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3- VALIDAO DE PROCESSOS:

A VALIDAO NA INDSTRIA FARMACUTICA

O profissional que trabalha na rea de validao dentro de uma indstria farmacutica,


pode ser considerado como aquele de maior importncia dentro da indstria, devendo estar
capacitado acerca de todas as atividades realizadas pela empresa. Despertar a ateno da grande
importncia deste profissional faz com que se torne necessrio entender o que validao e qual
sua importncia para a conduo de qualquer tipo de atividade realizada dentro de uma planta
farmacutica podendo influir de forma definitiva na qualidade do produto desejado.
Da se pergunta; Porque validar um processo de fabricao, limpeza, mtodo de anlise ou
sistema computacional que controle uma operao qualquer? O que determina esta necessidade?
No caso da preparao de uma forma farmacutica estril, onde se detectou um fator de
contaminao de 1,0 % do total das amostras analisadas (com base em 20 unidades conforme
preconiza a USP), podemos afirmar que posteriormente, 8 vezes em 10 ser comercializada uma
amostra contaminada. Desta forma a garantia de que um produto farmacutico qualquer seja
produzido de forma segura, eficaz e reprodutvel, faz com se torne extremamente importante,
validar no s seu processo de fabricao, mas tambm, todas as demais atividades que possam
influenciar na qualidade final do mesmo.
Assim sendo, como se pode definir o termo validao?

Segundo o FDA, Food and Drug Administration - USA, a validao seria a evidencia documentada
de que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propem de forma consistente e
dentro das especificaes e atributos de qualidade preestabelecidos.
* Ou ainda; Somente uma documentao clara e evidente pode assegurar um alto nvel de
segurana a um processo especfico, afim de que este esteja em grau de produzir de maneira
constante e uniforme um produto com correspondncia a suas especificaes e caractersticas de
qualidade.
Que vantagem se obtm com a implantao de um programa de validao?

Reduo de perdas no processo;


Menor incidncia de desvios;
Maior racionalizao das atividades desenvolvidas;
Reduo dos nveis dos estoques de segurana;
Criao de bases slidas para o desenvolvimento de programas de treinamento.

Atualmente, podemos conduzir a validao de acordo com trs diferentes abordagens;

- Validao Prospectiva: conduzida antes do incio da insero de um produto na linha de


produo e comercializao, seja ele novo ou produto j em linha que tenha sofrido modificaes
significativas no seu processo de fabricao, tais como; modificao de equipamentos, processo
de fabricao, matrias-primas crticas ou dimenses de lote. Pode ser considerada como a
abordagem utilizada antes do sistema entrar em funcionamento.

- Validao retrospectiva: abordagem que toma como base de dados, o histrico de produo de
lotes pregressos. Somente produtos fabricados por muito tempo na empresa podem ser validados
por esta metodologia. Deve se basear no mnimo, nas informaes de 20 a 40 lotes consecutivos.
Considera-se serem as informaes existentes na empresa, suficientes para se atender s
exigncias legais e de registro. Deve se observar a total qualificao de equipamentos e
instalaes da empresa quando da fabricao do primeiro lote considerado neste intervalo.

- Validao Concorrente: conduzida contemporaneamente ao processo produtivo e distribuio do


produto. Se aplica a produtos j a venda no mercado, mas que no possuam dados suficientes
para suportar uma abordagem de validao retrospectiva.
A implementao do programa de validao dentro da indstria farmacutica transcorrer
segundo as seguintes etapas:

1- Desenvolvimento do Plano mestre de validao e validao de projeto.

2- Etapa de pr-qualificao:

- Definio das necessidades da empresa;


- Seleo de fornecedores;
- Inspeo de fornecedores;
- Inspeo prvia da planta;
- Comissionamento de equipamentos;
- Definio das caractersticas do sistema.

3- Etapa de qualificao/ validao:


- Qualificao de instalaes;
- Qualificao operacional (instalao, operao e performance);
- Validao de processos. Sistema validado

4- Re-qualificao peridica e eventual revalidao.

1- PREPARAO DO PLANO MESTRE DE VALIDAO: A proposta deste documento seria


servir de base para o desenvolvimento de todo o programa de validao da empresa. Busca
explicitar o entendimento de todas as atividades a serem desenvolvidas, assim como, determinar
as responsabilidades no s sobre estas atividades, como tambm, por todo o processo de
validao propriamente dito. Este documento dever incluir, no mnimo, os seguintes itens:

Aprovaes e responsabilidades
Abrangncias
Glossrio de termos
Esboo preliminar do design da planta
Qualificao e especificao das matrias-primas
Descrio do processo
Diviso de reas e suas classificaes
Descries dos servios necessrios
Descrio dos equipamentos
Sistemas automatizados
Arquivo do histrico dos equipamentos
Documentos de construo (system master file)
Protocolos necessrios
POPs
Agenda do processo de validao
Monitoramento ambiental e tipo de tratamento de efluente
Procedimentos analticos e sua validao
Programa de calibrao de equipamentos
.......... de treinamento
.......... de manuteno preventiva
.......... de controle de modificao
.......... de controle de documentos
Determinao do pessoal chave
Matrizes de documentos e exemplos de protocolos, relatrios, NOPs e POPs
necessrio considerar diversos manuais de BPF como os do FDA, ANVISA e da CEE,
quando se inicia a confeco do plano mestre de validao. Este deve conter ainda um ndice que
enumera todos as etapas a serem seguidas e um glossrio de termos para que toda a equipe de
validao tenha a perfeita compreenso da terminologia utilizada. Pode se utilizar inclusive,
glossrios de termos de legislaes vigentes relacionadas s BPFc.

Na pgina de aprovao do plano mestre de validao (PMV.), ser necessria a


participao das seguintes reas:

rea Nome Assinatura Data


Produo __/__/__
Engenharia __/__/__
Segurana __/__/__
Assuntos __/__/__
regulatrios
Gerencia de __/__/__
validao

Como exemplos de termos para um glossrio do PMV temos:

- Critrio de aceitao: Nvel de qualidade aceitvel para um dado produto, lote ou unidade
fabricada, assim como, seu critrio ou nvel de aprovao e rejeio.

- Change control: Sistema de controle formal pelo qual pessoas qualificadas de determinadas
reas, revem mudanas atuais ou propostas das mesmas, desde que estas afetem diretamente
na qualidade do produto e no seu status validado.

- D value: O tempo necessrio para a uma dada temperatura se reduzir o nmero de


microrganismos a 90%.

- reas crticas: Locais onde produtos so mais expostos ao ambiente, em especial produtos
estreis.

- Variveis crticas de processo: Etapas do processo de fabricao de maior importncia para o


produto em termosde sua qualidade. reas crticas podem possuir no mximo 100 000
partculas/m3 de ar que sejam maiores que 0.5 m. Dependendo do tipo de produto fabricado, este
valor pode ser muito menor.

- Worst case (pior caso): Conjunto de condies localizadas em torno de limites mximos e
mnimos nos quais existe a maior chance do processo no funcionar, quando comparado s
condies ideias.

Seguindo-se os itens necessrios para a confeco do PMV, consideraremos a confeco


dos diagramas preliminares e o desing da planta. Esta etapa pode ser tambm denominada como
design validation, onde se deve descrever o fluxo de materiais da empresa, pessoal e produtos a
serem fabricados, descrevendo como estes se enquadram s boas normas de fabricao vigentes.
Cada rea produtiva deve ser classificada de acordo com a atividade a ser desenvolvida, tendo a
perfeita descrio e previso dos servios necessrios para o bom desenvolvimento das atividades
realizadas.
Um exemplo disto pode ser visto no controle do ar exaurido e insuflado em cada setor;
-Filtros HEPA para reas estreis - classes 100 e 10 000
-Controle de umidade relativa e temperatura 20 oC/ 25-30% UR efervescentes e 30oC/ 60%UR para
cpsulas gelatinosas duras.

Outro aspecto a se abordar seria a qualificao dos fornecedores de matrias-primas.


