Scribd Logo
Загрузить

Добро пожаловать в Scribd!

  • Enfermedades de La Inmunidad

    Загружено:

    Talita Kumi
    14 просмотров19 страниц
    bnmhvkoub

    Оригинальное название

    6. Enfermedades de La Inmunidad

    Авторское право

    © © All Rights Reserved

    Доступные форматы

    PDF или читайте онлайн в Scribd

    Этот документ был вам полезен?

    Это неприемлемый материал?

    Пожаловаться на этот документ
    bnmhvkoub

    Авторское право:

    © All Rights Reserved
    Скачайте в формате PDF или читайте онлайн в Scribd
    Отметить как неприемлемый контент
    14 просмотров19 страниц

    Enfermedades de La Inmunidad

    Загружено:

    Talita Kumi
    bnmhvkoub

    Авторское право:

    © All Rights Reserved
    Скачайте в формате PDF или читайте онлайн в Scribd
    Отметить как неприемлемый контент
    из 19
    © ELSEVIER ESPANA, S.A. Fotacopiar sin autorizacién es un delito. Enfermedades de la inmunidad El sistema inmunitario evolucion6 principalmente para defender al organismo frente a la invasién microbiana; esto se Heva a cabo distinguiendo las moléculas propias de las ajenas (ex6genas 0 extrafias) y ordenando una plétora de mecanismos efectores para eliminar o neutralizar al invasor percibido. Las vias para el reco- nocimiento y eliminacién implican componentes innatos (inespe- cificos) y adaptativos (especificos de antigeno), y se hallan bien revisadas en las piginas 198 a 209 de Robbins y Cotran Patologia estructural y funcional, 7. ed. Aunque las vias del sistema inmu- nitario se hallan exquisitamente afinadas y, generalmente, bien reguladas, unas respuestas exuberantes en exceso frente a los invasores extrafios pueden llevar a consecuencias patologicas. Ademis, el sistema inmunitario pierde en ocasiones tolerancia a sus propios componentes y puede, por tanto, instigar respuestas efectoras a una variedad de componentes tisulares normales, lo cual constituye la base de la enfermedad de tipo autoinmunitario. TRASTORNOS DEL SISTEMA INMUNITARIO (pag. 209) La patologia relacionada con el sistema inmunitario se sitta den- tro de cuatro grandes categorias generales: ° Reacciones de hipersensibilidad (p. ej., anafilaxia). ° Autoinmunidad (respuestas inmunitarias contra si mismo). » Estados de deficiencia, congénitos o adquiridos. © Amiloidosis, un trastorno de acumulacién extracelular de protef- nas, frecuentemente con una asociacidn inmunolégica de base. Mecanismos de las reacciones de hipersensibilidad (pag. 209) Las reacciones de hipersensibilidad se clasifican en cuatro cate- gorias generales, atendiendo a los mecanismos de la lesidn inmu- nitaria (Tabla 6-1). 131 — = 9°00» 132 @ Enfermedades de la inmunidad Enfermedades de la inmunidad @ 133. iG Hipersensibilidad inmediata (tipo I) (pag. 210) La hipersensibilidad inmediata (de tipo I) estd mediada por anti- cuerpos de inmunoglobulina E (IgE) dirigidos frente a antigenos especificos (alérgenos). La sintesis de anticuerpo IgE requiere la induccion de las células T CD4+ colaboradoras del tipo T,,2; estas células de tipo T,,2 producen miltiples citocinas que contribu- yen a diversos aspectos de las respuestas de hipersensibilidad de tipo I. En particular, la interleucina 4 (IL-4) producida por las células T,,2 es esencial para la sintesis de IgE; IL-3, IL-5 y el fac- tor estimulante de colonias de granulocitos-macréfagos (GM- CSF) promueven la produccidn y supervivencia de los easinafilos, células efectoras importantes en las respuestas de hipersensibili- dad de tipo I. Los anticuerpos IgE sintetizados en respuesta a la exposici6n previa a alérgenos se hallan habitualmente ligados a las células cebadas y bas6filos por medio de receptores Fe de superficie especfficos, En la reexposicién, el alérgeno se une y entrecruza con la IgE de los mastocitos y da lugar a (Fig. 6-1): fn celular; formacion del mascula liso, produccién de moco, iflamacion Lisis celular; inflamacion fibrinoide); irflamacion edema; destru de granulomas Dilatacién vascular, edema, contraccian Vasculitis necrosante (necrosis Infiltrados de células perivasculares; Lesiones patolégicas reclutamiento jan Liberacidn (desgranulacién) de vesiculas preformadas que contienen mediadores primarios. ¢ Sintesis de novo y liberacién de mediadores secundarios. por activacidn del complemento ; feclutamienta de leucocitos de complejos antigeno-anticuerpo — activacidn del complemento — reclutamiento de leucocitas par productos del complemento y receptares Fc = liberacién de enzimas y de otras moléculas téxicas Linfocitos T activados — | s 2 @ > = £ 3 2 3 S idad mediada por células T Antigeno. IgE Sefales Receptor para a ia para la activaci6n Fe IgE / ° de fosfolipasa A? + Sefales para la desgranulac Sefales para la activacion de genes de citocinas o células conreceptores Fe Produccién de IgG, IgM — se une al antigena de la célula diana > Depdsi Produccién de anticuerpes IgE — liberacion inmediata de aminas vasoactivas y de otros mediadores de los mastocitos; fagocitosis o lisis de célula diana de células inflamatorias (reaceidn de fase tardia) Mecanismos inmunitarios