MESA REDONDA: HIPOGLUCEMIA
Hipoglucemias de etiologa metablica
M. Martnez-Pardo
Mdico Adjunto de Pediatra. Unidad de Enfermedades Metablicas. Servicio de Pediatra. Hospital Ramn y Cajal.
Madrid.
(An Esp Pediatr 2000; 52 (Supl. 1): 1-9)
INTRODUCCIN
La glucosa es el compuesto orgnico principal para la ob-
tencin de energa (ATP), especialmente en el sistema ner-
vioso central (SNC), a travs de las vas metablicas siguien-
tes: gliclisis (glucosa piruvato) + decarboxilacin del
piruvato (piruvato acetil CoA) + ciclo de Krebs (obtencin
de poder reductor, (NAD(P)H), (acetil CoA + oxalaceta-
to Isocitrato  cetoglutarato Succinil CoA Fuma-
ril CoA Malato Oxalacetato Isocitrato ...) + utili-
zacin de dicho poder reductor en la cadena respiratoria
mitocondrial unida a la fosforilacin oxidativa, para sinte-
tizar como productos finales ATP-CO2 y H2O. El balance de
todas las vas da como consecuencia global 38 molculas de
ATP por cada molcula de glucosa de la que se parte.
El mantenimiento del aporte de glucosa para su utiliza-
cin en el SNC es primordial y deber ser adecuado en
todo momento a las demandas del SNC, bien en periodo
posprandial o bien en periodos de ayuno.
El hgado va a regular el mantenimiento del aporte de
glucosa a travs de la sangre al SNC de la siguiente forma:
1. Guarda glucosa como glucgeno heptico y muscu-
lar, gluconeognesis, para empezar a utilizarlo desde 2 ho-
ras despus de haber comido. En este periodo la insulina
favorece la entrada de la glucosa a las clulas del SNC para
su utilizacin, a los hepatocitos para su almacenamiento, a
los adipocitos para la lipognesis y al resto de clulas del
organismo para su propia sntesis de ATP. Las necesidades
de glucosa en un recin nacido son de unos 4-7 mg/kg/min
mientras que en un adulto lo son de 2 mg/kg/min1.
En los eritrocitos, que slo tienen gliclisis, la ganancia
de ATP es de 4 molculas de ATP/molcula de glucosa, y
el producto final del metabolismo energtico del eritrocito
es el lactato que pasa a la sangre.
2. 2 horas despus de comer, la glucemia circulante post-
absortiva es insuficiente, por lo que se pone en marcha el
sistema de contrarregulacin hormonal, glucagn + ...2, in-
virtindose la relacin insulina/glucagn e inicindose glu-
cogenlisis3 heptica. sta se mantendr hasta que el re-
Correspondencia: Dr. M. Martnez-Pardo. Hospital Ramn y Cajal. Colmenar Km 9,1. 28034 Madrid.
manente de glucgeno heptico sea insuficiente para man-
tener las necesidades de glucosa del SNC. El tiempo en que
se agota el glucgeno heptico depende de la edad (6 ho-
ras en el lactante y hasta 48 horas en el adulto) y de las ne-
cesidades de glucosa del individuo: en situaciones de ca-
tabolismo extremas (fiebre, estrs...) las necesidades y el
gasto de glucosa aumentan y el tiempo que dura la gluco-
genlisis se reduce.
3. Al ir finalizando las reservas de glucgeno, se man-
tiene la contrarregulacin hormonal, glucagn + adrena-
lina + ... y es tambin el hgado el que pone en marcha la
gluconeognesis a partir de lactato/piruvato y simultnea-
mente el adipocito comienza a sacar al torrente sanguneo
triglicridos, que se hidrolizan intravascularmente por la li-
pasa endotelial dando lugar a la sntesis de cidos grasos
libres (FFA) y glicerol.
El glicerol entra en la gluconeognesis del hepatocito
para sintetizar directamente fructosa 1-6 difosfato fruc-
tosa 6 fosfato glucosa 6 fosfato glucosa.
4. Los FFA se transportan al citoplasma del hepatocito
para ser  oxidados en la mitocondria de stos y sintetizar
acetil CoA, que es el activador de la piruvato carboxilasa,
primera 1 enzima de la gluconeognesis heptica a partir
de piruvato. Si no hay sntesis de acetil CoA por alteracin
en la  oxidacin mitocondrial heptica de los FFA4, a) no
hay gluconeognesis heptica y no se sintetiza glucosa,
b) no hay activacin del ciclo de la urea al no formarse N
acetilglutamato, activador de la carbamil fosfato sintetasa,
enzima que transforma el amonio (txico) en carbamil fos-
fato (no txico) por lo que condiciona una hiperamone-
mia5 y c) no hay sustrato para sntesis de cuerpos cetni-
cos (hipocetosis) por lo que el SNC se queda sin sustratos
energticos alternativos a la glucosa (ver siguiente prrafo).
5. La sntesis de acetil CoA en la  oxidacin mitocon-
drial heptica de los FFA es adems imprescindible para
la cetognesis o sntesis de los cuerpos cetnicos (30Hbu-
tirato y acetoacetato), que se trasportan por sangre y se
utilizan como sustratos energticos alternativos a la glu-
cosa, por el SNC y el msculo, trasformndose de nuevo
ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000 1
MESA REDONDA: HIPOGLUCEMIA. Martnez-Pardo M.
en Acetil CoA, en la mitocondria de ambos tejidos, a tra-
vs de la Va de utilizacin de cetnicos o cetlisis. El ace-
til CoA formado a partir de cuerpos cetnicos se incorpo-
ra al ciclo de Krebs, para sntesis de isocitrato y... ATP, con
una cuenta global de 34 molculas ATP/molcula acetil
CoA sintetizado.
Este extraordinario control metablico y hormonal en