Neste ponto sero definidos os critrios de aceitao para cada material a ser utilizado na
empresa, estipulando-se suas caractersticas e testes a serem realizados. Com materiais
destinados fabricao de slidos orais, como, por exemplo, deve ser avaliado o tamanho de
partcula, densidade aparente, umidade e teor entre outras propriedades. Certificados de anlise
devem ser obtidos de todos os fornecedores, especificando-se as condies ideais de
armazenagem ressaltando-se que produtos com monografias descritas em farmacopias devem
ter as mesmas como referncias mnimas. Os certificados de anlise devem ser de trs diferentes
lotes e o processo de fabricao e os principais subprodutos de sntese devem ser de
conhecimento do comprador. Os fornecedores so obrigados a manter as embalagens dos
materiais fornecidos de acordo com as especificaes da empresa. A possibilidade de programas
de re-engenharia de fornecedores de matrias-primas e fornecimento tipo just in time devem ser
considerados.
Na descrio do processo, devem ser mostradas todas as suas etapas, determinao de
etapas crticas, devendo isto ser feito para todos os produtos a serem fabricados. Deve se incluir
da recepo de matria-prima at a embalagem final. Diagramas de blocos devero ser utilizados
para tal. Deve ser prevista, inclusive a forma de empilhamento dos produtos acabados.
Na classificao de salas e reas se considera as atividades a serem realizadas, nmero de
pessoas envolvidas, grau de contaminao mximo permitido, determinando-se ainda, quais
sistemas sero utilizados para este controle. Estes sistemas so classificados como servios
devendo englobar a produo de gua (purificada ou para injetveis), ar condicionado, exausto,
sistemas eltricos, vcuo, ar comprimido e sistemas de segurana.
Todos os equipamentos da planta produtiva devem ser enumerados. Seus programas de
calibrao e manuteno preventiva devem ser previamente estabelecidos. Especial cuidado deve
ser dispensado a sistemas eletrnicos e informatizados presentes.

A qualificao de projeto refere-se avaliao prvia realizada antes da compra de um


equipamento ou reforma / construo de uma sala ou setor para checar se tais sistemas se
enquadram dentro das BPFc.

2- ETAPA DE PR-QUALIFICAO nesta etapa se realiza a reviso de todos os servios, reas


de produo, fluxo de produo, equipamentos e sistemas computacionais. Os fornecedores
devem ser inspecionados quanto s condies de produo, reprodutibilidade e assepsia
buscando uma confirmao do programa de fornecimento previsto. Posteriormente ser iniciada a
confeco dos protocolos de validao. Nestes sero estabelecidos os sistemas a serem
validados, contemplando, mtodos de anlise, fabricao, sistemas computadorizados e etc....
Todos os documentos associados aos protocolos devero ser igualmente confeccionados. Na
tabela abaixo so exemplificados os protocolos mnimos necessrios para a implantao de um
programa de validao (Tabela 1).
Tabela 1: Protocolos de validao a serem implementados em um programa de validao:

Objetivo QI QO VP
Fluxo S N N
Gerador de luz S S N
Ar condicionado S S N
gua S S S
Exausto S S N
Nitrognio S S N
gua fria S S N
Vapor purificado S S N
Vcuo de processo S N N
Ar comprimido S S N
purificado
Ar comprimido S N N
de processo
Vcuo purificado S S N
Vcuo de secagem S N N
Sistemas S S S
computacionais
Processos de S S S
fabricao
Mtodos analticos N S S

Todos os POPs devem ter sido revisados e confeccionados e posteriormente, reavaliadas


de acordo com os resultados obtidos da implantao do protocolo. A empresa deve possuir um
suporte analtico bastante verstil para a implantao do programa de validao. Todos os
equipamentos devem ser previamente calibrados e qualificados antes de se iniciar a validao de
um processo. Empresas devidamente cadastradas pelo INMETRO-RBC podem ser usadas para a
calibrao destes equipamentos. O treinamento dos funcionrios deve ter sido iniciado e os
mesmos devem ter conhecimentos suficientes sobre as BPFc. Um completo histrico dos
equipamentos existentes na empresa, contendo especificaes, certificados, manuais, curvas de
performance, ordem de compra, informaes sobre o fornecedor devem ser organizados,
economizando tempo fundamental para o processo de validao.

Em um protocolo de validao deve constar:


Objetivos
Responsabilidades
Etapas crticas do processo com os equipamentos utilizados
Parmetros a serem medidos e variaes aceitas
Metodologia analtica para teste do sistema e critrios de aceitao
Descrio detalhada do sistema e equipamentos
Aprovao / responsabilidades das reas envolvidas
3- ETAPA DE QUALIFICAO: o primeiro passo a ser executado nesta etapa ser a qualificao
das instalaes. A planta produtiva e reas de servios avaliada segundo sua adequao s
BPFc, comparando-se a correspondncia prtica entre o projeto e sua execuo, considerando-se
fluxo de materiais, pessoal, produo e material balance, classificao ambiental, pressurizao de
rea, e adequao de servios e materiais de construo. Devero ser realizados testes de
estanquedade dos filtros de ar, avaliada a presso diferencial das salas, a classificao das salas
em repouso, a presena de todos os servios necessrios nas suas quantidades reais (vcuo, ar
comprimido, eletricidade entre outros), a checagem, da possibilidade de limpeza e manuteno dos
equipamentos, assim como a avaliao dos programas de manuteno em geral.

Em resumo, nesta etapa se observa:

- Limpeza e manuteno;
- Adequao do espao aos equipamentos e materiais a serem utilizados;
- Adequao da rea (classificao);
- Controle de contaminao;
- Sistemas computacionais e sua instalao;
- Exame de toda a documentao;
- Descartes de resduos e possibilidade de manuteno;
- Conferncia da correspondncia dos materiais e aparelhos s especificaes do projeto;
- Checagem dos aspectos de segurana EPC e EPI (equipamentos de proteo individuais e
coletivos.

Estando as instalaes adequadas, se inicia a segunda etapa de qualificao, a chamada


qualificao operacional ou qualificao de equipamentos. Nesta etapa so verificadas as
condies operacionais dos equipamentos utilizados na produo e seus sistemas de alarme e
segurana. Para a qualificao de um equipamento temos:
Design Qualification: Confirma se os requisitos de BPFc e produo do equipamento ou
sistema foram atendidos quando de sua compra. Deve se observar:

Definir as exigncias bsicas do projeto em termos simples;


Especificar os parmetros de processo a serem monitorados em detalhes e rever estas
especificaes com o usurio final;
Checar com o fabricante o controle de fabricao do equipamento e o registro / teste de
modificaes crticas;
Inspecionar e testar o equipamento antes de seu embarque; FAT factory accetability teste,
primeira etapa do comissionamento;
Preparar relatrio final de qualificao de design.
Tendo sido finalizada a etapa de QD, se espera que o plano mestre referente a esta
atividade tenha sido concludo. Este documento deve ser considerado como um documento
que se atualiza constantemente, a cada nova informao obtida durante a validao. Sua
validade mdia de um ano. Nele deve constar alm dos itens j citados:

Lista preliminar de equipamentos a serem validados;


Diagramas dos equipamentos;
Dados dos locais de instalao;
Agenda preliminar das adaptaes dos servios mecnicos e eltricos a serem realizados;
Resumo das especificaes dos equipamentos;
Determinao das inter-relaes entre diversas peas de um equipamento e diferentes
equipamentos de uma linha (family tree);
Qualificao do fornecedor do equipamento (experincia, familiarizao com a empresa e
confidencialidade).
Nesta etapa se observa os conceitos bsicos de BPEc e deve ser conduzida com a
participao da equipe de engenharia da empresa e o corpo tcnico do fornecedor.