S 3S & a 3 algunas = = 2 2 E e A Fosfolipidos de membrana vo Contenidos de granulos Citocinas Acido PAF * Histamina secretadas araquidénico * Proteasas ° Factores quimiotacticos . = (ECF, NCF) Leucotrienos Prostaglandina Ba, C4, D4 D2 multiple; diabetes de tipo |; rechazo enfermedad del suero; reaccidn a trasplante; tuberculosis (formas atépicas) sindrome de Goodpasture Lupus eritematoso sistémico, formas de glomerulonefritis; de Arthus Dermatitis de contacto; esclerosis Trastorno pratotipico Anemia hemolitica autainmune; Anafil © ELSEVIER ESPANA, S.A. Fotocopiar sin autorizacion es un delito, jad mediada jad celular Mediadores primarios Mediacores secundarios FIGURA 6-1. Activacién de las mastocitos en la hipersensibilidad inmedia- tay liberacion de sus mediadores. ECF: factor quimiotactice de eosindfilos; NCF: factor quimiotactico de neutréfilos; PAF: factor activador de plaquetas. Mecanismos de las enfermedades mediadas inmunoldégicamente ° = a g = 2 5 2 = S cs por inmunocomplejos inmediata [tipo I) (tipo III) {tipo IV). Hipersensil 2 S a 2 Tipo TABLA 6-1, 134 (@) Enfermedades de la inmunidad La desgranulacién de los mastocitos y los baséfilos también puede ser desencadenada por una variedad de otros estimulos fisicos y quimicos (dando respuestas similares a las producidas por alérgenos): * Fragmentos C3a y Ca del complemento (anafilotoxinas). * Ciertos medicamentos (codeina, morfina, adenosina). * Melitina (en el veneno de abeja). * Luz solar. * Traumatismo. * Calor o frio. En la hipersensibilidad de tipo I se observan de modo caracte- ristico das fases (v. Fig. 6-1): 1, Una respuesta inicial (rdpida), que se manifiesta en el trans- curso de 5 a 30 minutos de exposicién al alérgeno, con reso- lucién en 30 minutos. Los mediadores primarios de los mas- tocitos que inducen una respuesta rdpida inicial incluyen: Aminas biogénicas (p. ej., histamina), que causan contrac- cién de la musculatura lisa bronquial, aumento de la per- meabilidad y dilatacién vascular, y aumento de la secre- cion de las glandulas mucosas. Mediadores quimiotacticos (p. ej., factores quimioticticos de eosinOfilos y factores quimiotacticos de neutréfilos), Enzimas contenidas en la matriz de los granulos (p. ej., qui- masa, triptasa), que generan cininas y complemento acti- vado por su accién sobre las proteinas precursoras. Proteoglucanos (p. é}., heparina). 2. Una segunda fase (tardia), con comienzo a las 2 a 24 horas después de la exposicién inicial al alérgeno; puede durar varios dias y se caracteriza por una intensa infiltracién de células inflamatorias, con lesién tisular acompafiante. Esta fase secundaria tardia esta dirigida por mediadores lipidicos y citocinas producidas por los mastocitos activados. Los mediadores lipidicos incluyen: Leucotrieno B, muy quimiotactico para los neutréfilos, monocitos y eosindfilos. Leucoirienos C,y D, y E,, con una potencia 1.000 veces superior a la histamina en el aumento de Ja permeabilidad vascular y en la capacidad de contraer la musculatura lisa bronquial. También causan una intensa secrecidn de las glindulas mucosas. Prostaglandina D,, que causa un intenso broncoespasmo, vasodilatacién y secrecién mucosa. Factor activador de plaquetas, que causa agregacién pla- quetaria, liberacidn de histamina, broncoconstriccién, vasodilatacién y aumento de la permeabilidad vascular. También tiene efectos proinflamatorios, como quimio- atraccion y desgranulacién de los neutréfilos. Los mediadores citocinicos reclutan y activan células inflama- torias; estas citocinas incluyen el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), interleucinas (IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6), GM-CSF, © ELSEVIER ESPANA, S.A. Fotocopiar sin autorizacién es un delito. Enfermedades de la inmunidad @ 135. y quimiocinas (proteinas quimioatrayentes). E] TNF-a es en par- ticular una poderosa citocina proinflamatoria que recluta y activa muchas células inflamatorias adicionales. Las células inflamato- rias reclutadas también liberan citocinas, y las células epiteliales activadas por el TNF-c. secretan quimiocinas (p. ej., eotaxina y RANTES) que reclutan eosindfilos. Los eosindfilos son particu- larmente importantes en las respuestas de la fase tardia; causan lesi6n tisular al liberar la proteina basica mayor y la proteina catidnica eosinofilica. Anafilaxia sistémica (pag. 213). La anafilaxia sistémica sigue clasicamente a la administracién parenteral u oral de un alérgeno (p. ej., férmacos como penicilina o alimentos como cacahuetes). La intensidad refleja el nivel de sensibilizacion, e incluso dosis mintisculas pueden inducir shock anafilactico en un huésped apropiado. Pocos minutos después de la exposicién se produce prurito, urticaria y eritema, seguido de broncoconstriccién y ede- ma laringeo, que puede llegar a producir obstruccién laringea, shock hipotensivo y muerte en minutos a horas. Reacciones locales de hipersensibilidad inmediata (pag. 214). Estas reacciones quedan ejemplificadas por las alergias atdpicas. Hay una predisposicién heredada que afecta al 10% de la pobla- ci6n (situada