Investigacin

Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine | investigacin original

Efecto del tratamiento con solucin salina NebulizedHypertonic en los servicios

de urgencias en la tasa de hospitalizacin por bronquiolitis aguda

Un ensayo clnico aleatorizado

Franois Angoulvant, MD, PhD; Xavier Bellttre, MD; KarenMilcent, MD, PhD; Jean-Paul Teglas, PhD; Isabelle Claudet, MD, MSc; Christle Gras Le Guen, MD, PhD; Loc de Pontual, MD,
PhD; PhilippeMinodier, MD, MSc; Franois Dubos, MD, PhD; Jacques Brouard, MD, PhD; Valrie Soussan-Banini, MD; Vanessa Degas-Bussiere, MD; Amlie Gatin, MD; Cyril Schweitzer,
MD, PhD; Ralph Epaud, MD, PhD; Amlie Ryckewaert, MD, MSc; Pierrick Cros, MD; Yves Marot, MD; Philippe Flahaut, MD; Pascal Saunier, MD; Philippe Babe, MD; Graldine Patteau,
MD; Mathilde Delebarre, MD, PhD; Luigi Titomanlio, MD, PhD; Bndicte Vrignaud, MD; Thanh-Van Trieu, MD; Abdelilah Tahir, MD; Delphine Regnard, MD; PascaleMicheau, MD;
Oussama Charara, MD; Simon Henry, MD; Dominique Ploin, MD, PhD; Henri Panjo, MSc; Astrid Vabret, MD, PhD; Jean Bouyer, PhD; Vincent Gajdos, MD, PhD;

Suplementario contenido

IMPORTANCIA La bronquiolitis aguda es la causa principal de hospitalizacin entre los lactantes. Estudios previos, el poder suficiente
editorial
para examinar el ingreso hospitalario, han encontrado un beneficio limitado de tratamiento nebulizado solucin salina hipertnica (SA) en

el departamento de urgencias peditricas (ED).

OBJETIVO Para examinar si el tratamiento del SA nebulizacin disminuira la tasa de ingreso hospitalario entre los

lactantes con un primer episodio de bronquiolitis aguda.

Diseo, lugar y participantes La eficacia de 3% solucin salina hipertnica en vrica aguda bronquiolitis estudio (GUERANDE) fue un

estudio multicntrico, ensayo clnico aleatorizado, doble ciego sobre 2 grupos paralelos realizados durante 2 temporadas bronquiolitis

(octubre throughMarch) de 15 de octubre de 2012 hasta el 15 de abril de 2014; a los 24 servicios de urgencias peditricas francesas.

Entre los 2445 lactantes (6 semanas a 12 meses de edad) evaluados para la inclusin, 777 con un primer episodio de la bronquiolitis

aguda con dificultad respiratoria y no condicin mdica crnica fueron incluidos.

INTERVENCIONES Dos tratamientos de 20 minutos de nebulizacin de 4 ml de SA, 3%, o 4 ml de solucin salina normal (NS),

0,9%, dadas 20 minutos aparte.

MAINOUTCOMES ANDMEASURES tasa de ingreso hospitalario en las 24 horas despus de la inscripcin.

RESULTADOS De los 777 recin nacidos incluidos en el estudio (media de edad, 3 meses; rango intercuartil, 2-5months; 468

[60,2%] masculino), 385 (49,5%) fueron aleatorizados para el grupo SA y 387 (49,8%) para el grupo NS (5 pacientes no recibieron

tratamiento). A las 24 horas, 185 de 385 lactantes (48,1%) en el grupo del SA fueron admitidos en comparacin con 202 de 387

lactantes (52,2%) en el grupo NS. La diferencia de riesgo para hospitalizaciones no fue significativa de acuerdo con la

regressionmodel de efectos mixtos (ajustada diferencia de riesgo, -3,2%; IC del 95%, -8,7% a 2,2%;

P = . 25). Themean (SD) de Dificultad Respiratoria Instrumento de Evaluacin mejora de la puntuacin fue mayor en el
grupo HS (-3,1 [3,2]) que en el grupo NS (-2,4 [3,3]) (diferencia ajustada, -0,7; 95% CI, -1,2 a - 0,2; P = . 006) y lo mismo
Afiliaciones de autor: las afiliaciones del autor se
para la evaluacin respiratoria Cambio Score. eventos adversos leves, tales como empeoramiento de la tos, occurredmore
enumeran al final de este artculo.
frecuencia entre los nios en el grupo HS (35 de 392 [8,9%]) que entre los del grupo NS (15 de 384 [3,9%]) (diferencia de
riesgo, 5,0%; 95% CI, 1,6% -8,4%; P = . 005), sin acontecimientos adversos graves.
Informacin del grupo: Themembers de la eficacia
de 3% solucin salina hipertnica en Viral
bronquiolitis (GUERANDE) Grupo de Estudio Agudo
se enumeran al final del artculo.
Conclusiones y relevancia Nebulizada tratamiento del SA no redujo significativamente la tasa de ingresos hospitalarios entre los

lactantes con un primer episodio de bronquiolitis graves acutemoderate a que fueron admitidos en el servicio de urgencias de
Autor correspondiente: Franois
pediatra en relacin con NS, pero los eventos adversos leves weremore frecuentes en el grupo SA.
Angoulvant, MD, PhD, Urgences
Pdiatriques, el Hospital Necker-Enfants
Malades Universidad, Asistencia
Pblica-Hospitales de Pars, 149 rue de
el juicio de registro clinicaltrials.gov Identificador: NCT01777347
Svres, 75015 Pars, Francia ( francois.angoulvant@aphp.fr
JAMA Pediatr. doi: 10.1001 / jamapediatrics.2017.1333 ).
Publicado lnea el 5 de de junio de, 2017.

