Guia para Avaliacao de Seguranca de Produtos Cosmeticos de 2012 1318161413 PDF

Guia para Avaliao de
Segurana de Produtos
Cosmticos
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - Anvisa

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2 Edio
Agncia Nacional de Vigilnia Sanitria | Anvisa


Cosmticos
2 Edio
Braslia
2012
Copyright 2012. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. permitida a reproduo par-
cial ou total desta obra, desde que citada a fonte. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
(Anvisa)
2 Edio
Presidenta da Repblica
Dilma Rousseff
Ministro da Sade
Alexandre Padilha
Diretor-presidente Adjunto do Diretor-Presidente

Dirceu Brs Aparecido Barbano Luiz Roberto da Silva Klassmann
Diretores Adjuntos
Jos Agenor lvares da Silva Neilton Arajo de Oliveira
Jaime Csar de Moura Oliveira Luciana Shimizu Takara
Chefe de Gabinete
Vera Maria Borralho Bacelar
Gerente Geral de Cosmticos
Josineire Melo Costa Sallum
Tcnicos da Gerncia Geral de cosmticos

Christiane da Silva Coelho
Mariana Denardin Klein
Renata Patrcia de Abreu Fernandes
Grupo de Trabalho
Carla Regina Cmara Barrichello - Associao Brasileira da Indstria de Higiene Pessoal,
Perfumaria e Cosmticos (Abihpec)
Dermeval de Carvalho - Associao Brasileira de Cosmetologia (ABC)
Flavia Alvim SantAnna Addor - Laboratrio Privado
Idalina Maria Nunes Salgado Reis dos Santos - Laboratrio Privado
Octvio Augusto Frana Presgrave Laboratrio Oficial
Philippe Masson- Laboratrio Privado
Samuel dos Santos Guerra Filho- Laboratrio Privado
Colaboradores ad-hoc
Maria Vitria Lopes Badra Bentley - Universidade de So Paulo (USP)
Paulo Sergio Lopes de Oliveira - Laboratrio de Gentica e Cardiologia Molecular, Instituto
do Corao (InCor) HC - FMUSP
Pedro Edson Moreira Guimares- Laboratrio de Gentica e Cardiologia Molecular,
Instituto do Corao (InCor) HC - FMUSP
Renata Amaral - Associao Brasileira da Indstria de Higiene Pessoal, Perfumaria e
Cosmticos (Abihpec)
Sandra Medina - Associao Brasileira da Indstria de Higiene Pessoal, Perfumaria e
Cosmticos (Abihpec)
Vanessa Melo Silva - Laboratrio Privado
Capa, projeto grfico e diagramao

Camila Medeiros (Uncom/Ascec/Anvisa)
Cosmticos
Sumrio
Introduo.........................................................................................9
Consideraes gerais na avaliao de segurana de produtos
cosmticos........................................................................................10
Risco cosmtico..................................................................................11
Critrios a serem observados na avaliao de segurana do produto
cosmtico...........................................................................................12
Avaliao toxicolgica dos ingredientes a serem utilizados em
formulaes cosmticas.................................................................15
Caracterizao....................................................................................15
Aplicao cosmtica...........................................................................16
Dados toxicolgicos............................................................................16
Margem de segurana.........................................................................19
Modelos in silico para avaliao toxicolgica de ingredientes...............22
Outras informaes disponveis sobre os ingredientes.........................23
Ensaios pr-clnicos.........................................................................23
Os 3 Rs..................................................................................................... 24
Mtodos vlidos e validados................................................................25
Experimentao animal.......................................................................26
Metodologias in vivo............................................................................27
Ensaios in vitro....................................................................................31
Ensaios clnicos . .............................................................................36
Estudos de compatibilidade ...............................................................37
Estudos de aceitabilidade . .................................................................40
Avaliao de segurana baseada na semelhana de produtos..42
tica e boas prticas clnicas na avaliao de segurana de
produtos cosmticos em humanos...................................................47
Cosmetovigilncia............................................................................48
Anexo I: Modelo de relatrio para ensaios pr-clnicos...............50
Anexo II: Mtodos com aceitao regulatria...............................52
Anexo III: Modelo de relatrio para ensaios clnicos....................52
Anexo IV: Atributos de segurana..................................................54
Ensaios para pblicos especficos.................................................56
Definies e terminologia................................................................56
Referncias Bibliogrficas..............................................................59
Guia para Avaliao de Segurana de Produtos Cosmticos
Introduo
A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria- Anvisa, em consonncia com

a sua misso de promover e proteger a sade da populao e intervir nos
riscos decorrentes da produo e do uso de produtos e servios sujeitos vigiln-
cia sanitria, em ao coordenada com os estados, os municpios e o Distrito
Federal, de acordo com os princpios do Sistema nico de Sade, para a me-
lhoria da qualidade de vida da populao brasileira, por meio da Gerncia
Geral de Cosmticos, coordenou um grupo de trabalho constitudo por
pesquisadores, representantes do setor produtivo e Laboratrios Oficiais,
para reviso do Guia para Avaliao de Segurana de Produtos Cos-
mticos, que teve sua primeira publicao no ano de 2003. Este Guia,
de carter orientativo, tem como objetivo sugerir critrios para avaliao
de segurana dos produtos cosmticos e fornecer os subsdios para este
fim, no limitando as empresas de apresentarem alternativas de avaliaes
de segurana (BRASIL, 1976; BRASIL, 1977; BRASIL, 1999; BRASIL,
2003; BRASIL, 2007).
A avaliao da segurana deve preceder a colocao do produto cosmtico

no mercado. A empresa responsvel pela segurana do produto cosm-
tico, conforme assegurado pelo Termo de Responsabilidade apresentado
no ato da regularizao do produto, onde a mesma declara possuir dados
comprobatrios que atestam a sua eficcia e segurana.
Uma vez que o produto cosmtico de livre acesso ao consumidor, o mes-

mo deve ser seguro nas condies normais ou razoavelmente previsveis de
uso. A busca dessa segurana deve incorporar permanentemente o avano
do estado da arte da cincia cosmtica.
Com o objetivo de facilitar a leitura deste guia, a expresso Produtos Cos-

mticos, de Higiene Pessoal e Perfumes ser substituda pela expresso pro-
dutos cosmticos abrangendo assim, toda a classe designada anteriormente.
9
Consideraes gerais na avaliao de

segurana de produtos cosmticos
de inteira responsabilidade do fabricante, do importador ou do respons-

vel pela colocao do produto no mercado, garantir sua segurana para os
consumidores, nas condies normais ou razoavelmente previsveis de uso.
Considerando que a ausncia de risco no existe e, dadas as dificuldades

para estabelecer conceitos relativos a uma condio razoavelmente pre-
visvel de uso, o responsvel por um produto cosmtico deve empregar
recursos tcnicos e cientficos suficientemente capazes de reduzir possveis
danos aos usurios, ou seja:
a) formular o produto com ingredientes referenciados, conforme estabele-

cido nas RDC 211/05 e Portaria 295/98 e suas atualizaes, e reconheci-
damente seguros (BRASIL, 2005a; BRASIL, 1998);
b) obter dados de segurana dos produtos acabados;
c) seguir as Boas Prticas de Fabricao e Controle, conforme estabelecido

na Portaria 348/97 e suas atualizaes (BRASIL, 1997);
d) fornecer informaes ao consumidor, da maneira mais clara possvel, a

fim de evitar o uso inadequado do produto;
e) avaliar as reaes ocasionadas por produtos cosmticos disponveis no

mercado, utilizando-se das ferramentas da Cosmetovigilncia (BRASIL,
2005b);
10
Em razo da grande complexidade que envolve parmetros relacionados

avaliao do risco, algumas consideraes se tornam necessrias:
Perigo: propriedade intrnseca de um ingrediente. o potencial de causar

um dano, sem relao com a dosagem ou a exposio.
Dano: a leso ou reao causada pelo ingrediente ou associao de ingre-

dientes de um produto.
Risco: a probabilidade de ocorrncia do dano, em funo do nvel de

exposio.
A avaliao da segurana est baseada na avaliao do risco e deve con-

siderar os parmetros toxicolgicos dos ingredientes com base em dados
atualizados, observadas as condies de uso do produto cosmtico e o
perfil do consumidor alvo (ROGIERS; PAUWELS, 2008).
Risco cosmtico
Risco Cosmtico a probabilidade de ocorrncia de uma das reaes des-
critas abaixo:
Irritao: Processo inflamatrio que ocorre na rea de contato com o

produto, podendo ocorrer aps a primeira aplicao (irritao primria)
ou com a continuidade do uso (irritao acumulada). determinada por
um dano tecidual agudo ou crnico de intensidade variada. dependente
da concentrao dos ingredientes no produto final, da formulao como
um todo, quantidade aplicada, frequncia e modo de aplicao (SAM-
PAIO & RIVITTI, 2007).
Sensibilizao: Processo inflamatrio que envolve mecanismo imuno-

lgico, do tipo celular, com tempo de contato varivel, de alguns dias ou
mesmo alguns anos, at que o organismo reconhea um ou mais ingredien-
tes como alergnico. Em geral, uma resposta que no ocorre nas primeiras
11
aplicaes, a no ser que o indivduo j se encontre sensibilizado a um dos

ingredientes do produto, podendo aparecer em outra rea, diferente da
rea de aplicao. O processo alrgico pode decorrer tanto em funo dos
ingredientes isolados, quanto da interao entre eles no produto, forman-
do novo componente (SAMPAIO; RIVITTI, 2007).
As respostas de irritao e sensibilizao do ponto de vista clnico so seme-

lhantes, caracterizadas pela ocorrncia de um ou mais dos seguintes sinais
clnicos: eritema, edema, ppula e pstula. Diferenciam-se pelo fato da
irritao ser dose dependente, enquanto que a sensibilizao no: o indi-
vduo uma vez sensibilizado desenvolver a reao a toda exposio ao(s)
ingrediente(s) (SAMPAIO; RIVITTI, 2007).
Sensaes de desconforto: so reaes comuns a cosmticos, caracteriza-

das por sintomas subclnicos que podem sinalizar uma irritao: ardncia,
prurido/coceira, dor, pinicao, etc (SAMPAIO; RIVITTI, 2007).
Efeito sistmico: Resulta da passagem de quaisquer ingredientes do pro-

duto, para a corrente circulatria, independentemente da via de aplicao.
O risco sistmico avaliado a partir dos dados relativos aos ingredientes
(CASARETT; KLAASSEN; DOULL, 2008).
Critrios a serem observados na avaliao de

segurana do produto cosmtico
A maioria das informaes necessrias na avaliao do risco potencial de
um produto cosmtico resulta do conhecimento dos ingredientes que
compem sua frmula. So eles que podem, diretamente, ser os respons-
veis por qualquer efeito local e sistmico. Contudo, a frmula do produto
acabado tambm pode interferir, medida que facilita a absoro total ou
parcial dos ingredientes. Alm disso, as possveis interaes, resultantes da
associao entre os ingredientes, podem influenciar no risco potencial de
um produto.
12
A avaliao de segurana de um produto cosmtico pressupe uma abor-

dagem caso a caso, observando-se, preliminarmente, todas as informaes
disponveis que contribuam para o conhecimento do risco potencial, em
condies normais ou razoavelmente previsveis de uso.
Embora os produtos cosmticos sejam aplicados topicamente, um ou mais

de seus ingredientes podem permear a barreira cutnea, enquanto que
outros, devido sua apresentao e modo de uso, podem ser ingeridos
ou inalados, como por exemplo, os dentifrcios, enxaguatrios bucais e
spray para cabelos. Portanto, devem-se considerar, em todos os casos, os
seguintes parmetros (BETTON, 2007):
Condies de uso:
1. Grupo de produto e finalidade de uso;

