Artculos de revisin

La importancia de los
parmetros farmacocinticos
y farmacodinmicos en la
prescripcin de antibiticos
Ral Carrillo Espera, Miriam Zavaleta Bustosb, Haidee lvarez Alcntarab, Dulce
Mara Carrillo Crdovac, Carlos Alberto Carrillo Crdovac
Alvimann

Resumen The importance of pharmacokinetic and

En el tratamiento del enfermo grave, la eleccin del antibi-
tico y su dosificacin estn determinados por factores rela-
cionados al microorganismo, al frmaco y a las condiciones
de salud del paciente. La relacin de algunos parmetros
farmacocinticos y farmacodinmicos como la concentra-
cin mxima alcanzada (Cmx), el rea bajo la curva (ABC) y la
concentracin mnima inhibitoria (MIC) son determinantes
en la toma de decisiones para seleccionar el frmaco y su
posologa. De acuerdo a estos parmetros, los antibiticos
se clasifican en dependientes de tiempo y dependientes de
concentracin. Los primeros (betalactmicos, glucoppti-
dos) pueden requerir ajustes en el tiempo de infusin y los
dependientes de concentracin (aminoglucsidos, fluoro-
quinolonas) se basan en la Cmx /MIC.
Palabras clave: Antibiticos, farmacodinamia, farmacocinti-
ca, rea bajo la curva.
pharmacodynamic parameters in antibiotic
prescription
Abstract
In the treatment of critically ill patient, antibiotic choice and
dosage are influenced by factors related to the pathogen,
the drug and the patient's health status. The relationship of
pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters such as
maximum concentration (Cmax), area under the curve (AUC)
and minimum inhibitory concentration (MIC) can assist in
decision-making to choose the drug and the correct dose.
According to these parameters, antibiotics are classified into
time-dependent and concentration-dependent. The first ones
(betalactams, glycopeptides) could require adjustments in the
infusion time; while concentration-dependent ones (amino-
glycosides, fluoroquinolones) are based on the Cmax / MIC.
Key words: Antibiotics, Pharmacodynamics, Pharmacokinetics,
Area Under the Curve.

a
Unidad de Terapia Intensiva. Fundacin Clnica Mdica Sur.
La eleccin del antibitico y su posologa se ven
Mxico, DF. influidos por diversos factores que van desde la etio-
b
Centro Institucional de Farmacovigilancia. Fundacin Clnica loga de la enfermedad, la sensibilidad o resistencia
Mdica Sur. Mxico, DF.
al frmaco en cuestin, el contenido corporal de
c
Facultad de Medicina. UNAM. Mxico, DF.
Correo electrnico: revistacma95@yahoo.com.mx agua, los niveles de protenas fijadoras y las comor-
Recibido: 21-agosto-2012. Aceptado: 17-octubre-2012. bilidades asociadas entre otros. McKinnon1 resume

Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013 55

Los parmetros en la prescripcin de antibiticos

Tabla 1. Clasificacin de antibiticos de acuerdo a sus caractersticas farmacocinticas y

farmacodinmicas
Dependientes de tiempo Dependientes de concentracin, Bacteriostticos dependientes de
(con mnimo o nulo efecto bactericidas (con prolongado efecto concentracin o tiempo (con efecto
postantibitico) postantibitico) postantibitico importante)
Betalactmicos Aminoglucsidos Claritromicina
Vancomicina Daptomicina Clindamicina
Fluoroquinolonas Eritromicina
Metronidazol Linezolid
Azitromicina Estreptograminas
Cetlidos Tetraciclinas
Tigeciclina