periodos prolongados de ayuno permite mantener el apor-
te adecuado de glucosa y cuerpos cetnicos sintetizados
en el hepatocito, para su utilizacin en los dos tejidos que
precisan alta sntesis de ATP: el sistema nervioso y el
msculo esqueltico. Cualquier alteracin del control hor-
monal, en especial si aumenta la relacin insulina/gluca-
gn, predispone por un lado a la inhibicin de la glu-
cogenlisis, de la gluconeognesis y de la cetognesis y
por otro, al aumento de la velocidad de utilizacin de la
glucosa, lo que condiciona una disminucin de la glucosa
circulante. La disminucin de glucosa en los tejidos se ma-
nifiesta clnicamente de forma caracterstica con prdida de
conciencia, sudoracin fra, hipotona, etc. y bioqumica-
mente por una disminucin de la concentracin de glucosa
en sangre que denominamos hipoglucemia. sta se pro-
duce tambin como consecuencia de defectos en reaccio-
nes enzimticas de las vas de sntesis de glucosa (gluco-
genlisis y gluconeognesis), de las vas de sntesis de
Acetil CoA ( oxidacin de FFA), de la cetognesis y de la
cetlisis, aunque el sistema de regulacin y contrarregula-
cin hormonal est intacto.
DEFINICIN DE HIPOGLUCEMIA
Segn la definicin de J.R. Bonham en 19936, toda glu-
cemia de plasma venoso menor de 2,5 mM (45 mg/dl) a
cualquier edad debe considerarse como hipoglucemia.
Este autor no est de acuerdo con la definicin de hipo-
glucemia neonatal descrita por M. Cornblath y S.H. Reisner
en 19657 ya que, como han demostrado en 1988 T.H.H.G
Koh y cols.8 y A. Lucas y cols.9, existen alteraciones neu-
rolgicas en neonatos que han mantenido de manera pro-
longada glucemias inferiores a 2,6 mM.
Debemos tener en cuenta que la glucemia puede deter-
minarse tambin en sangre total venosa, considerando hi-
poglucemia, en este caso, cifras menores de 2,3 mM
(41 mg/dl). Las cifras de glucemia en sangre capilar, no
bien arterializada, pueden conducir a error, por lo que de-
bemos considerarlas informativas pero no concluyentes.
NORMOCETOSIS, HIPOCETOSIS E HIPERCETOSIS
J. P. Bonnefont y cols. en 199010 efectan un test de ayu-
no a 48 nios de ambos sexos a los que previamente se les
haba descartado patologa orgnica. Los separan en tres
grupos conforme a la edad, A (1-12 meses), B (1-7 aos) y
C (7-15 aos), y a 15, 20 y 24 horas de ayuno determinan
un conjunto de parmetros (glucemia, cidos grasos libres,
lactato, 3OH butirato, acetoacetato y carnitina) y sus rela-
ciones, en especial:
2 ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000
1. Glucemia (mM) cuerpos cetnicos (mM) (3OH bu-
tirato + acetoacetato) y
2. cidos grasos libres mM/cuerpos cetnicos mM.
Comprueban que la cetognesis se inicia antes cuanto
menor edad tiene el nio, por lo que el mantenimiento de
la glucemia a edades tempranas se obtiene fundamental-
mente a expensas de la gluconeognesis, mientras que a
partir de 7 aos la glucogenlisis es capaz de mantener
las glucemias incluso hasta las 20 horas de ayuno sin pre-
cisar cetognesis. En estos grupos control la relacin ci-
dos grasos libres/cuerpos cetnicos oscila entre 0,5-1,5 y
la de glucemia cuerpos cetnicos lo hace entre 2.4-13 al
final del ayuno. Comparan estos hallazgos, con dos gru-
pos de sujetos D) defectos en la  oxidacin de cidos
grasos (hay liplisis pero no hay sntesis de acetil CoA,
luego no hay sntesis de cuerpos cetnicos) y E) defectos
en la cetlisis (no hay sntesis de novo de acetil CoA
a partir de los cuerpos cetnicos) y evidencian que con
glucemia inferior a 3mM, los sujetos hipocetsicos (gru-
po D) tienen una relacin cidos grasos libres/cuerpos ce-
tnicos > 2,5 y en los sujetos con hipercetosis la relacin
glucemia cuerpos cetnicos es > 16 y la de cidos gra-
sos libres/cuerpos cetnicos es < 0,5.
Desde el punto de vista de capacidad para la sntesis y/o
utilizacin de los cuerpos cetnicos, las hipoglucemias las
clasificaremos como:
Normocetsicas. Aquellas en las que el organismo es ca-
paz de metabolizar los cidos grasos para sintetizar cuer-
pos cetnicos y utilizarlos, pero es incapaz de sintetizar
glucosa (defectos de la glucogenlisis y/o de la gluconeo-
gnesis).
Hipocetsicas. Aquellas debidas al defecto en la sntesis
de acetil CoA (defectos del transporte y/o de la  oxidacin
de los FFA y alteraciones del complejo 2 de cadena respi-
ratoria) o al defecto en la sntesis de cuerpos cetnicos a
partir del acetil CoA (3-OH-3-metilglutrico aciduria).
Hipercetsicas. Aquellas debidas a un defecto en la ce-
tlisis (deficiencia de la succinil CoA acetoacetil transfera-
sa, deficiencia de la  cetotiolasa y algunas deficiencias en
los complejos 3 y 4 de cadena respiratoria).
CLASIFICACIN DE LAS HIPOGLUCEMIAS
Grupo 1
Por aumento en la utilizacin de la glucosa:
a) Hiperinsulinismos (hipoglucemia hipocetsica):
1. Secundario a hiperglucemia materna (diabetes, glu-
cosa i.v., drogas, medicamentos).
2. De produccin endgena: nesidioblastosis, adenoma
de los islotes pancreticos, sndrome de Wiedeman-Beck-
with, hiperinsulinismo transitorio.