en 5q31, donde se localizan muchos genes para las citocinas del tipo T,,2); los individuos afectados tienden al desa- rrollo de respuestas a alérgenos inhalados o ingeridos. Los sinto- mas incluyen urticaria, angioedema, rinitis y asma. Hipersensibilidad mediada por anticuerpos (tipo Il) (pag. 214} La hipersensibilidad mediada por anticuerpos (tipo II) esta me- diada por anticuerpos frente a antigenos intrinsecos o antige- nos extrinsecos adsorbidos en las superficies celulares 0 matriz extracelular. La patologia se produce por tres vias principales (Fig. 6-2): * Opsonizacion y fagocitosis mediada por complemento y recep- tor Fc. Las células pueden ser lisadas directamente por medio de] complejo de ataque a la membrana (CAM) C5-C9 o pueden ser apsonizadas (aumento de la fagocitosis) como resultado de la fijacidn de anticuerpos o de fragmentos de C3b. Unas bajas concentraciones de anticuerpo unido (IgG o IgE) pueden cau- sar también lisis celular (sin fagocitosis) por células no sensi bilizadas portadoras de receptores Fe (p. ej., células citociticas naturales [natural killer, NK]), la denominada citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA). Inflamacién mediada por complemento y receptor Fe. El depd- sito dé anticuerpos (con la posterior activacién del complemen- to) en la matriz extracelular leva al reclutamiento y activacién de células inflamatorias inespecificas (neutrfilos y macréfa- gos). Estas células activadas pueden liberar proteasas lesivas y formas de oxigeno reactivo que provocan patologia tisular. Disfuncién celular mediada por anticuerpos. Sin causar lesién tisular per se, ciertos anticuerpos pueden, de modo inapropia- do, activar o bloquear la funcién celular u hormonal normal. . * 136 @ Enfermedades de la inmunidad A. Opsonizacién y fagocitosis Célula Célula fagocitada Receptor Fe Receptor Fagocito C3b Fagocitosis Activacién del complemento B. inflamacién mediada por el complemento y el receptor Fe Receptor Subproductes Enzimas del del neutrofilo, formas complemento intermedias Activacién del (C5a,C3a) — del oxigeno complemento reactivo Inflamacié6n y lesi6n tisular| of > Terminacién nerviosa Acetilcolina C. Disfuncién celular mediada por anticuerpos Anticuerpo Receptor contra de TSH (eu sree atet Anticuerpof” <3 contra el 5 feceptor Célula receptor de ACh 4 de ACh epitelial i tiroidea Hormonas Musculo tiroideas El anticuerpo estimula El anticuerpo inhibe la unién al receptor sin del neurotransmisor al receptor necesidad de hormona FIGURA 6-2. Ilustracidn esquem~atica de los tres principales mecanismos de lesion mediada por anticuerpos. A. Opsonizacidn de las células por anti- cuerpos y componentes del complemento e ingestion por los fagocitos 8. Inflamacion inducida por la unin del anticuerpo a receptores Fe del leu- cocito y por fragmentos del complements activado. C. Anticuerpos anti- receptor que alteran la funcidn del receptor (p. @j., os anticuerpos contra el receptor de la hormona estimulante del tiraides [TSH] activan las células epiteliales del tiroides en la enfermedad de Graves o los anticuerpos can- tra la acetilcolina [ACh] alteran la transmisi6n neuromuscular en la sinapsis en la miastenia grave). La Tabla 6-2 muestra ejemplos de hipersensibilidad de tipo II mediada por anticuerpos. Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo Ill) (pag. 215) La hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo HI) esta mediada por complejos antigeno-anticuerpo-inmunoconiplejos que se forman en la circulacién 0 en sitios de depésito de antige- © ELSEVIER ESPANA, S.A. Fotocopiar sin autorizacion as un delito. idad de tipo II) 2 o 3 9 £ 5 2 TABLA 6-2. Ejemplos de enfermedades mediadas por anticuerpos (hi icopatoldgicas 3 S £ 5 & 3 5 5 = Mecanismos de la enfermedad Antigeno diana Enfermedad aS = s e & Sangrado sis de los hematies Opsonizacién y fagocitosis de las plaquetas Opsonizaci6n y fagocit del grupo sanguineo Rh, antigenos de grupos sanguineos} = 2 3 ” = ® 3 2 = 2 = 2 ad 3 e & = 5 2 = 2 3 Sa ae = oo oS Ca Proteinas de la membrana eritrocitaria (antigenos 2 a Si & S = = S = = s e 3 & a s s © = £ e ims autoinmune autoinmune Pirpura trombocitopénica Péntigo vulgar Anemia hemolitica Vesiculas cutaneas Activacién de proteasas mediada pot anticuerpos; a 5 2 3 3 2 g 3 Ee 2 Enfermedades de la inmunidad @ 137 is, hemorragia pulmonar 5 a a Ee 3 3 Miocarditis, artritis Vasculitis ey oe los receptares a la baja Estimulacidn de los receptores de TSH mediada Inflamacién mediada por complemento y receptor Fc El anticuerpo inhibe la unién a acetilcolina y regula Desaranulacién de neutrétiles 2 inflamacion Inflamacién, activacién de macréfagos 6 o & 25.8 = e538 3 8 gs ge&e wo 3s 2 =8 e282 Be 8og5 De fee 3 5Ses8 23 226s ae a g ae 08 Be #338, TS “ae ROS ue Besa ge 2a 225 22) 52 oes So ie ce . oS E3228 See a ads ices 22 Gealee? oh SETES S Su g2883858 oS SSsaee. BB 822225 ee Ss Ro 6a = 355 8 £8 802553 SS Stereos = ey eet, Ta er = Ss 2 o = Sane Peele i a say Sos 3 8s & ee s 6 2 3 2 S § SE = 2 oe oleic = e & 5 eS = 2 a a = 3 & SUP eae aS Hiperglucemia, cetoacidasis Hipertiraidismo