2. Quantidade de produto por aplicao;
3. Modo de aplicao;
4. Tempo de contato;
5. Consumidor alvo;
6. Advertncias e restries de uso;
7. Condies previsveis de uso e uso inadequado;
8. Frequncia de uso:
Aplicao regular e prolongada, como por exemplo, os produtos
para cuidados pessoais (desodorantes, hidratantes corporais, etc);
Aplicao ocasional, geralmente produtos com funo especfica
(tintura capilar, depilatrio, esfoliantes, etc);
Aplicao regular, durante um tempo limitado de contato, de acordo
com a frequncia de uso, como no caso dos produtos enxaguveis
(xampus, sabonetes, etc).
9. rea e superfcie de aplicao;
Aplicao em reas especficas e limitadas, por exemplo, perfumes,
esmaltes e outros;
13
Aplicao extensa sobre a pele, como os produtos para cuidado do

corpo;
Aplicao sobre mucosas (cavidade oral, rgos genitais externos),
como por exemplo, batom, dentifrcios, sabonetes ntimos, etc;
Aplicao na rea dos olhos (sombras, delineadores, cremes, etc);
Aplicao no cabelo, com ou sem enxgue (xampus, condicionado-
res, tinturas capilares, etc).
Composio do produto:
Frmula quali-quantitativa;
Existncia de restries ou regulamentaes especficas dos ingredientes;
Dados toxicolgicos dos ingredientes;
Possveis interaes entre ingredientes (ex: alterao na permeabilidade
cutnea, gerao de subprodutos, etc);
Nvel de exposio;
Avaliao/Clculo da Margem de segurana para os ingredientes, em
casos especficos.
Histrico e conhecimento do produto:
Dados disponveis sobre o prprio produto e/ou sobre produtos seme-

lhantes, incluindo dados de Cosmetovigilncia;
Dados experimentais existentes sobre o prprio produto e/ou sobre
produtos semelhantes, em relao avaliao de risco;
Literaturas de reconhecido valor cientfico: revistas especializadas, r-
gos regulatrios, entidades do setor privado e entidades afins;
Resultados de testes de segurana e de pesquisas complementares pr-
prias da empresa.
14
Avaliao toxicolgica dos ingredientes

a serem utilizados em formulaes
cosmticas
Os ingredientes cosmticos podem ser sintticos, naturais, produtos de

biotecnologia ou associao de ingredientes, como por exemplo, as fragrn-
cias. A avaliao de segurana desses ingredientes, semelhana de outras
substncias qumicas, deve seguir rigoroso delineamento cientfico para
fornecer bases tcnicas adequadas para formulao de produtos seguros.
Os parmetros a serem contemplados na avaliao da segurana so:
Caracterizao
necessria a disponibilizao dos seguintes dados, para qualquer ingre-
diente (BRASIL, 1998):
Nome comercial;
Nomenclatura INCI (International Nomenclature Cosmetic Ingredient),
quando houver;
Nmero CAS (Chemical Abstracts Service) ou EINECS (European Inventory
of Existing Chemical Substances), quando houver;
Especificaes fsico-qumicas (incluindo determinao de impurezas),
microbiolgicas e de estabilidade;
Mtodo de identificao;
Restrio de uso;
Condies particulares de estocagem e manuseio.
15
Aplicao cosmtica
Funo e finalidade;
Concentrao de uso indicada pelo fornecedor;
Restries regulamentares de uso;
Outros usos.
Dados toxicolgicos
A avaliao de toxicidade de um ingrediente cosmtico est intimamente rela-
cionada natureza fsico-qumica do ingrediente e metodologia de avaliao
utilizada (via de administrao, tempo e freqncia de exposio, entre outros).
Por esta razo, guardadas as respectivas particularidades de cada ingrediente, o
SCCNFP- Scientific Committee on Cosmetics and Non Food Products, anterior-
mente designado como Scientific Committee on Consumer Products (SCCP) e,
atualmente, designado como Scientific Committee on Consumer Safety (SCCS)
tem indicado a realizao dos seguintes ensaios pr-clnicos:
Toxicidade sistmica aguda;

Corrosividade e irritao drmica;
Sensibilizao cutnea;
Absoro/penetrao cutnea;
Doses repetidas;
Mutagenicidade/genotoxicidade;
Toxicidade subaguda e subcrnica;
Irritao ocular;
Irritao de mucosas;
Efeitos txicos induzidos pela radiao UV (fototoxicidade, genotoxi-
cidade, fotoalergia);
Carcinogenicidade;
Toxicidade do desenvolvimento e reprodutiva (teratogenicidade);
Toxicocintica e Toxicodinmica.
16
Segundo o Guidance for the testing of cosmetic ingredients (SCCS, 2010), os

seis primeiros testes tm sido considerados os ensaios toxicolgicos mni-
mos, ficando os demais sujeitos avaliao.
A avaliao dos efeitos sistmicos constitui uma das primeiras etapas na

avaliao de segurana de ingredientes cosmticos. Entretanto, deve ficar
esclarecido que a sua utilizao est sujeita a uma srie de parmetros in-
terativos e, sobretudo, slidos e robustos conhecimentos de Toxicologia.
A toxicocintica pode ser usada para descrever o caminho do ingredien-

te aps alcanar a corrente circulatria. A determinao dos parmetros
farmacocinticos definida atravs de modelos matemticos onde so
utilizadas informaes relativas absoro, distribuio, metabolizao e
excreo. O estudo farmacocintico importante, pois permite inferir se
os danos ocasionados custa de ingredientes cosmticos que ocorreram per
si so resultantes de um processo de biotransformao. Embora a literatura
para a determinao de parmetros farmacocinticos seja vastssima, o m-
todo OECD 417 dever ser utilizado uma vez que j est validado.
O termo toxicodinmica representa o processo de interao de um ingredien-

te cosmtico com os stios alvos, podendo resultar possveis efeitos adversos.
Dados do SCCNFP e SCCP descrevem os fundamentos dos testes desti-

nados avaliao da toxicidade sistmica de ingredientes cosmticos e suas
respectivas bibliografias (SCCP, 2006).
Absoro/penetrao cutnea in vitro - OECD 428

Carcinogenicidade - teste de carcinogenicidade - OECD 452 e EC B. 30
Carcinogenicidade/toxicidade crnica combinada - OECD 453 e EC B. 33
Irritao cutnea - OECD 404 e EC B.4
Irritao de membranas mucosas - OECD 405 e EC B.5
Mutagenicidade - teste de mutao bacteriana reversa (teste de Ames)
- OECD 471 e EC B.13/14
17
Mutagenicidade - teste de aberrao cromossmica em clulas humanas

OECD 473 e EC B.10
Mutagenicidade - teste de mutao gentica de clulas de mamferos -
OECD 476 e EC B.17
Teratogenicidade - roedores e no roedores - OECD 414 e EC B.31
Toxicidade aguda - doses fixas - OECD 420 e EC B.1 bis
Toxicidade aguda - determinao da faixa exposio - OECD 423 e EC B.tris
Toxicidade aguda - procedimento up and down - OECD 425
Toxicidade crnica - OECD 452 e EC B. 30
Toxicidade drmica - DR* - 28 dias - OECD 410 e EC B.9
Toxicidade inalatria - DR - 28 dias - OECD 412 e EC B.8
Toxicidade oral - DR - 28 dias - OECD 407 e EC B.7
Toxicidade subcrnica - drmica - roedores - DR - 90 dias - OECD
411 e EC B. 28
Toxicidade subcrnica - oral - no roedores - DR - 90 dias - OECD
409 e EC B. 27
Toxicidade subcrnica - oral - roedores - DR - 90 dias - OECD 408 e
EC B. 26
Toxicidade subcrnica -inalatria - roedores- DR - 90 dias - OECD
413 e EC B.29
Toxicocintica - OECD 417 e EC B. 36
Toxicologia desenvolvimental e reprodutiva - toxicidade para duas ge-
raes - OECD 416 e EC B.35
* DR - Dose Repetida
18
Margem de segurana
O produto cosmtico deve ser seguro para o usurio nas condies nor-
mais ou razoavelmente previsveis de uso. Isto significa que os ingredientes
devem ser incorporados na frmula do produto cosmtico num nvel de
concentrao que apresente uma margem de segurana adequada.
A margem de segurana/margin of safety (MS) definida como a relao entre

a dose experimental mais elevada que no produz qualquer efeito sistmico
adverso (NOAEL Non observed adverse effect level/nenhum efeito adverso
observado) e a dose diria absorvida (SED Systemic Exposure Dose/Dose de
Exposio Sistmica), a qual o usurio pode ser exposto por via cutnea:
NOAEL
MS =
SED
O NOAEL representa a maior dose da substncia administrada em um

estudo de toxicidade subcrnico (doses repetidas de 30, 60 e 90 dias) em
que no se observa nenhum efeito adverso nos animais de experimentao.
Esta informao deve ser obtida diretamente com o fornecedor da matria-
prima, atravs dos dados toxicolgicos da mesma, ou ainda nos bancos de
dados de informaes toxicolgicas da substncia.
19
A SED representa a dose diria absorvida, que para a rea cosmtica e

dermatolgica, refere-se estimativa de absoro pela pele, quando do
contato com a substncia. A dose diria absorvida pode ser calculada de
duas maneiras, de acordo com os dados disponveis.
Onde:
PA (Percutaneous Absorption/Absoro Percutnea): informao obtida

de acordo com dados toxicolgicos fornecidos por estudos de permeao
da matria-prima. No caso de ausncia desta informao, deve considerar-
se como a absoro total da substncia pela pele.
S (Surface/superfcie): a estimativa da superfcie total da pele (em rea)
na qual haver contato com a matria-prima.
60 kg: Corresponde ao peso mdio de um adulto normal. Esse dado pode-
r ser readequado conforme a caracterstica da populao a que se destina
o produto. Ex: bebs.
1000: um valor constante e corresponde ao fator de correo de variao
intra e inter espcies (10 x 10 x 10).
F (Frequence/Frequncia): corresponde ao numero de aplicaes dirias.
20
Ou ainda:
Onde:
A (Absorption/Absoro): informao em porcentagem obtida de acor-

do com dados toxicolgicos fornecidos por estudos de permeao para a
matria-prima. No caso de ausncia desta informao deve considerar-se
como permeao total da substncia, ou seja, 100%.
I (Ingredient/Ingrediente): quantidade estimada de matria-prima que
entrar em contato com a pele. Este clculo, por sua vez, leva em conta:
a concentrao da matria-prima no produto final;

a quantidade estimada de uso do produto final, em cada aplicao pelo
consumidor, de acordo com modo de uso e rea total;
o nmero total de aplicaes dirias preconizadas para o produto final.
Na avaliao da margem de segurana de ingredientes cosmticos a serem

aplicados em pele ntegra e tambm para os destinados ao pblico infantil,
o valor obtido no deve ser menor que 100.
No entanto, este valor estimado no deve ser utilizado quando a toxicidade

no est relacionada concentrao de uso do ingrediente, a exemplo de
substncias potencialmente mutagnicas, carcinognicas ou de algumas
substncias que apresentem efeitos na reproduo (PAUWELS; RO-
GIERS, 2004; SCCP, 2006).
21
Modelos in silico para avaliao toxicolgica de