3. De administracin exgena: administracin de insu-
lina en los Mnchausen by proxi, administracin errnea
de insulina en los diabticos.
4. Por defecto en la regulacin de la glutamato deshi-
drogenasa (podra ser la denominada antiguamente into-
lerancia a la leucina) o sndrome de la Hipoglucemia Hi-
pocetsica con Hiperinsulinemia e Hiperamonemia
(HHHH), descrita por Huijmans y Stanley en 1997 y con-
firmada por Martnez-Pardo y cols. en 199811.
b) Tumorales (hipoglucemia normo o hipocetsica), pro-
ductores de IGF II.
c) Hipotermia y/o sepsis (hipoglucemia normo o hipoce-
tsica).
Grupo 2
Por alteracin en la gluconeognesis o en la glucogen-
lisis:
a) Deficiencia de la glucgeno sintetasa (hipoglucemia
normocetsica).
b) Glucogenosis 1 (a y b), 3, 6 y 9 (hipoglucemia nor-
mocetsica).
Grupo 3
Por alteracin en la sntesis de acetil CoA (defectos de la
 oxidacin mitocondrial) y de la cetognesis (hipogluce-
mias hipocetsicas):
a) Defectos del transporte de los cidos grasos libres al
hepatocito: no se han definido todava como cuadros cl-
nicos.
b) Defectos en las cido graso acil-CoA sintetasas: tambin
sin definir clnicamente todava pero a los que podra estar
vinculado un cuadro etiquetado como enfermedad de de-
psito de cidos grasos neutros citoplasmticos o sndrome
de Chanarin-Dorffman en el que no se sintetizan cuerpos ce-
tnicos con cidos grasos de cadena larga pero s con ci-
dos grasos de cadena media (observacin personal).
c) Alteraciones del transporte en la membrana mito-
condrial del FFacil CoA citoplasmtico:
1. Deficiencias de las carnitin palmitoil transferasas 1
y 212.
2. Deficiencia de la carnitina traslocasa.
3. Deficiencia sistmica de carnitina.
d) Alteraciones de la  oxidacin de los FFAcil CoA in-
tramitocondriales:
1. Deficiencias de las acil CoA deshidrogenasas de dis-
tintas longitudes de cadena (muy larga-media y corta)13-16.
2. Deficiencia mltiple de las acil CoA deshidrogenasas,
alteracin del complejo Electro Transfer Flavoprotein
(ETF) del complejo 2 de la cadena respiratoria y denomi-
Hipoglucemias de etiologa metablica
nadas tambin acidurias glutricas tipo 2, sensibles y no
sensibles a riboflavina17.
3. Deficiencias en el Complejo Trifuncional: deficien-
cia de (30H deshidrogenasa + enoil hidratasa + 3 ceto tio-
lasa) de FFAcil CoA de cadena larga18.
e) Alteraciones de la sntesis de cuerpos cetnicos a par-
tir del acetil CoA:
1. Deficiencia de la 3 OH 3 metil glutaril CoA liasa: 3 0H
3 metil glutrico aciduria19.
Grupo 4
Por alteracin en la utilizacin de los cuerpos cetnicos,
alteracin en la sntesis de novo de acetil CoA, alteracin
en la cetlisis (hipoglucemia hipercetsica):
a) Deficiencia de la succinil CoA acetoacetil transferasa20.
b) Deficiencia de la  cetotiolasa21,22.
c) Deficiencias de los complejos III y IV de cadena respi-
ratoria.
Grupo 5
Por alteracin en la gluconeognesis (hipoglucemia nor-
mocetsica):
a) Alteraciones enzimticas:
1. Deficiencia de la piruvato carboxilasa.
2. Deficiencia de la fosfoenolpiruvato carboxi kinasa.
3. Deficiencia de la fructosa 1-6 difosfatasa.
4. Deficiencia de la glucosa 6 fosfatasa (glucogenosis 1
a y b).
b) Alteraciones endocrinolgicas que interfieran en la
gluconeognesis.
Grupo 6
Alteraciones metablicas que interfieren en la regulacin
de la glucosa:
a) Acidemias orgnicas (normocetsicas o hipercetsi-
cas): acidemias propinica y metilmalnica, jarabe de arce,
isovalrico acidemia, glicerol acidemia, etc.
b) Alteraciones del metabolismo de carbohidratos: into-
lerancia hereditaria a la galactosa y a la fructosa.
Grupo 7
Miscelnea:
a) Secundarias a malabsorcin intestinal: malabsorcin
de monosacridos, enfermedad celaca, enteropata; pierde
protenas, fibrosis qustica, diarreas agudas, malnutricin.
b) Secundarias a hepatopatas, enfermedad hemoltica
neonatal, policitemia, prematuridad, pequea edad gesta-
ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000 3
MESA REDONDA: HIPOGLUCEMIA. Martnez-Pardo M.
cional, cardiopatas, txicos, medicaciones (como la aspi-
rina), etc.
c) Encefalohepatopata aguda (S. de Reye) secundaria
a infecciones virales (Herpes, Influenzae etc.): hacer el
diagnstico diferencial con los cuadros de S. de Reyes
Like que pueden presentar las enfermedades metablicas
englobadas como alteraciones de la sntesis de acetil CoA
descritas en el grupo 2.
SNTOMAS Y HALLAZGOS BIOQUMICOS
EN LAS HIPOGLUCEMIAS
Los episodios de hipoglucemia pueden ser el resultado
de una o varias causas, por lo que llegar al diagnstico etio-
lgico se hace imperativo para que el tratamiento sea efec-
tivo. Clnicamente, la hipoglucemia per se tiene una
sintomatologa comn caracterizada por: episodios de afec-
tacin del estado general con adormecimiento o prdida de
conciencia, hipotona muscular, sudoracin fra o piel fra
discretamente hmeda y que en el periodo perinatal se
pueden expresar exclusivamente con tremors de barbilla
y/o sndrome de hiperexcitabilidad. Es indispensable hacer
una buena anamnesis para relacionar estos episodios con
la ingesta de determinados alimentos (fructosa: azcar, fru-
tas, cereales, etc. o galactosa: leche de mamferos), con el
tiempo de ayuno y la edad de comienzo, con el ejercicio
muscular, con la administracin de medicamentos como la
insulina, la aspirina, los antidiabticos orales, etc. (dados
por indicacin mdica o indiscriminadamente por la fami-
lia) y con los antecedentes familiares (muertes sbitas,
muertes neonatales etiquetadas de sepsis, diabetes, etc.).
En la exploracin clnica hay que hacer hincapi en la
presencia o no de organomegalias (en especial hepatome-
galia), alteraciones de ritmo cardaco y alteraciones neuro-
lgicas y retinianas.
Las exploraciones analticas de sangre han de hacerse in-
mediatamente y debern ser extradas de va venosa a ser
posible sin manguito (la hipoxia muscular del manguito
puede hacer aumentar el lactato y el amonio en el grupo
muscular hipoxmico; los resultados sern de ese grupo
muscular y no del resto del organismo) por lo que reco-
mendamos extraccin de femoral, de yugular o de arteria:
1 gota para glucemia con aparato reflectante (sospecha
de hipoglucemia).
10 cc en tubo con heparina de litio en hielo que se
centrifugar inmediatamente en fro separando el plasma
en pequeas porciones aisladas del aire (en vaco) y con-
geladas hasta la determinacin bioqumica para:
Urgente inmediato (en 15 min): glucemia, lactato y amo-
nio (0,5 cc de plasma).
Urgente (24-48 h mximo): indispensables:
FFA (0,5 cc) - 30Hbutirato (0,4 cc) - acetoacetato
(0,5 cc).
4 ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000
Carnitina aminocidos acilcarnitinas cidos org-
nicos (2 cc plasma para todo en laboratorio especializado).
4 cc en tubo seco con gel: centrifugar con separador,
separar el suero en alcuotas congeladas de:
0,5 cc para CPK rico transaminasas (menor tiem-
po posible).
Resto (1,5 cc): para insulina pptido C GH y corti-
sol (menor tiempo posible).
Se pondr una bolsa de recogida de orina para investi-
gar en la primera orina que emita: acetoacetato en tira re-
activa de orina (indicativo no cuantitativo), cidos orgni-
cos patolgicos estudiados en laboratorio especializado
(especficos para cada enfermedad metablica) y amino-
cidos, guardando la orina congelada hasta su estudio.
Las caractersticas clnicas y bioqumicas de las diferen-
tes causas de hipoglucemia se resumen en la tabla 1.
Los valores normales de los parmetros bioqumicos son:
Glucemia: 2.5 a 6,5 mM. Lactato < 2.5 mM.(20 mg %).
Amonio < 90 gr/dl (< 45 M). rico < 7mg/dl.
CPK < 200 U/L. Aminocidos: depender de los valores de
referencia de cada laboratorio; cuando decimos aumen-
tados es que al menos lo estn 2-3 veces por encima del
valor mximo de referencia. Los valores de cidos grasos
libres, acetoacetato y 3 OH butirato dependern de la
edad y de las horas de ayuno del sujeto hipoglucmico,
pero las relaciones (cidos grasos libres/cuerpos cetni-
cos y glucemia cuerpos cetnicos) para la clasificacin
de normo/hipo o hipercetsicas son vlidas para cualquier
edad y horas de ayuno, si la glucemia es menor de 3 mM.
La carnitinemia libre normal es > 24 M; la carnitinemia
disminuye normalmente en los tests de ayuno conforme
aumenta la sntesis de cuerpos cetnicos. En nios nor-
males los niveles de carnitinemia al final de un test de ayu-
no (el tiempo mximo de ayuno depender de la edad)
estn entre 18 y 24 M. El tiempo de ayuno en test de
ayuno recomendado para ver comportamiento metabli-
co ser de:
Menores de 6 meses: recomendado 6 horas, mximo
8 horas.
Menores de 12 meses: recomendado 8 horas, mximo
12 horas.
Menores de 2 aos: recomendado 14 horas, mximo
18 horas.
De 2-6 aos: recomendado 18 horas, mximo 20 horas.
Mayores de 6 aos: mximo 24 horas.
Mayores de 10 aos: mximo el que tolere sin cetonu-
ria (+) y sin hipoglucemia. En ocasiones no se objetiva la
hipoglucemia hasta pasadas las 30 horas de ayuno (en pa-
cientes de ms de 12 aos) ya que no se ha terminado el
glucgeno heptico si estn en ayunas y en reposo.