dichos factores en 3 grupos: los relacionados con
el paciente, con el microorganismo y con el fr-
maco. Aquellos relacionados al paciente incluyen
las comorbilidades, el compromiso inmunolgi-
co, funcin orgnica (principalmente la renal y la
heptica), historia de alergia e hipersensibilidad y
el peso. En el segundo grupo se integran la sensi-
bilidad intrnseca, los patrones de resistencia en el
entorno hospitalario. Es comn que en las reas
de terapia intensiva el paciente se enfrente a mi-
croorganismos como Staphylococcus aureus meti-
cilinoresistentes (SAMR), Pseudomonas aeruginosa
multiresistentes, Acinetobacter baumannii, o de la
familia Enterobacteriaceae2.
En el tercero, las caractersticas del frmaco en
trminos de seguridad, eficacia, as como las pro-
piedades farmacocinticas y farmacodinamias del
antibitico (tabla 1).
Si bien el estudio del efecto de las dosis e inter-
valo sobre la actividad bactericida ha sido investi-
gada desde de los aos cuarenta, la bsqueda de las
estrategias de optimizacin en la antibioticoterapia
sigue siendo un reto actual1.
Algunas de las herramientas que pueden ayudar
a la seleccin del rgimen teraputico es la apli-
cacin de conceptos farmacodinmicos como la
concentracin mnima inhibitoria (MIC) y farma-
cocinticos como el rea bajo la curva (ABC) que
lejos de verse como modelos matemticos tericos
tienen aplicacin directa en la prctica cotidiana y
en el tratamiento del enfermo grave.
El objetivo de este trabajo es poner a conside-
racin los parmetros farmacocinticos y farma-
codinmicos relevantes para la toma de decisiones
clnicas.
Principios de farmacocintica y
farmacodinamia
La farmacocintica se refiere al cambio de concen-
tracin del frmaco mediante su absorcin, distri-
bucin, metabolismo y excrecin. Una forma de
representar este cambio de concentracin es con una
grfica de concentracin de frmaco contra tiempo.
Datos como la concentracin mxima alcanzada
(Cmx), el ABC y la exposicin acumulada al fr-
maco por 24 h son datos de relevancia en el uso de
antibiticos (figura 1).
Por otro lado, la farmacodinamia trata del es-
tudio de los efectos farmacolgicos del frmaco en
su sitio de accin, en el caso de los antibiticos, la
relacin entre la susceptibilidad del microorganismo
y su efectividad para tratar la infeccin. Aunque no
podemos conocer con exactitud la concentracin de
frmaco en el sitio de unin al microorganismo, el
parmetro de utilidad para determinar la suscep-
tibilidad del microorganismo en la MIC, definida
como la concentracin mnima de un antibitico
requerida para impedir el crecimiento de un in-
culo de 105 UFC/ml en fase de crecimiento tras la
incubacin de una noche3. Es importante remarcar
que este dato se obtiene de una prueba in vitro y
no necesariamente representa la concentracin a la
que el microorganismo se encuentra en el sitio de
infeccin en un paciente.
Para obtener un resultado exitoso debe existir
una interaccin especfica entre el agente antimi-