por anticuerpos El anticuerpo inhibe fa unién de insulina 2 = = ee F 2 2 = 3 Bucs) Ss 8 s 8 = 38 22 2 2 S52 se ra seme Bwe Bess ss ie Se ee Eeas 2£8a eis & a Eritrapoyesis anormal, anemia in del factor intrinseco; disminucién a 2 e = & = & 3 c a S & a 2 o 5 3 z Factor intrinseco de las células parietales gastricas Anemia perniciosa TSH: hormona estimulante del tiroides. De Abbas AK, Lichtman H: Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. WB Saunders, Philadelphia, 2003 ANCA’ anticuerpos anticitoplasma del neutral 138 @ Enfermedades de la inmunidad nos, Los antigenos pueden ser exdgenos (p. ej., agentes infeccio- sos) o endégenos, y la enfermedad mediada por inmunocomplejos puede ser sistémica 0 local. En la Tabla 6-3 se dan ejemplos de en- fermedades mediadas por inmunocomplejos. TABLA 6-3. Ejemplos de enfermedades mediadas por inmunocomplejos Manifestaciones Enfermedad Antigeno implicado clinicopatolégicas Lupus eritematoso ADN, nucleoproteinas, otros —_Neffritis, artritis, sistémico vasculitis Poliarteritis Antigeno de superficie Vasculitis nodosa del virus de la hepatitis B (en algunos casos} Glomerulonefritis Antigeno(s) de la pared Nefritis postestreptocdcica celular estreptocécica; puede depositarse enla membrana basal glomerular Glomerulonefritis Antigenos bacterianos Nefritis aguda (Treponema), antigenos da pardsitos (malaria, esquistasomas); antigenos de tumores Artritis reactiva Antigenos bacterianos Artritis aguda (Yersinia) Reaccién Diversas proteinas extratas —- Vasculitis cuténea de Arthus Enfermedad Diversas proteinas, p. ej., Artritis, vasculitis, del suero ‘suero extrafio (globulina nefritis antitimocitica) Enfermedad sistémica por inmunocomplejos (pag. 217). La enfermedad sistémica por inmunocomplejos se caracteriza por inmunocomplejos circulantes que se depositan sistémicamente. La enfermedad del suero aguda es la enfermedad sistémica pro- totipica causada por inmunocomplejos. Esta provocada por la ad- ministracién de grandes cantidades de una proteina extraiia; des- pués de la inoculacisn, los anticuerpos nuevamente sintetizados forman complejos con antigenos extrafios para formar inmuno- complejos circulantes. Los inmunocomplejos pequeiios (exceso de antigeno) circulan durante largos perfodos porque se unen con baja avidez a los fagocitos mononucleares y son depurados de modo inefectivo; estos complejos tienden a depositarse en el inte- rior de las paredes capilares 0 arteriolares causando vasculitis. El depdsito de inmunocomplejos se ve favorecido por el aumento de la permeabilidad vascular resultante de la activacién de células inflamatorias por la unién de inmunocomplejos a receptores Fc 0 C3b. Las células inflamatorias activadas liberan mediadores vasoactivos, entre ellos citocinas. Los tejidos afectados incluyen los glomérulos renales (glomerulonefritis), articulaciones (artri- tis), piel, corazon y superficies serosas. Con la produccién conti- nua de anticuerpos se Ilegan a formar, en Ultimo término, inmu- nocomplejos (exceso de anticuerpos); éstos son depurados por los fagocitos, con lo que termina el proceso patolégico. nes un delito, a 2 £ 5 a = a 5 a 3 8 2 5 c < o <= z = o it ira a = a o 3 wu o Enfermedades de la inmunidad @) 139 E] depésito de inmunocomplejos activa la cascada del comple- mento, y la posterior lesiGn tisular deriva en gran parte de la infla- macion mediada por el complemento y las células portadoras de receptores Fe. C3b aumenta la opsonizacién. La liberacién de C5a (factor quimiotactico) promueve el reclu- tamiento de neutréfilos y de monocitos con la posterior elabo- racién de proteasas y formas de oxigeno reactivo. La liberacién de C3a y C5a aumenta la permeabilidad vascular y causa contraccién del miisculo liso. Citélisis mediada por el CAM. Los inmunocomplejos también agregan plaquetas (con la pos- terior desgranulaci6n) y activan el factor XH (factor Hageman), Por tanto, también se hallan implicados la cascada de la coagu- lacién y los sistemas de cininas. Morfologia Hay un depdsito fibrinoide en el interior de las paredes vasculares, con infiltracién de neutr6filos, y hemorragia y edema circundantes: vasculitis necrosante aguda (necrosis fibrinoide). También puede haber trombosis y necrosis tisular distal superpuestas, Se pueden vi- Sualizar los inmunocomplejos y el complemento por inmunofluo- rescencia 0 por microscopia electronica (depdsitos electrodensos). Con el tiempo y la depuracién (catabolismo) del antigeno instigador y del inmunocomplejo, las lesiones se resuelven. En la enfermedad del suero crénica resultante de exposiciones recurrentes 0 prolon- gadas a antigenos y al depdsito continuo de inmunocomplejos {p. ej., lupus eritematoso sistémico [LES]). hay engrosamiento de la intima y cicatrizacién vascular, parenquimatosa 0 de ambas. Enfermedad local por inmunocomplejos (reaccién de Ar- thus) (pag. 219). Esta reaccién se caracteriza por vasculitis tisular y necrosis localizadas. Se produce (en vez de enfermedad sisté- mica por inmunocomplejos) porque: * La formacién o sedimentacién de inmunocomplejos es extraor- dinariamente