ingredientes
A avaliao de toxicidade de um ingrediente cosmtico est relacionada a
algumas de suas propriedades fsico-qumicas, dentre elas: estrutura qumi-
ca e molecular, massa molecular, solubilidade e coeficiente de partio. A
interao qumica da molcula com as estruturas biolgicas pode ser ava-
liada atravs de modelos matemticos, genericamente designados in silico,
tais como SAR (structure-activity relationship - relao estrutura-atividade)
e QSAR (quantitative structure activity relationship - relao quantitativa
estrutura-atividade (PRATIM ROY et al., 2009). Entende-se por um mo-
delo in silico aquele que, baseado em um conjunto de dados experimen-
tais, gera um modelo matemtico que reflete os resultados previamente
obtidos e auxilia na extrapolao dos mesmos na predio computacio-
nal de respostas ou estados de outros sistemas. No caso de ingredientes
cosmticos, esses modelos alternativos podem auxiliar na pr-seleo de
matrias-primas pela identificao de substncias com diferentes nveis
de segurana (DE GROOT; McMURRY; MOISE, 2008) e consequente-
mente diminurem custos, j que pode identificar ativos com alto grau de
toxicidade e elimin-los do desenvolvimento do produto. Os modelos hoje
validados em animais e em modelos in vitro extrapolam os dados gerados
para o esperado em humanos, sendo assim um modelo preditivo. So estes
dados experimentais que alimentam as equaes matemticas nos modelos
in silico. Os resultados obtidos com modelos in silico devem, portanto, ser
avaliados com muita cautela j que realizam predies baseadas em predi-
es, pois os protocolos-base validados per si so predies dos modelos in
vivo (VALERIO, 2009).
Apesar dos estudos j realizados, atualmente a compreenso acerca do as-

sunto ainda restrita e decorre da limitao dos modelos computacionais
ainda disponveis. Essas ferramentas esto em fase de desenvolvimento e
validao (VALERIO, 2009) e sua utilizao deve ser exercida por um
profissional capacitado, no sendo de forma alguma seu uso trivial. A in-
terpretao dos resultados deve ser feita com muita cautela, no podendo
substituir modelos in vitro e/ou in vivo.
22
Outras informaes disponveis sobre os

ingredientes
Agncias governamentais americanas, integradas instituio denominada
Inter-Agency Testing Committee (ITC), j contam com importantes setores
regulatrios que esto trabalhando na avaliao da relao da estrutura ati-
vidade, a saber: Environmental Protection Agency, Food and Drug Adminis-
tration, National Cancer Institute, National Toxicology Program e National
Institute for Ocupational Safety and Health.
Os fornecedores de ingredientes constituem fonte de informao. No en-

tanto, dados tambm podero ser obtidos atravs de literatura cientfica,
bancos de dados, rgos regulatrios e institucionais: Agncia Nacional
de Vigilncia Sanitria (Anvisa), Food Drug Administration (FDA), Scien-
tific Committee on Consumer Safety (SCCS), Organization for Economic
Co-operation and Development (OECD), U.S. Environmental Protection
Agency (EPA), European Chemicals Bureau (ECB), The European Cosmetics
Association (COLIPA), Personal Care Products Council (PCPC), Cosmetic
Ingredient Rewiew (CIR), International Fragrance Association (IFRA), entre
outros. importante observar que deve ser respeitada a legislao de cada
pas onde o produto ser comercializado.
Ensaios pr-clnicos
Caso no haja risco previsvel decorrente do uso do produto, pode-se ava-

liar a frmula per si para determinar a aceitabilidade dos ingredientes nas
condies de uso do produto acabado. Por razes ticas, quando o risco
previsvel no pode ser suficientemente conhecido deve-se recorrer, segun-
do o nvel de conhecimento, a mtodos experimentais, in vitro ou in vivo.
recomendado que os relatrios dos ensaios pr-clnicos contenham as

informaes do modelo constante do anexo I.
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Os 3 Rs
O princpio dos 3Rs est baseado no conceito definido por William Russell
e Rex Burch, em 1959, no livro Principles of Humane Experimental Tech-
nique, representando o refinamento, reduo e substituio (Refinement,
Reduction e Replacement). Tem como estratgia, uma pesquisa racional
minimizando o uso de animais e o seu sofrimento, sem comprometer a
qualidade do trabalho cientfico que est sendo executado, visualizando,
futuramente, a total substituio de animais por modelos experimentais
alternativos (RUSSEL; BURCH, 1959). A ideia de ensaios alternativos
muito mais abrangente do que a substituio do uso de animais, incluindo
tambm a questo da reduo e refinamento na utilizao dos mesmos
(BALLS, 2009; PRESGRAVE, 2009).
Refinamento
O termo refinamento tem sido empregado para descrever a modificao

de algum procedimento operacional com animais, objetivando minimizar
a dor e o estresse. A experincia da dor e do estresse tem, como resultado,
mudanas psicolgicas que aumentam a variabilidade experimental dos re-
sultados. O interesse dos cientistas assegurar que as condies ambientais
para os animais sejam as melhores possveis. Os testes considerados menos
invasivos podem ser utilizados para diminuir a angstia causada durante
o estudo. Alm disso, importante que toda a equipe envolvida seja bem
treinada e competente no que se refere correta atitude em relao aos
animais.
Reduo
A concepo de reduo como alternativa estratgica, resulta em menor

nmero de animais sendo utilizados para obter a mesma informao ou
maximizao da informao obtida por animal.
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Substituio
Qualquer mtodo cientfico que empregue material no senciente em

substituio ao uso de animais vertebrados vivos. Pode-se citar a proposta
de obteno de clulas, tecidos ou organismos para subsequentes estudos
in vitro ao invs do sacrifcio de animais.
Mtodos vlidos e validados

Para que um mtodo alternativo possa ser adotado oficialmente, ele precisa
passar por estudos colaborativos internacionais (validao) e ser publicado
em compndios oficiais (aceitao regulatria). Isto faz com que a subs-
tituio completa de animais ainda no seja possvel (ICCVAM, 1997;
OECD, 2005).
Os mtodos alternativos podem ser divididos em:
Mtodos alternativos vlidos: so tcnicas que no necessariamente

tenham passado pelo processo completo de validao, mas para as quais
existe quantidade de dados suficientes provando sua relevncia e confiabi-
lidade (PAUWELS; ROGIERS, 2004).
Mtodos alternativos validados: so os mtodos para os quais a relevncia e

confiabilidade esto estabelecidas para um propsito particular de acordo com
critrios determinados por rgos oficiais (PAUWELS; ROGIERS, 2004).
Conforme Decreto 6.899/09, que regulamenta a Lei 11.794/2008, os

mtodos alternativos so procedimentos validados e internacionalmente
aceitos que garantam resultados semelhantes e com reprodutibilidade para
atingir, sempre que possvel, a mesma meta dos procedimentos substitu-
dos por metodologias que: no utilizem animais; usem espcies de ordens
inferiores; empreguem menor nmero de animais; utilizem sistemas org-
nicos ex vivos; ou diminuam ou eliminem o desconforto (BRASIL, 2008;
BRASIL, 2009a).
25
A validao e aceitao regulatria de novos mtodos so dinmicas,

portanto, recomenda-se uma consulta peridica da situao dos diversos
ensaios. medida que os mtodos sejam validados e obtenham aceita-
o regulatria por rgos oficiais (OECD, FDA, etc.), esses assumem o
mesmo status perante a Anvisa. Os dados obtidos a partir de mtodos que
no apresentem tal status, apesar de no possurem aceitao regulatria,
podem servir como evidncia e informao complementar para avaliao
de segurana.
Os mtodos com aceitao regulatria e a sua respectiva referncia no Guia

de Teste da OECD esto relacionados no anexo II.
Experimentao animal
A experimentao animal tem servido, ao longo de muitos anos, como um
meio de se determinar a eficcia e a segurana de diversas substncias e
produtos, em diversas reas.
A princpio, qualquer animal pode servir experimentao, entretanto, tem-se

procurado utilizar um modelo que apresente melhor resposta a um determinado
estmulo,sejaporsuamaiorsensibilidade,facilidadedemanejoeevidenciaodo
efeito ou por sua semelhana anatmica, fisiolgica ou metablica com o
homem. Os animais de laboratrio devero ser utilizados sempre que no
existam mtodos alternativos validados que os substituam ou, em casos es-
pecficos, aps screening com mtodos in vitro e/ou matemticos validados,
precedendo, dessa forma, os estudos clnicos (PRESGRAVE, 2009).
Cabe ressaltar que a utilizao de animais deve, obrigatoriamente, seguir

os preceitos do rigor cientfico e da tica que norteiam os desenhos experi-
mentais com modelos biolgicos, bem como as normas de bioterismo pre-
conizadas internacionalmente, de forma a contribuir para o refinamento
dos ensaios e a diminuio do sofrimento a que possam ser submetidos du-
rante a realizao de ensaios biolgicos. A no observncia dessas condies
26
pode comprometer os resultados dos estudos (CANADIAN COUNCIL

ON ANIMAL CARE, 1998; LAPCHIK; MATTARAIA, 2009).
Diversos documentos tm sido publicados no sentido de orientar o ma-

nuseio de animais de experimentao: no Canad, o Canadian Council on
Animal Care publicou o Guide to the Care and Use of Experimental Animals;
nos Estados Unidos, o Animal Welfare Act e a emenda 7 USC, 2131-2156;
na Europa, as Diretivas 86/609/EC e 2003/65/EC regulamentam o uso
cientfico de animais. No Brasil, o assunto regulamentado pela Lei
11.794/2008 (BRASIL, 2008).
Apesar de contestados, os mtodos em animais ainda vm sendo ampla-

mente utilizados em diversas reas, incluindo pesquisa bsica, avaliao de
toxicidade para diferentes finalidades, controle de qualidade, entre outras.
Entretanto, para que estes ensaios sejam realizados, diversos aspectos devem
ser considerados, incluindo os que envolvem o uso tico destes animais e,
de acordo com a Lei 11.794/2008, os experimentos envolvendo animais
devem ser aprovados por uma Comisso de tica no Uso de Animais -
CEUA (BRASIL, 2008; BRASIL, 2009a).
Na rea cosmtica, os animais podem ser utilizados para avaliar os riscos

potenciais envolvidos, seja irritao, alergia ou efeitos sistmicos a curto e
longo prazo (PAUWELS; ROGIERS, 2004).
Metodologias in vivo
Toxicidade aguda oral:
Mtodo de Doses Fixas