66 Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM

 R. Carrillo Esper, M. Zavaleta Bustos, H. lvarez Alcntara, D.M. Carrillo Crdova, C.A. Carrillo Crdova
Figura 1. Representacin grfica de los parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos
Concentracin
Cmx
ABC
MIC
T > MIC
crobiano y el microorganismo patgeno (farma-
codinamia) en las concentraciones ms adecuadas
(farmacocintica). De esta interrelacin de los con-
ceptos anteriormente explicados se desprenden va-
riables a considerar como la Cmx sobre la MIC o
el tiempo durante el cual el frmaco permanece por
encima de esta MIC (T > MIC) tambin expresado
en porcentaje de tiempo con relacin al intervalo
de administracin (figura 1).
El efecto postantibitico (EPA) suele ser otra
variable a considerar y se define como la supresin
del crecimiento bacteriano posterior a la exposicin
a un antibitico in vitro. Los frmacos inhibidores
de la sntesis de la pared celular como los beta-
lactmicos y la vancomicina tienen un corto EPA
sobre cocos gram positivos y mnimo para gram
negativos.
Bajo estos conceptos, de manera clsica se han
definido 2 grupos de antibiticos: los dependientes
de concentracin y dependientes de tiempo.
Los frmacos dependientes del tiempo presen-
ABC/MIC
ABC: rea bajo la curva;
ABC/MIC: rea bajo la
Cmx/MIC curva calculada sobre
MIC; Cmx: concentra-
cin mxima; Cmx/
MIC: relacin entre la
concentracin mxima y
la concentracin mnima
inhibitoria; MIC: concen-
tracin mnima inhibito-
ria; T > MIC: tiempo que
el antibitico permanece
con una concentracin
Tiempo mayor a MIC.
tan actividad bactericida lenta y un corto o nulo
efecto postantibitico. Ejemplos de frmacos per-
tenecientes a este grupo son los betalactmicos y los
antibiticos glucopptidos.
El T > MIC es un predictor significativo1, es
decir, el objetivo es priorizar el tiempo en el que las
concentraciones del frmaco permanecen sobre el
MIC en relacin con el intervalo de dosificacin.
Para los betalactmicos se requiere que la concen-
tracin srica sobre MIC sea entre el 40-50% del
intervalo.
Las estrategias para adecuar la posologa se aso-
cian a la frecuencia3 y mtodo de administracin
(en bolo o en infusin)2. Si la estrategia fuese una
infusin contina, se requerira una dosis de carga
antes de iniciar la infusin para alcanzar de inme-
diato la concentracin teraputica4.
El segundo grupo contiene a los frmacos de-
pendientes de la concentracin bactericida y pro-
longado efecto post antibitico, por ejemplo los
aminoglucsidos, las fluoroquinolonas y la dapto-
Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013 77
Los parmetros en la prescripcin de antibiticos
El efecto postantibitico (EPA) se define
como la supresin del crecimiento
bacteriano posterior a la exposicin
a un antibitico in vitro. Los frmacos
inhibidores de la sntesis de la pared
celular como los betalactmicos y la
vancomicina tienen un corto EPA sobre
cocos gram positivos y mnimo para gram
negativos.
Los frmacos dependientes del tiempo
presentan actividad bactericida lenta y un
corto o nulo efecto postantibitico.
Otro grupo son los frmacos dependientes
de la concentracin de bactericidas y
prolongado efecto post antibitico,
por ejemplo los aminoglucsidos, las
fluoroquinolonas y la daptomicina.
micina. La efectividad de estos se asocia a la Cmx/
MIC, es decir al nmero de veces que el valor de
Cmx sobrepasa la MIC o bien el ABC sobre la
MIC1 reflejando una cierta dependencia del tiempo.
En trminos generales, para estos antibiticos
se ha demostrado que las Cmx cerca de 10 ve-
ces mayores a MIC, ABC/MIC cercanas a 30 para
Streptococcus pneumoniae y mayores a 30 para mi-
croorganismos gramnegativos, pueden ser predic-
toras de una antibioticoterapia ms efectiva.
Despus de que la concentracin en el sitio de
de infeccin est por debajo de MIC puede perma-
necer un cierto efecto postantibitico que tambin
depende de la concentracin3.
Este tipo de parmetros tambin puede servir