TABLA 1. Principales sntomas clnicos y alteraciones bioqumicas de las enfermedades metablicas que producen
hipoglucemia
Enfermedad
Grupo 1:
a) Hiperinsulinismos
Grupo 2:
a) Deficiencia de glucgeno
sintetasa
b) Glucogenosis I (a, b).
Deficiencia de glucosa
6 fosfatasa:
a) deficiencia del enzima,
b) deficiencia del transportador
de glucosa 6 fosfato de la
membrana del microsoma
Glucogenosis III. Deficiencia de
enzima derramificante (amilo
1-6 -glicosidasa)
Glucogenosis VI y IX.
Deficiencias de fosforilasa y
fosforilasa b cinasa
Grupo 3:
a) y b) an no constatadas en
casos clnicos
c) Alteraciones del ciclo de la
carnitina (FFA de cadena larga).
1. Deficiencia CPT I
2. Deficiencia CPT II
3. Deficiencia traslocasa
d) Alteracin de la  oxidacin
mitocondrial
1. Deficiencia de Acil-CoA
deshidrogenasa
2. Deficiencia de 3OH-acil
deshidrogenasa
d) Glutrico aciduria tipo II.
Deficiencia mltiple de Acil Co
Deshidrogenasas, deficiencia
del ETF del Complejo II de
cadena respiratoria
e) Deficiencia de 3OH- 3- metil
glutaril CoA liasa
Sntomas y signos clnicos
Hipoglucemia sin relacin con
ayuno. A cualquier edad. Sin
organomegalias.
Macrosoma neonatal en hijos
de madre diabtica.
Insulinemia ( U/ml)/
Glucemia (mg/dl) > 0,36 es
un hiperinsulinismo
Hepatomegalia discreta
Hepato y nefromegalias. Cara de
mueco. Hipoglucemia desde
2 h despus de ingesta
Hepatomegalia. Hipoglucemia
desde 3 h de ingesta
Hepatomegalia.
Hipoglucemias variables
Hepatomegalia, miopata,
encefalopata
Patologa muscular
Semejante a anteriores
Episodios de hipoglucemia con
stress o en ayunos > a 8 h.
Hepatomegalia, posible
encefalopata. Muerte sbita.
Reyes like. Miopatas
Encefalopata, miopata,
miocardiopata, hepatopata
retinopata
Edad variable. Clsica: olor a
sudor, hipoglucemia, quistes
renales, acidosis
Suave: miopata y retraso
psicomotor
Hipoglucemia con intensa
acidosis. A veces discreta
hepatomegalia. Reyes like
Hallazgos bioqumicos
Hipoglucemia hipocetsica.
Lactato normal, el amonio est
aumentado en HHHH.
Aminocidos ramificados
disminuidos, cidos orgnicos
normales
Endgena: insulinemia y
pptido C aumentados.
Exgena: pptido C bajo e
insulina aumentada
Hipoglucemia normocetsica.
Cetonemia aumentada en todo
momento. Lactato y amonio
normales en hipoglucemia.
Hipoglucemia normocetsica.
Hiperlactacidemia en
hipoglucemia. Amonio normal.
Aumento alanina. CPK normal.
Aumento de transaminasas y
de rico
Hipoglucemia normocetsica
SIN hiperlactacidemia
CPK aumentada, transaminasas
aumentadas
Hipoglucemia normocetsica
Lactato y CPK normales
En todas:
FFA/CC > 2 Hiperamonemia
cidos orgnicos tpicos en
cada enfermedad
Normocarnitinemia. cidos
orgnicos en orina ()
Hipocarnitinemia
Acidos orgnicos ()
Acilcarnitinas patolgicas
Hipocarnitinemia. cidos
orgnicos ()
Hipocarnitinemia
Hiperlactacidemia
cidos orgnicos: 4 cis-dece noico,
(14), 5 cis tetrade cenoico y
dicarboxilicos de cadena media
cidos orgnicos: 3 OH-
dicarboxilicos de cadena larga.
Acilcarnitinas patolgicas
Hipocarnitinemia, lactato normal
o aumentado. cidos orgnicos:
glutrico, + isovalrico, + etilma
lnico, + cidos dicarboxilicos
de cadenas larga y media, Acil
glicinas y acilcarnitinas
Normocarnitinemia. A veces
hiperamonemia. cido
3OH3 metil glutrico, siempre
presente en orina
ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000
Hipoglucemias de etiologa metablica
Observaciones
Suelen precisar aportes de
glucosa > 10 mg/kg/min.
En HHHH el amonio
disminuye con glucagn i.m,
y con diazxido a dosis de
8-10 mg/kg/24 h
El lactato aumenta con
sobrecarga de glucosa
b) Neutropenia
a) y b) glucgeno en
biopsia heptica. Sobrecarga
de galactosa: no aumenta
glucemia pero s aumenta
lactato
Miocardiopata.
Sobrecarga de galactosa:
aumenta glucemia
Investigar actividad fosforilasa b
kinasa en leucocitos de la
madre
Patologa principalmente
heptica
Miocardiopata
Trastornos del ritmo cardaco
La ms frecuente es la deficiencia
de la de cidos grasos de
cadena media
Las de cadena larga son de
expresin muscular
Pueden asociarse alteraciones
de cadena respiratoria
En la resonancia magntica
podemos encontrar zonas
desmielinizantes y/o
poliodistrofia
Algunos responden al tratamiento
con vit. B2, a dosis 200 mg/da
(Contina)
5
MESA REDONDA: HIPOGLUCEMIA. Martnez-Pardo M.