(Reimpreso) E1

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T 20 aos. Cada ao, 1 de cada 5 bebs tiene un fection in- respiratoria causada
por el virus sincitial respiratorio (VSR).
heburdenofbronchiolitishas 1 En los Estados
remainedhighfor Unidos, se estima 280000 visitas a
thepast
urgencias (EDS) para la bronquiolitis ocurren anualmente. 2,3 Cada ao, 150.000 bebs son
hospitalizados, con un costo estimado de ms de $ 1.7 mil millones en 2009. 4,5 La
bronquiolitis es la primera causa de hospitalizacin entre los nios menores de 1 ao. 5
Segn lo indicado por la Academia Americana de Pediatra en
2014, el tratamiento es principalmente de apoyo, tales como la administracin de
suplementos de oxgeno y la hidratacin, porque la mayora de frmacos y terapias
curativas, tales como antibiticos, han demostrado ser ineficaces. 6-9 solucin salina
hipertnica nebulizada tratamiento (SA) se ha propuesto para la bronquiolitis para reducir la
duracin de la estancia hospitalaria, con eventos adversos reportados en su mayora leves. 10,11
El debate sobre el mecanismo de accin de nebu- lizado SA para la bronquiolitis contina,
pero se supone que para reducir el edema de las vas respiratorias, disminucin de tapones
de moco, y mejorar la eliminacin del moco. 12 Sin embargo, los ltimos anlisis han puesto
en duda sobre la verdadera eficacia del tratamiento del SA para los nios ingresados para
reducir la duracin de la estancia hospitalaria. 13,14
Por lo tanto, la eficacia del tratamiento del SA en el ED para reducir el n- mero de ingresos
hospitalarios tambin sigue siendo poco clara. 10 Anlisis de 7 ensayos clnicos aleatorios
que comprenden un total de 951 lactantes con un primer episodio de la bronquiolitis
admitido en el ED peditrica sugerido que el tratamiento del SA nebulizada reduce el riesgo
de hospitalizacin en un 20% (riesgo relativo combinado, 0,80; IC del 95%, 0,67-0,96 ; P = . 01) despierto, y (4) al menos 1 severa o signos de retraccin 2moderate accord- ing a la de
en relacin con el tratamiento de solucin salina normal (NS), con pruebas de calidad
moderada. 10 Slo un estudio, 15 que inclua 408 bebs en 2 californiana pediat- ric EDs,
encontraron una reduccin estadsticamente significativa en las tasas de Sion admisiones
(odds ratio ajustado, 0.49; 95% CI, 0,28 a 0,86;
P = . 01) con el uso de albuterol adems SA vs albuterol adems NS. Sin embargo, hay
seguimiento se llev a cabo en este estudio para verificar la evolucin de los pacientes
dados de alta en el servicio de urgencias. 15
Se realiz un ensayo multicntrico grande (Eficacia de 3% solucin salina hipertnica en
vrica aguda La bronquiolitis [gurande]) para evaluar la eficacia de SA nebulizada relativa a
NS en la tasa de ingreso entre los lactantes previamente sanos visitar un ED peditrico para
un primer episodio de moderado a severa bronquiolitis aguda para hacer frente a la
limitacin de los estudios anteriores (falta de seguimiento, la incertidumbre de los
resultados, y un pequeo nmero de pacientes incluidos) y el riesgo de posibles eventos
adversos con el tratamiento nebulizado SA, tales como broncoespasmo y desaturacin. 10,16
mtodos
Diseo del ensayo
amulticenter GUERANDEwas, el juicio cal doble blindrandomizedclini- llevado a cabo en 24
servicios de urgencias peditricas francesa durante 2 temporadas bronquios chiolitis
(octubre a marzo) del 15 de octubre,
2012, a travs de 15 de abril de 2014. Los pacientes fueron asignados al azar en 2 grupos
paralelos para recibir 3% hs o tratamiento de nebulizacin NS 0,9%. El studyprotocol
completo, incluyendo los centros de ensayo, canbe encuentra en suplemento 1 .
TheSaintGermainenLayeEthicsCom- comit aprob el estudio.
E2 JAMA Pediatrics Publicado lnea el 5 de de junio de, 2017 ( Reproducido)
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Efecto de la solucin salina hipertnica nebulizada en la hospitalizacin por bronquiolitis aguda
Puntos clave
Pregunta Cul es el efecto del tratamiento con solucin salina hipertnica nebulizada, 3%,
frente a una solucin salina normal, 0,9%, en la tasa de ingreso entre los lactantes con
bronquiolitis grave a acutemoderate en el servicio de urgencias?
Recomendaciones En este ensayo clnico aleatorizado de 777 nios sanos, la tasa de ingreso
hospitalario en el grupo de solucin salina hipertnica era
48,1% en comparacin con 52,2% en el grupo de solucin salina normal. eventos adversos
leves, como el empeoramiento de la tos, occurredmore frecuencia entre los nios del grupo
de solucin salina hipertnica.
Sentido Nebulizada tratamiento con solucin salina hipertnica no redujo significativamente la
tasa de ingreso hospitalario entre los lactantes con un primer episodio de bronquiolitis aguda
admitido en el servicio de urgencias peditricas.
Participantes
Los bebs 6 semanas a 12 meses oldwhowere visitado al partici-
ingpediatricEDswithafirstepisodeofmoderatetoseverebron- chiolitis eran elegibles para el
estudio. 17 La bronquiolitis fue diag- nosedbyahistoryof viral sibilancias infectionplus tracto
respiratorio superior y / o crepitantes en la auscultacin pecho con torydistress respi-.
Respiratorydistresswas diagnostica si se cumple al menos 2 de las siguientes condiciones:
(1) en general alterado condi- tionand / orreducedalimentaryintake, (2) than50
respiratoryrategreater / min, (3) oxygensaturation menos than95% mientras se est
Dificultad respiratoria Instrumento de evaluacin (RDAI) puntuacin (ver suplemento 1 formoredetailsabout
theRDAI puntuacin). 18
Los bebs no eran elegibles si tenan alguna de las siguientes opciones: maturebirth previa
(definedasbirthbefore37weeksof gestacin); munologic im-, cardaca o enfermedad
pulmonar crnica; hueso mal- formationof thechest; previoususeofnebulizedHS, o
incapacidad para comunicarse con la familia (una barrera de idioma o la falta de
telephoneonthepart de theparent o tutor). fants in- crticos definidos por la necesidad de
ingreso en una unidad de cuidados intensivos peditricos (UCIP) tampoco fueron elegibles.
participantswere potencial identificado y se proyect en la misin Ad por mdicos
entrenados estudio presentes en el servicio de urgencias de pediatra. Los nios fueron
incluidos en el estudio si asistir nel persona- (enfermera de la investigacin y el mdico)
estaban disponibles (40 horas por semana, en su mayora entre 8 am y 8 pm de lunes a
viernes) inthepediatricED.Afterwritten informedconsentwas obtuvieron padre o tutor legal del
froma, la aleatorizacin y childrenunderwent la medicacin del estudio fue asignado ministr
Ad. Las caractersticas basales de los nios estaban obtainedat caso recordedonapatient
admissionandwere forma infor- me. La evaluacin includedaphysician-rado guidedstruc-
entrevista de uno o ambos padres.
intervenciones
Los pacientes received2nebulizationsaccording totheir randomiza- tiongroup: 4mLofHS, 3%
(MucoClear3%; PARIPharmaGmbH), o 4mL de NS, 0,9% (cloruro de sodio, 0,9%; Ceuticals
Unither Pharmaceuticals), con una duracin 20minutos andgiven20minutes aparte. Los
studymedicationwas entregados usando un nebulizador de chorro (PARI LC