para comparar la efectividad entre frmacos de una
misma clase teraputica, se espera que tengan ma-
yor efectividad los que tengan una mayor potencia
(menor MIC) y tengan mayor ABC/MIC o Cmx/
MIC.
Un tercer grupo de medicamentos bacteriost-
ticos cuya eficacia est subrogada a concentracin
o a tiempo pero poseen un efecto postantibitico
moderado a prolongado son los macrlidos y la
88 Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM
clindamicina, cuyo efecto postantibitico permite
que las concentraciones excedan el MIC por menos
del 50% del intervalo, y el linezolid cuya eficacia
depende de T > MIC (tiempo) y ABC/MIC por 24
h (concentracin)3.
La combinacin de frmacos puede resultar be-
neficiosa, como se ha demostrado con esquemas
compuestos de un betalactmico ms aminoglu-
csido, mejorando la relativamente lenta actividad
bactericida de los primeros. El uso del betalactmi-
co slo mostr accin bactericida frente a enteroco-
cos y el aminoglucsido en monoterapia actividad
inhibitoria, pero la combinacin resulta en una
rpida actividad bactericida3.
Modificaciones farmacocinticas
y farmacodinmicas en el enfermo
crtico
El paciente enfermo crtico presenta cambios fisio-
patolgicos que inciden en la absorcin, distribu-
cin, metabolismo y eliminacin de los frmacos.
La hipoperfusin tisular, especialmente en el cho-
que sptico, afecta la distribucin del frmaco a
msculo, piel y tracto gastrointestinal.
En los pacientes en estado crtico el volumen
de distribucin de los aminoglucsidos puede estar
incrementado de manera significativa (0.43 l/kg
contra 0.25 l/kg en pacientes no crticos) por lo
que se recomienda un monitoreo de niveles sricos
teraputicos para ajustar a la dosis adecuada.
Otra consideracin es que la distribucin o con-
centracin del frmaco puede ser menor a la plasm-
tica en algunos espacios mediados por membranas
o bien cuando algunas infecciones se llevan a cabo
en sitios extravasculares, los valores plasmticos
slo son adecuados cuando son representativos del
sitio de infeccin. Por ejemplo, para meningitis los
niveles del frmaco en lquido cefalorraqudeo se
consideran apropiados para la determinacin de
los datos farmacodinmicos. La hipoalbuminemia
puede provocar una mayor fraccin libre de frma-
cos con alta afinidad a protenas.
La insuficiencia renal se presenta en un eleva-
do porcentaje de pacientes en la unidad de terapia
intensiva (UTI), por lo que el tiempo de vida me-
dia de los antibiticos de eliminacin renal puede
 R. Carrillo Esper, M. Zavaleta Bustos, H. lvarez Alcntara, D.M. Carrillo Crdova, C.A. Carrillo Crdova
Ronnieb
prolongarse. Esta disfuncin afecta a la mayora de
los antibiticos utilizados en el paciente crtico, por
mencionar algunos: los betalactmicos, fluoroqui-
nolonas y aminoglucsidos.
Los estados hiperdinmicos, como el sndro-
me de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS) o
la administracin concomitante de frmacos que
impacten en el estado hemodinmico (p. ej., do-
pamina y diurticos)2, incrementan la capacidad
de depuracin renal hasta en un 50% por lo que
las dosis regulares podran no ser suficientes para
un paciente en la UTI con estas caractersticas5.
Estos cambios hacen necesario un monitoreo
apropiado de los efectos farmacolgicos y adversos
a travs de la revisin de niveles sricos, cuando
esto es posible, y de la revisin clnica del paciente.
Aplicaciones de principios
farmacocinticos y farmacodinmicos
En este apartado se analizarn los grupos farmaco-
lgicos en relacin a su farmacocintica y farma-
codinamia. Para estudiar estos parmetros es usual
utilizar modelos in vitro o animales para representar
la actividad del antibitico en un ambiente din-
mico, en algunos de ellos no se involucra el papel
del sistema inmunolgico del husped1. Sin em-
bargo se puede considerar que la farmacodinamia
derivada de los estudios in vitro o en modelos ani-
males son concordantes con los estudios clnicos3.
En esta revisin se hace la distincin de cules son