TABLA 1. Principales sntomas clnicos y alteraciones bioqumicas de las enfermedades metablicas que producen
hipoglucemia (continuacin)
Enfermedad
Grupo 4:
Alteraciones de la cetlisis.
a) Deficiencia de succinil CoA
ac. acetil transferasa
b) Deficiencia de  ceto tiolasa
c) Deficiencia de los complejos
III y IV de cadena respiratoria
Sntomas y signos clnicos
Episodios de hipoglucemia con
acidosis
dem anterior
Oftalmoplegia, intolerancia al
ejercicio, miopatas,
encefalopata, retinopata,
retraso mental, miocardiopata,
atrofia ptica. Poliodistrofias,
Fanconi, etc.
Hallazgos bioqumicos
Hipoglucemias hipercetsicas:
FFA/CC < 0,5.
No marcadores salvo cetnicos
2 metil acetoacetato, tiglil glicina
y 2 metil -3- OH butirato
Patognomnico el 6-metil-uracilo.
Hiperlactacidemia, que es mayor
con el ejercicio. No hay
marcadores en el estudio de
cidos orgnicos
Observaciones
Puede confundirse con
intoxicacin por aspirina en
mtodo analtico comn
La sobrecarga de glucosa
aumenta el lactato con
incremento > 0,5 mM23
Relacin Lactato / piruvato > 22.
Relacin 30Hbut /
acetoacetato > 3