SPRINTSPBaby; PARI PharmaGmbH) througha firmlyapplied
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facemaskwithanoxygenflowrateof6L / min.Thepreparations se envasaron en viales de
plstico transparente idnticas marcadas onlywith
therandomizationnumbers.BothHSandNSwereclearandodor- menos andwere por lo tanto
indistinguibles en la jeringa andnebuli- zationchamber.Additional
therapieswereorderedinaccordance withroutinecareat thediscretionof
thetreatingphysician.Ana- sopharyngeal muestra de aspiracin se obtuvo para
usingpolymerasechainreaction pruebas virales. Incaseofhospitalization, el estudio no tena
intencin de proseguir las nebulizaciones.
Evaluacin
mdicos del estudio y la investigacin de enfermera realizaron de puntuacin respiratoria al
inicio del estudio, entre las 2 nebulizaciones, y despus de 20 minutos. Cualquier efecto
adverso se registraron durante todo el periodo de observacin en el ED peditrica. Todos
los pacientes recibieron evaluaciones por un mdico del estudio 20 minutos despus del
final de la segunda nebulizacin. La decisin de admitir o secrecin del infante fromthe
EDwasmade peditrica en la discretionof la attendingphysician. El researchnurse
obtaineddata miento sobre los ingresos hospitalarios y la alimentacin del lactante, la
respiracin y la tos 3, 8, 15, y 28 das despus de la EDvisit mediante el uso de un telfono
procedimiento de seguimiento estandarizado.
Medidas de resultado
El punto final primario del ingreso en el hospital hasta studywas to24hoursafterenrollment
inthestudy, whichwasdetermined travs de revisin de historias clnicas y seguimiento
telefnico. Nos evaluatedhospital to24hours admissionup toavoid mejora transitoria,
whichcoulddelayhospitalizationbya fewhours sin clinicalpertinence. 19 sin
Secondaryoutcomeswereadmis- plazo de 28 das, los cambios en la puntuacin RDAI, 18 duracinresultados
de los sntomas, longitudde la estancia hospitalaria de los nios hospitalizados, y
adverseevents, suchasbronchospasm, desaturacin, tos excesiva, apnea, andcyanosis,
whichwererecordedusingastan- recordabstractionform.Thestudyphysicians dardizedmedical
realizar theclinical scoringwere trainedonsiteat investiga- tor reuniones por uno de los
autores (VG) y primaria local vestigators in-. reliabilitywas interrater no evaluados.
La aleatorizacin
Una secuencia de asignacin al azar usando una relacin 1: 1 y bloques cin
permutaciones con un tamao de bloque de 4, estratificados de acuerdo con ter cen-, fue
generado por ordenador. Randomizationwas realiza electrnicamente usando una
plataforma segura de Internet ( https: //cleanweb.aphp.fr ). El tamao de bloque no se
mencion a los mdicos involucrados reclutamiento de pacientes hospitalizados. Los
pharmacypreparedthestudydrugs investigacin insequentiallynumbered, visualmente
paquetes idnticos para ocultar la secuencia de asignacin. Todos peditricos
departamento de personal, padres y tutores fueron enmascarados a la asignacin del
tratamiento. cdigos de aleatorizacin se mantuvieron seguro hasta la entrada de datos era
completa. Por lo tanto, los que participan en la evaluacin del resultado primario estaban
enmascarados a la asignacin de grupo.
Anlisis estadstico
Se determin el tamao de la muestra usando las tasas de hospitalizacin por bronquiolitis
registrados en hospitales del estudio durante aos.Tenemos anterior estim que un total de
349 nios de cada beneededtodetectadifferencebetweengroups groupwould, usinga2-cola
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de 0,05 y un (1 - ) de 0,80, para una comparacin de 2 proporciones independientes si
haba una disminucin absoluta en el rateof la hospitalizacin 10% .Weplanned a
includeanadditional 15% de los pacientes toensure participantes thatwehadsufficient para
an- sis (debido a los posibles abandonos del estudio o el consentimiento withdraw- ALS).
Por lo tanto, se planific para inscribir a 800 recin nacidos en este ensayo.
El anlisis primario se realiz utilizando un enfoque de intencin de tratar y por lo
tanto incluy a todos los nios aleatorizados. Las caractersticas basales de los pacientes
en los 2 grupos de tratamiento werereportedusingfrequencydistributionsanddescriptivesta-
dsticas, incluidas las medidas de tendencia central y de dis- persin.
-effectsregressionmodels Intheframeworkmixed, thedif- ferencia entre los grupos de
tratamiento se estim utilizando odds ratios y riskdifferenceswith95% modelo de efectos
CIs.Weperformedmixed- anlisis para tener en cuenta la correlacin entre las mediciones
en el mismo centro. 20 Cada modelo fue covariables ad- justedforpotential clnicos relevantes,
suchasage, infectionstatus RSV, durationof symptomsbeforeenrollment, el uso vious pre- de
los corticosteroides sistmicos, alimentacin, frecuencia cardaca, oxi- saturacin gen, y la
puntuacin inicial RDAI. Se utiliz un anlisis por protocolo usando un modelo de regresin
lineal para comparar los efectos adversos entre los grupos HS y NS. Todos los anlisis se a
cabo una ronda usando el software Stata, versin 13.1 (StataCorp). PAG Se calcularon los
valores modelos de regresin usingmultieffect o lineales, y P < . 05 fue considerado
estadsticamente significativo.
Reclutamiento y Caractersticas basales
De los 2445 bebs que cumplieron con los criterios de inscripcin, se inscribieron 778 ( Figura).
Una familywithdrewtheir consentimiento BE- aleatorizacin plano. De los 777 recin nacidos
incluidos en el estudio (media de edad, 3 meses; rango intercuartil, 2-5 meses; 468 [60,2%]
masculinas), 385 (49,5%) se asignaron al azar al grupo de theHS y 387 (49,8%) a la NS
grupo ( Tabla 1). De los 390 recin nacidos asignados al grupo thens, 1 paciente en
groupwas thens admit- ted a la PICU antes de la administracin del frmaco de estudio; 5
recibi- do SA en lugar del tratamiento asignado. En estos 5 pacientes, debido a un error
humano, las pacientes no recibieron el tratamiento contenida en el paquete correspondiente
a su randomizationnumbersbut recibido el tratamiento de apacket correspondiente a otro
nmero de la aleatorizacin. Cinco fants in- no estaban disponibles para el seguimiento
despus del alta del servicio de urgencias peditrico antes del da 3 (2 en el grupo de SA y
3 en el grupo NS). Caractersticas clnicas y sociodemogrficos fueron similares en ambos
grupos (Tabla 1). La prevalencia de RSV tionwas infecciones altas inbothgroups (84% en el
grupo theHS and88% en theNSgroup). Los pacientes inbothgroupshad
mentwithbronchodilators tratamientos receivedprior (78 [20,3%] en theHS groupand71 [18.
Admisiones de hospital
No se encontraron diferencias significativas entre los grupos de estudio con respecto
tohospitalization. Por 24 horas, 185 de los 385 fants in- (48,1%) en el grupo del SA fueron
admitidos en comparacin con
(Reimpreso) JAMA Pediatrics Publicado lnea el 5 de de junio de, 2017 E3
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Figura. Elegibilidad, aleatorizacin y seguimiento de los Tabla 1. Caractersticas basales de los pacientes un
participantes en el estudio
Solucin salina Normal grupo de