localizada (p. ej., inyeccién intracutdnea de anti- geno en huéspedes previamente sensibilizados portadores del anticuerpo circulante apropiado). El antigeno relevante es plantado (depositado) sélo en el inte- tior de un tejido particular (p. ej., glomérulo renal), con la pos- terior formacién del inmunocomplejo in situ. Hipersensibilidad celular (tipo IV) (pag. 219) La hipersensibilidad celular (tipo 1V) se inicia por linfocitos T es- pecificamente sensibilizados, ¢ incluye la hipersensibilidad retar- dada y la citotoxicidad por células T (Fig. 6-3). Hipersensibilidad retardada (pag. 219). La hipersensibilidad retardada es el patron de respuesta principal frente a Mycobacte- rium tuberculosis, hongos, protozoos y parasitos, asf como de la sensibilidad cutanea por contacto y el rechazo de aloinjertos. Esta respuesta se halla mediada, en gran parte, por las células CD4+ (T,1) que secretan citocinas especificas después de encontrarse con antigeno procesado expresado por las células presentadoras 140 @ Enfermedades de la inmunidad A. Hipersensibilidad retardada Inflamacion Célula T CD4+ CPA presentando el antigeno tisular 1 Lesion tisular HOS) B. Gitélisis mediada por células T Muerte celular y lesion tisular — Bae FIGURA 6-3. Mecanismos de las reacciones de hipersensibilidad mediada por células T (tipo IV). A. En las reacciones de hipersensibilidad retardada, las células T CDd (y a veces las células T CD8+) responden a antigenos locales, secretando citocinas que estimulan la inflamacién y activan los fagocites, dando lugar a la lesion tisular. 8. En algunas enfermedades, lin- focitos T CD8+ citoliticos (CTL) destruyen directamente las células de los tejidos. CPA, célula presentacora de antigeno, de antigeno (CPA). La respuesta T,,1 esta conducida por la IL-12 secretada por macréfagos activados. Las citocinas T,,1 incluyen el interferon gamma (IFN-y), IL-2 y TNF-a; estas citocinas me- dian en la lesién por reclutamiento y activacién de monocitos inespecificos de antigeno y macréfagos (Capitulo 2), Con antige- nos persistentes o no degradables, un infiltrado inicial de células T y de macréfagos puede, en tiltimo término, ser reemplazado por un nédulo de macr6fagos activados (epitelioides), con lo que se forma un granuloma ‘Citotoxicidad mediada por células T (pig. 221). La generacién de linfocitos T CD8+ citotéxicos (CTL) es el patron de respuesta principal frente a muchas infecciones viricas y células (umorales; Los CTL también contribuyen al rechazo de aloinjertos. La lesién inducida por CTL se halla mediada por las vias de la perforina- granzima y Fas-FasL, que, en tltimo término, inducen la apoptosis. © ELSEVIER ESPANA, S.A. Fotocopiar sin autorizacion es un delito. Enfermedades de lainmunidad @ 141 Rechazo de trasplantes (pag. 222) El rechazo de trasplantes implica a varios de los mecanismos de lesion mediada por la inmunidad comentados anteriormente; ade- mis de la lesién mediada por anticuerpos, los aloinjertos extraiios inducen respuestas de CTL y de hipersensibilidad tardia. En el caso de un aloinjerto, el sistema inmunitario del huésped resulta activado por la presencia dé moléculas de histocompatibilidad extrafias (complejo antigeno leucocitario humano 0 HLA) sobre el endotelio y las células parenquimatosas del tejido trasplantado (Fig. 6-4). Las moléculas de HLA son de dos formas, clase I y clase IT, que accionan distintos componentes de la respuesta inmu- nitaria del huésped (véase también pags. 207-209 de Robbins y Cotran Patologta estructural y funcional, 7." ed.). * Las moléculas de clase I se expresan en todas las células nu- cleadas; son heterodimeros compuestos por una glucoproteina polimGrfica de cadenas pesadas (codificada en uno de tres lo- cus estrechamente unidos: HLA-A, HLA-B y HLA-C) y una 8,-microglobulina no polimérfica. Las moléculas de clase I se unen a fragmentos peptidicos derivados de proteinas endége- nas (p. ej., productos viricos en una célula infectada por un virus), y presentan estos antigenos procesados a CTL CD8+, Jo que da lugar a su activacién. Las moléculas de clase LU estin confinadas a las CPA, que incluyen las células dendriticas, macréfagos, células B y célu- las B activadas; son heterodimeros compuestos por cadenas c y B asociadas de modo no covalente, codificadas en la regién HLA-D (con tres sublocus definidos serolégicamente DP, DQ y DR). Las moléculas de clase II se unen a fragmentos peptidi- cos derivados de proteinas exdégenas, ¥ presentan estos antige- nos activados a los linfocitos T CD4+ colaboradores, lo que da lugar a su activacién. Las células T del huésped reconocen el HLA del aloinjerto por dos vias: directa e indirecta. * En la via directa, las células T del huésped reconocen el HLA donante en las CPA derivadas del donante; las células més importantes en este proceso son las células dendriticas donan- tes. Las células T CD8+ del huésped reconocen moléculas de clase I donantes y maduran a CTL; las células T CD4+ del huésped reconocen las moléculas HLA de clase II donantes, proliferan y se diferencian para formar una poblacién de célu- las efectoras T,,1. En la via indirecta, las células T del huésped reconocen el HLA donante después de que hayan sido procesadas y presentadas en la CPA del huésped (de modo andlogo a cualquier otro anti- geno exdgeno procesado). Por consiguiente, la respuesta prin- cipal es una respuesta de hipersensibilidad tardia, mediada por los linfocitos T CD4+. Consecuencias del reconocimiento del aloinjerto (v. Fig. 6-4). Estas consecuencias incluyen la citélisis directa mediada por CTL, asf como una lesién microvascular, isquemia tisular y des- truccién mediada por macréfagos, Las respuestas mediadas por . 