los resultados obtenidos en este tipo de modelos y
lo encontrado en pacientes y de manera especial se
sealarn los que proceden de enfermos en estado
crtico.
Hay que sealar que para algunos antibiticos,
los valores predictivos e incluso su comportamien-
to como concentracindependiente o tiempo-
dependiente se ve modificado de acuerdo con el
microorganismo diana e impacta en la respuesta
bacteriolgica.
Aminoglucsidos
Tienen un rpido efecto bactericida dependiente
de concentracin con un efecto postantibitico sig-
nificativo. Los estudios sealan como parmetro
predictor de efectividad el Cmx/MIC con una
relacin 8-10: 1 para gentamicina, tobramicina
y amikacina contra microorganismos gramnega-
tivos. Una relacin Cmx/MIC 10 correlaciona
a un 90% de probabilidad de normalizacin de
temperatura al da 7. En otros estudios un ABC/
MIC por 24 h de al menos 100-125 fue predic-
tor de efectividad. Los aminoglucsidos presentan
un efecto postantibitico entre 2-10 h en modelos
animales, sin embargo no se ha determinado este
parmetro en humanos1.
Deber tenerse en cuenta que este grupo farma-
colgico exhibe importantes efectos nefrotxicos; la
Vol. 56, N.o 3. Mayo-Junio 2013 99
Los parmetros en la prescripcin de antibiticos
Los antibiticos son tiempodependientes o
concentracindependientes. En los primeros
se prefiere mantener la T > MIC por al
menos 40% del intervalo de administracin,
utilizando infusiones. En los segundos el
objetivo a considerar desde el punto de
vista farmacocintico y farmacodinmico es
una Cmx/MIC adecuada.
acumulacin de frmaco en los tbulos renales se
considera como un proceso saturable, por lo que se
prefieren esquemas de 5-7 mg/kg cada 24 h, donde
se expone al paciente a concentraciones elevadas
(para aprovechar su caracterstica de concentracin
dependiente) pero con menor frecuencia durante
el da (cuando las concentraciones sricas se en-
cuentran por debajo de la MIC por un intervalo
de tiempo prolongado)1. La relacin entre los datos
farmacodinmicos y la ototoxicidad an no se han
establecido con claridad3.
La farmacocintica de los aminoglucsidos pre-
senta importantes variaciones, especialmente en el
paciente con insuficiencia renal o hipoperfundido
el Cmx se afecta por el volumen de distribucin
y el ABC por el volumen de distribucin y la de-
puracin, por lo que lo que se requieren nomogra-
mas de ajuste de dosis como se aplica en el 62% de
los pacientes en UTI; es importante tomar esto en
cuenta para considerar la toma de niveles y de esta
manera evaluar la posologa.
Carbapenmicos
Los carbapenmicos, al pertenecer al grupo de beta-
lactmicos, se comportan como tiempodependien-
tes en los que el tiempo de exposicin sobre MIC
(T > MIC expresada en porcentaje del intervalo de
administracin) es de mayor relevancia que una
concentracin elevada. Por ello, las estrategias para
maximizar la eficacia suele ser el empleo de infu-
siones intravenosas intermitentes6.
De acuerdo con estudios realizados bajo las tc-
nicas de simulacin Montecarlo, tanto la adminis-
tracin en bolo y las infusiones continuas como las
intermitentes mostraron alcanzar un 100% de los
10
10 Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM
objetivos farmacodinmicos para microorganismos
gramnegativos, sin embargo, al analizar el subgrupo
de microorganismos menos susceptibles (Pseudomo-
nas, Acinetobacter) las infusiones intermitentes y las
continuas mostraron superioridad2.
Un estudio en voluntarios sanos sobre la farma-
cocintica de meropenem concluye que una infu-
sin intravenosa de 0.5-1 g por 3 h alcanz mejores
resultados en trminos de T > MIC que el bolo de 1
g por 10 min (47-59% contra 42%, MIC = 4 mg/l,
p < 0.05)7. Resultados similares se comprobaron en
pacientes con neumona asociada a ventilador com-
parando bolo de 1 g contra infusiones intermitentes
de 1-2 g por 3 h (74% contra 93-98%, MIC = 1
g/ml, p < 0.05)8.
En el caso de doripenem, se ha estudiado que para
una dosis de 500 mg infundida por 4 h cada 8 h, se