Normalmente so utilizados 5 animais de um nico sexo por cada
nvel de dose (5, 50, 300 e 2000 mg/kg, excepcionalmente, pode-se
usar 5000 mg/kg), por meio de gavagem. A dose inicial usada a partir
de observaes prvias, onde usada a dose que causa ligeiros sinais de
toxicidade, sem causar efeitos severos ou morte. Os grupos (de doses)
27
subsequentes so administrados em funo da presena ou ausncia de

sinais de toxicidade, dessa forma, aumentando ou diminuindo para o
nvel imediatamente prximo. Os animais devem passar por observa-
es de peso (pelo menos uma vez por semana) e sinais de toxicidade
(monitoramento dirio, no mnimo por 14 dias), alm de necrpsia.
Mtodo Up-and-Down
O teste principal realizado aps o teste limite, que servir de base para
as doses a serem utilizadas. Para a determinao da toxicidade aguda
oral, um animal administrado por gavagem. Aps 48 horas, outro
animal administrado usando-se uma dose superior ou inferior (com
fator 3.2), em funo da mortalidade. Os critrios para a interrupo
do ensaio so determinados de forma a manter o menor nmero de
animais possvel para a determinao da toxicidade. Um tratamento
adequado dos resultados aplicado para fornecer a concluso final.
Mtodo de Classes
A substncia administrada por gavagem, na concentrao pre-
viamente estabelecida, em um grupo de 3 animais, uma nica vez.
Um prximo passo executado, em funo dos sinais de toxicidade,
podendo-se seguir por: a) nenhum teste adicional necessrio; b) usar
um grupo adicional de 3 animais com a mesma dose; ou c) usar um
grupo adicional de 3 animais com uma dose superior ou inferior.
Irritao/Corrosividade Ocular
O teste se baseia na instilao da amostra teste, pura ou diluda, de acordo

com o uso, no saco conjuntival de coelhos albinos Nova Zelndia. As lei-
turas das leses de conjuntiva (hiperemia, quimose e secreo), ris (irite)
e crnea (densidade e rea de opacidade) so realizadas nos dias 1, 2, 3 e 7
aps a aplicao, podendo se prolongar at o 28 dia, seguindo a escala de
Draize. Ingredientes ou produtos acabados com pH igual ou menor que
2,0 ou igual ou superior a 11,5 so considerados corrosivos e no devem
ser avaliados.
28
Irritao/Corrosividade Cutnea
A irritao drmica pode ser conceituada como danos reversveis ocasiona-

dos pele (eritemas, ressecamento e edema) aps a aplicao da substncia
teste e posterior avaliao segundo a escala de Draize. O ensaio se baseia
na aplicao da amostra teste, pura ou diluda (de acordo com o uso), no
dorso tricotomizado de coelhos albinos Nova Zelndia. Ingredientes ou
produtos acabados com pH igual ou menor que 2,0 ou igual ou superior a
11,5 so considerados corrosivos e no devem ser avaliados.
Avaliao da Irritao Primria
A amostra mantida sob patch oclusivo por 4 horas, quando retirada

com soluo fisiolgica de cloreto de sdio a 0,9% ou gua destilada. As
leituras de eritema e edema so realizadas 24 e 72 horas aps a aplicao.
Avaliao da Irritao Acumulada
A amostra mantida sob patch oclusivo por 4 horas, quando retirada com
soluo fisiolgica de cloreto de sdio a 0,9% ou gua destilada. As aplica-
es so realizadas durante um perodo de 10 dias consecutivos. As leituras
de eritema e edema so realizadas 24 e 72 horas aps a ltima aplicao.
Sensibilizao Drmica
O desenvolvimento de reaes de sensibilizao envolve um grande nmero de

processos imunolgicos. Este ensaio se destina a avaliar o potencial alergnico
de ingredientes e produtos cosmticos, quando aplicados na pele de animais
de experimentao. A pele de porquinhos da ndia tem sido referida como til
para o desenvolvimento das propriedades sensibilizantes. O ensaio compreen-
de trs fases: induo, repouso e desafio. De forma geral, na fase de induo
usada a menor concentrao irritante, enquanto que no desafio, a maior con-
centrao no irritante, sendo que produtos no irritantes sero testados no
diludos. A OECD preconiza os testes de Maximizao, Buehler e o LLNA
(Local Lymph Node Assay) para testar o potencial alergnico de substncias.
29
Teste de Irritao da Mucosa Oral
O teste baseia-se na aplicao do produto ntegro ou diludo (conforme

indicao de uso) na bolsa gutural de hamsters atravs de seringa de insu-
lina sem agulha. So realizadas 4 aplicaes, com intervalo de 1 hora entre
estas, num nico dia. Os animais so submetidos eutansia, 24 horas
aps a ltima aplicao e encaminhados para exame anatomopatolgico
para emisso de laudo sobre o potencial de irritao.
Teste de Irritao da Mucosa Vaginal
O ensaio baseia-se na aplicao do produto na vagina de coelhas, com

auxlio de cateter, durante 5 dias consecutivos. Procede-se uma leitura
macroscpica 24 horas aps a ltima aplicao, quando os animais so
submetidos eutansia e enviados para exame histopatolgico, para a de-
terminao do potencial de irritao.
Teste de Irritao da Mucosa Peniana
O teste baseia-se na aplicao do produto sobre a mucosa peniana de

coelhos. So realizadas 4 aplicaes com intervalo de 1 hora entre estas.
Os animais so mantidos em gaiola de conteno individual entre cada
aplicao. As leituras so realizadas anteriormente a cada aplicao e 24
e 48 horas depois da ltima aplicao. Aps a ltima leitura, os animais
so submetidos eutansia e enviados para exame histopatolgico, para
determinao do potencial de irritao.
Teste de Comedogenicidade
Segue a metodologia de Kligman e Fulton em 6 coelhos albinos Nova Zeln-

dia de 2,0 a 3,0 Kg. As amostras so diludas na proporo de 1,0 a 10,0 g.
Efetuam-se 15 aplicaes (trs semanas com cinco aplicaes cada) de 1,0 mL
da soluo teste na parte interna da orelha direita; a orelha esquerda utilizada
como controle. So realizadas leituras dirias e 24 horas aps a ltima aplicao
para verificao de eritema, edema e presena ou ausncia de comedes.
30
Ensaios in vitro
Devido evoluo tcnico-cientfica, na dcada de 80, iniciou-se o de-
senvolvimento de modelos experimentais alternativos para a rea cosm-
tica, em substituio ao uso de animais de laboratrio. Desenvolvidos
inicialmente para responder corretamente s necessidades de pesquisa em
farmacologia, os mtodos alternativos tambm foram contemplados para a
avaliao de efeitos toxicolgicos.
Alguns destes mtodos vm sendo utilizados desde tempos remotos, em

particular na rea da mutagenicidade, onde numerosos testes foram de-
senvolvidos, validados e integrados nas diretivas internacionais tais como
a OECD. Tambm foram utilizados com sucesso para a demonstrao de
mecanismo de ao especfico, sugerindo serem teis e preditivos no que se
refere a sistemas biolgicos simples, como por exemplo, nos estudos feitos
em microrganismos, clulas, tecidos e/ou rgos de animais ou humanos.
A dificuldade no emprego de tais mtodos alternativos, hoje, reside na

avaliao da reatividade de sistemas mais complexos o que , na prtica, o
caso da avaliao de risco toxicolgico. necessrio o acesso a uma bateria
de testes que sejam complementares, de maneira que o conjunto destes
oferea um resultado com os mesmos nveis cientficos e de informao,
em relao aos obtidos, anteriormente, com os modelos em animais. Tais
modelos alternativos devem ser, portanto, validados, de acordo com os
procedimentos internacionais na rea de aplicao, para que sejam reco-
nhecidos pelo meio cientfico e pelos rgos regulatrios (MANZINI,
2000; BARILE, 2008).
Abaixo, esto apresentados os principais mtodos in vitro. importante

destacar que nem todos os mtodos foram validados, neste caso, os mto-
dos vlidos devem somente ser utilizados para comparaes internas.
31
Avaliao do potencial de irritao ocular
Por meio de um conjunto de mtodos in vitro (BCOP, ICE, HET-CAM,

Citotoxicidade pela difuso em gel de agarose, Citotoxicidade pelo mtodo
do Vermelho Neutro, Citotoxicidade pelo mtodo do NRU, MTT, RBC),
agrupam-se informaes que oferecem subsdios para garantir a segurana
do produto a nvel ocular. Como h mais de um mecanismo de irritao
ocular, apenas um ensaio in vitro no suficiente para uma completa ava-
liao. O ideal obtermos dados relacionados vascularizao (Het-Cam),
opacidade/permeabilidade (BCOP) e citotoxicidade (NRU, MTT, RBC).
HET-CAM (Hens Egg Test-Chorioallantoic Membrane/membrana

corioalantide)
O objetivo do ensaio avaliar semi-quantitativamente o potencial irri-

tante de um ingrediente (produtos solveis, emulses, gis e leos), sobre
a membrana crioalantide de ovo embrionado de galinha, no dcimo
dia de incubao. O ensaio baseado na observao dos efeitos irritantes
(hiperemia, hemorragia e coagulao), aps 5 minutos da aplicao do
produto, puro ou diludo, sobre a membrana crioalantide. Obtm-se
uma escala que considera os fenmenos observados.
BCOP (Bovine Corneal Opacity and Permeability/Permeabilidade e

opacidade de crnea bovina) /ICE (Isolated Chicken Eye/Olho Isolado
de Galinha)
O objetivo do ensaio avaliar quantitativamente o potencial irritante de

um ingrediente aps aplicao sobre a crnea isolada de bovino ou olho
isolado de galinha, atravs da medida da opacidade e da permeabilidade
aps o contato com o produto teste. A medida da opacificao da crnea
realizada com o auxlio de um opacitmetro, aparelho que determina a
diferena de transmisso do fluxo luminoso entre a crnea a ser avaliada,
fixando um valor numrico de opacidade. A medida da permeabilidade da
32
crnea realizada conforme o tempo de contato, adicionando fluorescena

e a densidade ptica medida em 490nm. Obtm-se uma escala que con-
sidera os fenmenos observados.
RBC Red blood cell
Este ensaio permite quantificar e avaliar os efeitos adversos dos tensoativos

empregados em xampus, sabonetes lquidos e produtos de higiene sobre
a membrana plasmtica das hemcias e a conseqente liberao da he-
moglobina (hemlise) e ainda, o ndice de desnaturao da hemoglobina,
avaliado atravs de sua forma oxidada, ambos quantificados por espectro-
fotometria. A relao entre a hemlise e oxidao da hemoglobina fornece
um parmetro de caracterizao dos efeitos dessas substncias in vitro.
Citotoxicidade pelo mtodo de vermelho neutro NRU (Neutral Red

Uptake)
A citotoxicidade avaliada utilizando-se uma cultura de clulas SIRC CCL

60 ou outras, adicionadas do corante vital vermelho neutro. A captao do
corante pelas clulas viveis quantificada por espectrofotometria, atravs
de um leitor automtico de microplacas. Este mtodo pode ser empregado
para todo tipo de formulao, exceto aquelas que possuam propriedades
fixadoras, como as formulaes alcolicas.
Citotoxicidade pelo mtodo MTT
A citotoxicidade avaliada com a ajuda de um corante vital, MTT ou

3-(4,5 dimethyl thiazole-2yl)-2,5 diphenyl tetrazolium bromide. Os pa-
rmetros de avaliao observados so a porcentagem de morte celular e a
concentrao do produto que inibe 50% do crescimento celular (IC50).
No aplicvel a produtos insolveis em gua.
33
Avaliao do potencial de irritao cutnea
A avaliao do potencial de dano sobre a pele pode ser feita atravs do

uso de mtodos in vitro visando verificar a ao irritativa ou corrosiva de
produtos e substncias.
Epiderme Reconstituda
Os mtodos de pele reconstituda aplicados de acordo com o descrito no

ESAC Statement on the Validity of in-vitro tests for skin irritation, podem
ser usados como substitutos do teste de Draize ou como procedimento de
screening antes de se executar o teste em animais. Estes mtodos se baseiam
na aplicao da amostra em substrato de pele reconstituda, com posterior
avaliao pela reduo do MTT.
O teste de corrosividade consiste em aplicar o produto sobre uma unidade

de epiderme humana reconstruda. A viabilidade celular avaliada pela
medida da atividade mitocondrial, atravs do corante MTT que forma
um precipitado azul (formazan) sobre as clulas viveis, quantificado por
espectrofotometria. Tambm pode ser usado o teste de Resistncia Transe-
pidermal (TER), que consiste na avaliao da resistncia eltrica em pele
isolada de rato, atravs de aparelhos especficos para este fim.
Avaliao do potencial fototxico
O teste de fototoxicidade, atravs da metodologia 3T3 NRU-UV, definido

como uma resposta txica clara depois da primeira exposio da clula com
agentes qumicos e posterior exposio irradiao. No que se refere ava-
liao do risco alergnico e fotoalergnico ainda no existem testes in vitro.
Teste de fototoxicidade
A base deste teste a comparao da citotoxicidade de um agente qumico

testado com ou sem exposio adicional a doses no txicas de luz UVA.
A citotoxicidade expressa na determinao da dose dependente que re-
34
duz o crescimento celular (linhagem 3T3) utilizando-se um corante vital

