Plasmodium falciparum Erythrocyte Invasion: Combinacin de la funcin con la evasin

inmune

Todos los sntomas y patologa de la malaria son causados por los estadios
intraeritrocitarios del ciclo de vida del parsito Plasmodium. Debido a que los parsitos de
Plasmodium no pueden replicarse fuera de una clula husped, su capacidad para
reconocer e invadir los eritrocitos es un paso esencial tanto para la supervivencia del
parsito como para la patognesis de la malaria. Esto convierte a la invasin en un objetivo
vacunal conceptualmente atractivo, especialmente porque es una de las pocas etapas en
las que el parsito est directamente expuesto al sistema inmune humoral del husped.
Esta aparente vulnerabilidad, sin embargo, ha sido contrarrestada por el parsito, que ha
desarrollado sofisticados mecanismos moleculares para evadir la respuesta inmune del
husped de modo que los parsitos se replican asintomticamente en individuos inmunes.
Estos mecanismos incluyen la expansin de los ligandos de invasin de parsitos, dando
lugar a vas de invasin mltiples y aparentemente redundantes, a protenas de superficie
de parsito altamente polimrficas que son inmunolgicamente distintas ya protenas de
parsitos que son poco inmungenas. Estas formidables defensas han frustrado hasta
ahora los intentos de desarrollar una vacuna eficaz contra la sangre, lo que lleva a muchos
a preguntarse si realmente hay una grieta explotable en las defensas inmunes de la
inmunidad del parsito. En este trabajo se revisan los avances recientes en la comprensin
molecular del campo de invasin de eritrocitos P. falciparum, se discuten algunos de los
retos que hasta ahora han impedido el desarrollo de vacunas en fase sangunea y se
concluye que el ligando RH5 representa un punto esencial de pinchazo Que podran ser
vulnerables a la vacunacin.