Qualificao de instalao: Realiza-se a segunda etapa de comissionamento SAT (site


accetability test) testar o funcionamento do equipamento no seu destino. Confirma se os
componentes especficos do equipamento foram instalados corretamente; voltagem; sentido de
rotao, vazo de gua purificada etc... segundo suas especificaes, assim como, se os mesmos
se encontram calibrados e estas atividades documentados. Checa-se aspectos de manuteno
limpeza do equipamento no local instalado. Correlaciona-se se os componentes dos equipamentos
correspondem ao projeto do mesmo e seu manual e ainda, se certifica os materiais utilizados na
sua construo, garantindo a identidade dos mesmos. Como exemplo, se cobra a certificao do
ao inox e soldas orbitais utilizadas em um duto para conduo de WFI.
Esta etapa garante que o equipamento foi construdo de acordo com a solicitao da
empresa e instalado conforme a especificao do fabricante. Checa-se inclusive se os circuitos
eletrnicos do equipamento e demais itens. fundamental que haja a identificao do
equipamento pelo uso de numerao seqencial (TAG).

Procedimento para a qualificao de instalao:


Cheque o nmero de srie do equipamento antes de sua instalao;
Garanta que o mesmo foi embalado segundo o especificado;
Cheque que se todos os acessrios e manuais foram enviados junto com o equipamento;
Verificar se toda a instalao foi realizada conforme projetado, inclusive a conexo com os
servios necessrios;
Instituir e iniciar a rotina de calibrao;
Testes de IQ:
Confeccionar o mdulo de qualificao das instalaes do protocolo de validao. Nele deve
conter :
Descrio do sistema;
Esquemas eletrnicos e mecnicos;
Manual do equipamento;
Componentes;
Lista dos instrumentos de medida;
Relatrios tcnicos dos fabricantes;
Testes e checagens realizadas.

Qualificao operacional: teste de funcionamento do sistema ou equipamento,


verificando se ele funciona conforme previsto antes do incio das operaes; avalia-se o
funcionamento das vrias partes do sistema de produo no intervalo de calibrao. Como
exemplo, tomamos a pesagem de uma massa a ser homogeneizada em turbo-emulsificador, onde
temos limites mximos e mnimos de peso; verificao do real volume de um tanque.
- Verificao de sistemas de alarmes e dispositivos de segurana: Temperaturas mximas de
trabalho para um tanque de xarope ou homogeneizador de supositrios; variao da espessura de
comprimidos e no enchimento de cpsulas; interrupo do funcionamento das hlices de
misturador em sigma quando se levanta sua tampa.
- Verificao dos sistemas automticos e computadorizados dos equipamentos ou sistemas;
- Verificao de umidade relativa, temperatura, partculas por metro cbico, pressurizao e outros
aspectos que influenciam no processo em funcionamento simulado;
- Checagem se os valores medidos pelo equipamento (RPM, temperatura e etc correspondem a
realidade).

Qualificao de performance:

-Sero utilizado nesta etapa, placebos nas Quantidades idnticas s reais.


Funcionamento da linha de embalagem com placebos de tamanho igual ao original;
Checagem de velocidade de fluxo, temperatura e presso em sistemas de envase com lquidos
com gua;
Abertura e fechamento de vlvulas de um tanque e sua movimentao, quando carregado com
gua;
Em alguns casos, quando o equipamento muito simples, nesta etapa se observar apenas
requisitos de BPFc em relao aos mesmos , principalmente se estes so muito antigos.

Algumas observaes devem ser feitas;

O nvel de ateno dedicado ao equipamento ou acessrio proporcional a necessidade da


empresa e, sobretudo, ao impacto do mesmos a qualidade final do produto. Para o seu bom
funcionamento, o equipamento deve ter um elevado grau de controle direcionado ao mesmo,
sendo fundamental a implementao de um eficiente programa de calibrao, manuteno
preventiva. Em alguns casos estes sero os nicos pontos de controle de BPFc. Maior dificuldade
de validao ser observada em equipamentos com sistemas eletrnicos ou computacionais.
Cada aparelho ou linha de produo deve possuir um logbook para o registro de seu uso,
produtividade, limpeza, calibrao e manuteno. Uma linha de produo pode ter sua validao
resumida da seguinte forma;
1- Definio do uso;
2- Definio das caractersticas tcnicas;
3- Delineamento do desing do sistema;
4- Compra;
5- QI;
6-QO;
7-Qualificao performance.
Os seguintes documentos sero gerados nesta etapa:

Protocolo de validao
Desing dos equipamentos
Mdulo de execuo de teste
Relatrio de validao
Procedimentos de utilizao dos equipamentos
Documentao de treinamento sobre utilizao dos equipamentos
PROTOCOLO DE QUALIFICAO DE TANQUE DE PREPARO DE SOLUO

1 Objetivo

Determinar as normativas utilizadas para qualificar os equipamentos do laboratrio Tabajara,


objetivando o atendimento das exigncias da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - ANVISA,
em especial o disposto na RDC 210 de 2003. Estabelecer os requisitos necessrios para que a
qualificao de equipamentos realizada na empresa tenha um suporte tcnico confivel, sendo
acompanhada de evidncias documentadas dos trabalhos desenvolvidos.

2 - Abrangncias
Qualificao dos equipamentos utilizados nos processos produtivos, incluindo mquinas de
envase, dornas, etc., do Laboratrio Tabajara. A qualificao de equipamentos ser dividida em
trs etapas: instalao, operao e performance. As qualificaes podem ser realizadas por
equipamento, por reas, contemplando os equipamentos em determinada rea, ou por grupo de
equipamentos, de acordo com a similaridade. Todas as etapas de qualificao devem ser
documentadas em cada estudo.

3 - Responsabilidades

10 Garantia da Qualidade
Definir a abordagem para qualificao de equipamentos e sistemas conforme prioridades
do programa de validao da empresa, de acordo com a criticidade do equipamento /
sistema (ou grupo de equipamentos);
Estabelecer em conjunto com o Controle de Qualidade, os experimentos envolvidos na
qualificao de operao e / ou performance;
Preparar junto ao setor responsvel pelo equipamento em qualificao, os protocolos de
validao e matrizes de documentos a serem utilizados na qualificao (POPs, Relatrios
de validao, livros de registro, especificaes tcnicas, manuais, etc.);
Responder por resultados inesperados;
Responsabilizar-se pela aprovao de toda a documentao produzida durante a
implantao do programa de validao;
Determinar a participao de pessoas de outros setores como colaboradores do programa
de validao.

Controle de Qualidade

Oferecer suporte tcnico para anlises e coordenao para as anlises relacionadas s


etapas de qualificao de operao e / ou performance;
Realizar as devidas amostragens;
Realizar os testes fsico-qumicos necessrios;
ELABORAO: VERIFICAO: APROVAO:

Produo

Garantir a coerncia nos protocolos e relatrios de validao;


Auxiliar na execuo de amostragens, quando necessrio;
Manter atualizada a lista de assinaturas dos envolvidos no processo;
Checar a qualificao, manuteno e calibrao prvia, dos instrumentos e equipamentos.

Manuteno

Dar suporte tcnico para realizao, verificao e aprovao das especificaes, critrios
de aceitao e resultados obtidos na qualificao;
Manter os equipamentos em perfeito estado de conservao seguindo todas as
determinaes do programa de manuteno preventiva dos equipamentos.
Co-executar com o setor produtivo a qualificao de instalao.

4- Guarda da Documentao
Todos os documentos originais durante a validao, ficam sob a responsabilidade do
executante da validao;
Os documentos concludos sero arquivados na Garantia da Qualidade, aps terem sido
devidamente aprovados.
5- Memorial descritivo de equipamento:

5.1- Especificaes Funcional: tanque de ao inox destinado a preparao de anestsico local


Tabajara antes de sua filtrao esterilizante.