(vermelho neutro).
A concentrao de um agente qumico testado reflete a inibio da viabi-

lidade celular em 50% (IC50), calculada usando-se um modelo adequado
de curva que expressa a resposta da curva de concentrao.
Avaliao da permeao e reteno cutneas
O objetivo do estudo avaliar in vitro a permeao cutnea e reteno cutnea

de uma molcula ativa. A membrana modelo para este estudo pode ser obtida
a partir da pele da orelha do porco ou pele humana proveniente de cirurgia
plstica (HAWKINS; REIFENRATH, 1986; WAGNER et al., 2001).
A permeao cutnea tem sido conceituada como a passagem de ingredien-

tes de formulaes aplicadas na pele atravs da camada crnea (IDSON,
1975; REIFENRATH et al., 1991). Na maioria das vezes, a permeao
cutnea no pode ser evitada, entretanto pode ser modificada pelos ingre-
dientes da formulao, por se tratar de uma interao fsico-qumica entre
dois sistemas (produto vs. membrana de absoro) modulados por uma
barreira (camada crnea). A presena de adjuvantes na formulao como
promotores de absoro cutnea (alteradores da permeabilidade cutnea) e
veiculao de ativos em sistemas de liberao (lipossomas, nanopartculas,
nano e micro emulses, etc) influenciam o grau de penetrao/permea-
o cutnea do ingrediente. Alm destes fatores, a penetrao/permeao
cutnea depender do tempo de contato do produto com a pele, da
concentrao dos ingredientes estudados e da rea de contato, conforme
descrito pela Lei de Fick. Como modelo experimental in vitro e in vivo
de penetrao/permeao para formulaes cosmticas, os estudos devem
ser realizados em modelo de pele ntegra (BARRY, 1993; RIEGER, 1993,
SCHAEFFER; REDELMEIER,1996).
Diversos mtodos tm sido descritos para quantificar o trnsito de substn-

cias atravs da pele. As tcnicas in vitro tm sido usadas frequentemente.
Estas permitem tomar amostras analticas com grande preciso para a ava-
35
liao da permeao de um ativo. Experimentos de permeao in vitro so

realizados com o uso de clulas de difuso, chamadas de clula de Franz
(SMITH; HAIGH, 1989).
Os resultados obtidos podem ser considerados para o estudo dos mecanis-

mos de alergia e irritao cutnea. Do mesmo modo, efeitos toxicolgicos
sistmicos esto intimamente ligados ao grau de penetrao/permeao
cutnea.
Ensaios clnicos
Produtos cosmticos podem necessitar de estudos clnicos em humanos,

para que as empresas ofeream aos consumidores o mximo de segurana
com o menor risco, garantindo as melhores condies de uso do produto.
A partir das informaes pr-clinicas, deve ser confirmada a evidncia de
segurana com o uso por humanos. Estas informaes tambm podem ser
importantes para estabelecer advertncias de rotulagem e orientaes para
o servio de atendimento ao consumidor.
Os estudos clnicos com o objetivo de confirmao de segurana em

humanos consistem em dois grandes grupos: estudos de compatibilida-
de (condies maximizadas) e estudos de aceitabilidade (condies reais
de uso). H um valor preditivo nesses estudos, entretanto os resultados
negativos no significam ausncia total de eventuais reaes nos usurios
(WAGGONER, 1979; MOSKONITZ, 1984; BARAN; MAILBACH,
1994; COLIPA, 1999a; COLIPA, 1999b).
Todos os estudos clnicos devem seguir um protocolo de pesquisa que permita

sua conduo adequada e baseada em premissas ticas e boas prticas clnicas.
O relatrio de estudo pertinente ao ensaio clnico deve ser devidamente

documentado, apresentado de forma clara, objetivo, conclusivo e preparado
por profissional habilitado. O modelo desse relatrio consta no Anexo III.
36
Estudos de compatibilidade
Os estudos de compatibilidade representam o primeiro contato do produto
acabado em seres humanos e tm por objetivo comprovar a segurana deste
produto sob condies maximizadas, com rea de aplicao e quantidade
aplicada controlada.
Quando forem realizados devem anteceder os estudos de aceitabilidade,

pois visam comprovar a segurana pr-determinada pelos dados pr-clni-
cos e minimizar riscos de reaes adversas nos estudos de aceitabilidade.
So realizados de modo geral com apsitos oclusivos ou semi-oclusivos

(Ex: patch tests) ou em modelos abertos (Ex: open tests), baseados em vrias
metodologias e critrios de avaliao descritos na literatura.
Com esses estudos podemos comprovar tanto a ausncia de potenciais de

mecanismo irritativo quanto alergnico de um produto na populao estu-
dada, devendo ser conduzidos e coordenados por um mdico dermatolo-
gista. As avaliaes de sensibilizao cutnea e fotossensibilizao tambm
podero ser conduzidas por mdico alergologista.
De forma a complementar os estudos de irritao e alergia, os fototestes

(fotoirritao e fotossensibilizao) so indicados de acordo com a formu-
lao e o modo de uso, bem como para os produtos de exposio solar
intencional.
Avaliao da Irritao Cutnea Primria e Acumulada
Esses estudos tm por objetivo comprovar a ausncia de reaes de ir-

ritao drmica primria e acumulada na populao estudada e consis-
tem em aplicao nica ou repetida, respectivamente, de forma aberta,
semi-oclusiva ou oclusiva, conforme o produto a ser avaliado, utilizando
nmero mnimo de voluntrios justificado em um protocolo respaldado
por dados cientficos. Estes estudos no so recomendados para produtos
primariamente irritantes.
37
O estudo de avaliao de ausncia de irritao drmica primria pode ser

considerado como a primeira etapa clnica. Quando realizado de forma
isolada na avaliao de novos produtos, no suficiente para comprovao
de segurana.
A avaliao de irritao drmica acumulada tem sido realizada por no

mnimo trs semanas de aplicao e 50 voluntrios, o que normalmente
atende s exigncias de todas as agncias regulatrias mundiais. Porm
existem outros modelos de avaliao clnica estabelecidos que permitem
um nmero menor de voluntrios em prazos diferentes, desde que haja
uma sustentao tcnica adequada.
Em geral, a interpretao dos resultados considera a escala do Interna-

tional Contact Dermatitis Research Group - ICDRG (DRAIZE, 1965;
MAILBACH; EPSTEIN, 1965; KLIGMAN; WOODING, 1967; WI-
LKINSON, 1970; MARZULLI, 1975; CTFA, 1991; FISHER, 1995;
WALKER et al., 1997; MARZULLI, 2008).
Avaliao da Comedogenicidade em patch
A comedogenicidade um processo decorrente da hiperqueratinizao cau-

sada pela irritao da unidade pilossebcea, sem processo inflamatrio visvel.
A avaliao de comedogenicidade deve ser realizada em um mnimo de 5

voluntrios fototipos V e VI com aplicao no dorso, de forma padroniza-
da, por um tempo de 28 dias. Antes de cada aplicao faz-se as leituras cl-
nicas de comedes na rea em estudo, para na etapa final do estudo realizar
a bipsia com cola de cianoacrilato e a leitura dos achados em microscopia
ptica (MARKS; DAWBER, 1971; MILLS; KLIGMAN, 1982; )
Avaliao da Sensibilizao Drmica
Esses estudos tm por objetivo comprovar a ausncia de reaes alrgicas

por sensibilizao (reaes imunes de hipersensibilidade tardia ou do tipo
IV) e contemplam 3 fases: induo, repouso e desafio.
38
O teste de sensibilizao drmica consiste em uma srie de aplicaes de

forma semi-oclusiva ou oclusiva, de acordo com o produto a ser avaliado
em, no mnimo, 50 voluntrios, seguindo a interpretao dos resultados
considerando o ICDRG. Para produtos irritantes, deve ser realizado com
amostras diludas, de forma a no induzir resultados falsos positivos (DRAI-
ZE, 1965; MAILBACH, EPSTEIN, 1965; AGRUP, 1968; SHELANSKI;
SHELANSKI, 1979 DOOMS; GOOSSENS, 1993; FISHER,1995)
Avaliao de Fotoirritao
O estudo de fotoirritao, que est includo na avaliao de fototoxicidade,

visa comprovar a ausncia do potencial irritante de um produto aplicado
na pele quando exposto radiao ultravioleta.
O estudo consiste em uma nica aplicao (24h) de forma aberta, semi-

oclusiva ou oclusiva, de acordo com o produto a ser avaliado em, no mni-
mo, 25 voluntrios, seguindo a interpretao dos resultados considerando
o ICDRG. O stio de aplicao deve ser irradiado com espectro de emisso
de radiao ultravioleta e energia previamente padronizada (KADBEY;
KLIGMAN, 1980).
Avaliao de Fotossensibilizao
O estudo de fotossensibilizao, tambm conhecido como fotoalergia, visa

comprovar a ausncia do potencial alergnico de um produto aplicado na
pele quando exposto radiao ultravioleta.
Consiste em uma srie de aplicaes de forma aberta, oclusiva ou semi-

oclusiva, de acordo com o produto a ser avaliado, e deve ser realizado em,
no mnimo, 25 voluntrios, seguindo a interpretao dos resultados consi-
derando o ICDRG. O stio de aplicao deve ser irradiado com espectro de
emisso de radiao ultravioleta e energia previamente padronizada, con-
templando 3 fases: induo, repouso e desafio (STORK, 1965; WILLIS;
KLIGMAN, 1968; STOTT, 1970; HERMAN, 1972; KAIDBEY; KLIG-
MAN, 1978; KADBEY; KLIGMAN, 1980; GUILLOT, et al., 1985).
39
Produtos irritantes devem ser aplicados aps diluio, de forma a no in-

duzir resultados falsos positivos.
Estudos de aceitabilidade
Os estudos de aceitabilidade tm por objetivo confirmar em condies reais
de uso a ausncia de risco de irritao primria e/ou acumulada e captar
sensaes de desconforto relatadas pelos voluntrios em condies normais
ou razoavelmente previsveis de uso. Da mesma forma, podem, tambm, ser
aplicados para investigao de segurana de uso para reaes subjetivas ou
no necessariamente cutneas, por exemplo, lacrimejamento. Estes estudos
no tm por objetivo confirmar ausncia do risco sensibilizante (alergia).
Os protocolos de aceitabilidade devem levar em considerao as condies

de uso determinadas pelo fabricante, com critrios de incluso e excluso
padronizados, onde a nica varivel o uso do produto. Os estudos de
aceitabilidade devem ser realizados em, no mnimo, 30 voluntrios, com
avaliao dermatolgica. A durao indicada do estudo de 3 semanas,
podendo variar de acordo com o perfil do produto (WAGGONER, 1979;
JACKSON; ROBILLARD, 1982).
Para produtos com apelos especficos de segurana, o estudo deve ter

acompanhamento de um especialista. Ex: testes de produtos com apelo
oftalmologicamente testado devem ser avaliados por oftalmologista (vide
Anexo IV).
Estudos de eficcia cujo protocolo prev avaliao de segurana e atende

