Efek indacaterol / glycopyrronium versus tiotropium atau salmeterol / flutikason pada pencegahan kerusakan

penting klinis pada COPD

MATERIAL DAN METODE

Desain studi dan populasi
Data dari tiga multisenter besar. Setiap penelitian dilakukan selama 26 minggu dan dilakukan pada pasien dengan
COPD sedang sampai berat. SHINE (NCT01202188) 8 membandingkan efisiensi dan keamanan bronkodilator
ganda IND / GLY dengan terapi bronkodilator tunggal LAMA atau LABA, sementara LANTERN (NCT01709903) 11
dan ILLUMINATE (NCT01315249) 12 masing-masing membandingkan terapi kombinasi IND / GLY dengan
kombinasi LABA / ICS. SFC.
SHINE, pasien diacak (2: 2: 2: 2: 1) untuk menerima IND / GLY 110/50 g sekali sehari (o.d.), IND 150 g o.d., GLY
50 g o.d., label terbuka TIO 18 g o.d. Atau plasebo. LANTERN dan ILLUMINATE, pasien diacak (1: 1) ke IND /
GLY 110/50 g o.d. Atau ke SFC 50/500 g dua kali sehari. Untuk meningkatkan kekuatan statistik analisis kami,
dan karena populasi serupa dan menggunakan komparator yang sama, kumpulan data gabungan populasi
LANTERN / ILLUMINATE digunakan dalam analisis.

Pasien
Kriteria inklusi utama
SHINE: Pasien berumur 40 tahun yang terdiagnosis PPOK derajat sedang-berat. FEV1 Post-bronkodilator 30%
to < 80%. Rasio FEV1 FVC < 0.7 Post-bronkodilator
LANTERN / ILLUMINATE: Pasien berumur 40 tahun yang saat ini perokok atau mantan perokok yang minimal
telah merokok 10 pak/tahun, FEV1 antara 40%-80% Post-bronkodilator, Rasio FEV1 FVC < 0.7 Post-
bronkodilator.

Kriteria eksklusi utama

SHINE: pasien dengan eksaserbasi COPD yang memerlukan pengobatan dengan antibiotik, kortikosteroid sistemik
(oral atau intravena), atau rawat inap dalam 6 minggu sebelum atau selama skrining, atau yang memiliki infeksi
saluran pernapasan dalam waktu 4 minggu setelah skrining dikeluarkan dari partisipasi.
LANTERN / ILLUMINATE: pasien dengan eksaserbasi (ILLUMINATE) atau 2 eksaserbasi COPD (LANTERN) yang
memerlukan pengobatan dengan antibiotik dan / atau kortikosteroid oral dan / atau rawat inap di tahun sebelum
skrining atau selama periode berjalan.

Definisi dan penilaian CID pertama dan CID berkelanjutan

Definisi 1 (D1)
CID didefinisikan sebagai salah satu dari :
1. penurunan 100 mL dari baseline FEV1
2. Peningkatan nilai 4 unit dalam total skor Strom's Respiratory Questionnaire (SGRQ) relatif terhadap
pengukuran awal
3. Eksaserbasi PPOK sedang- parah yang terjadi setelah dosis pertama pengobatan dalam studi.
Definisi 2 (D2)
CID didefinisikan sebagai penurunan 1 unit pada indeks dyspnea transisi (TDI) dari baseline atau Peningkatan
nilai 4 unit dalam SGRQ
Populasi penelitian
954 pasien untuk SHINE dan 1.263 pasien untuk populasi penelitian LANTERN / ILLUMINATE. Demografi dan
karakteristik dasar umumnya serupa. Dalam SHINE, mayoritas pasien memiliki COPD8 sedang sementara di
LANTERN / ILLUMINATE mayoritas adalah laki-laki, mantan perokok yang tidak mengalami eksaserbasi dalam 12
bulan sebelumnya.

HASIL
Insiden dan waktu untuk CID pertama dan berkelanjutan menggunakan D1
SHINE (gambar 1A 1B)
CID pertama relatif lebih rendah pada kelompok IND / GLY dibandingkan dengan kelompok TIO (47%
berbanding 59%, masing-masing).
IND / GLY secara signifikan mengurangi risiko CID pertama dan berkelanjutan dibandingkan dengan TIO
IND / GLY yang relatif terhadap perawatan TIO menunda waktu untuk CID pertama sampai 68 hari (waktu
rata-rata sampai CID: 117 dan 185 hari berturut-turut).
LANTERN / ILLUMINATE (gambar 2A 2B)
Proporsi pasien yang mengalami CID relatif lebih rendah pada kelompok IND / GLY dibandingkan dengan
kelompok SFC (masing-masing 38% versus 50%).
IND / GLY secara signifikan mengurangi risiko CID pertama dan berkelanjutan dibandingkan dengan SFC.