142 @ Enfermedades de la inmunidad VIA DIRECTA VIA INDIRECTA se eee meres coll [ea eee Seer Célula presentadora de Célula presentadora de antigeno en el injerto antigeno en el receptor Células Molécula Molécula del injerto MHC de MHC de clase | clase II ( Antigeno del injerto @ a— SANGUINEO F oy RENAL Células T CD4+ Linfoeito colaboradoras B =a | Aumento de la Aumento permeabilidad de MHC Célula plasmatica vascular y lesion oe monary © cs a EE activado Anticuerpos Lesién Lesi6n \ TUBULO Soe endotelial FEN vasos. SANGUINEOS RENALES FIGURA 6-4, Representacién esquemiética de los fenémenos que llevan a la destruccién de los injertos histoincompatibles. En la via directa, los anti- genos de clase | y Il de las células presentadoras de antigeno del danante san recanocidos por las células T CD8+ citotéxicas y células T colaborado- ras CD4+ del huésped, respectivamente. Las eélulas CD4+ proliferan y pro- ducen citocinas que inducen lesién tisular por una reaccién de hipersensi- bilidad local retardada y estimulan las células B y las células T CD8+. Las células T CD8+ que responden a los antigenos del injerto se diferencian en linfacitos T citotéxicos, que destruyen las células del injerto. En la via indi- recta, los antigenos del injerto son expresados por las CPA del huésped y activan las células T CD4+, que dafian el injerto por una reaccién de hiper- sensibilidad local retardada. El ejemplo mostrado es el de un aloinjerto renal. anticuerpos también pueden ser importantes en algunas circuns- tancias; éstas tienden a inducir la lesién de las células endotelia- les y una posterior vasculitis. ° El rechazo hiperagudo (pag. 224) se produce cuando el receptor ha sido sensibilizado previamente a los antigenos del injerto (p. ej., por transfusion de sangre, embarazo previo). El anti- cuerpo preformado circulante se une al HLA endotelial del injerto con una lesién inmediata mediada por el complemento © ELSEVIER ESPANA, S.A. Fotocopiar sin autorizacién es un delito. Enfermedades dela inmunidad @ 143 y por CCDA. Macroscépicamente, el érgano se halla cianstico, moteado y flacido. Microscépicamente, las lesiones se aseme- jan a las de la enfermedad mediada por inmunocomplejos; la inmunoglobulina y el complemento se depositan en las paredes vasculares, con lesién endotelial, microtrombos de fibrina-pla- quetas, infiltrados de neutr6filos y necrosis fibrinoide arterio- lar, seguida de infarto parenquimatoso distal. El rechazo agudo (pag. 224) se produce clasicamente a los pocos dias del trasplante o después del cese del tratamiento inmunosu- presor. Los mecanismos celular y humoral contnibuyen en grados variables. El rechazo celular agudo se caracteriza por un infiltra- do intersticial de células monenucleares (macréfagos, células plasmaticas y células T CD4+ y CD8+). Los CTL lesionan tanto el endotelio como las células endoteliales; las células T CD4+ causan dafio al inducir una reacciGn de hipersensibilidad tardia. El rechazo humoral agudo (vasculitis de rechazo) esté mediado, principalmente, por anticuerpos contra el donante. Se produce clisicamente en los primeros meses después del trasplante, y causa vasculitis necrosante y la trombosis consiguiente. También puede producirse una vasculitis subaguda, con engrosamiento de la intima (por fibroblastos proliferantes y macréfagos); el estre- chamiento vascular resultante puede causar infarto. * El rechazo crénico (pag. 225) se produce en meses a afios, y se caracteriza por disfuncidn organica progresiva. Morfoldgica- mente, las arterias muestran fibrosis densa obliterativa de la intima, lo que causa isquemia del aloinjerto. ° Trasplante de células hemopoyéticas (pag. 226). El trasplante de médula dsca presenta unos problemas especiales. Se utiliza el trasplante de médula dsea para el tratamiento de hemopatias malignas (p. ej., leucemia), anemia aplasica o estados de inmu- nodeficiencia. El receptor recibe niveles letales de irradiacion (© quimioterapia) para erradicar las células malignas, crear un lecho satisfactorio al injerto y minimizar el rechazo del huésped a la médula trasplantada. No obstante, las células NK o las célu- las T resistentes a la radiacién del receptor pueden mediar en un rechazo significativo del trasplante. E] problema singular en el trasplante de médula 6sea es la en- fermedad del injerto contra el huésped (EICH), en el que las cé- lulas donantes inmunocompetentes o precursoras son introduci- das en un huésped inmunocomprometido con HLA no idéntico. En