hipertnica grupo (n solucin salina (n =

Caracterstica = 387) 390)

2445 Los bebs fueron evaluados para la elegibilidad
La edad, la mediana (IQR), mo 3 (2-5) 3 (2-5)

Sexo masculino 229 (59.2) 239 (61.3)

1668 excluidos
880 No cumpli con inclusin puntuacin RDAI, media (DE) 8,0 (3,2) 7,7 (3,4)
criterios
La frecuencia respiratoria, media (SD), / min 56,1 (10,6) 57,0 (11,0)
133 Declinado participar
La frecuencia cardaca, media (SD), / min 154,4 (17,3) 155,1 (17,7)
654 Los investigadores fueron
indisponible La saturacin de oxgeno, media (SD),% 97,0 (2,7) 97,2 (2,5)
1 Pero no inscrito
Temperatura, media (SD), C 37,3 (0,6) 37,4 (0,6)
aleatorizado
alimentacin reducida 323 (83.5) 329 (84.4)

Duracin de los sntomas antes de la inscripcin, la mediana 3 (2-4) 3 (2-5)

777 aleatorizado (IQR), d

La atopia

Historia personal 42 (10.9) 47 (12.2)

387 Aleatorizados para recibir 390 Aleatorizados para recibir
solucin salina hipertnica solucin salina normal
Historia familiar 215 (56.3) 208 (53.9)

387 hipertnica recibida 384 solucin salina normal recibida Los fumadores en el hogar 94 (24.5) 102 (26.6)
solucin salina como aleatorios como aleatorio
guardera 111 (29.1) 87 (22.6)
6 No recibi solucin salina normal
5 solucin salina hipertnica recibida N de hermanos
1 Admitido a la UCIP antes
0 113 (29.5) 105 (27.1)
la nebulizacin
1 174 (45.4) 175 (45.2)

2 60 (15.7) 74 (19.1)
385 datos de hospitalizacin por 387 datos de hospitalizacin por
24 horas disponibles 24 horas disponibles 3 36 (9.4) 33 (8.5)

El tratamiento previo para la enfermedad actual

345 Los datos de seguimiento disponibles 349 Los datos de seguimiento disponibles broncodilatadores 78 (20.3) 71 (18.4)

Los corticosteroides sistmicos 75 (19.5) 43 (11.1)

estaban disponibles para 772 infantes para el resultado primario de ingreso en el hospital por 24 horas despus de
antibiticos 53 (13.8) 43 (11.1)

la inscripcin de datos. UCIP indica que la unidad de cuidados intensivos peditricos. estado de RSV

Positivo 327 (84.5) 344 (88.2)

Negativo 48 (12.4) 37 (9.5)

No hay pruebas virales 12 (3.1) 9 (2,3)

202 de los 387 nios (52,2%) del grupo thens. Las tarifas de diferencia inhospitalization
Abreviaturas: IQR, rango intercuartil; RDAI, Instrumento de Evaluacin de insuficiencia respiratoria; RSV,
entre theHSandNSgroupswasnot significativa de acuerdo con el modelo de regresin de
virus sincitial respiratorio.
efectos mixtos usando el centro como el efecto aleatorio (diferencia de riesgo, -3,2%; IC del un Los datos se presentan como nmero (porcentaje) de pacientes a menos que se indique lo contrario.

95%, -8,7% a 2,2%; P = . 25) ( Tabla 2 y Tabla 3).

95% CI, -1,2 a -0,2; P = . 006), y lo mismo para la respi- toria Evaluacin del Cambio

Los resultados secundarios Puntuacin (RACS) (Tabla 2).

Los anlisis de subgrupos comparar las tasas de ingreso entre los in- fants menores de 3

meses no revel diferen- cia significativa entre los grupos HS y NS. con tasas de
hospitalizacin de
54,8% (121 de 221 lactantes) en theHSgroupand57.4% (132of 230 neonatos) en el grupo
thens ( P = . 58). Themean (SD) longitudde permanecer forall admittedinfantswas3.7 (2.7)
das, tweengroups withnodifferencebe-: 3,8 (2,5) das para theHSgroupand3.7 (3.0) das
para theNSgroup (adjusteddifference, -0,1; 95% CI, -0,6 to0.4;
Eventos adversos
Aunque no se informaron eventos adversos graves, efectos adversos leves fueron ms
frecuentes en el grupo de SA. Los eventos adversos se produjeron 57 veces entre los 50
recin nacidos: en 35 de 392 Dren chil- (8,9%) en theHSgroupvs 15of 384 (3,9%) en
theNSgroup (riskdifference, 5,0%; IC del 95%, 1,6% -8,4%; P = . 005) ( Tabla 4).

P = . 71) .Byday28,209of the378infants (55,3%) intheHSgroup and226of the383 infantes
(59,0%) intheNSgrouphadbeenad- mittedto thehospital.Amonghospitalized lactantes,
28weread- mittedtoaPICU (15fromtheHSgroupand13fromtheNSgroup). las tasas de
admisin variaban entre los 24 centros de 31,6% a
Un evento adverso ocurri beb Inan asignados al azar a thens groupwhowas admitido en
el PICUbefore administrationof la studymedication (Tabla 4). Coughwithout rboles
respiratorydis- fue el evento adverso ms frecuente observado y curred30times ocu-
among26children veces intheHSgroupand4 entre 3 nios en el grupo NS.

83,3% (media [SD], 53,0% [15,0%]). terapias adicionales recibi- do por los nios durante su

estancia en la ED peditrica se describen en la table en suplemento 2 .