Grupo 5:
Alteraciones de la
gluconeognesis
a) y b) Deficiencias de la
piruvato carboxilasa y de la
PEP carboxikinasa
c) Deficiencia de fructosa
1-6 difosfatasa
Predomina la sintomatologa
debida a la acidosis lctica y
a la encefalopata
Hepatomegalia. En cualquier
edad. Reyes like. Muerte
sbita
En todas: hipoglucemia
normocetsica con
hiperlactacidemia e
hiperuricemia. Las
transaminasas pueden estar
altas
Hiperlactacidemia > 4 mM La forma severa tiene
siempre, en hipoglucemia con hiperamonemia e hiper-
cetosis el lactato > 10 mM. citrulinemia
Hiperalaninemia
Puede haber gliceroluria La dieta rica en grasas y en
protenas produce
lactacidemia

Grupo 6:
a) Acidemias orgnicas Habitualmente de presentacin
neonatal puede simular cuadro
de sepsis con rechazo
alimento, coma, acidosis,
hepatomegalia
b) Intolerancia hereditaria a la Hepatomegalia, desnutricin
galactosa severa, sepsis a E. coli
cataratas
c) Intolerancia hereditaria a la Aguda: crisis de hipoglucemia
fructosa tras ingesta de sacarosa o
fructosa (10 papilla de frutas
o de cereales con sacarosa)
Crnica: hepatomegalia cirrtica,
vmitos, desnutricin severa y
tubulopata
Cada acidemia tiene sus
marcadores especficos:
propinico, metilmalnico,
2 cetocidos de cadena
ramificada etc.
Colestasis, hipoglucemia
normocetsica, clinitest en
orina + + (reductores)
Nada especial salvo disminucin
de Pi en sangre, en la
hipoglucemia
Toda cetonuria de presentacin
neonatal es una acidemia
metablica mientras no se
demuestre lo contrario
Es muy peligrosa la sobrecarga
con fructosa. Si se sospecha,
hacer directamente la biopsia
heptica para el estudio
enzimtico y el diagnstico

Los valores de referencia de las hormonas los darn los
laboratorios especializados. La insulina es variable depen-
diendo de la glucemia: en hipoglucemia, la insulinemia
normal es menor de 5 U/ml; podemos sospechar hipo-
glucemia por hiperinsulinemia si la relacin insulinemia
(U/ml)/glucemia (mg/dl) > 0,36.
La tabla 2, en base a resultados obtenidos urgentes, en
2 horas, nos acerca al diagnstico de sospecha.
TRATAMIENTO DE LA HIPOGLUCEMIA
Toda hipoglucemia, sea cual sea su etiologa, es una ur-
gencia inmediata.
Efemrides (tres consejos):
1. Tomar las muestras adecuadas en plasma y en orina
para el diagnstico diferencial antes de cualquier inicio de tra-
tamiento (no por mucho madrugar amanece ms tempra-
no); de esta forma acortaremos el tiempo de inicio de trata-
miento definitivo en base al diagnstico. Comenzar con
glucosa i.v. sin confirmar al menos en sangre venosa la hipo-
glucemia es un retraso y conduce a diagnsticos errneos.
2. No efectuar puncin lumbar ante un cuadro de coma
de causa desconocida con o sin hipoglucemia, sin saber si
hay o no hiperamonemia > 200 moles/l (> 350 g/dl)
por el alto riesgo de enclavamiento cerebeloso por hiper-
tensin intracraneal, siendo la causa de empeoramiento
irreversible. Para lo cual todo hospital deber estar capa-

6 ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000

 Hipoglucemias de etiologa metablica

TABLA 2. Diagnstico diferencial de aproximacin al diagnstico en la hipoglucemia con datos del laboratorio de
urgencias: lactato amonio pH y Gases transaminasas rico CPK neutropenia y cetonuria en
hipoglucemia
pH Lactato Amonio GOT-GPT CPK Urico Neutrf. Cetonas

Grupo 1:
Hiperinsulinismo N N N N N N N ()
HHHH >> ()

Grupo 2:
Glucogenosis I <<< >>> N > N >>> No<< (+ + +)
III N No> N >>>> >>> > N V
VI N No> N >>> N > N V

Grupo 3:
 oxidacin << >> >> >> >> No>> N ()
30H3metilglutrico <<<< No> N N N N No<< ()

Grupo 4:
Hipercetsicas <<<< No> N No> N N N (+ + + + +)

Grupo 5:
Def. Gluconeognesis <<< >>> N > N >>> N ++/+++

Grupo 6:
Acidemias orgnicas <<< No>>> No>>>> No> N N <<< ++/+++

Miscelnea
Deficiencias hormonales N N N N N N N () o (+)

N: normal; > : aumentado; < : disminuido; (+): positivo; (-): negativo; V: variable.