aos critrios acima podem ser utilizados como estudos de segurana.
Avaliao de Acnegenicidade e Comedogenicidade em uso
A acnegenicidade um fenmeno decorrente da hiperqueratinizao causa-

da pela irritao da unidade pilossebcea, com ou sem reao inflamatria.
Esta reao, quando no evolui para inflamao, tem sido descrita como
40
comedogenicidade. A acne compreende o desenvolvimento de comedes

fechados, abertos, ppulas e pstulas, de forma isolada ou concomitan-
te (BRONAUGH; MAIBACH, 1987; BARAN; CHIVOT; SHALITA,
1994 SAMPAIO; RIVITTI, 2007).
Estas avaliaes devem ser realizadas em indivduos correspondendo po-

pulao alvo, com pele com tendncia oleosidade e/ou acne, com crit-
rios de excluso e incluso padronizados. O uso do produto tambm deve
ser padronizado de acordo com as orientaes do fabricante. Usualmente,
a durao indicada do estudo de quatro semanas com contagem inicial
e final de leses (MARKS; DAWBER, 1971; MILLS; KLIGMAN, 1982;
ZATULOVE; KONNERTH, 1987; MILLS; BERGER, 1990):
comedes: para avaliao de Comedogenicidade

comedes, ppulas e pstulas: para avaliao de Acnegenicidade
Estudos de acnegenicidade cujos protocolos prevem avaliao de segu-

rana e atendem aos critrios estabelecidos para avaliao de aceitabilidade
podem ser utilizados como estudos de segurana.
Avaliao de produto para Pele Sensvel
A pele sensvel tem sido conceituada como um estado em que a pele

apresenta um limiar menor ao estmulo irritante, possivelmente devido
a variaes na estrutura da pele, por exemplo, uma hiperreatividade das
estruturas nervosas, uma alterao de barreira cutnea ou da microcircu-
lao drmica. A irritao pode ser subjetiva (percebida) ou apresentar
sinais clnicos, podendo ser avaliada de vrias maneiras, sendo as mais
utilizadas o teste com cido ltico (Stinging Test) para produtos faciais
e histricos de sensaes de desconforto com o uso de cosmticos. Pro-
dutos com esta indicao devem ser estudados inicialmente por meio
de protocolos de compatibilidade, seguido de estudo de aceitabilidade
em pblico alvo (SIMON, 1994 ; FISHER, 1995; DRAELOS, 1997;
MORIZOT; LE FUR; TSCHACHLER, 1998; MUIZZUDDIN, 1998;
DRAELOS, 2000)
41
Verificao da Aceitabilidade Ocular
O teste de aceitabilidade ocular tem como objetivo comprovar a segurana

do produto na rea peri-ocular. O nmero de sujeitos de pesquisa cujos
dados sero explorados no final do estudo na verificao da aceitabilidade
ocular ser de pelo menos 30.
No centro de investigao, ser realizado um exame visual dos olhos pelo

mdico oftalmologista sob fonte padro de luz do dia/lmpada de Fenda.
Em alguns casos, de acordo com a categoria do produto ou tipo de aplica-

o, um exame da rea peri-ocular e da membrana mucosa ocular comple-
to ser realizado pelo oftalmologista usando uma lmpada de fenda, com o
objetivo de melhor visualizao das estruturas do globo ocular.
Em caso de reatividade, o oftalmologista dever anotar os sinais clnicos

visveis considerando a conjuntiva, a crnea e a modificao da secreo
lacrimal (HOBSON, 1991; CHIOU, 1999)
Avaliao de segurana baseada na

semelhana de produtos
A avaliao da segurana de um produto cosmtico por semelhana pos-

svel desde que o produto originalmente desenvolvido e o novo produto
possuam formulaes semelhantes em termos de composio. Este concei-
to aplicado para comprovao de segurana.
Esta avaliao est baseada nos dados disponveis de produtos que j com-
provaram sua segurana. Isso implica que as diferenas existentes entre
dois ou mais produtos sejam mnimas e cujas modificaes no alterem
sua tolerncia.
42
A elaborao de um dossi de segurana baseada no princpio de seme-

lhana um exerccio particularmente complexo, uma vez que alteraes
qualitativas ou quantitativas de qualquer um dos ingredientes podem mo-
dificar as caractersticas da nova frmula. Por esta razo, esta avaliao deve
ser realizada por um especialista, baseado nas informaes de segurana do
produto original, dos ingredientes contidos na sua frmula, assim como
dos ingredientes substitutos, das interaes possveis entre esses ingredien-
tes e o impacto toxicolgico resultante sobre as alteraes propostas.
Um produto cosmtico corresponde a uma formulao complexa, onde

cada um dos ingredientes tem uma funo especfica e caractersticas pr-
prias em relao a sua estabilidade fsico-qumica, microbiolgica, a sua
conservao no tempo e a sua funcionalidade quando colocado em contato
com a pele ou mucosas. A variao de qualquer um destes parmetros pode
afetar a segurana do produto.
Essas premissas justificam porque a avaliao da segurana por semelhana

s pode ser feita caso a caso, consequentemente, no permitem estabelecer
diretrizes de carter geral.
A partir destas consideraes, a noo de semelhana s pode ser conside-

rada para produtos:
desenvolvidos pela mesma empresa;

pertencentes ao mesmo grupo de produto, segundo RDC 211/05 e
suas atualizaes;
com as mesmas condies de uso;
cujo produto original disponha de dados que comprovem sua segurana.
As alteraes feitas em relao ao produto original s podem envolver,

simultaneamente:
ingredientes de mesmas caractersticas fsico-qumicas,

ingredientes cujo potencial toxicolgico conhecido,
43
ingredientes documentados da empresa por j terem sido incorporados

ao mesmo nvel de concentrao em outros produtos da mesma cate-
goria cosmtica.
As alteraes feitas no produto devem ser respaldadas em justificativas

detalhadas e, a priori, no deveriam envolver conservantes, filtros solares,
fragrncias e tensoativos, exceto reduo quantitativa dos mesmos, sendo
que a escolha dos estudos complementares deve ser feita caso a caso.
Ainda que se possa considerar que a reduo ou a eliminao de ingre-

dientes do produto original constitua um fator favorvel na avaliao por
semelhana, ela no isenta o processo usual de avaliao de segurana.
Alm disso, as alteraes no devem aumentar o nvel de penetrao cut-

nea que possa induzir risco toxicolgico para qualquer um dos ingredientes
que permanecem na frmula do produto semelhante.
Deve-se ressaltar tambm que a avaliao por semelhana leva em conta o

estado da arte, no momento em que esta avaliao feita. ento necess-
rio verificar tambm se os dados de referncia disponveis respondem aos
requisitos atualizados em termos de avaliao de segurana.
Declarao de semelhana
A justificativa de semelhana deve ser devidamente documentada em uma

Declarao de Semelhana, indicando de maneira explcita o raciocnio
que permite concluir a semelhana e ter como responsvel um profissio-
nal competente na rea. Essa competncia pressupe conhecimentos em
qumica, desenvolvimento de produto, toxicologia, fisiologia, bioqumica,
entre outros.
44
A anlise feita considerando:
1. Aspectos da legislao nacional vigente;Publicaes cientficas

indexadas;
2. Base de dados da empresa;
3. Guias nacionais e internacionais;
4. Anlise dos dados do produto de referncia;
5. Anlise do perfil do produto semelhante, contemplando os seguin-
tes parmetros:
6. Justificativa(s) tcnica(s) para a(s) alterao(es) apresentada(s)
pelo solicitante;
7. Categoria de produto e finalidade de uso;
Quantidade de produto por aplicao;
Frequncia de uso;
Tempo de contato;
Consumidor alvo;
Advertncias e restries de uso;
Modo de aplicao;
Possveis desvios no emprego do produto (uso inadequado);
rea e superfcie de aplicao;
8. Anlise das alteraes ligadas aos ingredientes e s formulaes
Diferenas qualitativas e quantitativas entre as formulaes;
Alteraes relacionadas aos ingredientes, como por exemplo, ligadas
funcionalidade, reatividade, s especificaes fsico-qumicas,
entre outras.
Alteraes impactantes nas formulaes:
Estabilidade fsico-qumica e microbiolgica da nova formulao
Dados obtidos dos estudos pr-clnicos e clnicos da formulao do
produto original
Histrico da formulao do produto original
Dados de Cosmetovigilncia da formulao do produto original
45
A declarao de semelhana deve contemplar os seguintes itens:
1. Apresentao clara das diferenas existentes entre as formulaes

(Quadro 1);
2. Apresentao sumarizada dos dados coletados que sustentam a
semelhana, sendo que todos os dados utilizados devem estar dis-
ponveis para um possvel controle posterior;
3. Discusso;
4. Concluso;
5. Identificao e assinatura do responsvel pela avaliao;
6. Anexos: os documentos utilizados como referncia devem estar
disponveis Autoridade Sanitria Competente.
Quadro 1 Modelo a ser anexado na Declarao de Semelhana
Concentrao na Concentrao Percentual de

Ingrediente frmula do produto na nova variao do
de referncia formulao ingrediente
Avaliao em pool
Avaliao em pool tem sido utilizada como um recurso que permite anali-
sar a semelhana entre amostras formadas a partir da mistura equitativa de
produtos de mesmo grupo, com uma base de igual composio qualitativa
e variao nos pigmentos e corantes. Esse recurso pode ser utilizado para as
seguintes categorias de produto: maquiagens, esmaltes, tinturas capilares.
46
tica e boas prticas clnicas na

avaliao de segurana de produtos
cosmticos em humanos
De acordo com a Declarao de Helsinki e suas atualizaes e com a

legislao brasileira, qualquer pesquisa que envolva seres humanos deve
obedecer a premissas ticas. As medidas de aspecto tico tm por finalidade
assegurar a integridade, dignidade, bem-estar, direitos, confidencialidade
do sujeito de pesquisa (WMA, 1964). No Brasil, o Conselho Nacional
de Sade regulamentou as pesquisas envolvendo seres humanos atravs da
Resoluo 196/96 e suas atualizaes (BRASIL, 1996).
As Boas Prticas Clnicas- BPC (Good Clinical Practices - GCP) favorecem

o cumprimento das questes ticas, alm de propiciar condies de repro-
dutibilidade, rastreabilidade e fidedignidade dos dados.
Algumas recomendaes bsicas das Boas Prticas Clnicas so exemplifi-

cadas abaixo:
desenvolvimento de protocolo de pesquisa e sua justificativa;

dados pr-clnicos consistentes que garantam a segurana nas avaliaes
clnicas: experimentao prvia realizada in vitro, em animais, dados de
literatura cientfica e de Cosmetovigilncia;
infra-estrutura para conduo da pesquisa com profissionais qualifica-
dos e atendimento mdico para o caso de intercorrncia (ISO, 2005;
BRASIL, 2009b);
consentimento voluntrio do sujeito de pesquisa, documentado atravs
do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) que deve
conter todas as informaes necessrias ao sujeito de pesquisa para que
ele entenda e aceite sua participao na pesquisa. Este documento deve
ser assinado pelo voluntrio.
47
Embora a avaliao do produto cosmtico em humanos no ocorra no

sentido de investigar o potencial de risco, e sim de confirmar a segurana
de uso, deve-se observar as premissas ticas e as BPC na realizao dos
estudos. Estas condutas possibilitam resultados de qualidade e segurana
para o usurio.
Cosmetovigilncia
Cosmetovigilncia a atividade que consiste em observar e analisar even-