consecuencia, las células del huésped son reconocidas por las células T inmunocompetentes trasplantadas como extrafias, con lo que se produce una lesién mediada por células T CD8+ y CD4+. Las localizaciones mds tipicamente afectadas son cl epi- telio biliar, la piel y la mucosa gastrointestinal. También hay una profunda inmunosupresi6én, y reactivacion de la infeccién por ci- tomegalovirus, sobre todo en el pulm6n. La EICH cronica produ- ce cambios cutdneos similares a los observados en la esclerosis. sistémica (que se comenta més adelante) La EICH y las complicaciones (p. ej., infecciones) con frecuen- cia son letales; para reducir al minimo su gravedad se intenta un. emparejamiento estrecho del HLA y una deplecién selectiva de las 144 @ Enfermedades de la inmunidad células T de la médula dsea donante (y/o inmunosupresién), para reducir la gravedad de la EICH. Lamentablemente, la médula de- plecionada de células T injerta mal, y en los pacientes leucémicos aumenta la tasa de recidiva de leucemia cuando se emplea médu- la deplecionada de células T (las células T donantes ejercen un potente efecto injerto contra leucemia). Enfermedades autoinmumnes (pag. 227) Las enfermedades autoinmunes son el resultado de un fracaso en la autotolerancia, el estado normal de falta de respuesta frente alos antigenos propios. Tolerancia inmunolégica (pag. 228) La tolerancia puede ser central 0 periférica: * Tolerancia central (pag. 228). Muchos autoantigenos se expresan enel timo y son presentados por las CPA timicas en asociacién con moléculas de HLA. Los clones de células T con receptores de células T de alta afinidad para los autoantigenos son supri- midos en el timo durante el desarrollo. También se produce una seleccin negativa similar durante el desarrollo de las células B. Sin embargo, la supresién clonal no es perfecta, y pueden encontrarse numerosas células B normales con inmunoglobuli- na de superficie contra autoantigenos (p. ej., ADN, mielina, coldgeno y tiroglobulina). Tolerancia periférica. Las células T autorreactivas que escapan a la supresiOn timica pueden ser eliminadas 0 inactivadas en la periferia por medio de uno de los siguientes mecanismos: Anergia. Puede producirse la inactivacion funcional irreversi- ble de las células T cuando éstas reconocen autoantigenos en ausencia de seiiales coestimulantes necesarias de las células parenquimatosas normales. Supresion por células T reguladoras. Las células T reguladoras (en gran medida identificadas por la expresién constitutiva de CD4 y de la cadena ct del receptor de IL-2 [CD25]) pue- den inhibir la activacién de linfocitos y las funciones efecto- ras al secretar citocinas tales como IL-10 y el factor de cre- cimiento transformador beta (TGF-B). Eloninacién clonal por activacion de la muerte celular induci- da. Los autoantigenos abundantes en tejidos periféricos pue- den causar una activacién persistente de las células T auto- rreactivas, lo que da lugar a la expresién de FasL en estas células. Se induce, entonces, apoptosis al unirse con otros linfocitos T autorreactivos con expresién de Fas. Secuestro antigénico. Los sitios inmunoprivilegiados como el tes- ticulo, ojo y cerebro pueden secuestrar antigenos tisulares a tra- vés de una barrera hematotisular relativamente impermeable. Mecanismos de las enfermedades autoinmunes (pag. 230) Dado que las células T colaboradoras controlan la inmunidad ce- lular y la humoral, se considera critica la tolerancia de las células T @ ELSEVIER ESPANA, S.A. Fotocopiar sin aulorizacion es un delita. Enfermedades de la inmunidad @ 145, colaboradoras para la prevencién de las enfermedades autoinmu- nes, Miltiples vias permiten que se evite la tolerancia, y todas im- plican alguna combinacién de genes de susceptibilidad y de desen- cadenantes ambientales (especialmente, infecciones). * Papel de los genes de susceptibilidad. Aunque miltiples enfer- medades autoinmunes se asocian firmemente con alelos HLA especificos, la expresién de moléculas HLA particulares no es, por si misma, la causa de la autoinmunidad. También han sido implicados defectos en las vias que deberfan regular normal- mente la tolerancia periférica 0 central; asf, defectos en la via Fas-FasL u otras moléculas implicadas en la ac n de la muerte inducida pueden impedir la apoptosis de células T auto- rreactivas. Un desarrollo defectuoso de células T reguladoras o una expresién defectuosa de autoantigenos por el epitelio timico también son yias por las que puede evitarse la tolerancia. La mayoria de los trastornos de autoinmunidad humana tienen patrones de susceptibilidad complejos y multigénicos, y no son atribuibles a mtutaciones en un gen unico. Papel de las infeeciones. El comienzo de muchas enfermedades autoinmunes se asocia temporalmente con infecciones. Puede producirse porque las infecciones regulan al alza (up-regulate) la expresién de moléculas coestimulantes en las CPA y permiten superar la via de la tolerancia periférica. Las infeeciones también podrian desestructurar la tolerancia por mimetismo molecular, por el cual algunos agentes infecciosos