citado de forma urgente para valorar amonemia en plas-
ma. A los pediatras nos toca convencer al laboratorio para
su programacin.
3. Habilitar un sistema de envo urgente a laboratorios
especializados de las muestras recogidas. En Espaa reco-
miendo dos laboratorios a nivel nacional de los que res-
pondo en su rapidez y resultados:
CEDEM. Doctoras Magdalena Ugarte, M. Jos Garca,
Begoa Merinero y Celia Prez-Cerd. CX Facultad de
Ciencias U.A.M. Cantoblanco 28049 Madrid Telfono:
913974589.
Instituto de Bioqumica Clnica. Doctoras Teresa Pam-
pols, Paz Briones, Antonia Ribes. Meja Lequerica s/n. Edi-
fici Helios III, planta baixa. 08280 Barcelona Telfono:
932275600 (centralita).
Tratamiento de emergencia
Una vez asegurada la hipoglucemia (glucemia venosa en
aparato reflectante S es vlida, glucemia capilar NO es v-
lida):
1. Va venosa lo ms grande posible (hay que poner
glucosado hasta el 15 % en ocasiones) y poner sobre la
marcha 2 ml/kg de glucosmn al 33 % y sondaje uretral.
2. Lquidos: 150 cc/kg/da.
3. Glucosa: comenzar con 10 mg/kg/min (equivale a
poner i.v. glucosado al 10 % a un ritmo de 6 cc/kg/hora,
con lo que tambin cubrimos las necesidades de lquidos)
hasta mantener glucemias entre 110-140 mg/dl.
4. Si existe acidosis metablica:
a) Si pH < 7 y cetonuria > + + : bicarbonato i.v. 0,5 mo-
lar c.c. = E.Bases kg en la 10 hora y repetir pH y gases.
Seguir corrigiendo hasta llegar a pH 7,1 con bicarbonato
sdico 0,5 molar cc = E.Bases kg (en 1 hora). Controlar
iones.
Si persiste la cetonuria + + o la glucemia es > 240 mg/dl,
aadir perfusin de insulina en fisiolgico a dosis de 0,2 U
/kg/hora hasta normalizar glucemia y negativizar ceto-
nuria.
b) Con hiperlactacidemia:
> 25 mM: sospechar sepsis por gram (), anaerobio fa-
cultativo G. Morbidorum u otro similar. Vigilar coagulacin
intravascular diseminada.
15-25 mM con cetonuria + + : sospechar defecto de la
gluconeognesis, mantener infusin de glucosa, bicarbo-
nato e insulina, bajar el lactato progresivamente.
7-10 mM: defecto de la gluconeognesis o alteracin mi-
tocondrial.
3-7 mM: con cetonuria + + : defecto de gluconeogne-
sis/citopata mitocondrial acidemia propinica metil-
malnica defecto mltiple de carboxilasas (MCD) aci-
demia orgnica, puede precisar medidas extraordinarias.
Con cetonuria (): defecto de sntesis de acetil CoA o de-
fecto de cetognesis.

ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000 7

MESA REDONDA: HIPOGLUCEMIA. Martnez-Pardo M.
c) Con hiperamonemia:
+ Hiperlactacidemia + cetonuria + + : propinica me-
tilmalnica MCD, preparar medidas extraordinarias de
detoxificacin (exanguinotransfusin hemodilisis he- anterior (arginina + exanguinotransfusin o hemodilisis)
moperfusin, la dilisis peritoneal no es demasiado efecti-
va). Bajar amonio hasta 150 moles/l.
+ Hiperlactacidemia + cetonuria (): trastorno de  oxi-
dacin mitocondrial de FFA, puede necesitar medidas de
detoxificacin extraordinarias si el amonio es > 250 mo-
les/l persistentemente.
5. Sin acidosis, slo hiperamonemia:
+ cetonuria () y amonio < 250 moles/l: sospechar
HHHH, poner glucosa i.v. y vigilar estrechamente, puede
mejorar con MCT (triglicridos de cadena media) hasta
conseguir el diazxido, pero no introducirlos hasta haber
descartado alteracin de oxidacin mitocondrial de FFA de
cadena media (alto riesgo con MCT).
+ cetonuria + + : sospechar acidosis orgnica o ciclo de
la urea descompensado.
6. Tratamiento de cofactores:
a) En todos los casos hasta el diagnstico definitivo,
aadir:
Carnitina i.v.: 100 mg/kg/da (repartir en 6 dosis).
Riboflavina: 100 mg / 8 h SNG.
Tiamina: 100 mg / 8 h SNG.
Piridoxina: 100 mg / 8 h SNG.
Biotina: 20 mg/ 8 h SNG (slo Medebiotn Forte en
Espaa).
0Hcobalamina i.m.: 2 mg das alternos (slo Megamil
B12 en Espaa).
b) En hiperamonemia > 150 moles/l: arginina a
500 mg/kg/da SNG.
7. Tratamiento de detoxificacin:
a) Exanguinotransfusin (2,5 volmenes): hemodilisis
si el peso lo permite y el centro hospitalario puede hacer-
lo o hemoperfusin, en los siguientes casos:
1. Si amonio > 500 moles/l al ingreso y no ha bajado
en 2 horas.
2. Si amonio > 250 moles/l y que sube en las siguien-
tes 3 horas.
3. Si baja el amonio despus de una exanguinotransfu-
sin o una hemodilisis y en 3 horas vuelve a subir a ni-
veles de alto riesgo.
4. Si cetonuria + + + + con hiperlactacidemia > 15 mM
que no mejoran en 4-6 horas con aporte de glucosa e in-
sulina.
5. En acidosis muy severas (pH < 7,1) que en 2 horas no
han mejorado con medidas habituales y/o que se acom-
paen de hiperamonemia > 250 moles/l.
8 ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000
6. En sospechas de sepsis con afectacin grave del es-
tado general y seversima hiperlactacidemia.
b) En caso de hiperamonemia severa aadir a todo lo
benzoato sdico SNG o por va i.v. a dosis mximas de
250 mg/kg/da + fenilbutirato 500 mg/kg/da (si pide me-
dicamentos extranjeros hay que tenerlo previsto antes).
Tratamiento de mantenimiento
Cada enfermedad tiene el suyo, y puede ser motivo de
otra exposicin24-26.
BIBLIOGRAFA
1. Aynsley-Green A. Hypoglycaemia. Recent Adv. Paediatr 1992;
10: 37-62.
2. Hems DA, Whitton PD. Control of hepatic glycogenolysis. Phy-
siol Rev 1980; 60: 1-50.
3. Chen YT, Burchell A. Glycogen storage diseases. En: Scriver
CHR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editores. The Metabolic and
molecular basis of inherited disease (7. ed.). Nueva York: Mc-
Graw-Hill 1995; 935-965.
4. Wanders RJA, Vreken P, Den Boer MEJ, Wijburg FA, Van Gennip
AH, Ijlst L. Disorders of mitochondrial fatty acyl-CoA  oxida-
tion. J Inher Metab Dis 1999; 22: 442-487.
5. Pintos G, Briones MP, Marchante C, Sanjurjo P, Vilaseca MA. Pro-
tocolo para el diagnstico, tratamiento y seguimiento de los tras-
tornos del ciclo de la urea. Anal Esp Pediat 1997; Supl 89: 1-8.
6. Bonham JR. The investigation of hypoglycaemia during child-
hood. Ann Clin Biochem 1993; 30: 238-247.
7. Cornblath M, Reisner SH. Blood glucose in the neonate and its
clinical significante. N Engl J Med 1965; 273: 378-381.
8. Koh THHG, Aynsley-Green A, Tarbit M, Eyre JA. Neural dys-
function during hypoglycaemia. Arch Dis Child 1988; 63:
1353-1358.
9. Lucas A, Morley R, Cole TJ. Adverse neuro-developmental out-
come of moderate neonatal hypoglycaemia. BMJ 1988; 297:
1304-1308.
10. Bonnefont JP, Specola NB, Vassault A, Lombes A, Ogier H, De
Klerk JBC y cols. The fasting test in paediatrics: application to
the diagnosis of pathological hypo- and hyperketotic states. Eur
J Pediatr 1990; 150: 80-85.
11. Martnez-Pardo M, Hijano Bandera F, Pallars E, Rub J, Garca
MJ, Lpez-Siguero JP y cols. Hiperinsulinismo con Hiperamo-
niemia persistente. Anal Esp Ped 1998; Supl 114: 54- (P. oral
n. 5).
12. Merinero B, Castro M, Gangoiti J, Martn MA, Prez-Cerd C,
Alonso F y cols. Carnitine palmitoyltransferase II (CPT II) defi-
ciency with infantile presentation: biochemical and genetic
analysis. J Inherited Metab Dis 1998; 21 (Supl 2): 61 (A 122).
13. Ding JH, He G, Yang B-Z, Roe D, Vianey-Saban CH, Roe Ch.
1998: very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: clini-
caL fenotypes and mutations. J Inher Metab Dis 21: (Supl 2): 62.
P 124.
14. Del Valle JA, Garca MJ, Merinero B, Prez-Cerd C, Romn F, Ji-
mnez A y cols. (CEDEM); Martnez-Pardo M, Ludea C, Cama-
rero C, del Olmo R (Departamento de Pediatra). Hospital Ra-
mn y Cajal; Durn M, Wadman SK. A new patient with
dicarboxylic aciduria suggestive of medium-chain acyl CoA
dehydrogenase deficiency presenting as Reyes syndrome. J In-
her Metab Dis 1984; 7: 62-64.