Discusin

Medidas clnicas Ourmulticenter, doble ciego randomizedclinical de 777 infantes withmoderate a la

El RDAI puntuacin mejor en ambos grupos (Tabla 2), con un cambio mayor media (SD) bronquiolitis aguda severa en el diatric pe- ED no encontr diferencias significativas en las
en el grupo SA de -3,1 (3,2) paredwith-2,4 com- (3.3) en theNSgroup (adjusteddifference, tasas de admisiones hospitalarias Sion despus de 24 horas si los lactantes recibieron
-0,7; nebu-

E4 JAMA Pediatrics Publicado lnea el 5 de de junio de, 2017 ( Reproducido) jamapediatrics.com

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 Efecto de la solucin salina hipertnica nebulizada en la hospitalizacin por bronquiolitis aguda investigacin original Investigacin

Tabla 2. ingreso hospitalario tarifas por hora 24 y el Da 28 un

Solucin salina hipertnica grupo (n = Normal grupo de solucin salina (n La diferencia de riesgo,% segundo

caractersticas 385) = 387) (CI 95%) PAG Valor

Admisin por hora 24 185 (48.1) 202 (52.2) - 3,2 (-8,7 a 2.2) . 25

admisin directa 169 (43.9) 188 (48.6) - 3,8 (-9,2 a 1,6) . 17

la admisin secundaria 16/216 (7,4) 14/199 (7,0) 0,1 (-3,1 al 5.1) . 63

La entrada para el da 28 do 209/378 (55.3) 226/383 (59.0) - 2,7 (-8,7 a 3.3) . 37

tasa de ingreso por grupo de edad

<3 mo 121/221 (54.8) 132/230 (57.4) - 1,8 (-8,1 a 4,5) . 58

3 mo 64/164 (39,0) 70/157 (44,6) - 4,6 (-13,4 a 4,2) . 31

la admisin UCIP 15/209 (7,2) 13/226 (5,8) 1,6 (-2,7 a 5.9) . 47

Duracin de la estancia, la media (SD), d re 3,8 (2,5) 3,7 (3,0) - 0.1 e ( -0,6 a 0,4) . 71

RDAI puntuacin despus de la nebulizacin, media (DE) F 4,9 (3,2) 5,3 (3,4) - 0.5 e ( -0,9 a -0,1) . 02

Cambio en RDAI antes y despus de la nebulizacin, la media (SD) gramo - 3.1 (3.2) - 2.4 (3.3) - 0.7 e ( -1,2 a -0,2) . 006

RACS, media (SD) marido - 4,4 (4,9) - 3,4 (4,8) - 0.1 e ( -1,7 a -0,3) . 006

Abreviaturas: UCIP, la unidad de cuidados intensivos peditricos; RACS, Respiratorio Evaluacin del cambio Score; y los pacientes con una hospitalizacin conocido antes de ser disponible para su seguimiento.

RDAI, Instrumento de Evaluacin de insuficiencia respiratoria.

un Los datos se presentan como nmero / nmero total (porcentaje) de pacientes a menos que se indique lo re n = 185 en el grupo de solucin salina hipertnica; n = 202 en el grupo de solucin salina normal.

contrario. mi las diferencias de riesgo ajustado por edad, estado de infeccin por el virus sincitial respiratorio, duracin de los sntomas

segundo Diferencias con IC del 95% se calcularon utilizando modelos de regresin lineal de efectos mixtos que antes de la inscripcin, el uso previo de corticoides sistmicos, la alimentacin, la frecuencia cardaca, saturacin de
representan la randomeffect para el centro. Cada modelo se ajust para los posibles covariables clnicos
oxgeno, y la puntuacin inicial RDAI.
relevantes, tales como la edad, el estado de infeccin por el virus sincitial respiratorio, la duracin de los Fn = 379 en el grupo de solucin salina hipertnica; n = 378 en el grupo de solucin salina normal.
sntomas antes de la inscripcin, el uso previo de corticoides sistmicos, la alimentacin, la frecuencia cardaca,
gramo n = 379 en el grupo de solucin salina hipertnica; n = 375 en el grupo de solucin salina normal.
saturacin de oxgeno, y la puntuacin inicial RDAI. P < . 001 de la prueba de razn de verosimilitud comparando
marido n = 377 en el grupo de solucin salina hipertnica; n = 374 en el grupo de solucin salina normal. El RACS se calcul
el lineal regressionmodel de efectos mixtos con un regressionmodel lineal ordinaria en todos los casos, que es
mediante la adicin de cambios en la puntuacin RDAI antes y despus del tratamiento adems de un punto por cada 10% de
altamente significativo, es decir, de regresin ordinario era de ser rechazada.
cambio en la frecuencia respiratoria por encima de 5% (por ejemplo, -1 para un descenso del 6% -15% y -2 para una disminucin

de 16 % -25%; los valores negativos significan mejora). 18

do Denominadores se calculan sumando los pacientes con un seguimiento completo

lizedHS o NS (diferencia de riesgo, -3,2%; IC del 95%, -8,7% a 2,2%; En nuestro estudio, la duracin media de la estancia de los nios ingresados fue de

P = . 25). Asimismo, no se encontr ninguna diferencia entre los andNSgroups HS para
PICUadmission, admissionbyday28, o ad-bebs missionamong than3months ms jvenes.
Toour knowl- borde, este ensayo clnico aleatorizado es el ms grande de evaluar la
eficacia del tratamiento en nebulizedHS peditrica ED tientmanagement ambulatorios de la
bronquiolitis. Nuestros resultados contrastan los froma recentmeta-anlisis 10 que
included7studies 15,17,19,21-24
3,7 das, que es similar a los 3,6 das descritos en una revisin ciento re-, 13 anddidnotdifferbetweentheHSandNSgroups.
Del mismo modo, la hospitalizacin entre 24 horas y 28 das vale sobre a slo 24 nios en
cada grupo, lo que indica que in- cluded infantswith acutebronchiolitis tpico. The24partici-
centros pantes se extendieron por todo el pas, lo que permite una cohorte de pacientes
representativa a nivel nacional. El talizacin general hospi- ratewas 50%, whichappears
enel bebs representativeof con bronquiolitis aguda en urgencias peditricas porque los

infantes withmilder formas sin dificultad respiratoria no eran elegibles. Estudios previos 21,23,24

y 951 infantes en pacientes ambulatorios que encontraron una moderada benefitwith realizado en EDs peditricos fueron heterogneos; algunos estudios 15,19 los lactantes

onadmissionrates tratamiento theHS (riesgo relativo, incluidos con amilder bronquiolitis formade, mientras que otros estudios, como el

0,80; IC del 95%, 0,67 a 0,96; P = . 01). studybyFlorinet al 22 Andour estudiar, incluida infantswith moderada a severa bronquiolitis.