comparten epitopos con autoantigenos; por ello, las respuestas inmunitarias frente a tales epitopos podrian lesionar los tejidos normales. La lesién tisular que se produce en el curso.de la respuesta a la infeccién podria alterar estructuralmente los autoantigenos, o liberar autoantige- nos normales; estas moléculas podrian activar células T no tole- rantes a los antigenos alterados o previamente cripticos. Una vez inducidas, las enfermedades autoimmunes tienden a ser progresivas (aunque con ocasionales recidivas y remisiones). Un importante mecanismo para la persistencia y evolucidn de la auto- inmunidad es el fendmeno de la diseminacién del epitopo. La estructura molecular de ciertos autoant{genos evita normalmente la exposici6n de algunos autoepitopos a células T en desarrollo; por ello, las células T no son tolerables para tales epitopos cripticos. Sin embargo, si estos epitopos se vuelven reconocibles en la vida posnatal como consecuencia de una alteracién molecular de auto- antigenos, las células T reactivas a tales epitopos pueden cau! autoinmunidad persistente. Es fenémeno recibe la denominacién de diseminactén de epitopos, porque la respuesta inmunitaria «se disemina» a determinantes que no eran inicialmente reconocidos. Lupus eritematoso sistémico (pag. 232) EILES es la enfermedad autoinmune sistémica prototipica, ca- racterizada por numerosos autoanticuerpos, especialmente anti- cuerpos antinucleares (ANA). La incidencia se aproxima a | por cada 2.500 individuos en algunas poblaciones generales; el co- ciente mujer:var6n es 9/1. Los ANA se detectan habitualmente por inmunofluorescencia indirecta. Los patrones de inmunofluo- 146 @ Enfermedades de la inmunidad rescencia (p. ej., homogénea, periférica, moteada, nucleolar), aunque inespecificos, pueden sugerir el tipo de autoanticuerpo circulante. Los ANA pueden darse también en otras enferme- dades autoinmunes (y en hasta el 10% de los individuos sanos) (Tabla 6-4), pero los anticuerpos anti-doble hebra del ADN y anti-antigeno de Smith son muy sugestivos de LES. Ademias de los ANA, los pacientes con LES producen muchos otros autoanticuerpos, algunos de ellos dirigidos contra elementos de la sangre (hematies, plaquetas, leucocitos). Ademas, del 40 al 50% de los pacientes con LES tienen anticuerpos frente a proteinas asociadas con fosfolipidos (anticuerpos antifosfolipide), Algunos se unen al antigeno cardiolipina, lo que da lugar aun resultado falso positivo en la prueba de la sffilis (Venereal Disease Research Laboratory, VDRL). Otros, interfieren (prolongan) las pruebas de coagulaci6n in vitro. Estos denominados anticoagulantes lipicos ejercen realmente un efecto procoagulante in vivo, causando trom- bosis vasculares recurrentes, abortos espontiineos e isquemia cere- bral (stndrome de anticuerpo antifosfolipido secundario). Patogenia La concordancia en gemelos monocigétices (> 20%) y el agrupa- miento familiar y de HLA sugieren una predisposicion genética. Ademis, factores exdgenos, como la exposicién a farmacos (véase miis adelante), la irradiacion ultravioleta y los estrégenos, también se hallan implicados. Aunque se desconoce la causa, se cree que en la patogenia se hallan implicados algunos defectos basicos en el mantenimiento de la autotolerancia periférica de las células B. Puede producirse de modo secundario a alguna combinacién de: * Defectos hereditarios en la regulacién de la proliferacién de las células B. ¢ Hiperactividad de las células T colaboradoras; un defecto prima- tio en las células T CD4+ colaboradoras puede hacer que las célu- las B especificas de autoantigeno produzcan autoanticuerpos. La lesién tisular se produce por la formacién de inmunocomple- jos (hipersensibilidad de tipo IID o por lesi6n mediada por anti- cuerpos frente a células hematicas (hipersensibilidad de tipo II). Aunque los ANA no pueden penetrar én las células, estos autoanti- cuerpos circulantes pueden, no obstante, formar inmunocomplejos con contenidos intracelulares liberados de otras células lesionadas. Morfologia Es caracteristica en todos los tejidos una respuesta de hipersen- sibilidad de tipo HI, con vasculitis necrasante aguda y depédsitos Jibrinoides, con afectacién de las pequeftas arterias y arteriolas. En el interior de las paredes vasculares puede haber inmunoglo- bulina, ADN de doble hebra y C3. La piel y el musculo se hallan afectados frecuentemente. Habitualmente, hay un infiltrado peri- vascular de linfocitos. En los casos crénicos, los vasos muestran. un éngrosamiento fibroso y estrechamiento luminal. Rifidn. El rifidn se halla afectado en la practica totalidad de los. casos de LES; el mecanismo principal de la lesidn es el depdsito © ELSEVIER ESPANA, S.A. Fotocopiar sin autorizacién es un delito. TABLA 6-4. Anticuerpos antinucleares en diversas enfermedades autoinmunes Enfermedad, % positivo Miopatias Sindrome g E 3 2 5 z g Esclerasi: LE inducido de Sjigren kK a io 4 o & 3 £ sistémica-difusa por farmacos LES Sistema de anticuerpos. Naturaleza del antigeno 40-60 <5 <5 <5 50-80 <6 <5 <5 70-90 ol <5

    Вам также может понравиться