Insiden dan waktu untuk CID pertama dan berkelanjutan menggunakan D2

SHINE (gambar 3A 3B)
CID pertama juga relatif lebih rendah pada kelompok IND / GLY dibandingkan dengan kelompok TIO (CID
pertama: 33% berbanding 39%).
IND / GLY dibandingkan dengan TIO tidak jauh berbeda pada CID berkelanjutan

LANTERN / ILLUMINATE (Gambar 4A 4B)

relatif lebih rendah pada kelompok IND / GLY dibandingkan dengan kelompok SFC untuk CID pertama dan
CID berkelanjutan.
IND / GLY juga secara signifikan mengurangi risiko CID pertama dan berkelanjutan dibandingkan dengan
SFC

Analisis subgrup
SHINE (Gambar 5).
Hasil analisis subkelompok konsisten dengan keseluruhan hasil pada pasien yang diobati dengan IND / GLY,
kecuali wanita di D1, sama ketika D2 untuk CID digunakan, walaupun CI lebih besar .
LANTERN / ILLUMINATE ( Gambar 6)
IND / GLY mengurangi risiko CID pertama dan berkelanjutan pada semua subkelompok kecuali yang memiliki
angka eosinofil pada baseline tinggi.
 DISKUSI
Temuan di seluruh subkelompok pada umumnya konsisten dengan keseluruhan hasil, menunjukkan
manfaat yang mendukung IND / GLY dibandingkan dengan komparator keduanya.
Penggerak CID terkuat di masing-masing populasi analisis adalah fungsi paru-paru, masing-masing
komponen individu lainnya juga tampaknya mempengaruhi risiko CID, walaupun dengan variabilitas yang
relatif lebih banyak.
tidak jelas mengapa IND / GLY, menggunakan D2, secara signifikan memperbaiki CID yang berkelanjutan
dibandingkan SFC di LANTERN / ILLUMINATE namun tidak melawan TIO dalam penelitian SHINE, terutama
ketika baseline dyspnea serupa pada kedua populasi.
ada keterbatasan dalam analisis kami, analisis ini menggunakan data uji klinis dengan durasi yang relatif
singkat (26 minggu) yang belum dirancang untuk menilai kemunduran pengobatan
temuan kami mungkin tidak sesuai untuk pasien dengan risiko eksaserbasi yang lebih tinggi dan analisisnya
harus diulang pada pasien dengan risiko lebih tinggi. Kami juga mengakui bahwa saat ini tidak ada definisi
CID yang diterima secara universal

KESIMPULAN
Dengan menggunakan titik akhir CID, telah menunjukkan bahwa bronkodilatasi ganda dengan IND /GLY
menawarkan manfaat yang signifikan atas perawatan dibandingkan dengan agen tunggal LAMA atau LABA / ICS
baik dalam hal kejadian dan waktu terhadap CID, dengan beberapa bukti keberhasilan yang berkelanjutan.

Ultibro Breezhaler
Komposisi : Per kaps Indacaterol 110 mcg, glycopyrronium 50 mcg.
Indikasi/dosis : meredakan gejala & mengurangi eksaserbasi PPOK sedang-berat
Dosis/Penggunaan : 1 kaps 1 x/hr inhalasi. Pada waktu yang setiap hari
Kontraindikasi : Hipersensitivitas. Pasien dg kelainan herediter ; intoleransi galaktosa,
Anak <18 thn, pasien asma.