Nuestro estudio de 2 nebulizaciones de solucin salina era suficientemente pow- Ered para Las tasas de hospitalizacin en estos 3 estudios 15,19,22 vari de 36% a 68%, mientras que las

permitir la deteccin de una disminucin del 10% en la tasa de la hospitalizacin. Debido a que el tasas de hospitaliza- cin variaron entre los centros de 31,6% a 83,3% Lneas

lmite inferior del intervalo de confianza del 95% para el ajustarse las diferencias de riesgo en el inourstudy.Thestudywasmanagedaccordingtonationalguide-, inbothgroups

modelo de regresin de efectos mixtos fue -8,7%, nuestro estudio descarta la posibilidad de que andthebaselinecharacteristicsweresimilar. A pesar de nuestros esfuerzos para limitar el

SA trata- miento puede reducir las hospitalizaciones por al menos 10 puntos porcentuales. efecto de la variabilidad prctica, nuestra resultsseemedtoreveal que thepropensitytoadmit

infantswith bronquiolitis variesmarkedly independientemente de objectivemeasures de la

enfermedad. Este resultado es evidente en la Tabla 3 en la gran estimacin acoplado

Slo se encontraron efectos adversos leves y sin acontecimientos adversos graves, varianza de la randomeffect para el centro. La varianza es

de acuerdo con un meta-anlisis 10 de 24 ensayos vious pre de un total de 1557 recin

nacidos que recibieron nebulizado tratamiento del SA. Sin embargo, los recin nacidos en el

grupo SA experimentaron ad- verseeventssignificantlymoreoftenthanthose intheNSgroup

(8,9% frente a 3,9%; diferencia de riesgo, 5,0%; IC del 95%, 1,6% -8,4%;

P = . 005). Debido a la baja en beneficio de SA nebulizacin y el mayor riesgo de eventos

adversos, nuestros resultados sostienen firmemente en contra del uso del tratamiento del SA para 0,23 (95% CI, ,08-0,70), whichmeans theSDof therandomef- fect es 0,48. Para poner

los bebs con un primer epi- Sode de la bronquiolitis en los servicios de urgencias peditricas. thismagnitude en contexto, el registro de los es- timatedoddsfor theageof 1 to3months es

log (1,85) = 0.62.Thus,

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 Investigacin investigacin original Efecto de la solucin salina hipertnica nebulizada en la hospitalizacin por bronquiolitis aguda

misiones en el grupo SA comparedwith el grupo NS pero no hubo diferencias grupos NS

Tabla 3. Mezclar-Efectos Logstica RegressionModel de admisin de hospitalizacin,
teniendo en cuenta la RandomEffect para el Centro un inthedecreaseofRDAI scoreandRACSbetweenthe SA y.

Variable OR ajustada b ( 95% CI) PAG Valor

tratamiento de la solucin salina hipertnica 0,87 (0,63 a 1,20) . 38

limitaciones
mo Edad 1-3 1,85 (1,31-2,60) <.001
El estudio tiene algunas limitaciones. Los bebs con la forma ms grave de la bronquitis
Duracin de los sntomas antes 0,98 (0,93 a 1,04) . 59
aguda que requiere formas directas de admisin y patientswithmilder UCIP de
de la inscripcin

corticosteroides 1,15 (0,75 a 1,77) . 52 bronchiolitiswere aguda no es elegible. No podemos excluir que nebulizedHS podra tener
sistmicos anteriores cacia efi- en estas poblaciones. Del mismo modo, nuestros resultados no pueden ser ex
alimentacin reducida 2,35 (1,48 a 3,75) <.001
trapolated a recin nacidos prematuros. El uso de los umbrales para respi- ratorio
La frecuencia cardaca> 160 / min 2,12 (1,50 a 2,99) <.001 rateandoxygensaturation todefine respiratorydistress asaninclusioncriterionisa
La saturacin de oxgeno <95% 9,29 (4,90-17,60) <.001 limitationbecausethesefactorsvary a travs de condiciones. 25 tratamiento con solucin salina
RDAI puntuacin inicial> 8 1,81 (1,28 a 2,57) <.001 normal es un control inter ventionandnotaplaceboandthusmayhavehadaneffect, como en la
infeccin por VRS 2,17 (1,25 a 3,78) . 005 puntuacin RDAI. Sin embargo, el uso de NS permiti que el juicio tobedouble ciego. 12 Attendingpersonnel,

researchnurses y available24hoursperday7daysperweek physicianswerenot, lo que podra

Abreviaturas: OR, odds ratio; RDAI, Instrumento de Evaluacin de insuficiencia respiratoria;
RSV, virus sincitial respiratorio.
un Centro se incluy como randomeffect (varianza, 0,23; IC del 95%, 0,08-0,70).
P < . 001 para la prueba de razn de verosimilitud comparando modelo de efectos themixed con una regresin
logstica ordinario, que es altamente significativo, es decir, de regresin logstica ordinario era de ser rechazada.
haber limitado la representatividad de nuestra pobla- cin. Se realiz 2 nebulizaciones en el
servicio de urgencias peditrico y no podemos excluir que un rgimen diferente podra tener
un efecto diferente. estudio Socioeconomicstatushasnotbeenrecordedinour andhasnot sido
inourmodels incluidos, aunque itmayhave un efecto importante en la decisin de admitir a

segundo Un total de 750 observaciones se incluyeron en el modelo de efectos themixed. un paciente.

Tabla 4. por protocolo Eventos Adversos

No. (%) de eventos o bebs salina

hipertnica Eventos Adversos Eventos Weuseda 3% concentrationofHS, que es themost comnmente estudiada, pero la
Los bebs que adversos Los bebs que
concentracin del SA fue mayor en algunos estudios, 10,19 hasta el 7%. Utilizamos SA y NS
se trate (n = normales de se trate (n =
Acontecimiento adverso 392) solucin salina 384) solamente, mientras que un meta-anlisis 10 encontrado thatmost studiesuseda anterior

El empeoramiento de la tos 2 2 (0,5) 5 5 (1,3) medicacin del estudio que combin con una solucin salina bronchodi- lador,
con dificultad respiratoria
suchasepinephrine, salbutamol, terbutalina o. La teora detrs del uso adicional de un

El empeoramiento de la tos 30 26 (6.6) 4 3 (0,8)

broncodilatador con SA fue preventbronchospasmrather thanto improveefficacy. diecisis No
sin dificultad respiratoria hubo evidencia de beneficio para cualquiera de estas soluciones mixtas vs solucin SA solo
para la eficacia o la seguridad. 10,16
broncoespasmo 0 0 3 3 (0,8)

Desmayo 0 0 1 1 (0,3)

desaturacin 1 1 (0,3) 2 2 (0,5)

Taquicardia 1 1 (0,3) 1 1 (0,3) En cuanto a la mayora de los estudios anteriores, se incluyeron slo los nios con un

Erupcin 2 2 (0,5) 0 0 primer episodio de bronquiolitis; lactantes con sibilancias recurrentes no fueron incluidos. 10 El

vmitos 4 3 (0,8) 0 0 alto porcentaje de RSV (86%) es otro factor que indica que reclutamos fants in- con
Total 40 35 (8.9) un diecisis 15 (3.9) un bronquiolitis aguda tpica.

un La diferencia de riesgo entre los dos grupos fue de 5,0% (IC del 95%, 1,6% -8,4%;

P = . 005) calculado usando un regressionmodel lineal.

la DE de los efectos aleatorios centro es casi tan grande como la Aso- ciacin entre la edad
conclusiones
joven y admisin. Aunque las mejoras a corto plazo en la puntuacin RDAI y RACSweregreater

Aunque nuestro estudio no logr encontrar ningn theHSandNSgroups cia intheHSgroup, admissionrateswere en general no mejor. Nuestro estudio no pudo

hospitalaria admissionratebetween diferencias significativas, encontramos una mayor demostrar la superioridad del tratamiento del SA nebulizada en comparacin con el

mejora en la puntuacin RDAI y RACS en el grupo de SA. Este hallazgo sugiere que el tratamiento NS en re ducing la tasa de hospitalizacin de los lactantes con olitis bronchi-

tratamiento del SA puede ayudar a aliviar los sntomas en el corto plazo, a pesar de que no aguda en el servicio de urgencias de pediatra. Aunque no se produjeron eventos adversos

impide la hospitalizacin. Como se inform anteriormente, admissionseems un graves, efectos adversos leves fueron ms frecuentes experiment por los nios en el

associationbetweenRDAI scoreandhospital que existen, pero de una magnitud moderada. 25 De grupo theHS. El uso del tratamiento del SA para los nios con un primer episodio de

hecho, el estudio de Wuet al 15 resultados inversos encontrados, withadecrease bronquiolitis aguda en el pedi- Atric ED no puede ser recomendado.

