proporcion un slido 5a esencialmente puro. G Se llev a cabo un
experimento con 5 mmol de resorcinol para reciclar el catalizador. H Segunda ejecucin con 3 mmol de resorcinol usando catalizador
reciclado de la entrada 14. iTercera ejecucin con 1 mmol de resorcinol utilizando catalizador reciclado de la entrada 15.

Esquema 2 Intermedio cianocinnamonitrilo (6) formado por la condensacin de Knoevenagel de malononitrilo (2) y p-
clorobenzaldehdo (3a).

Esquema 3 Sntesis de tres componentes de diferentes derivados de 2-amino-7-hidroxi-4H-cromeno (5a-m) catalizados por POPI (1c)
bajo molienda por bolas a temperatura ambiente.

Tabla 2 Sntesis de tres componentes de derivados distintos de 2-amino-7-hidroxi-4H-cromeno (5a-m) por condensacin de
malononitrilo (2), varios aldehdos (3) y resorcinol (4) en presencia de POPI (1c ) Utilizando la tcnica de fresado de bolas a
temperatura ambiente a
A Condiciones de reaccin: malononitrilo (2,1 mmol), aril aldehdo (3, 1 mmol), resorcinol (4,1 mmol), POPI (1c, 5% molar). B Se
conocen todos los compuestos y se establecen sus estructuras a partir de sus datos espectrales y puntos de fusin en comparacin
con muestras autnticas o valores de la literatura.16b, 17e, 18h, 26c Se observ la conversin cuantitativa de los sustratos en el
producto deseado 5a-m. La trituracin simple de la mezcla de reaccin en agua y su subsiguiente filtrado de slidos esencialmente
puros de 5a-m.

A fin de demostrar la generalidad y el alcance de esta nueva metodologa eficiente, se investigaron las condiciones de
reaccin optimizadas usando otros compuestos fenlicos activados que incluyen 1-naftol (7a, pKa = 9,39) y 2-naftol (7b,
pKa = 9,63) en lugar de resorcinol 4), en la siguiente etapa (Esquema 4). Los resultados se resumen en la Tabla 3. De
nuevo, se obtuvieron rendimientos casi cuantitativos para los productos deseados (8a-t) en las condiciones optimizadas.

Finalmente, el alcance del presente protocolo se investig adicionalmente usando dimedona (9a, p Ka = 5,23) en lugar
de resorcinol (4), para la preparacin cuantitativa de 2-amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-benzo [b] pirano (10a-n) bajo
molienda por bolas (Esquema 5). Los resultados se resumen en la Tabla 4. Es de destacar que la dimedona, un 1,3 -
dicarbonilo acdico activado C - H activado cclico, requiri tiempos de reaccin ms cortos comparados con resorcinol
(4) o 1 - naftol (7a) y 2 - naftol (7b) ), Que actan como representantes de componentes fenlicos activados.

Adems de la dimedona, se examin tambin el acetoacetato de etilo (9b, p Ka = 10,68) para la sntesis de 6-amino-4-
(aril) -5-ciano-2-metil-4H-piran-3-carboxilatos de etilo (10, S). Sin embargo, la reaccin de tres componentes del
acetoacetato de etilo (9b), un 1,3dicarbonilo acclico, requiri tiempos de reaccin ms largos en comparacin con la
dimedona (9a) en condiciones de reaccin similares.

Teniendo en cuenta los efectos de los sustituyentes con la tendencia de reactividad de diferentes aldehdos en la
reaccin multicomponente con cada componente de enol 4, 7 o 9, se demostr que la deficiencia de electrones de la
doble unin carbono-carbono en el intermedio cianocinnamonitrilo (6), formada por la condensacin de Knoevenagel
Malononitrilo (2) y aldehdos (3), es un factor efectivo en la realizacin de la reaccin (Esquema 2). Por lo tanto, los
grupos que atraen electrones en la posicin p- / o de El anillo aromtico del aldehdo acelera la reaccin en comparacin
con los grupos donadores de electrones. Tambin es digno de mencin que los aldehdos heterocclicos, como el furfural
y el tiofen-2-carbaldehdo, requieran un tiempo de reaccin similar al de los aldehdos con grupos donadores de
electrones.
Por ltimo, para demostrar la eficacia y la capacidad del presente protocolo en la sntesis de diferentes derivados de 2-
amino-3-ciano4H-pirano, se ha comparado con algunos de los procedimientos previamente publicados y publicados.
Los resultados resumidos en la Tabla 5 muestran claramente que el presente protocolo es ciertamente superior a varios
de los otros en trminos de rendimiento del producto, tiempo de reaccin, eliminacin del disolvente y temperatura de
reaccin.

Conclusin

En resumen, hemos introducido un protocolo altamente eficiente, Respetuoso del medio ambiente, de una sola olla, de
tres componentes para la Sntesis de derivados anulares de 2-amino-3-ciano-4H-pirano densamente funcionalizados en
presencia de ftalimida de potasio en condiciones de molienda de bolas libres de disolvente a temperatura ambiente.