5.2 Especificaes tcnicas:


1- No de TAG: 164
2- Material de construo: ao inoxidvel AISI 304
3- Modelo: NC
4- Fabricante: Quiminox
5- Numero de serie: NC
6- Data de fabricao: NC
7- Localizao: 4o Andar
8- Ativo fixo: 1794
9- Tenso de rede: 220 V
10- Tenso de comando: NC
11- Freqncia de rede: 60 Hz
12- Presso de ar comprimido: 200 m3/h
13- Capacidade: 650 L

5.3 Descrio de funcionamento: verificar se o painel de comando se encontra devidamente


energizado e se o ar comprimido se encontra ligado. O equipamento ligado, acionando o
funcionamento da agitao; o tanque pressurizado com nitrognio filtrado e a descarga de
produto feita em vlvula de alavanca no fundo do tanque. O mesmo possui sistema de clean in
place por vapor puro. Aps a remoo do produto, o tanque limpo, desmontado e esterilizado.
5.4- Descrio do sistema / equipamento: tanque em ao inox 304, de capacidade de 650 L,
provido de agitao mecnica impulsionada por motor eltrico. Contm 02 vlvulas de diafragma
(numerao 001 e 002), vlvula de esfera 001, vlvual de presso 001 e manmetro para controle de
presso. Provido de tubulao para fornecimento de servios, vapor, nitrognio e ar comprimido.

5.5- Controle de modificaes: qualquer alterao no equipamento somente poder ser realizada
com a aprovao da Coordenao de Garantia da Qualidade, avaliando se a forma de como esta
alterao impactar no status qualificado deste equipamento e a necessidade de uma nova
qualificao.

5.6 Qualificao de instalao. Data de realizao ___/___/___ :

Ponto observado Especificao Observado Conforme


(S)(N)
TANQUE DE MISTURA
Existe manual tcnico do Presente Sim ( )
equipamento?
Existe certificado do material de Ao Inox 316 Teste realizado ( )
construo do tanque ? positivo
O Tanque consegue manter estanque Estanquedade Mantm a presso no ( )
o nitrognio insuflado ? manmetro
Havia certificado de calibrao do Calibrado Calibrao vigente ( )
manmetro
Foi realizado teste hidrosttico? No apresenta Tanque sem ( )
vazamentos no tanque vazamentos
O equipamento est identificado ? Nmero de TAG TAG presente ( )
presente
As superfcies externas do tanque Soldas decapadas e Conforme ( )
so adequadas passivadas.
Acabamento
O tanque possui capacidade 650 L 650 L Capacidade de 650 ( )
L na marca
especificada
Tampa do tanque No deve apresentar Conforme as ( )
sinais de corroso nem especificaes
danos que possam
causar mal
funcionamento
Vedao da tampa O silicone da tampa Conforme ( )
utilizado como vedao especificado
se encontra em bom
estado
As superfcies internas do tanque se Soldas decapadas e Conforme ( )
encontram em bom estado passivadas. especificado
Acabamento polido
Ponto observado Especificao Observado Conforme
(S)(N)
AGITADOR
11 O agitador est identificado? TAG presente OK ( )
Fabricante identificado? WEG OK ( )
Qual a potncia do motor? 0,37 Kw OK ( )
Qual a rotao do motor? 1730 rpm OK ( )
Qual a tenso de alimentao 220 V OK ( )
eltrica?
Qual a freqncia de funcionamento? 60 Hz OK ( )
Qual o material das hastes e hlices? Ao inox 316 OK ( )
Estado geral das hastes: Sem falhas e com fixao OK ( )
perfeita. No deve
apresentar desgastes ou
danos que possam levar a
contaminao
Estado geral das hlices: Sem falhas e com fixao OK ( )
perfeita. No deve
apresentar desgastes ou
danos que possam levar a
contaminao
Ponto observado Especificao Observado Conforme
(S)(N)
VLVULA DE DIAFRAGMA
12 A vlvula est identificado? TAG presente OK ( )
Funcionalidade: Entrada de vapor no NA NA
tanque
Fabricante da vlvula: Sisto OK ( )
Qual o material da vlvula? Ao inox 316 OK ( )
Qual o material da junta? Silicone OK ( )
Conexo 1 pol TC OK ( )
Estado geral da vlvula: No deve apresentar OK ( )
falhas de conexo ou
vazamentos

Ponto observado Especificao Observado Conforme


(S)(N)
VLVULA REGULADORA DE PRESSO
13 A vlvula est identificado? TAG presente OK ( )
Funcionalidade: Regular a presso de NA NA
nitrognio no tanque
Fabricante da vlvula: CKD OK ( )
Modelo da vlvula R 1000-BG-NT srie 1622
Qual o material da vlvula? Ao inox 316 OK ( )
Ponto observado Especificao Observado Conforme
(S)(N)
MANMETRO
14 Componente est identificado? TAG presente OK ( )
Funcionalidade: Controlar a presso de NA NA
nitrognio no tanque
Fabricante do manmetro: Fambras OK ( )
Escala 0-11 Bar
H certificado de calibrao? Presente e vlido OK ( )
Estado geral da vlvula: No deve apresentar OK ( )
falhas de fixao e no
apresenta danos que
possam causar mal
funcionamento
Ponto observado Especificao Observado Conforme
(S)(N)
SEGURANA
15 O local possui dimenses Sim OK ( )
adequadas?
A instalao do equipamento atende Sim OK ( )
as condies de uso
Todos os EPIs e EPCs necessrios PPRA OK ( )
estavam presente no setor:
Existia POP de operao no setor Sim OK ( )
Existia registro de treinamento de Sim OK ( )
pessoal no setor
Ponto observado Especificao Observado Conforme
(S)(N)
UTILIDADES
16 As utilidades esto conectadas de Sim OK ( )
forma a facilitar a limpeza?
O fornecimento de WFI est Sim OK ( )
funcionando conforme previsto?
O fornecimento de N2 est PPRA OK ( )
funcionando conforme previsto?
Ponto observado Especificao Observado Conforme
(S)(N)
UTILIDADES
O fornecimento de vapor puro est Sim OK ( )
funcionando conforme previsto?
Estado da pintura das tubulaes No deve apresentar OK ( )
falhas e pontos de
corroso; deve seguir
padro de cor
Limpeza externa No deve apresentar OK ( )
sujidades na parte externa
do componente

5.7 Qualificao operacional/performance. Data de realizao ___/___/___ :

Ponto observado Especificao Observado (S)(N) Corrida


Conforme
TANQUE DE MISTURA
O Tanque mantm a presso de 1,5 Bar por 5minutos Mantm a presso no ( )
operao quando carregado ? manmetro
Foi observado algum vazamento de No Tanque sem ( )
soluo anestsica com o tanque apresentarvazamentos vazamentos
pressurizado? no tanque
Qual a rotao do motor durante a 1730 -1300rpm OK ( )
fabricao do produto?
Qual a freqncia de funcionamento 60 Hz OK ( )
durante a fabricao do produto?
VLVULA DE DIAFRAGMA
17 A vlvula de vapor apresentava Sem vazamentos OK ( )
vazamento de vapor durante sua
utilizao?
A vlvula abre e fecha com Conforme OK ( )
facilidade?
A vazo de vapor atende as Conforme OK ( )
necessidades para limpeza do
tanque, cobrindo toda sua superfcie
interna?
Ponto observado Especificao Observado (S)(N) Corrida
Conforme
VLVULA REGULADORA DE PRESSO
18 A vlvula de controle de presso Manuteno de presso OK ( )
no manmetro com a
de nitrognio apresentava
entrada de nitrognio no
vazamento durante sua tanque fechada
utilizao?
A vazo de nitrognio atende as 5,0 bar de presso no OK ( )
necessidades para o funcionamento manmetro
do tanque?
A vlvula abre e fecha com Conforme OK ( )
facilidade?
A vazo da linha de WFI se encontra OK ( )
conforme especificado ?

5.8 Programa de manuteno preventiva: O equipamento em qualificao se encontra dentro


do programa de manuteno preventiva/corretiva da empresa, estando disponvel todas as peas
de manuteno necessrias para a boa conduo do mesmo.