Ad-hospitalaria

INFORMACIN DEL ARTCULO PublishedOnline: 5 de junio de 2017. doi: 10.1001 / Hospital, Asistencia Pblica-Hospitales de Pars, Pars, Francia
jamapediatrics.2017.1333 (Angoulvant, Patteau); pidmiologie Clinique et conomique
Aceptado para su publicacin: 12 de abril de, 2017.
EVALuation appliques aux Poblaciones Vulnerables, INSERM,
Afiliaciones de autor: d'accueil des urgences pdiatriques,
UnitMixte de
Necker-Enfants Universidad Servicio Malades

E6 JAMA Pediatrics Publicado lnea el 5 de de junio de, 2017 ( Reproducido) jamapediatrics.com

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 Efecto de la solucin salina hipertnica nebulizada en la hospitalizacin por bronquiolitis aguda
Recherche 1123, Pars, Francia (Angoulvant); Servicio de Acogida des
urgences pdiatriques, Robert Debr Hospital Universitario, Asistencia
Pblica-Hospitales de Pars, Pars, Francia (Bellttre, Titomanlio);
Servicio de Pdiatrie, Hospital de la Universidad de Antoine Bclre,
Asistencia Pblica-Hospitales de Pars, Clamart, Francia (Milcent,
Gajdos); Centro de Investigacin en Epidemiologa y Salud Pblica,
INSERMU1018, Villejuif, Francia (Milcent, Teglas, Panjo, Bouyer,
Gajdos); Servicio de Acogida des urgences pdiatriques, Hospital de la
Universidad de Toulouse, Toulouse, Francia (Claudet, Micheau);
Servicio de Acogida des urgences pdiatriques, Hospital de la
Universidad de Nantes, Nantes, Francia (Le Guen, Vrignaud); Servicio
de Pdiatrie, Hospital de la Universidad Jean Verdier, Asistencia
Pblica-Hospitales de Pars, Bondy, Francia (de Pontual, Trieu);
Servicio d' accueil des urgences pdiatriques, Hospital de la
Universidad de Marsella Nord, Asistencia Pblica-Hospitales
deMarseille, Marsella, Francia (Minodier); Servicio de Acogida des
urgences pdiatriques, Hospital Universitario de Lille, Lille, Francia
(Dubos, Delebarre); Servicio de Pdiatrie, Hospital de la Universidad
de Caen, Caen, Francia (Brouard, Vabret); Servicio de Pdiatrie,
Hospital de la Universidad de Ambroise Par, Asistencia Publique-
Hospitales de Pars, Boulogne-Billancourt, Francia (Soussan-Banini);
Servicio de Pdiatrie, Hospital SudFrancilien, Corbeil-Essonnes,
Francia (Degas-Bussiere); demdecine servicio infantil, Hospital de la
Universidad de Nancy, Vandoeuvre-les-Nancy, Francia (Gatin,
Schweitzer); Servicio de Acogida des urgences pdiatriques, Hospital
Intercomunal de Crteil, Crteil, Francia (Epaud); accueil pdiatriques,
Hospital Service d'des urgences Rennes Universidad, Rennes, Francia
(Ryckewaert); Servicio de Pdiatrie, Hospital Universitario de Brest,
Brest, Francia (Cros); Servicio de Acogida des urgences pdiatriques,
Hospital Universitario de Tours, Tours, Francia (Marot); Servicio de
Acogida des urgences pdiatriques, Hospital de la Universidad de
Rouen, Rouen, Francia (Flahaut); Servicio de Pdiatrie, Hospital de
Fontainebleau, Fontainebleau, Francia (Saunier); Servicio de Acogida
des urgences pdiatriques, Hospital Universitario Lenval, Niza, Francia
(beb); Servicio de Acogida des urgences pdiatriques, Hospital de la
Universidad de Limoges, Limoges, Francia (Tahir); Servicio de Acogida
des urgences pdiatriques, Hospital Universitario de Bictre, Asistencia
Pblica-Hospitales de Pars, Kremlin-Bictre, Francia (Regnard);
Servicio de Pdiatrie, Hospital AndrMignot, Le Chesnay, Francia
(Charara); Servicio de Pdiatrie, Hospital Laennec, Quimper, Francia
(Henry); Servicio de Acogida des urgences pdiatriques, Hospital
Universitario Materno Infantil, Bron, Francia (Ploin); pidmiologie,
Farmacologa, Investigacin Clnica, Informacin mdicale,
Mre-Enfant (EPICIME), Clnica Centro de Investigacin, Centro de
Investigacin INSERMClinical 1407, Bron, Francia (Ploin).
Contribuciones de autor: Dres Angoulvant y Gajdos tenan pleno
acceso a todos los datos en el estudio y asumir la responsabilidad de
la integridad de los datos y la exactitud del anlisis de datos.
Estudiar el concepto y diseo: Angoulvant, Brouard, Epaud,
Babe, Micheau, Bouyer, Gajdos.
Adquisicin, anlisis e interpretacin de los datos:
Angoulvant, Bellttre, Milcent, Teglas, Claudet, Gras-Le Guen,
de Pontual, Minodier, Dubos, Brouard, Soussan-Banini,
Degas-Bussiere, Gatin, Schweitzer, Epaud, Ryckewaert, Cros,
Marot, Flahaut, Saunier, Patteau, Delebarre, Titomanlio,
Vrignaud, Trieu, Tahir, Regnard, Charara, Henry, Ploin, Panjo,
Vabret, Gajdos.
Redaccin del manuscrito: Angoulvant, Teglas,
jamapediatrics.com
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Minodier, Soussan-Banini, Degas-Bussiere, Epaud, Regnard,
Micheau, Gajdos.
Revisin crtica del manuscrito de contenido intelectual importante: Angoulvant,
Uters, MD, Rmi Laporte, MD, SophieMiramont, MD; Nancy Hospital
Bellttre, Milcent, Claudet, Gras-Le Guen, de Pontual, Dubos,
Brouard, Gatin, Schweitzer, Ryckewaert, Cros, Marot, Flahaut,
Saunier, Babe, Patteau, Delebarre, Titomanlio, Vrignaud, Trieu, Tahir,
Charara, Henry, Ploin, Panjo, Vabret, Bouyer, Gajdos.