15. Heales SJR, Woolf DA, Leonard JV. Rapid diagnosis of medium
chain acyl CoA dehydrogenase deficiency by measurement of
Cis-4- decenoic acid in plasma. J Inher Metab Dis 1991; 14: 661-667.
16. Jaraba MP, Jaraba S, Vzquez G, Luque M, Gill R, Ribes A. Estu-
dio de un paciente con deficiencia de acil CoA deshidrogenasa.
Anal Esp Ped 1998; Supl 114; 67 (post 26).
17. Rhead WL, Roettger V, Marshall T, Amendt B. Multiple acyl-CoA
deshydrogenation disorder responsive to riboflavin: substrate
oxidation, flavin metabolism and flavoenzyme activities in fi-
broblasts. Pediatric Research 1993; 33 (2): 129-135.
18. Coates MP, Tanaka K. Molecular basis of mitochondrial fatty acid
oxidation defects. J Lipid Res 1992; 33: 1099-1110.
19. Gibson KM, Cassidy SB, Seaver LH, Wanders RJA, Kennaway
NG, Mitchell GA y cols. Fatal cardiomyopathy associated with
3OH3 methyl glutaryl CoA lyase deficiency. J Inherited Metab
Dis 1994; 17: 291-294.
20. Prez-Cerd, Merinero B, Sanz P, Jimnez A, Hernndez C, Gar-
ca MJ y cols. A new case of succinyl-CoA: acetoacetate transfe-
rase deficiency. J Inherited Metab Dis 1992; 15: 371-373.
Hipoglucemias de etiologa metablica
21. Leonard JV, Middelton B, Seakins JWT. Acetoacetyl CoA Thiola-
se deficiency presenting as ketotic hypoglycemia. Pediatric Re-
search 1987; 21 (2): 211-213.
22. Cromby CH, Manning NJ, Pollit RJ, Powell S, Bennett J. 6-
Methyluracil excretion in 2 methyl acetoacetyl-CoA thiolase de-
ficiency in two children with an unexplained recurrent ketoaci-
daemia. J Inherited Metab Dis 1994; 17: 81-84.
23. Chin-Siang Ch, Suk-Chun M, Wen-Jye Sh, Chao-Huei Ch. Oral
glucose lactate stimulation test in mitochondrial diseases. Pediatr
Neurol 1992; 8: 445-449.
24. Martnez-Pardo M. Tratamiento diettico en los errores cong-
nitos del metamolismo. En: Tratado de nutricin. Hernndez M,
Sastre A, editores. Madrid: Daz de Santos, 1999; 868-887.
25. Johnston S. Tratamiento diettico en los errores congnitos del
metabolismo de presentacin precoz. An Esp Pediatr 1998;
(Supl 114): 34-37.
26. Fernandes J, Saudubray JM, Van den Berghe G, editores. Inborn
metabolic diseases: diagnosis and treatment (2. ed.). Nueva
York: Springer-Varlag, 1996.
ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000 9