5.9 - No conformidades observadas:


_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_________________________________________

5.10 - Observaes:
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_________________________________________
5.11- Concluses:

_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________
_________________________________________

6 Re-qualificao

Deve se revalidar os equipamentos a cada 03 anos ou realizar a revalidao completa em casos


de:

Alteraes nos equipamentos;


Alteraes de especificaes tcnicas, funcionais ou de desempenho;
Alteraes de especificaes do processo de fabricao;
Alteraes de sistemas auxiliares.
Remanejamento dos Equipamentos.
Alteraes de Lay Out.

8 - Bibliografia

Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition, Revised and
Expanded, 1996;
Plano Mestre de Validao Tabajara
A ltima etapa da validao da planta produtiva seria a validao de processo de
fabricao. A validao do processo de fabricao pode ser conduzida por 03 diferentes
abordagens. Uma delas se baseia em dados histricos, enquanto as outras duas se baseiam em
dados experimentais. A primeira conhecida como validao retrospectiva, enquanto as outras
duas, como validao prospectiva (realizada antes do sistema entrar em funcionamento ou do
produto entrar no mercado) e a outra validao concorrente, realizada concomitantemente ao
funcionamento do sistema.

Validao retrospectiva - Escolha do produto. O produto deve ser escolhido, considerando que seu
primeiro lote foi fabricado com instalaes e equipamentos qualificados, pelos seguintes aspectos:
Processo estvel e robusto;
Sem alterao por um perodo de tempo longo;
20 lotes consecutivos (arbitrrio);
Sem alterao de excipientes ou ativos;
Sem alterao de equipamentos;
Sem alterao de processo de fabricao.

A Garantia da Qualidade, em colaborao com a produo a principal responsvel pelo


trabalho (veracidade dos fatos). A preparao do procedimento escrito contemplar as
responsabilidades do grupo de validao, os produtos a serem validados por ordem de prioridade
(vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de formulao), a seleo de etapas crticas e
parmetros a serem medidos, a periodicidade de reunies do grupo de trabalho e seu lder o
Follow up para achados inesperados e aprovaes e a localizao dos arquivos.
O protocolo de validao deve conter:

Dados coletados;
No de lotes estudados;
Tratamento estatstico;
Agenda de validao e data de aprovao.

Consideraes gerais:
Considerar informaes do SAC;
No observar rendimento como medida (soma de influncias);
Qualificao de fornecedores (ajuste de especificaes) e variabilidade de
caractersticas das matrias-primas deve ser observado. Quando se
iniciaram?
Loog Books e alteraes da planta = Pode desqualificar um processo;
Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos devem
ser excludos.

Finaliza-se a validao, com a confeco do respectivo relatrio de validao. Neste deve se


calcular mdias e desvios padro de cada ponto de checagem de BPF e verificar se estes
enquadram nas especificaes do produto. Buscar estabelecer planilhas para as diferentes
variveis monitoradas no desafio de processo estabelecido (Mdia, desvio padro e teste T).
Validao concorrente

Preparar o diagrama de processo com as variveis possveis para cada operao unitria;
Preparar fluxograma de processo;
Determinar os pontos crticos e limites de especificao;
Acompanhar cada passo do processo checagem de BPF;
Procedimento de teste e amostragem (desafio) ;
Correr 03 lotes consecutivos e dentro das especificaes;
O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundria.

Validao prospectiva

Etapas iniciais:
Desenvolvimento da formulao; Desenvolvimento do processo.
Desing do processo:
Preparar diagrama de processo; Matriz de influncias;
Procedimentos experimentais; Protocolos.
Caracterizao:
Identificar as variveis crticas para cada etapa;
Estabelecer as tolerncias mximas e mnimas;

Verificao:
Ajustar o protocolo de validao;
Determinar as variaes do processo em condies de operao;
Prepara documentos de transferncia de processo;
Finalizar as especificaes de processo;
Correr 3 lotes pilotos;
Proceder a validao formal.
EXEMPLO DE PROTOCOLO DE VALIDAO DE PROCESSO

1.Objetivo: descrever o procedimento experimental a ser utilizado na validao do processo de


fabricao do produto aplicando-se para tal a abordagem de validao concorrente, conforme
preconiza a rdc 210. o objetivo principal deste estudo de validao fornecer evidncias
documentadas de que o processo de manipulao e embalagem est sendo realizado de acordo
com as BPF atendendo ainda especificaes e atributos de qualidade pr determinadas em seu
registro.

2. Abrangncia: Este procedimento aplicvel ao processo de fabricao dos produtos


Chophytol e Passiflorine na unidade de produo da Millet Roux.

3. Responsabilidades:
Setor de Garantia de Qualidade:
Reviso do procedimento fabricao e seu fiel cumprimento (Ordem de fabricao);
Reviso dos procedimentos operacionais de cada equipamento utilizado no processo;
Reviso de toda a documentao de qualidade relacionada ao processo de fabricao do
produto;
Estabelecer as etapas crticas, testes a serem realizados, limites de aceitao e estratgia de
amostragem utilizada na etapa de desafio do processo de fabricao do produto;
Checagem da prvia qualificao das matrias-primas, instalaes e equipamentos utilizados
na fabricao do produto fabricado;
Checagem da prvia validao das metodologias analticas utilizadas nos testes de desafio e
controle de qualidade do produto Fabricado;
Preparar o protocolo e o relatrio de validao e os protocolos de change control referentes
fabricao do produto Fabricado;
Estabelecer o programa de treinamento referente certificao de operadores para a
fabricao produto Fabricado.
Setor de Produo Farmacutica:
Disponibilizar materiais, pessoal e utenslios necessrios para a validao;
Disponibilizar logbooks e demais documentaes de qualidade sob a guarda deste setor;
Coordenar a execuo dos trs lotes consecutivos, alvos do estudo de validao;
Auxiliar no estabelecimento dos critrios de aceitao;
Auxiliar na amostragem durante a fabricao do produto
Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados;
Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.
Controle de Qualidade;
Realizao das amostragens;
Realizao dos testes fsico-qumicos e microbiolgicos necessrios;
Aprovao dos ensaios realizados durante a validao;
Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados;
Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.
Engenharia:
Superviso do servio de montagem e manuteno de equipamentos e utilidades utilizados na
fabricao do produto Fabricado;
Auxilio na checagem dos protocolos de qualificao de equipamentos e instalaes;
Superviso do programa de calibrao de equipamentos de medio utilizados no processo de
fabricao produto Fabricado.

4. Consideraes Preliminares: Todo esforo de validao aqui desenvolvido segue a


abordagem concorrente, conforme descrito na RDC 210. As diretrizes gerais a serem seguidas se
encontram relacionadas no protocolo geral de validao concorrente PPO XX-23. pr-requisito
para a validao do processo de fabricao, a qualificao de todas matrias-primas, dos
equipamentos utilizados na produo, das instalaes onde este produto fabricado e ainda,
devem ser validados todos os procedimentos de limpeza de equipamentos, utenslios e rea e as
metodologias analticas empregadas na anlise de produto final, intermedirio e nos testes de
desafio de processo.
Os seguintes documentos so utilizados como base para o desenvolvimento deste
protocolo:
Os equipamentos devem ser qualificados segundo o protocolo geral PPO XP-002;
As instalaes devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-003;
As matrias-primas devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-002;
Os mtodos analticos devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-003;
Os procedimentos de limpeza devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-004;
A validao do processo de fabricao segundo a abordagem concorrente segue o protocolo
geral PPO XP-005;
Deve Ter sido observada a manuteno de todos os equipamentos de produo segundo o
PPO XP- 006;
Todos os instrumentos de medio utilizados para monitorao e teste do processo devem
estar calibrados por rgo credenciado na RBC INMETRO segundo o PPO XP-007.

Para a validao do processo de fabricao, sero utilizados 3 lotes consecutivos. O produto final
produzido deve atender s especificaes farmacopicas (quando o caso) ou aquelas
determinadas pela empresa como adequadas. Caso um lote se encontre fora destas
especificaes ou no atenda os valores especificados como limites de aceitao no teste desafio
de processo, deve-se fazer a alterao necessria no mesmo (emitir protocolo de controle de
modificao) e outros trs novos lotes devem ser testados para que o processo de validao seja
considerado como concludo.