espera tener un T > MIC de 35% en pacientes crticos9.
Fluoroquinolonas
Este grupo de frmacos pertenece al grupo de-
pendiente de concentracin en los que parmetros
asociados a eficacia han sido Cmx/MIC y ABC/
MIC. En modelos in vitro, se analiz la actividad de
ciprofloxacina contra Escherichia coli y Pseudomonas
aeruginosa, y se demostr el requerimiento de un
Cmx/MIC con efecto bactericida de 150:1 para E.
coli y < 5:1 para Pseudomonas aeruginosa.
En cuanto a la experiencia clnica en un estudio
de levofloxacino en infecciones de las vas respira-
torias, tracto urinario y piel, se observ una mejor
eficacia con Cmx/MIC > 12.2. diferentes estudios
in vitro y modelos animales apoyan el requerimiento
de un ABC/MIC entre 30-401 o 25-30 Cmx/MIC3
para Streptococcus pneumoniae. Estos datos orientan
a concluir que las fluoroquinolonas pueden tener un
comportamiento farmacodinmico diferente para
cada microorganismo.
Vancomicina
Los glucopptidos tienen caractersticas similares
a los betalactmicos en cuanto a su accin sobre la
pared celular, por lo que adems de tomar en cuenta
el T > MIC se debe favorecer una adecuada ABC
sobre la MIC. Existe controversia en la clasificacin
de este grupo como concentracin o tiempo depen-
 R. Carrillo Esper, M. Zavaleta Bustos, H. lvarez Alcntara, D.M. Carrillo Crdova, C.A. Carrillo Crdova
diente, sin embargo estudios en endocarditis por S.
aureus meticilino-resistentes demostraron su accin
tiempo dependiente3. Como parte del grupo de los
glucopptidos, la vancomicina ha demostrado efecto
bactericida dependiente de tiempo. En el tratamiento
contra Staphylococcus aureus (MIC50 = 0.5 g/ml) los
niveles plasmticos mnimos alcanzados son mayores
a 0.5 g/ml en la mayora de los casos1, por lo que
puede considerar que el T > MIC se acerca al 100%
durante el intervalo de administracin.
Se ha encontrado poca relacin con la Cmx
variando en un rango de 2 a 40 veces sobre MIC.
Sin embargo, no se debe descartar la importancia
de la concentracin en este grupo farmacolgico.
Hyatt10 compar la relacin entre ABC/MIC y el
resultado clnico en 84 pacientes, y encontr que
aquellos con ABC/MIC < 125 tenan mayor pro-
babilidad de de fracaso (p = 0.004). El hecho de
que algunos pacientes hayan experimentado falla al
tratamiento aun con niveles en valle mayores a MIC
sugiere que tanto el tiempo como la concentracin
pueden ser de importancia para la vancomicina. Por
ello otros autores incluyen en el anlisis la ABC/
MIC y proponen que debe exceder a 400 veces para
asegurar un tratamiento ptimo1.
En cuanto a la resistencia a vancomicina, el MIC
es el parmetro que se suele tomar en cuenta. Se
presenta disminucin del 46% en cepas de SAMR
resistentes a vancomicina con MIC 0.5 mg/l, pero
un aumento del 0 al 7% en cepas con MIC de 1
mg/l, esto demuestra que se requiere una mayor
concentracin plasmtica para inhibir el crecimien-
to, lo que se refleja como resistencia al antibitico.
Sin embargo, aumentar la dosis de vancomicina
puede no mejorar los resultados a largo plazo y se
recomienda utilizar alternativas teraputicas como
linezolid o daptomicina 2.
Conclusiones
Con los datos presentados anteriormente podemos
concluir que para la seleccin y dosificacin de los
antibiticos es importante conocer su comporta-
miento de acuerdo a los principios farmacocinticos
y farmacodinmicos y las variaciones de los mismos
que se pueden presentar.
Con base en esto, los antibiticos presentan ca-
ractersticas como tiempodependientes o concen-
tracindependientes. Las estrategias para favorecer
la efectividad de cada grupo suelen ser diferentes,
en los frmacos dependientes de tiempo se prefiere
mantener la T > MIC por al menos 40% del in-
tervalo de administracin, utilizando infusiones.
En los frmacos dependientes de concentracin el
objetivo a considerar desde el punto de vista far-
macocintico y farmacodinmico es una Cmx/
MIC adecuada.
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