tos adversos dos produtos cosmticos disponveis no mercado de modo a
tomar condutas pertinentes, de acordo com a relao de causa estabelecida.
Compreende, portanto, a captao e o respectivo registro de todo e qual-

quer efeito indesejvel em uma base de dados da empresa, a explorao e
a avaliao dos dados disponveis, a anlise da casualidade do efeito, bem
como a organizao e a implementao de aes corretivas e preventivas.
Com a publicao da Resoluo RDC 332/2005, as empresas fabricantes e/

ou importadoras de produtos de higiene pessoal, cosmticos e perfumes, ins-
taladas no territrio nacional, foram obrigadas a implementar um Sistema de
Cosmetovigilncia, a partir de 31 de dezembro de 2005 (BRASIL, 2005b).
A implantao desse sistema mostrou-se oportuna em virtude da necessidade
de monitorar e avaliar a ocorrncia de eventos adversos a cosmticos.
Os dados de Cosmetovigilncia devem ser avaliados em funo das parti-

cularidades dos cosmticos, a saber: acesso e uso livres dos produtos pelos
consumidores, uso disseminado e grande nmero de produtos utilizados
ao mesmo tempo.
48
Considerando que as reaes adversas a cosmticos podem tambm ocorrer

pelo uso inadequado, por desvios de qualidade, rotulagem e comunicao
do produto, esses pontos devem tambm ser investigados no exerccio da
Cosmetovigilncia.
Alm disso, esse sistema refora a importncia das empresas e das auto-
ridades sanitrias na proteo da sade da populao e promoo do uso
correto e seguro dos produtos cosmticos.
O sistema de Cosmetovigilncia permite:
Facilitar a comunicao por parte dos usurios sobre problemas decor-

rentes do uso, de defeitos de qualidade que afetem a segurana ou de
eventos adversos a cosmticos.
Construir e gerenciar um banco de dados, possibilitando o conheci-
mento dos riscos associados, a saber: uso dos produtos cosmticos, suas
matrias-primas, ocorrncia de eventos adversos e segurana de uso.
Estimar a freqncia de eventos adversos relacionados a novos
cosmticos.
Avaliar as implicaes dos eventos adversos.
Promover e estimular a notificao dos eventos adversos.
Conduzir avaliaes complementares e/ou estudos relacionados ao uso
seguro de produtos cosmticos.
Identificar produtos e/ou ingredientes que podem apresentar riscos
sade do consumidor.
Estabelecer aes de carter preventivo e corretivo.
Por serem as principais responsveis pela segurana do produto colocado

disposio no mercado, as empresas devem notificar Anvisa no caso de
reaes que impliquem em risco sade do consumidor, conforme a RDC
332/05 (BRASIL, 2005b).
49
Anexo I: Modelo de relatrio para

ensaios pr-clnicos
O relatrio final deve incluir, no mnimo:
1. Identificao do Estudo, da Substncia Teste e da Substncia de Referncia:

a) Ttulo descritivo;
b) Identificao da substncia/produto teste por cdigo ou nome (denomi-
naes oficiais, nmero do CAS, etc.);
c) Identificao da substncia de referncia por nome;
d) Caracterizao da substncia teste incluindo pureza, estabilidade e
homogeneidade.
2. Informaes sobre o Patrocinador e a Instalao de Teste:
a) Nome e endereo do patrocinador;
b) Nome e endereo da(s) instalao(es) de teste(s) e unidade(s) de teste(s)
envolvida(s);
c) Nome e endereo do diretor de estudo;
d) Nome e endereo do(s) pesquisador(es) principal(is) e a(s) fase(s) do
estudo delegada(s), se aplicvel;
e) Nome e endereo de cientistas que contriburam com relatrios para o
relatrio final.
3. Datas:
Data do incio e trmino dos experimentos.
50
4. Declarao:
Uma declarao do Programa da Garantia da Qualidade listando os tipos
de inspees feitas e suas datas, incluindo a(s) fase(s) inspecionada(s), e as
datas nas quais os resultados foram relatados gerncia da instalao de
teste, ao diretor de estudo e, se aplicvel, ao(s) pesquisador(es) principal(is).
Esta declarao deve servir tambm para confirmar que o relatrio final
reflete os dados brutos.
5. Descrio de Materiais e Mtodos:
a) Descrio dos mtodos e materiais utilizados;
b) Referncia aos Guias de Testes (Test Guidelines) da OCDE ou a outros
mtodos utilizados.
6. Resultados:
a) Sumrio dos resultados;
b) Todas as informaes e dados exigidos pelo plano de estudo;
c) Apresentao dos resultados, incluindo clculos e determinaes de
importncia estatstica;
d) Avaliao e discusso dos resultados, e, onde apropriado, concluses.
51
Anexo II: Mtodos com aceitao

regulatria
Mtodo Propsito Referncia

Irritao Ocular Irritao Ocular OECD 405
Irritao Cutnea Irritao Cutnea OECD 404
Irritao Oral Irritao Oral ISO 10993
Irritao Vaginal Irritao Vaginal ISO 10993
Irritao Peniana Irritao Peniana ISO 10993
Mtodo de Classes Toxicidade Aguda Oral OECD 423
Up-and-Down Toxicidade Aguda Oral OECD 425
Doses Fixas Toxicidade Aguda Oral OECD 420
BCOP Irritao Severa/Corrosividade Ocular OECD 437
ICE Irritao Severa/Corrosividade Ocular OECD 438
Fototoxicidade 3T3 NRU Fototoxicidade OECD 432
Absoro cutnea in vitro Absoro cutnea OECD 428
Epiderme Reconstituda Irritao cutnea OECD 439
Epiderme Reconstituda Corrosividade cutnea OECD 431
TER Corrosividade cutnea OECD 430
LLNA Sensibilidade cutnea OECD 429
Anexo III: Modelo de relatrio para

ensaios clnicos
O relatrio do estudo deve refletir as condies de realizao da pesquisa e

deve conter os seguintes elementos bsicos:
1. Capa
a) Ttulo do estudo
b) Registro da referncia do protocolo que foi aplicado durante o estudo,
incluindo o nmero e data da verso
52
c) Nome e endereo do instituto

d) Nome e endereo do Patrocinador
e) Nmero de srie do relatrio (identificao interna do instituto)
2. Resumo
Identificao do produto (nome, referncia, cdigo do estudo, cdigo do
produto e cdigo do relatrio), Objetivo do estudo, Mtodo, Mdico/in-
vestigador, Frequncia de aplicao, rea de aplicao, Nmero de volun-
trios, Descrio da populao, Aspectos ticos, Resultados e Concluso.
3. Pginas com identificao interna do instituto, nmero de pginas e nmero
total de pginas.
4. ndice
5. Introduo
6. Objetivo do estudo
7. Identificao do Produto
a) cdigo/nome do produto fornecido pela empresa
b) grupo de produto
c) validade da amostra testada
d) perodo do estudo
8. Sujeitos de pesquisa
a) Composio do painel
b) Critrios incluso e excluso
c) Equipe
9. Material e Mtodos
a) Metodologia, incluindo modo de uso no caso de testes de uso
b) Condies do estudo
10. Resultados
a) Resultados, incluindo eventos e reaes adversas observados e os crit-
rios de aceitao
b) Desvios de conduo do estudo
c) Adeso dos voluntrios
53
11. Discusso (quando aplicvel)

12. Concluses contendo assinatura com identificao das especialidades do
investigador principal, dos co-investigadores (quando houver), garantia da
qualidade, outros (se aplicvel) e data.
13. Referncias bibliogrficas
14. Anexos:
a) Frmula do produto
b) Lista de voluntrios contendo no mnimo: iniciais, sexo, idade.
c) TCLE (Termo de Consentimento Livre e Esclarecido)
d) Dados brutos
Anexo IV: Atributos de segurana

Significado/ Ensaios recomendados em
Atributo
comentrios humanos
Dermatologica- Avaliado em seres hu- Estudos de compatibilidade
mente testado* manos sob controle de cutnea de acordo com o grupo
dermatologista de produto e/ou aceitabilidade
cutnea, em condies normais
de uso com avaliao clnica, no
mnimo, inicial e final
Oftalmologica- Avaliado em humanos sob Estudo de aceitabilidade com
mente testado** controle de oftalmologista, anlise de parmetros oftalmolgi-
acompanhado ou no de cos: avaliao clnica, no mnimo,
dermatologista inicial e final com lmpada de
fenda
Clinicamente Avaliado em humanos sob Estudos de aceitabilidade cutnea,
testado controle de dermatologista, ou em condies normais de uso
outro especialista de acordo com avaliao clnica, no mnimo,
com a finalidade do produto inicial e final
>>
54
Significado/ Ensaios recomendados em

Atributo
comentrios humanos
Avaliado por Avaliado em humanos Estudos de aceitabilidade, em
Pediatras/ sob controle de pediatra/ pblico alvo ou rea alvo, com
Ginecologistas/ avaliao clnica, no mnimo,
ginecologista/ dentista/ uro-
Dentistas/ inicial e final, analisando-se
logista ou outro especialista,
Urologistas/outros acompanhado ou no de particularidades dos stios de uso
** dermatologista ex: mucosa oral e dentes, por
dentista; mucosa e pele genital, em
produtos de cuidados ntimos, por
ginecologista/urologista, etc.
No Avaliado em humanos sob Estudos de comedogenicidade
comedognico controle de dermatologista em patch ou aceitabilidade com
comprovando a ausncia ou avaliao clnica, no mnimo,
o agravamento de comedes inicial e final
(cravos)
No acnegnico Avaliado em humanos sob Estudos de acnegenicidade em
controle de dermatologista uso com avaliao clnica, no
comprovando a ausncia mnimo, inicial e final
ou o agravamento da acne
(espinhas)
Hipoalergnico*** Avaliado sob controle de Estudos de compatibilidade
dermatologista ou aler- cutnea de sensibilizao e fotos-
gologista comprovando a sensibilizao, sem ocorrncia de
baixa capacidade de induzir reaes, com avaliao clnica, no
sensibilizao mnimo, inicial e final
*O ensaio de irritao drmica primria no pode ser usado isoladamente para a comprovao do atributo derma-
tologicamente testado.
** Estes estudos tambm permitem o uso do atributo clinicamente testado.
*** Os estudos de compatibilidade no so a nica premissa para verificar o menor grau de risco de reaes alrgicas
de um produto; grupo do produto e ingredientes de potencial alergnico consagrado. Ex: resinas com formaldedo em
esmaltes, fragrncias listadas na Resoluo RDC 3/2012 e suas atualizaes (BRASIL, 2012) devem ser consideradas,
alm dos resultados negativos dos estudos de compatibilidade para a comprovao deste apelo.
55
Ensaios para pblicos especficos:
Ensaios recomendados em
Pblico Significado/comentrios
humanos
Pele Sensvel Avaliado sob controle de Estudos de compatibilidade em
dermatologista em indivduos populao normal e aceitabilidade
que sejam diagnosticados cutnea em indivduos de pele
previamente como portadores sensvel com avaliao clnica, no
de pele sensvel. mnimo, inicial e final.
Infantil Produto apropriado para uso Estudos de compatibilidade
infantil. cutnea e/ou aceitabilidade em
adultos e, em casos especficos, na
seqncia, ensaios de aceitabili-
dade cutnea, no pblico alvo,
com avaliao clnica, no mnimo,
inicial e final.
Gestantes* Produto apropriado para Estudos de compatibilidade