4.2 Revalidao:
O processo dever ser revalidado a cada 20 lotes, podendo-se optar para esta revalidao pela
abordagem retrospectiva ou, no caso do processo estar apresentado desvios acima dos esperados
pelo estado de controle estatstico, pela abordagem concorrente. Durante este perodo (decorrer de
20 lotes), o processo deve ter mantido seu status validado sem alteraes. Devem ser
confrontados os dados obtidos no programa de estabilidade (conduzido segundo PPO XP-024)
referente a estes 20 lotes com os resultados de revalidao de forma a se confirmar a
adequabilidade do processo de fabricao.

Determina a necessidade de revalidao e conseqentemente a emisso de um protocolo de


controle de modificao:
Substituio de matria-prima ou fornecedor qualificado;
Troca de equipamento utilizado no processo;
Alteraes no procedimento de fabricao;
Alteraes nas dimenses de lote;
Alteraes do local onde o produto era fabricado;
4.3 Amostragem: O processo de amostragem segue a normatizao proposta no Militar Standart
e na NBR 5426, nos planos de amostragem e procedimentos na inspeo por atributos. ABNT-
Brasil, 1989.

5. Procedimento

5.1 Descrio do produto:

5.2 Avaliao de especificao e qualificao das matrias-primas utilizadas no processo.


Todas as matrias-primas utilizadas no processo de fabricao do produto FABRICADO CREME
CAPILAR tem suas especificaes obtidas da Farmacopia Europia 2000, Americana (USP 25)
ou, em sua ausncia, do Manual da CTFA.

Especificao de Matria Prima Especificao


Matria Prima Parmetros crticos
completa

Matria- prima USP Teor: XX% -


Cdigo 1XXXX-X PPO XX-01
FORNECEDOR QUALIFICADO S ( )N( )
5.3 Qualificao das instalaes destinadas fabricao do Fabricado 60 mL: Checar a
adequao da rea destinada fabricao do produto em termos das BPFs (Boas Prticas de
Fabricao Vigentes), assim como de todos os servios utilizados durante o processo.

Descrio Servios utilizados Classificao rea Qualificada? Verificado por:


ambiental S( )N( ) Data:
PPO/Relatrio No :
Sala de Pesagem HVAC Classe D
P= 15 Pa S( )N( ) ___/___/__
Qualificado?
S( )N( ) PPO ____________
PPO ____________

Boxe de Fluxo HVAC Classe A


Laminar para P= NA S( )N( ) ___/___/__
pesagem de Qualificado?
matrias-primas S( )N( ) PPO ____________
PPO ____________

Sala de Lavagem HVAC e PW NC


P=NA S( )N( ) ___/___/__
HVAC Qualificado?
S( )N( ) PPO ____________
PPO ____________

PW Qualificada?
S( )N( )
PPO ____________

rea de produo HVAC, PW e ar Classe D


comprimido P=15PA S( )N( ) ___/___/__

HVAC Qualificado? PPO ____________


S( )N( )
PPO ____________

PW Qualificada?
S( )N( )
PPO ____________

Ar comp.
Qualificado?
S( )N( )
PPO ____________
Descrio Servios utilizados Classificao rea Qualificada? Verificado por:
ambiental S( )N( ) Data:
PPO/Relatrio No :
Sala de envase HVAC e Ar Classe D
comprimido P=NA S( )N( ) ___/___/__

HVAC Qualificado? PPO ____________


S( )N( )
PPO ____________

Ar comp.
Qualificado?
S( )N( )
PPO ____________

5.4 Equipamentos acessrios e utenslios: Checar a identificao, o status de limpeza do


equipamento ou utenslio (verificar se o processo de limpeza validado) e se o equipamento foi
qualificado. No caso de alguma no conformidade, registrar no campo de observaes e comunicar
a Garantia da Qualidade para que as providncias necessrias sejam tomadas

IDENTIFICAO AVALIAO
Ite Descrio TAG Calibrado Prxima Qualificao: Verificado por:
m em: calibrao: S( )N( ) Data:
PPO/Relatrio No :
01 Tanque cilndrico Sans Souci T2
750 L com misturador em ___/___/__ ___/___/__ S( )N( ) ___/___/__
hlice Weg 10 Hp 3420 rpm
3F em ao inox 304 PPO ____________
02
03
04
05
5.5 Descrio do processo
A manipulao dos produtos fabricados deve ser descrita detalhadamente
apontando-se inclusive pontos crticos de controle e limites de aceitao:

5.6 Fluxograma de processo:


A fabricao do produto Fabricado deve seguir o diagrama de fluxo do processo abaixo:
Legenda: As setas representam os testes que sero realizados para a validao do processo. Os
quadros amarelos representam os processos e equipamentos envolvidos, enquanto os verdes as
matrias-primas e ativos envolvidos:

5.7 Avaliao da reprodutibilidade do processo: Realizar a fabricao de trs lotes consecutivos


de forma a se garantir a reprodutibilidade do processo. Nas etapas crticas do processo, deve se
desafiar o mesmo em 03 valores de suas variveis crticas, um mnimo, um mximo e um valor
intermedirio, sendo o primeiro lote realizado com todos os parmetros do desafio em seus valores
mnimos, no segundo o valor intermedirio e o terceiro no valor mximo. Todas as atividades de
fabricao devem ser acompanhadas, monitoradas e controladas e os registros realizados nas
tabelas abaixo. Caso se obtenha um produto fora das especificaes deve se iniciar novamente o
estudo, realizando-se, no entanto, as modificaes necessrias para o seu ajuste.
5.7.1 Checagem do processo de pesagem: Realizar a checagem da pesagem das matrias-
primas a serem utilizadas no processo, observando sua procedncia, procedimento de pesagem
(limpeza da sala e dos boxes de pesagem, seus registros e procedimentos), calibrao das
balanas e liberao pelo Controle de Qualidade. Este procedimento deve ser realizado em cada
um dos trs lotes consecutivos fabricados durante o esforo de validao.
OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___


BALANA UTILIZADA: TAG__________ BALANA UTILIZADA: TAG__________
CALIBRADA ? S ( ) N ( ) CALIBRADA ? S ( ) N ( )
PRXIMA CALIBRAO EM: ___/___/___ PRXIMA CALIBRAO EM: ___/___/___
SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO No : __________ SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO No : __________
BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO No : __________ BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO No : __________
ESPECIFICADO ENCONTRADO
Produto Cdigo Quantidade a Quantidade Conferido por: Laudo de anlise No
pesar Pesada

Verificado por: Data:

Observaes:
5.7.2 Amostragem durante o processo:

Descrever cada etapa de amostragem e como a mesma deve ser realizada.

Rotulagem das amostras: todas as amostras colhidas durante o esforo de validao devem ser
rotuladas segundo o modelo descrito abaixo, e encaminhadas imediatamente para o laboratrio de
controle de qualidade para anlise.