Anlisis estadstico: Angoulvant, Teglas, Panjo, Bouyer,
Gajdos.
financiacin obtenida: Brouard, Soussan-Banini, Gajdos.
Administrativa, tcnica o material de apoyo:
Angoulvant, Milcent, Minodier, Brouard, Schweitzer, Epaud,
Cros, Marot, Flahaut, Tahir, Charara, Henry, Ploin, Gajdos.
la supervisin del estudio: Angoulvant, Claudet, de Pontual, Brouard,
Schweitzer, Titomanlio, Trieu, Tahir, Gajdos.
Conflicto de intereses Divulgacin: se ha reportado ninguno.
Financiacin / Soporte: Este estudio fue apoyado por la beca
P110143 / IDRCB2012-A00228-35 del Programa Hospital
Francs de Investigacin Clnica / FrenchMinistry de Salud.
Papel del Financiador / Patrocinador: La fuente de financiacin
no tena papel en el diseo y la realizacin del estudio; recogida,
gestin, anlisis e interpretacin de los datos; preparacin, revisin
o aprobacin de themanuscript; y la decisin de presentar
themanuscript para su publicacin.
Informacin del grupo: Adems de los autores, los siguientes
investigadores participaron en el estudio gurande: el Hospital
Antoine Bclre Universidad, Asistencia Pblica-Hospitales de Pars
(APHP): AlixMollet, MD, Francis Perreaux, MD, Graldine Poirot,
MD, Isabelle Kahn, MD, Jrmie Bled, MD, Laure Clech, MD,
Marie-Nolle Dufourg,
MD, Mlanie Cochez, MD, Muriel Beliah, MD, Pascale Trioche,
MD, Souha Siouti, MD; Ambroise Par Hospital Universitario,
APHP: Andreea Valean,
MD, Marie Archambeaud, MD, Marlene Jouneaux Michelon, MD;
Hospital de la Universidad Jean Verdier, APHP: AnneMarie Teychene,
MD, Perrine Ang, MD; Hospital de la Universidad de Caen: Alina
Arion, MD, Catherine Cuny, MD, Emilie Lammens, MD, Nathalie Bach,
MD, Ouidad Hasnaoui, MD, Philippe Eckart,
MD, Sophie Luksenberg, MD; Hospital de Creteil Intercomunal:
Azadeh Djavidi, MD, Lucie Tostivint, MD, Safia Keloua, MD, Sandra
Biscardi,
MD, Ximena Sanchez, MD; Sud-Francilien Hospital: Alexis Mosca,
MD; Hospital de Fontainebleau: Florence Soubie, MD; El Hospital
Necker-Enfants Malades Universidad, APHP: Agathe Aprahamian,
MD, Alexis Mandelcwajg, MD, Anne Duhamel, MD, Anne-Laure Tarbe
de Saint Hardouin, MD, Carole Desmoulins,
MD, Grard Cheron, MD, Emilie Chevalier, MD, Isabelle Halphen,
MD, Marie-Anne Cosson, MD, Marie-Sophie Zentar, MD, Nathalie
Bocquet, MD, Sabine Faesch, MD, Sandra Timsit, MD, Sandrine Le
Guillou, MD, Sophie Belmin-Larrar, MD, Valrie Nouyrigat, MD;
Hospital de la Universidad Robert Debr, APHP: Assia Smail, MD,
Camille Aupiais, MD, Emilie Lejay, MD, Giuliano Galli-Gibertini, MD,
Jean-Yves Siriez, MD, LaurenceMorin, MD, Sbastien Julliand, MD;
Hospital de la Universidad de Lille: Laurent Happiette,
MD, Marion Lagree, MD, Stphane Bontemps, MD, Valrie Hue, MD;
Limoges Madre-Hospital de Nios de la Universidad: Caroline Oudot,
MD, Christine Laguille, MD, VroniqueMessager, MD; Lyon Madre del
Hospital Infantil Universitario, Hospices Civils de Lyon: Alice
Cartallas, MD, Alina Puget, MD, Houria Anteur, MD, Laure Hees, MD,
Noel Cabet,
(Reimpreso) JAMA Pediatrics Publicado lnea el 5 de de junio de, 2017
investigacin original Investigacin
MD, Vanessa Rousseau, MD; Marsella Hospital Universitario Nord,
Asistencia Pblica-Hospitales deMarseille: Anna Debroise, MD, Marion
Universitario de nios: Nomie Berlengi, MD, Anne Borsa-Dorion, MD;
Hospital de la Universidad de Nantes: Emilie Garrot, MD, Fanny
Henaff, MD, Jeanne Pimmel, MD, Karine Levieux, MD; Hospital Lenval
de Niza Universidad: Carole Bailly-Piccini, MD, Hubert Desnoyers de
BIEVILLE, MD; Hospital de la Universidad de Rouen:
ChristopheMarguet, MD, PhD, Jrme Talbot, MD; AndrMignot Le
Chesnay Hospital: NadineMerville, MD, Nathalie Bellier Caussin, MD;
Hospital de la Universidad de Bictre, APHP: Irina Craiu, MD; Hospital
Universitario de Tours: Mathieu Ven, MD, NathalieMagontier, MD,
Sylvie Cloarec, MD; Hospital Universitario de Brest: Jean-Philippe
Bleunven, MD, Lydie Abalea, MD; Hospital de la Universidad de
Rennes: Marie Desgranges-Federico, MD, Marion Pierre, MD, Romain
Longuet, MD, Vronique Chasle, MD, Zofia Metreau, MD; Laennec
Hospital Universitario Quimper: Claire Lapostolle, MD.
Contribuciones adicionales: Agradecemos a Florencia Bayard-Lenoir y
AkimSouag de la Oficina de ResearchManagement, APHP, Pars,
Francia; Laure Coutard, Salah-Eddine Karouri, Smail Bouarour, y Hlne
Agostini, MD, de la Clnica de Investigacin Unidad de Paris-Sud
(Hospital Bictre, APHP, Le Kremlin-Bictre, Francia); y Jean-Roch
Fabreguettes, Farmacia, PhD, del Equipo General y Agencia de
Productos de Salud (APHP, Pars, Francia). Las mascarillas y
nebulizadores de chorro fueron amablemente proporcionados por PARI
Pharma GmbH. Agradecemos a todos los mdicos locales, el personal de
enfermera, todos los pacientes y sus padres que participaron en este
estudio. Ninguno de los enumerados recibido ninguna compensacin
econmica por sus contribuciones.
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