Adems, el presente mtodo ofrece varias ventajas, tales como condiciones suaves, rendimientos cuantitativos de
productos en tiempos de reaccin relativamente cortos, eliminacin del disolvente, perfil de reaccin limpio y
procedimiento simple de elaboracin, y ahorros en el consumo de energa, lo que hace de este mtodo un instrumento
Alternativa a las metodologas anteriores para la ampliacin de estas reacciones de un solo recipiente, de tres
componentes.

Tabla 3 Sntesis de tres componentes de derivados del anillo aromtico fusionados diferentes de 2-amino-4H-cromeno (8a-t) por
condensacin de malononitrilo (2), varios aldehdos (3) y 1-naftol (7) en presencia de POPI (1c) utilizando la tcnica de fresado de
bolas a temperatura ambiente a
A Condiciones de reaccin: malononitrilo (2,1 mmol), aril aldehdo (3, 1 mmol), 1 - naftol o 2 - naftol (7a - b, 1 mmol), POPI (1c, 5% en
moles). B Se conocen todos los compuestos y se establecen sus estructuras a partir de sus datos espectrales y puntos de fusin en
comparacin con muestras autnticas o valores de la literatura.17d, g, 27c Se observ una conversin cuantitativa de los sustratos en
el producto deseado 8a-t. La trituracin simple de la mezcla de reaccin en agua y su subsiguiente filtrado de slidos esencialmente
puros de 8a-t.

Esquema 5 Sntesis de tres componentes de varios derivados de 2-amino-3-ciano4H-pirano catalizados por POPI (1c) bajo molienda
por bolas a temperatura ambiente

TABLA 4 Sntesis de tres componentes de 2-amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-benzo [b] piranos (10a-s) por condensacin de
malononitrilo (2), varios aldehdos ) Y dimedona (8a) en presencia de POPI (1c) utilizando la tcnica de molienda con bolas a
temperatura ambiente a
A Condiciones de reaccin: malononitrilo (2,1 mmol), aril aldehdo (3,1 mmol), dimedona o acetoacetato de etilo (9a - b, 1 mmol), POPI
(1c, 5% en moles). B Se conocen todos los compuestos y se establecen sus estructuras a partir de sus datos espectrales y puntos de
fusin en comparacin con las muestras autnticas o los valores de la literatura.7b, 18f, 21, 27c, 28c Se observ la conversin
cuantitativa de los sustratos en el producto 10a-s deseado . La trituracin simple de la mezcla de reaccin en agua y su subsiguiente
filtrado de slidos esencialmente puros de 10a-s.

TABLA 5 Sntesis comparativa de los compuestos 5a, 8j y 10m usando los mtodos reportados frente al presente mtodo

Resultados obtenidos para la sntesis del compuesto 5a. B Resultados obtenidos para la sntesis del compuesto 8j. C Los resultados
obtenidos para la sntesis del compuesto 10m

Experimental
General

Todos los productos qumicos comercialmente disponibles se obtuvieron de Merck y Aldrich, y se usaron sin
purificaciones adicionales, excepto para el benzaldehdo, que se us como una muestra recin destilada. El molino de
bolas era un molino de oscilacin Retsch MM 400. Se aplicaron recipientes de molino de bolas de acero inoxidable de 10
ml para ciclos de 1-5 mmol. Se utilizaron dos bolas de acero inoxidable de 12 mm de dimetro y la frecuencia de
molienda a 28 Hz a las temperaturas ambiente. La cromatografa de capa fina analtica (TLC) para las reacciones de
monitorizacin se realiz usando placas de Merck 0,2 mm de gel de slice 60 F-254 Al. Los puntos de fusin, que no se
corrigieron, se determinaron usando un aparato Electrothermal 9100. Los espectros RMN 1H (500 MHz) y 13C NMR (125
MHz) se registraron en un espectrmetro Bruker DRX-500 Avance con CDCl3 como disolvente a temperatura ambiente y
tetrametilsilano (TMS) como patrn interno. Todos los cambios qumicos se dan en relacin con TMS. Los espectros
infrarrojos (IR) se adquirieron en un espectrmetro Shimadzu FT-IR-8400S. Todos los rendimientos se refieren a los
productos aislados.

Procedimiento general para la preparacin de derivados de 2-amino-3-ciano4H-pirano (5, 8, 10).

Se carg un recipiente limpio y seco de molino de bolas de 10 ml con 2 bolas de acero inoxidable con malononitrilo 2 (1,1
mmol), aldehdos aromticos 3 (1 mmol), fenol o compuestos cidos C-H 4, 7, 9 (1 mmol) POPI 1c (9,2 mg, 5% en
moles). Se cerr el recipiente y se inici la molienda a temperatura ambiente a una velocidad de 28 Hz durante los
tiempos especficos indicados en las Tablas 2-4 hasta que los productos 6, 8 10 se formaron completamente. El
progreso de la reaccin se control por TLC. Una vez completada la reaccin, el producto se tritur en un vaso de
precipitados de 10 ml que contena 5 ml de agua durante 5 minutos. El slido obtenido se filtr en un embudo Buchner y
se sec en Un horno a 60 C para proporcionar los productos puros. El filtrado se evapor hasta sequedad a presin
reducida, y despus se aadi EtOH (1 ml). El POPI 1c, un slido blanco, se separ por filtracin y se sec en un horno a
75C para los experimentos subsiguientes.