AMOSTRA PARA ANLISE


LOTE DESTINADO VALIDAO DE PROCESSO
PRODUTO:________________________________
____

LOTE:___________EQUIPAMENTO:____________
____

FASE:______________
PESO:___________________

VOLUME:_________________________________
____
5.7.3 Checagem da adequao das instalaes: Durante a fabricao de cada um dos lotes
em teste durante o esforo de validao, deve se realizar uma checagem em relao adequao
das instalaes utilizados na fabricao do Fabricado segundo as informaes abaixo:

OF N: ______ Peso do Lote: 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___

Local Especificao Encontrado Laudo ou Verificado por:


registro? (S) (N) Data:
1- Almoxarifado Limpeza do local, Conforme ( ) Registro de
de matrias - ausncia de sobras de limpeza RL XP-01
primas MP e etiquetas de No Conforme ( )
limpeza. ( ) ( )

2- Sala de Limpeza do local, Conforme ( ) Registro de


pesagem ausncia de sobras de limpeza RL XP-01
MP e etiquetas de No Conforme ( ) e PPO XP-002
limpeza e pesagem.
Qualificao da ( ) ( )
Instalao. Ambiente
classe D.
3- Sala de Limpeza da sala e Conforme ( ) Registro de
Lavagem organizao do local. limpeza RL XP-01
Ausncia de utenslios e No Conforme ( )
materiais estranhos ao ( ) ( )
processo.
4- Sala de Limpeza da sala e Conforme ( ) Registro de
Fabricao organizao do local. limpeza RL XP-01
Qualificao da No Conforme ( ) e PPO XP-002
instalao. Ambiente
classe D. ( ) ( )

5- Sala de Limpeza da sala e Conforme ( ) Registro de


envase organizao do local. limpeza RL XP-01
Qualificao da No Conforme ( ) e PPO XP-002
instalao. Ambiente
classe D. ( ) ( )
OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Fabricado 60 mL Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___

Local Especificao Encontrado Laudo ou Verificado por:


registro? (S) (N) Data:
1- Boxe de Limpeza do local, Conforme ( ) Registro de
pesagem de ambiente classe A, limpeza RL XP-01
fluxo laminar qualificao da No Conforme ( ) e PPO XP-002
instalao e ausncia de
utenslios no local. ( ) ( )

5.7.4 Checagem da adequao dos equipamentos: Durante a fabricao de cada um dos


lotes em teste durante o esforo de validao, deve se realizar uma checagem em relao
adequao dos equipamentos utilizados na fabricao do Fabricado segundo as informaes
abaixo:

OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___

Equipamento Especificao Encontrado Laudo ou Verificado por:


registro? (S) (N) Data:
Conforme ( ) Registro de
limpeza RL XP-01
No Conforme ( ) e PPO XP-022

( ) ( )
5.7.5 Checagem do processo: neste etapa so avaliadas a reprodutibilidade do processo e a
adequao do mesmo s Boas Prticas de Fabricao dos trs lotes fabricados no esforo de
validao.
OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___

Etapa Parmetro Especificado Obtido Pontos crticos Realizado por:


observado Data:

Controle de processo;
Mquina: Lote: Limite ideal: 0.2% Incio do envase:
Final do envase:
Hora de P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10
coleta

Peso Mdio:
DPR:
Maior peso:
Menor peso:
Densidade:
Observaes e ajustes de mquina realizados:
5.7.6 Embalagem secundria:
Especificaes: O quadro abaixo lista as especificaes das matrias-primas, material de
embalagem e produto acabado relacionados produo do produto.
OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___

Especificao Material de Conforme


Material de Embalagem
Embalagem

Cartucho S( ) N( )

Cartucho S( ) N( )

Cartucho S( ) N( )

Cartucho
S( ) N( )

Cartucho S( ) N( )

Cartucho S( ) N( )

Cartucho S( ) N( )

Cartucho S( ) N( )

Cartucho S( ) N( )
5.7.7 Checagem do processo de embalagem secundria:
OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___

Etapa de Parmetro Parmetro de processo Valor Obtido Passou/


Fabricao Falhou
Fechamento dos
Presso da rosqueadora 4,0 a 6,5 [kgf/cm2]
frascos
Frasco sem bula
Colocao de Bula NA NA

Cartuchos ntegros e
Encartuchamento NA NA
fechados
Rotulagem Velocidade da Linha NA

O rendimento do processo de embalagem obteve um rendimento de no mnimo igual a Sim ___No___


98% ?
Se no, explique na seo de Comentrios.
Todos os critrios de aceitao foram atingidos? Sim ___No___
Se no, explique na seo de Comentrios.
Comentrios:
5.7.8 Pessoal: Deve ser avaliado como parte da validao do processo, se o pessoal envolvido se
encontra treinado/certificado ou no para a atividade a ser executada.

OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___

Colaborador Treinado para o Existe registro? Verificado por:


processo Data:
19 Roberto
Carlos

Montanha

Sadam

Osama Bin
Laden

7.7.9 Monitoramento ambiental: Neste ponto, se avalia se o local de fabricao do produto em


questo se encontra apto em termos de carga biolgica para a sua execuo.

Sala/rea Especificao Encontrado Verificado por:


Data:
20 Sala de
1000 ufc/mL
manipulao
21 Sala de
10 000 ufc/mL
envase
Sala embalagem NA
secundria

NA = No se aplica; contagem feita por plaqueamento.


8. Resultados: Os resultados obtidos devem ser listados na forma de relatrio de validao, para
cada processo especfico, onde os dados acima tabelados so compilados e concluses sobre a
adequabilidade do processo, sua reprodutibilidade, possveis ajustes e a periodicidade e motivos
que levem a necessidade de sua re-validao so enumerados.

9. Relatrio de validao:
Deve constar no relatrio de validao:
Produto;
Formulao;
Lotes testados;
Identificao dos equipamentos e reas;
Plano de amostragem;
Mtodo analtico utilizado;
Procedimento de limpeza;
Nmero de testes;
Descrio completa da amostragem;
Critrio de aceitao utilizado e justificativa;
Resultados obtidos;
Tratamento estatstico e anlise de resultados;
Concluso; conforme ou no;
Recomendaes;
Assinaturas.
10. Aprovaes:

Protocolo de Validao XXX Aprovado CQ:

____________________________________ Data ___/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado GQ:

____________________________________ Data ____/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado Produo:

____________________________________ Data ____/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado Engenharia:

____________________________________ Data ____/____/____

11. Glossrio de Termos: Listar todos os termos tcnicos utilizados relacionados ao processo de
fabricao a ser validado para se obter homogeneidade na troca de informaes e
entendimento de todos os envolvidos.

12. Anexos: So inseridos nesta seo PPOs de todas as atividades do processo que esta sendo
validado, os mtodos de anlise utilizados, protocolos de qualificao de instalaes e
equipamentos e matrizes de relatrio de validao.
13. Referncias Bibliogrficas:
PVG 01/01- Confeco, distribuio e normas gerais para a confeco de documentos de
validao;
Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition, Revised and
Expanded, 1996;
Guide to inspections Validation of cleaning process. FDA, 2000;
Guide to inspections of Process Validation. FDA, 2000;
Hwang, R. Process Desing and Data Analysis for Cleaning Validation, Pharmaceutical
Tecnology, 112-115, jan, 1997.
VALIDAO DE PROCESSO DE LIMPEZA:

Busca contemplar a validao de todos os processo de limpeza utilizados dentro da planta


produtiva no s para as reas de produo como tambm para todos os equipamentos e
utenslios utilizados. Sero sujeitos a validao os processo de limpeza empregado, no s para
os equipamentos de produo (granuladores, compressoras, reatores e etc...), como para as
linhas de produo (blistadeiras, linhas de embalagem e similares), containers de matrias-primas
e equipamentos de laboratrio. Normalmente, o grau de ateno dispensado, assim como, o rigor
nos critrios de aceitao sero proporcionais ao impacto do equipamento ou sistema em questo
na qualidade final do produto.
A primeira considerao a ser feita seria:

O QUE LIMPO ?? Mais ainda; QUANTO LIMPO O LIMPO????

A resposta a esta questo, aparentemente bvia, mostra a complexidade do que seria a


validao de um processo de limpeza e sua importncia. A eficiente limpeza de um equipamento
ou rea poder evitar problemas gravssimos, como;

DIAZEPAM

CITRATO DE SILDENAFIL

O FDA requer que todos os dados referentes a a validao dos processos de limpeza utilizados
sejam capazes de demonstrar que houve a remoo total de todos os resduos ou impurezas
presentes at um nvel aceitvel. Este critrio de aceitao deve ser determinado pela empresa
em funo das caractersticas de cada produto e de cada linha de produo. Estes procedimentos
devem ser conduzidos de forma tal que se considere o equipamento em questo, o tipo de produto
nele processado e a possveis interaes deste com os agentes de limpeza.
Logicamente, os critrios de limpeza sero notavelmente diferentes quando se trata da preparao
de um shampoo em um reator de ao inox comparando-se a uma enchedeira de ampolas para
injetveis. O Federal register em seu CFR 211.67 preconiza:
Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os equipamentos de produo devero
ser limpos, mantidos e sanitizados com periodicidade adequada com a finalidade de prevenir
avarias ou contaminaes que possam alterar a segurana, identidade, ttulo, qualidade ou pureza
de um produto farmacutico, fazendo com que este no atenda requisitos oficiais e de
estabilidade.
Para se exemplificar a importncia da validao de um processo de limpeza, em 1996 das 55
warning letters emitidas pelo FDA, 21 destas se relacionavam com problemas associados a
cleaning validation. Nesta, subentende-se a limpeza qumica e microbilogica.