Figura 2. Los merozoitos de Plasmodium se enfrentan a una serie de desafos

inmunolgicos. Los merozoitos son la nica etapa extracelular del ciclo de vida de
Plasmodium y por lo tanto estn expuestos a una serie de mecanismos de ataque inmune,
como se ilustra en forma de dibujos animados. Se sabe que los antgenos de los merozoitos
son el blanco de las respuestas de anticuerpos, que operan tanto por opsonizacin que
conduce a la fagocitosis como por simple impedimento estrico de las interacciones
receptor-ligando crticas para la invasin. La deposicin del complemento sobre la superficie
del merozoito tambin puede jugar un papel en el aclaramiento del parsito. Para evitar
estos mecanismos de ataque, los parsitos de Plasmodium han desarrollado una serie de
respuestas de evasin distintas. Algunos antgenos de merozoitos como AMA1 son
altamente polimrficos, mientras que los miembros de las familias multignicas PfRH y EBA
son en gran parte redundantes y tienen perfiles de expresin variables. Ambas estrategias
retardan el desarrollo de la inmunidad protectora forzando la respuesta de anticuerpos a
reconocer eficientemente mltiples objetivos con el fin de montar una respuesta eficaz. Por
ltimo, RH5 parece ser poco inmunognico en el contexto de infecciones naturales, tal vez
debido a los limitados niveles de expresin y exposicin.
Distraccin a travs de la diversidad
Dada la complejidad del proceso de invasin, no es sorprendente que el merozoito exprese
una diversidad de protenas asociadas a la invasin. La combinacin de secuenciacin del
genoma [10], a gran escala de genes [11, 12] y los estudios de perfiles de protenas [13,
14], junto con la rpida expansin en P. falciparum-experimental tecnologas genticas [15]
han identificado ms de 50 P Las protenas de falciparum que se supone que de alguna
manera estn involucrados en el proceso de invasin, aunque en la gran mayora de los
casos su funcin precisa es desconocida. Los ms estudiados se han organizado en
distintas clases funcionales: las MSP (protenas de superficie de los merozoitos), que
forman una capa estructuralmente compleja alrededor de la superficie de los merozoitos, y
los PfEBA (antgenos de unin a los eritrocitos P. falciparum, relacionados con P. vivax
(PfRBPs)), que se almacenan en organelos apicales especializados, los rhoptries y los
micronemas (PFRBs) y los PfRHs (P. falciparum reticulocyte binding protein [RBP]
homlogos, relacionados con el P. vivax RBPs
PfRHs y PfEBAs se cree que funcionan ms tarde durante la invasin, y al menos algunos
miembros pueden ser liberados en la superficie de los merozoitos de una manera regulada
despus de la inicial de los merozoitos eritrocitos de contacto se ha hecho [5, 18]. Por el
contrario, se piensa que los MSP funcionan durante las fases iniciales de contacto de la
invasin y se exponen a anticuerpos tan pronto como el merozoito se libera en el torrente
sanguneo. Para evitar la respuesta inmune del husped, muchos MSPs son altamente
polimrficos, y los genes MSP frecuentemente llevan firmas de estar bajo presin de
seleccin de equilibrio [19, 20], resultando en la circulacin simultnea de mltiples
variantes del mismo gen dentro de una poblacin. Varios de los MSP ms abundantes,
como MSP1 y MSP2, son diallicos, con mltiples variantes encontradas dentro de cada
clase allica. Otros MSP son parte de las familias multignicas, y en algunos casos, como
las protenas 6-cys, un sistema de expresin clonally variante resultados en la expresin de
diferentes miembros de cada familia en diferentes lneas de parsitos [20]. En conjunto,
estos mecanismos generadores de diversidad pueden resultar en merozoitos
inmunolgicamente distintos dentro de un nico individuo infectado, especialmente si son
infectados simultneamente con mltiples cepas genticamente distintas. En tal
circunstancia, incluso un sistema inmunolgico con cebador es poco probable que bloquee
eficazmente la invasin de todos los merozoitos dentro de su perodo fugaz de exposicin
extracelular.
Este enfoque de distraccin a travs de la diversidad es muy efectivo. Las respuestas de
anticuerpos del husped a MSPs son a menudo muy fuertes en adultos que han sido
previamente infectados con P. falciparum en mltiples ocasiones, y las respuestas inmunes
anti-merozoita que generan se sabe que son capaces de reducir la eficacia de la invasin
de parsitos [21]. A pesar de esto, la inmunidad a P. falciparum es slo parcialmente
efectiva, con poblaciones de parsitos que continan multiplicndose incluso dentro de los
adultos que son clnicamente inmunes; sus respuestas inmunes pueden limitar los
sntomas, pero no son suficientes para erradicar los parsitos. Este hecho pone de relieve el
desafo que enfrenta el desarrollo de las vacunas de bloqueo de la invasin. Tericamente,
sera posible desarrollar vacunas multivalentes dirigidas a mltiples variantes genticas de
un MSP dado, pero el resultado, en el mejor de los casos, es slo recapitular la inmunidad
natural -un bloqueo parcial que podra ser suficiente para prevenir la enfermedad Meta),
pero es poco probable que sea suficiente para prevenir la infeccin o contribuir
significativamente a la meta de la erradicacin de la malaria. Cabe sealar que, aunque los
niveles altos de diversidad son la regla para MSPs, los subdominios de MSPs especficos
pueden ser altamente conservados y, por lo tanto, tienen potencial como objetivos de la
vacuna. El dominio C-terminal de MSP1, MSP1-19, es con mucho el ejemplo ms bien
estudiado de esto, y los anticuerpos que se dirigen MSP1-19 puede tener potentes efectos
inhibitorios invasivos [22]. A pesar de estas caractersticas atractivas, Fase IIb ensayos de
una regin de MSP1 que incluye MSP1-19 fueron decepcionantes, lo que sugiere que una
comprensin ms profunda de este objetivo es necesario [23].