Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

El sistema renina-angiotensina-aldosterona es un sistema hormonal encargado de la

regulacin de la presin arterial y balance hidroelectroltico del cuerpo. En el mismo
interactan varias hormonas y enzimas que culminan en la formacin del pptido
efector Angiotensina II.

La activacin del sistema inicia con la liberacin de la renina lo cual ocurre cuando
un tejido especializado del rin, el aparato yuxtaglomerular, detecta ciertos
cambios en la sangre. Dichos cambios pueden ocurrir de forma simultanea y estos se
categorizan como:
1. Disminucin en el grado de estiramiento de la arteriola aferente
2. Disminucin del transporte de sal hacia la macula densa (la cual sensa los
niveles a travs del cotransportador Na+-K+-Cl) y cambios qumicos que
ocurren a nivel de las clulas yuxtaglomerulares que causan dilatacin de la
arteriola aferente
3. Estimulacin adrenrgica: activacin de los receptores B1 lo cual aumenta
los niveles de AMPc intracelular
Por lo tanto, la renina se libera cuando la presin sangunea disminuye o el cuerpo
pierde sal y agua (es decir, el volumen de sangre disminuye).

Luego, al liberarse la renina por los riones esta acta como una proteasa para
escindir el angiotensingeno (el cual se produce en el hgado y se encuentra en
concentraciones normales en el plasma) y formar la Angiotensina I. Este se compone
de 10 aminocidos (lo que se denomina decapptido) y necesita la accin de la
enzima convertidora de la angiotensina (ECA) para convertirse en angiotensina II.

Siendo la angiotensina II el pptido efector de todo este sistema vamos a ver las
funciones que este ejerce a travs de sus receptores AT1 y AT2 (acoplados a
protena G) y como estas funciones se pueden ver afectadas al ser sobrestimuladas
en casos patolgicos como la hipertensin

El receptor AT1 se encarga de llevar a cabo la mayora de las acciones fisiolgicas y

fisiopatolgicas de la Angiotensina II y se expresa fundamentalmente en clulas
cardiovasculares como son las clulas vasculares de musculo liso pero tambin lo
podemos encontrar en rin, glndula adrenal, corazn, hgado y cerebro. La
activacin del receptor AT1 lleva al crecimiento celular, contraccin vascular,
respuestas inflamatorias y retencin de sal y agua. Los receptores AT2 se
encuentran activados mayormente en la etapa embrionaria pero tambin se
localizan en el adulto a nivel de la medula adrenal, tero y ovarios, endotelio
vascular y ciertas partes cerebrales, su activacin induce AT2 induce vasodilatacin,
inhibicin del crecimiento celular y natriuresis.

En base a estos receptores se ha demostrado que en la hipertensin los receptores

AT1 tienen una mayor expresin.
Funciones de Angiotensina II

Aldosterona:
La aldosterona tambin acta en clulas no epiteliales efectoras. La activacin de los
receptores de ella, de mineralocorticoides o de ambas hormonas induce alteraciones
estructurales y funcionales en el corazn, riones y vasos sanguneos y ello ocasiona
fibrosis del miocardio, nefroesclerosis e inflamacin y remodelamiento vasculares,
tal vez como consecuencia del estrs oxidativo. Los efectos anteriores se
incrementan por el consumo de grandes cantidades de cloruro de sodio. En modelos
en animales, las concentraciones elevadas de aldosterona estimulan la fibrosis
cardiaca y la hipertrofia de ventrculo izquierdo. Los perfiles patolgicos de la
geometra del ventrculo izquierdo tambin se han vinculado con incremento de la
concentracin plasmtica de aldosterona en pacientes de hipertensin esencial y
tambin en aquellos con aldosteronismo primario.
1) Vas de sealizacin mediada por protena G (VASOCONSTRICCION)
A travs de esta va se produce la vasoconstriccin caracterstica de la Ang II
1. los AT1 se acoplan a complejos G alfa y G beta los cuales activan a las
fosfolipasas C, D y A2
2. la activacin de PLC produce IP3 y DAG en segundos
3. IP3 se une al retculo sarcoplasmico donde abre canales de calcio para que el
Ca2+ pase al citoplasma
4. El calcio se une a la calmodulina y activa la kinasa de la cadena ligera de
miosina, la cual fosforila la cadena ligera de miosina y aumenta la interaccion
entre actina y miosina
5. Ocurre la contraccin de las clulas de musculo liso
**Adems, la kinasa Rho no permite que la fosfatasa de la cadena ligera de
miosina ejerza su funcin contrareguladora y esto permite una contraccin
sostenida.
6. Por otro lado, la activacin de DAG activa a la PKC. La PKC aumenta el pH
durante la contraccin celular al fosforilar la bomba Na+/H+ y tambin
participa como un efector de la va Ras/Raf/MEK/ERK la cual contribuye con
la vasoconstriccin y promueve crecimiento.
7. Activacin PLD: ocurre la hidrlisis de fosfatidilcolina a colina y acido
fosfatidico el cual luego se convierte a DAG llevando a una activacin
sostenida de PKC y contraccin sostenida
 8. Activacin PLA2: lleva a la produccin de acido araquidnico y sus
metabolitos. Se producen vasodilatadores a travs de la ciclooxigenasa,
leucotrienos por la va de la lipooxigenasa y acidos epoxieicosatrienoico por
el citocromo P450.