INDACATEROL
Mekanisme aksi: Indacaterol adalah agonis aksiat 2-adrenergik yang panjang. Ini melemaskan otot polos bronkial
dengan aksi selektif pada reseptor 2 yang bekerja secara lokal di paru-paru dan sedikit efek pada denyut jantung.
Onset: 5 mnt.
Durasi: 24 jam
Interaksi obat : Kortikosteroid, diuretik dan turunan xantin dapat mempotensiasi efek hipokalemia dari
indacaterol. Efek pada sistem CV dapat diperkuat dengan penggunaan TCA, MAOIs dan obat-obatan yang
memperpanjang interval QT. Efek simpatis dapat dipotensiasi dengan agen simpatomimetik. Pemberian dengan
bloker serentak dapat menyebabkan efek antagonis.
Farmakokinetik:
Penyerapan: Bioavailiblitas 43%. Waktu untuk konsentrasi plasma maximum: Sekitar 15 menit. Distribusi:
Pengikatan protein plasma: Sekitar 95%.
Ekskresi: Melalui feses (sekitar 90%) dan urin (<2% sebagai obat yang tidak berubah).
waktu paruh eliminasi: 40-56 jam.
EFEK SAMPING : Batuk, Sakit tenggorokan, Meler, Sakit dada, Mual,Sakit kepala
GLYCOPYRRONIUM
Farmakodinamik:
Mekanisme Aksi: Seebri Breezhaler adalah antagonis reseptor muskarinik inhalasi inhalasi (antikolinergik) untuk
perawatan bronkodilator perawatan sehari-hari dari penyakit paru obstruktif kronik (PPOK). Saraf parasimpatik
adalah jalur saraf bronkokonstriksi utama di saluran udara, dan nada kolinergik adalah komponen reversibel kunci
dari obstruksi arus pada COPD. Seebri Breezhaler bekerja dengan menghalangi acetylcholine untuk
bronchoconstrictor action pada sel otot jalan nafas sehingga melebarkan saluran udara.
Farmakokinetik:
Penyerapan: mencapai kadar puncak plasma pada dosis 5 menit.
Bioavailibilitas : diperkirakan sekitar 40%. Sekitar 90% setelah paparan sistemik ke paru-paru dan 10% disebabkan
oleh penyerapan gastrointestinal.
Distribusi: Pengikatan protein plasma in vitro manusia dari glikopironium 38-41% pada konsentrasi 1-10 ng / mL.
Konsentrasi ini setidaknya 6 kali lipat lebih tinggi daripada tingkat puncak rata-rata steady state yang dicapai
dalam plasma untuk rejimen pemberian dosis 50 mcg sekali sehari.
Ekskresi : lewat ginjal, Sampai 20% dosis ditemukan dalam urin sebagai obat induk.
Konsentrasi plasma glycopyrronium menurun secara multi-fasik.
Waktu paruh eliminasi (t) : lebih lama setelah terhirup (33-57 jam) daripada setelah pemberian IV (6,2 jam) dan
oral (2,8 jam).
ES : Mulut kering, Sakit perut, Masalah tidur, Iritasi hidung, Iritasi tenggorokan

TIOTROPIUM
ES: pusing dan penglihatan kabur, jika terkena, jangan mengemudi atau mengoperasikan mesin.
Interaksi obat : Efek aditif dengan obat antikolinergik lainnya.
Mekanisme aksi : Tiotropium bromida antagonis efek kolinergik asetilkolin dengan mengikat secara reversibel dan
kompetitif terhadap resepto tipe 3 muscarinic (M3) r, menghasilkan relaksasi otot polos bronkial
Farmakokinetik:
Penyerapan: Secara sistemik diserap dari paru-paru. Bioavailibilitas: Kira-kira 20% (inhalasi powd kering); Kira-kira
33% (inhalasi soln).
Waktu untuk konsentrasi plasma puncak: 5 menit (inhalasi powd kering); 5-7 menit (inhalasi soln).
Distribusi: Volume distribusi: 32 L / kg. Pengikatan protein plasma: Sekitar 72%.
Metabolisme: Menjalani metabolisme hati minimal dengan pembelahan non-enzimatik dan dengan isoenzim
CYP2D6 dan CYP3A4.
Ekskresi: Via urine sebagai obat yang tidak berubah. Waktu paruh: 5-6 hari (inhalasi powd kering).
SALMETEROL
Deskripsi: Salmeterol merangsang adenil siklase intrasel, enzim yang mengkatalisis konversi ATP menjadi siklik-3
', 5'-adenosin monofosfat (cAMP) yang menghasilkan relaksasi otot polos bronkial dan penghambatan pelepasan
mediator hipersensitivitas langsung dari sel mast.
Onset: Asma: 30-48 min. COPD: 2 jam.
Durasi: Sekitar 12 jam.
Farmakokinetik:
Penyerapan: Penyerapan sistemik rendah atau tidak terdeteksi. Waktu untuk konsentrasi plasma puncak: Kira-
kira 20 menit.
Distribusi: Pengikatan protein plasma: 96%.
Metabolisme: Direkayasa secara luas melalui hidroksilasi menjadi -hidroksi-salmeterol dengan isoenzim CYP3A4.
Ekskresi: Melalui feses (60%), urine (25%).
Waktu paruh: 5,5 jam