Ao se iniciar o programa de validao de limpeza, deve ser confeccionado um documento


escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados. Este conhecido como Written
cleaning program. Neste deve constar:

Protocolo de validao
Plano de validao
Responsabilidades
Documentao correlata
Detalhamento sobre os processos, equipamentos e materiais utilizados
Mtodos analticos e sua validao
Desvios em relao aos outros lotes precedentes
Programas de treinamento
Proteo dos equipamentos limpos
Explicao racional dos limites de aceitao
Inspeo dos equipamentos limpos antes da validao
Prazo mximo de limpeza e etiquetagem
Registro e conservao dos documentos produzidos

O programa de validao deve ser adaptado ao tipo de equipamento e de produto em


questo, existindo diferentes cenrios a serem confrontados;
-Produtos biotecnolgicos
-Frmacos
-Formas farmacuticas finais

Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a concluso do processo e o incio da
limpeza. Devem haver mtodos especficos de anlise para se adequar ao processo de validao,
devendo ser comprovada a sensibilidade dos mesmos. Tcnicas de amostragem especficas
devem ser desenvolvidos para cada caso especfico.

A nvel qumico devemos analisar:

-Resduos de princpio ativo


-Resduos de excipientes
-Produtos de degradao
-Resduos de detergente e ou sanitizantes

A nvel microbiolgico devemos analisar:

-gua
-D value
-Curva de descontaminao

De forma similar ao que se observou para a validao de processos produtivos, a validao de um


processo de limpeza se iniciar com a confeco do validation master plan. Neste documento,
dever constar:

Diagrama do fluxo de produo


Equipamentos a serem limpos
Anlise crtica do processo de limpeza
Procedimento analtico utilizado e tcnica de amostragem
Formato do protocolo de validao de limpeza
Recursos envolvidos e qualificao do pessoal
Definio de critrios a serem aplicados para novos produtos
Protocolos de suporte ( recovery factor; nveis microbiolgicos e resduos de detergente)

Recovery factor: Parmetro utilizado para se avaliar a eficincia do processo de amostragem; o


clculo do fator de recuperao deve ser realizado nos seguintes aspectos;

-Parte do equipamento a testar


-Tipo de material
-Tcnica de recuperao do resduo
Ainda deve ser ressaltado: O produto dever ser recuperado com as mesmas tcnicas de
amostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas condies
mais prximas o possvel daquelas tidas como reais.
Esta determinao dever ser feita em triplicata, devendo o mesmo ser superior a 60% da
quantidade terica para que se considere a tcnica como adequada. Todos os procedimentos
operacionais devem ser seguidos conforme a realidade de produo.

Critrios de aceitao: Os critrios de aceitao para a validao de limpeza so os padres e


especificaes com os quais o procedimento de limpeza deve ser confrontado para demonstrar a
eficcia de remoo de princpios ativos, excipientes ou detergentes do equipamento ou rea,
garantindo ainda que a presena de microrganismos se encontre abaixo dos limites pr fixados.
Estes critrios/limites de aceitao sero determinados com base nos seguintes pontos:

-Tipo de produo: Estril, slido, cosmtico etc... .


-Tipo de limpeza: Manual ou automtica
-Natureza do produto: Potncia, toxicidade, solubilidade, alergenicidade
Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites de aceitao, o procedimento de limpeza
deve observar;

-Nenhum resduo deve ser detectado visualmente aps a limpeza


-A quantidade limite da substncia deve ser detectvel pelo mtodo analtico proposto
-Aps sua finalizao o mtodo de limpeza deve garantir a completa remoo do agente de
limpeza
-no mais de 0,1% da dose normal teraputica do produto fabricado poder estar presente na dose
mxima teraputica do produto processado posteriormente aps a limpeza

Caso este critrio no seja aplicvel por alguma razo, temos:

No mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos produtos posteriormente fabricados
aps limpeza, 10 mg de produto por quilo de produto posteriormente fabricado.

Caso se considere o uso do produto e sua via de administrao teremos:

Produtos de uso tpico: 0,1 - 0,01%

Produtos de uso oral: 0,01-0,001%

Produtos estreis: 0,001- 0,0001%

Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote fabricado, anterior e posteriormente
assim como a rea do equipamento utilizado.
Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter como limite de aceitao a chamada
NOEL ( non observable effective level) que calculada dividindo-se a dose ativa mais baixa do
frmaco em questo por um fator de segurana, em geral 40, de acordo com o tamanho do lote.

Como so escolhidos os produtos para se desenvolver um procedimento de limpeza? Como se


determina a ordem de prioridades da empresa?
Nesta escolha, sero escolhidos os produtos para os quais no sero utilizados precedentes para
sua limpeza, sendo observado:

-Poltica da empresa
-Uso do mtodo desenvolvido em produtos futuros
-Solubilidade em gua do produto
-Afinidade com os excipientes
-Solubilidade dos excipientes
-Toxicidade
-Restries ao emprego do produto

Com base no exposto, podemos afirmar que produtos muito txicos, como citostticos e
digitlicos, -lactmicos ou psicotrpicos, no devero utilizar precedentes, devendo ser seus
processos de limpeza previamente validados.
Todos os produtos tidos como insolveis (1,0 mg/L) e muito pouco solveis ( 1mg/100mL) sero
alvos de validao. Deve ainda ser considerada a hidrofilia dos excipientes utilizados e o uso de
substncias solubilizadoras que fazem com que haja a tendncia a formar incrustaes quando do
uso de gua para limpeza (precipitao do ativo).
A ED 50 do produto deve ser outro parmetro a se considerar, devendo se organizar as prioridades
primeiro com este parmetro, seguido da solubilidade em gua.

PREPARAO DO PROTOCOLO DE VALIDAO:

Neste documento, ser descrito o processo a ser seguido quando da execuo do


procedimento de limpeza e todas as demais informaes a ele correlacionadas;

Descrio do objetivo do trabalho


responsabilidades
Descrio do produto:
Matriz
Solubilidade em gua
Dados toxicolgicos e DL 50
Dose teraputica mnima
Posologia diria
Desenvolvimento do critrio de aceitao
Descrio do processo de fabricao evidenciando-se os pontos crticos
Descrio dos equipamentos contendo suas geometrias e superfcie total

Equipamento superfcie de Material Local de limpeza NOP


contato total
(cm2)
Misturador 20.000 ao inox 316 sala de lavagem 04-07

Peneirador 7.800 rede de teflon sala de lavagem 04-12


mecnico com suporte em
ao inox
Granulador 130.000 ao inox in place 04-04
Diosna
Bomba dosador 650 ao inox setup room 04-20

Determinar critrios de aceitao


Best case
Worst case qual ativo deve ser monitorado; em geral o mais txico, menos solvel em
gua e tivo na menor dosagem
reduo a 10 ppm
Tipo de amostragem
Placebo
Swab
Imerso

Mtodo de anlise utilizado e sua validao


Avaliao dos resultados e indicao das aes eventualmente necessrias
Concluses e aprovao final do protocolo

Observaes gerais:

produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos de degradao a capacidade de


catalisar o processo, devem receber ateno especial. Exemplo: Nifedipina - degrada com a luz
UV (nitro derivados) e com a luz solar (nitroso derivados). Se a limpeza no for eficiente depois do
terceiro lote havero problemas.

Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para um processo de sanitizaco total.