VASCULARES

Mecanismo del estrs oxidativo NADPH y vas de sealizacin ROS

La Ang II es un potente mediador del estrs oxidativo y la sealizacin
oxidante. Esta activa a la NADPH oxidasa de la membrana en las clulas del
musculo liso vascular para as producir especies reactivas de oxigeno como
son el superxido y el perxido de hidrogeno (H2O2) que estn involucrados
en los efectos pleiotropicos de la Ang II (las subunidades Nox1 y Nox4 son las
responsables de la generacin ROS). Las interacciones entre la sealizacin
de Ang II y los ROS llevan a cambios estructurales y funcionales
caractersticos de la vasculatura que son crticos para la patologa vascular
en la hipertensin.

existen otras vas de produccin de los ROS que son la xantina oxidasa la
cual cataliza los dos ltimos pasos de la purina que conlleva a la produccin
de superoxido y tambin por via de las enzimas mitocondriales.

Prdida de oxido ntrico

Una perdida de ON puede estar dada por la falta de expresin de eNOS
(sintasa endotelial de ON), falta de sustratos o cofactores para la eNOS,
alteraciones en la sealizacin celular y posible degradacin de ON por las
especies reactivas de oxigeno. El oxido ntrico reacciona con el anion
superoxido lo cual resulta en la formacin de peroxinitrito (ONOO-) el cual
posee una alta afinidad hacia los residuos de nitrato tirosina y forma con
estos la 3-nitrotirosina. La Ang II induce la formacin del 3NT en el endotelio
vascular e inhibe la relajacin vascular dependiente del endotelio.

El exceso de O2- modifica tambin la tetrahidrobiopterina (BH4) y de l-

arginina los cuales son cofactores necesarios para la formacin de Oxido
ntrico a travs de la eNOS.
La Ang II puede disminuir tambin la guanili ciclasa para que no ocurra la
sealizacin de ON a nivel intracelular o puede tambin aumentar al funcin
de la superoxido desmutasa
 Otros aspectos involucrados:

** Adems, los ROS pueden causar inflamacin de los vasos al inducir la

liberacin de citoquinas y molculas de adhesin de leucocitos lo cual
aumenta el reclutamiento de monocitos al rea del dao endotelial.

** Disminuye la actividad antioxidante

**Otro factor importante que se da en la hipertensin en cuanto a los

componentes vasculares es la disminucin de prostaglandina I2 (PGI2)
debido a que el peroxinitrito inhibe la actividad enzimtica de la PGI2
sintasa.
**Finalmente, tambin se ve involucrada la molcula homocisteina en la
patognesis de la hipertensin. La homocisteinemia elevada contribuye a la
vasodilatacin de ON, aumenta el estrs oxidativo, estimula la proliferacin
de VSMC y altera las propiedades elsticas de la pared vascular.

Esquema
I. Otro aspecto que forman parte de la fisiopatologa de la hipertensin es la
inflamacin que ocurre a nivel de las clulas del musculo liso vascular lo cual
contribuye a la disfuncin endotelial:

1. Proteina reactiva C estimula a los monocitos para que estos secreten

citocinas proinflamatorias como la IL-6, IL-1B y TNF-alfa.
2. El TNF-alfa estimulado por Ang II activa la fosforilacin del NF-kB e
inhibe al IkB con el objetivo de aumentar la expresin de molculas de
adhesin (VCAM-1) y la liberacin de la protena quimio tctica de
monocitos -1 (MCP-1).
3. La sobreexpresin de estas molculas lleva al reclutamiento de leucocitos
(monocitos y macrfagos) al sitio de inflamacin.
4. El exceso de la respuesta inflamatoria junto con molculas de lpidos
oxidadas lleva a la formacin de placas en el espacio intersticial entre el
endotelio y el musculo liso vascular.
5. En fin se puede estimular la remodelacin y dar inicio a la formacin de
ateroesclerosis.

II. Metaloproteinasas
Por otro lado, existen otros cambios vasculares estimulados por la Ang II. Esta
desencadena un mecanismo proteoltico descontrolado al activar metaloproteinasas
especificas que en fin aumentan la presin arterial y causan fibrosis tisular.
MMP2: corta a las protenas sarcomeras (titina, troponina I, cadena ligera de
miosina) para causar dao en la contractilidad de los cardiomiocitos.
MMP7: es uno de los factores principales que induce la disfuncin endotelial al
causar vasoconstriccin a travs del factor de crecimiento epidermal. Adems,
propaga la respuesta inflamatoria al modular la interaccin clula-clula y libera las
citoquinas y quimioquinas. En fin, la inflamacin vascular induce disfuncin
endotelial lo cual lleva a la remodelacin vascular y fibrosis.
III. PAI-1
Adems, la Ang II causa un aumento en los niveles del inhibidor del activador del
plasminogeno-1 lo cual favorece a la trombosis. Al progresar la hipertensin como
tal, la inhibicin de la fibrinlisis y la induccin de clulas de adhesin molecular
proveen un mecanismo en el cual se da el inicio y progresin de la ateroesclerosis.

IV. Endotelina 1
Asimismo, ocurren cambios tambin con la endotelina. Existen tres tipos de
endotelina: ET-1, ET-2 y ET-3. La ET-1 es la dominante y modula las funciones
vasculares. Se forma a partir de preproET-1 bET-1 ET-1. Al activarse se acopla
a uno de los dos receptores ET (protena G) que son ETa y ETb. El receptor Eta
media contraccin a travs de la NADPH oxidasa, xantina oxidasa, lipoxigenasa y
enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial. Por otro lado, los ETb inducen la
relajacin de las clulas endoteliales. En la hipertensin esencial predomina la
vasoconstriccin por ET-1 debido a la inhibicin de los receptores ETb.