uso em gestantes cutnea e/ou aceitabilidade
em no gestantes e, em casos
especficos, na seqncia,
ensaios de aceitabilidade
cutnea, no pblico alvo, com
avaliao clnica, no mnimo,
inicial e final.
* Dados de teratogenicidade de ingredientes devem ser avaliados antes da realizao de teste de aceitabilidade no
pblico alvo.
Definies e terminologia
Absoro cutnea: processo pelo qual o ingrediente atinge a corrente cir-

culatria atravs da via cutnea.
Aparelho Tegumentar: Tambm chamado de sistema tegumentar, com-

preende a pele e seus anexos (unhas, pelos e glndulas).
56
Boas Prticas Clnicas: Padro internacional de qualidade tica e cient-

fica para o desenho, conduo e desempenho, monitorizao, auditoria,
registro, anlise e relatrio de estudos clnicos, que assegura a credibilidade
e a preciso dos dados e dos resultados relatados, bem como a proteo
do direito, integridade e confidencialidade dos indivduos participantes de
estudos clnicos.
Boas Prticas de Fabricao e Controle: Normas que estabelecem padro-

nizao, procedimentos, mtodos de controle de qualidade e mtodos de
fabricao.
Boas Prticas de Laboratrio: sistema da qualidade relativo organizao

e s condies sob as quais os estudos em laboratrio e no campo so
planejados, realizados, monitorados, registrados, relatados e arquivados.
Seus princpios foram concebidos para estudos que dizem respeito ao uso
seguro de produtos relacionados sade humana, vegetal, animal e ao
meio ambiente.
Comedo: rolha de queratina e sebo contida em um orifcio pilosseb-

ceo dilatado, sem sinais inflamatrios. Consiste na leso primria da acne.
Comedo aberto: tambm chamado de cravo preto, consiste no comedo

cuja superfcie constituda de sebo se escureceu devido oxidao dos ci-
dos graxos em contato com o ar.
Comedo fechado: tambm chamado de cravo branco, o comedo que

no tem a superfcie oxidada, pois o orifcio pilossebceo ainda no se
encontra to dilatado.
Declarao de Helsinki: Documento internacional de referncia com

relao s diretrizes ticas para as pesquisas cientficas envolvendo seres
humanos, elaborado pela Assemblia Mdica Mundial, em 1964, com o
objetivo de proteo aos direitos humanos, no sentido de serem assegu-
radas a integridade e dignidade das pessoas. As recomendaes incluem
os procedimentos requeridos para garantir a segurana e o bem estar dos
57
sujeitos envolvidos em pesquisa clnica, como o consentimento livre e es-

clarecido e a aprovao dos protocolos por um comit de tica.
ECVAM: European Centre for Validation of Alternative Methods
ESAC: ECVAM Scientific Advisory Committee
Ppula: leso slida, circunscrita, elevada, de at 1cm de tamanho
Penetrao: passagem do(s) princpio(s) ativo(s) somente atravs do es-

trato crneo, camada externa da epiderme, composto pela fuso compacta
das clulas queratinizadas (cornecitos) circundadas por uma matriz lip-
dica extracelular, alternando-se domnios hidroflicos e lipoflicos, passveis
de servir de meio para que os princpios ativos penetrem.
Permeao cutnea: passagem do(s) princpio(s) ativo(s) atravs da epi-

derme, atingindo a epiderme vivel (formada por clulas de intensa capa-
cidade proliferativa) ou a derme.
Pstulas: elevao circunscrita e bem delimitada, contendo pus, de at

1cm de dimetro.
Ressecamento: termo comumente utilizado para xerose, condio de per-

da hdrica das camadas superficiais da pele, clinicamente observvel por
aspereza e eventual descamao leve.
Senciente: que sente ou tem sensaes; sensvel.
58
Referncias Bibliogrficas
AGRUP, G. Sensitization induced by patch testing. Br. J. Dermatol.,

v.80, p.631, 1968.
BARILE, Frank A. Principles of Toxicology Testing. Florida: Taylor and

Francis Group, 2008.
BRASIL. Lei n. 6.360, de 23 de setembro de 1976. Dispe sobre a vigi-

lncia sanitria a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insu-
mos farmacuticos e correlatos, cosmticos, saneantes e outros produtos, e
d outras providncias. Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa
do Brasil, Braslia, 24 set. 1976. Disponvel em: <http://www.planalto.
gov.br/ccivil_03/Leis/L6360.htm>. Acesso em: 11 out. 2007.
BRASIL. Decreto n. 79.094, de 05 de janeiro de 1977. Regulamenta a Lei

no 6.360, de 23 de setembro de 1976, que submete a sistema de vigilncia
sanitria os medicamentos, insumos farmacuticos, drogas, correlatos, cos-
mticos, produtos de higiene, saneantes e outros. Dirio Oficial da Unio
da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 7 jan. 1977. Disponvel em:
<http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/ decreto/Antigos/D79094.htm>.
Acesso em: 11 out. 2007.
BRASIL. Ministrio da Sade. Conselho Nacional de Sade. Resoluo

n 196, de 10 de outubro de 1996. Estabelece os requisitos para realiza-
o de pesquisa clnica de produtos para sade utilizando seres humanos.
Disponvel em: <http://bvsms.saude. gov.br/bvs/saudelegis/cns/1996/
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BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia Sanitria. Portaria

n 348, de 18 de agosto de 1997. Determinar a todos estabelecimentos
produtores de Produtos de Higiene Pessoal, Cosmticos e Perfumes, o
cumprimento das Diretrizes estabelecidas no Regulamento Tcnico - Ma-
59
nual de Boas Prticas de Fabricao para Produtos de Higiene Pessoal,

Cosmticos e Perfumes. Dirio Oficial da Unio da Repblica Federati-
va do Brasil, Braslia, 19 ago. 1997.
BRASIL. Lei n 9.782, de 26 de janeiro de 1999. Define o Sistema Nacio-

nal de Vigilncia Sanitria, cria a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria,
e d outras providncias. Dirio Oficial da Unio da Repblica Fede-
rativa do Brasil, Braslia, 27 jan. 1999. Disponvel em: < http://www.
planalto.gov.br/ccivil_03/Leis/L9782.htm >. Acesso em: 09 set. 2008.
BRASIL. Portaria n 295, de 16 de abril de 1998. Estabelece Critrios

para Incluso, Excluso e Alterao de Concentrao de Substncias
utilizadas em Produtos de Higiene Pessoal, Cosmticos e Perfumes. Di-
rio Oficial da Unio da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 20
abr. 1998. Disponvel em: <http://portal.anvisa.gov. br/wps/content/
Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Cosmeticos/Assuntos+de+Interesse/Legisla-
coes/Legislacoes+Afins>. Acesso em: 02 out. 2012.
BRASIL. Guia para avaliao de segurana de produtos cosmticos.

Braslia, DF: Anvisa, 2003. Disponvel em: <http://www.anvisa.gov.br/
cosmeticos/guia/index.htm>. Acesso em 07 abr. 2009.
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria.

Resoluo RDC n 211, de 14 de julho de 2005. Ficam estabelecidas a
Definio e a Classificao de Produtos de Higiene Pessoal, Cosmticos
e Perfumes, conforme Anexos I e II desta Resoluo. Dirio Oficial da
Unio da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 18 jul. 2005a.

Resoluo RDC n 332, de 1 de dezembro de 2005. As empresas fa-
bricantes e/ou importadoras de Produtos de Higiene Pessoal, Cosmticos
e Perfumes, instaladas no territrio nacional devero implementar um
Sistema de Cosmetovigilncia, a partir de 31 de dezembro de 2005. Di-
rio Oficial da Unio da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 2 dez.
2005b.
60
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Cosmticos
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - Anvisa

SIA Trecho 5 - rea especial 57 - Lote 200
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Guia para Avaliao de

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - Anvisa

Agncia Nacional de Vigilnia Sanitria | Anvisa

Guia para Avaliao de

Diretor-presidente Adjunto do Diretor-Presidente

Tcnicos da Gerncia Geral de cosmticos

Capa, projeto grfico e diagramao

A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria- Anvisa, em consonncia com

A avaliao da segurana deve preceder a colocao do produto cosmtico

Uma vez que o produto cosmtico de livre acesso ao consumidor, o mes-

Com o objetivo de facilitar a leitura deste guia, a expresso Produtos Cos-

Consideraes gerais na avaliao de

de inteira responsabilidade do fabricante, do importador ou do respons-

Considerando que a ausncia de risco no existe e, dadas as dificuldades

a) formular o produto com ingredientes referenciados, conforme estabele-

b) obter dados de segurana dos produtos acabados;

c) seguir as Boas Prticas de Fabricao e Controle, conforme estabelecido

d) fornecer informaes ao consumidor, da maneira mais clara possvel, a

e) avaliar as reaes ocasionadas por produtos cosmticos disponveis no

Em razo da grande complexidade que envolve parmetros relacionados

Perigo: propriedade intrnseca de um ingrediente. o potencial de causar

Dano: a leso ou reao causada pelo ingrediente ou associao de ingre-

Risco: a probabilidade de ocorrncia do dano, em funo do nvel de

A avaliao da segurana est baseada na avaliao do risco e deve con-

Irritao: Processo inflamatrio que ocorre na rea de contato com o

Sensibilizao: Processo inflamatrio que envolve mecanismo imuno-

aplicaes, a no ser que o indivduo j se encontre sensibilizado a um dos

As respostas de irritao e sensibilizao do ponto de vista clnico so seme-

Sensaes de desconforto: so reaes comuns a cosmticos, caracteriza-

Efeito sistmico: Resulta da passagem de quaisquer ingredientes do pro-

Critrios a serem observados na avaliao de

A avaliao de segurana de um produto cosmtico pressupe uma abor-

Embora os produtos cosmticos sejam aplicados topicamente, um ou mais

1. Grupo de produto e finalidade de uso;

Aplicao extensa sobre a pele, como os produtos para cuidado do

Histrico e conhecimento do produto:

Dados disponveis sobre o prprio produto e/ou sobre produtos seme-

Avaliao toxicolgica dos ingredientes

Os ingredientes cosmticos podem ser sintticos, naturais, produtos de

Os parmetros a serem contemplados na avaliao da segurana so:

Toxicidade sistmica aguda;

Segundo o Guidance for the testing of cosmetic ingredients (SCCS, 2010), os

A avaliao dos efeitos sistmicos constitui uma das primeiras etapas na

A toxicocintica pode ser usada para descrever o caminho do ingredien-

O termo toxicodinmica representa o processo de interao de um ingredien-

Dados do SCCNFP e SCCP descrevem os fundamentos dos testes desti-

Absoro/penetrao cutnea in vitro - OECD 428

Mutagenicidade - teste de aberrao cromossmica em clulas humanas

A margem de segurana/margin of safety (MS) definida como a relao entre

O NOAEL representa a maior dose da substncia administrada em um

A SED representa a dose diria absorvida, que para a rea cosmtica e

PA (Percutaneous Absorption/Absoro Percutnea): informao obtida

A (Absorption/Absoro): informao em porcentagem obtida de acor-

a concentrao da matria-prima no produto final;

Na avaliao da margem de segurana de ingredientes cosmticos a serem

No entanto, este valor estimado no deve ser utilizado quando a toxicidade

Modelos in silico para avaliao toxicolgica de

Apesar dos estudos j realizados, atualmente a compreenso acerca do as-

Outras informaes disponveis sobre os

Os fornecedores de ingredientes constituem fonte de informao. No en-

Caso no haja risco previsvel decorrente do uso do produto, pode-se ava-

recomendado que os relatrios dos ensaios pr-clnicos contenham as

O termo refinamento tem sido empregado para descrever a modificao