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2 CUATRIMESTRE 2 GRADO EN FARMACIA

TEMA 5: GLUCONEOGNESIS Y VA DE LAS PENTOSAS

1. Gluconeognesis
2. Va pentosas fosfato

1. Gluconeognesis
En los mamferos, algunos tejidos dependen casi por completo de la glucosa para la produccin de
energa metablica. Para el cerebro y el sistema nervioso humano, as como para los eritrocitos, los
testculos, la mdula renal y los tejidos embrionarios, la glucosa de la sangre es la nica, o principal, fuente
de combustible.Slo el cerebro humano requiere ms de 120 gramos de glucosa al da, ms de la mitad de
toda la glucosa que se encuentra almacenada como glucgeno en el msculo y en el hgado. Sin
embargo, el suministro de glucosa a partir de estos depsitos no siempre es suficiente; entre comidas y
durante ayunos prolongados, o despus de un ejercicio
vigoroso, el glucgeno se ha agotado. Durante estos
perodos, los organismos necesitan un mtodo para
sintetizar glucosa a partir de precursores no glucdicos. Esto
se consigue a travs de una ruta denominada
gluconeognesis (formacin de azcar nuevo), encargada
de convertir el piruvato y los compuestos relacionados de
tres y cuatro carbonos en glucosa. La gluconeognesis tiene
lugar en todos los animales, plantas, hongos y
microorganismos. Las reacciones son, esencialmente, las
mismas en todos los tejidos y en todas las especies. Los
precursores importantes de la glucosa en los animales son
compuestos de tres carbonos tales como lactato, piruvato y
glicerol, as como ciertos aminocidos. En los mamferos, la
gluconeognesis tiene lugar principalmente en el hgado y en
menor extensin en la corteza renal y en las clulas
epiteliales que recubren el intestino delgado. La glucosa
producida pasa a la sangre para abastecer otros tejidos.
Despus de un ejercicio vigoroso, el lactato producido por la
gluclisis anaerbica en el msculo esqueltico vuelve al
hgado y se convierte en glucosa que vuelve de nuevo al
msculo y se convierte en glucgeno en un circuito
denominado ciclo de Cori. La gluconeognesis y la gluclisis
no son rutas idnticas que transcurren en direcciones
opuestas aunque comparten varios pasos. 7 de las 10
reacciones enzimticas de la gluconeognesis son la inversa
de las reacciones glucolticas. No obstante, hay tres
reacciones de la gluclisis que son prcticamente
irreversibles in vivo y que no pueden utilizarse en la
gluconeognesis: la conversin de glucosa en glucosa 6-
fosfato por la hexoquinasa, la fosforilacin de la fructosa 6-
fosfato a fructosa 1,6-bifosfato por la fosfofructoquinasa-1 y
la conversin del fosfoenolpiruvato en piruvato por la piruvato quinasa. En las clulas, estas tres
reacciones se caracterizan por una gran variacin negativa de energa libre, mientras que otras reacciones
glucolticas tienen un G prxima a 0. En la gluconeognesis, los tres pasos irreversibles se rodean
mediante un conjunto diferente de enzimas que catalizan reacciones que son suficientemente exergnicas
para ser efectivamente irreversibles en la direccin de sntesis de glucosa. De este modo, tanto la
gluclisis como la gluconeognesis son procesos irreversibles en las clulas. En los animales ambas rutas
tienen lugar mayoritariamente en el citosol, por lo que necesitan una regulacin recproca y coordinada. La
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regulacin independiente de las dos rutas se consigue a travs de controles ejercidos sobre los pasos
enzimticos especficos propios de cada una.

1 rodeo: La conversin del piruvato en fosfoenolpiruvato requiere dos reacciones exergnicas. La primera
reaccin de rodeo en la gluconeognesis es la conversin del piruvato en fosfoenolpiruvato (PEP). Esta
reaccin no puede tener lugar por simple inversin de la reaccin de la piruvato quinasa, que tiene una
gran variacin negativa de energa libre y que es, por tanto, irreversible en las condiciones existentes en
las clulas intactas. En su lugar, la fosforilacin del piruvato se consigue mediante una secuencia de
reacciones de rodeo que, en los organismos eucariotas, requiere enzimas tanto del citosol como de la
mitocondria. En primer lugar se transporta el piruvato desde el citosol a la mitocondria o se genera dentro
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de la mitocondria a partir de la alanina por transminacin en la que se transfiere el grupo -amino de la

alanina (que forma piruvato) a un -cetocido carboxlico. A continuacin, la piruvato carboxilasa, enzima
mitocondrial que requiere el coenzima biotina, convierte el piruvato en oxalacetato:

La reaccin de carboxilacin utiliza biotina como transportador de HCO3- activado tal como se muestra en
esta figura:

El HCO3- se fosforila por accin del ATP formando un anhdrido mixto (un carboxifosfato); a continuacin la
biotina desplaza el fosfato en la formacin de la carboxibiotina. La piruvato carboxilasa es el primer enzima
regulador en la ruta de la gluconeognesis que requiere acetil-CoA como efector positivo. El acetil-CoA se
produce mediante la oxidacin de cidos grasos y su acumulacin indica la disponibilidad de cidos grasos
como combustible. Debido a que la membrana mitocondrial no tiene transportador de oxalacetato, antes
de ser exportado al citosol el oxalacetato formado a partir del piruvato debe ser reducido a malato
mediante la malato deshidrogenasa mitocondrial a expensas de NADH:

La malato deshidrogenasa mitocondrial funciona tanto en la gluconeognesis como en el ciclo del cido
ctrico, aun cuando el flujo global de metabolitos en ambos procesos se dan en direcciones opuestas. El
malato abandona la mitocondria va un transportador especfico de la membrana mitocondrial interna y en
el citosol el malato se reoxida a oxalacetato con produccin de NADH citoslico:
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El oxalacetato se convierte entonces en PEP por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Esta reaccin

dependiente de Mg2+ requiere GTP como dador de fosfato.

La reaccin es reversible en las condiciones

intracelulares; la formacin de un compuesto
fosfato de alta energa (PEP) se compensa con
la hidrlisis de otro (GTP). Para fosforilar una
molcula de piruvato a PEP se han de gastar
dos equivalentes fosfato de alta energa (uno
del ATP y otro del GTP), cada uno de los
cuales cede 50 kJ/mol en condiciones
celulares. Por el contrario, cuando el PEP se
convierte en piruvato durante la gluclisis slo
se genera un ATP a partir del ADP. Aunque la
variacin de energa libre estndar (AG) de la
reaccin en dos fases desde el piruvato al PEP
es de 0,9 kJ/mol, la variacin de energa libre
real (G), calculada a partir de las
concentraciones celulares de intermedios, es
muy fuertemente negativa (-25 kJ/mol); ello es
debido al rpido consumo del PEP en otras
reacciones, de tal modo que su concentracin
permanece relativamente baja. De este modo
la reaccin es efectivamente irreversible en la
clula. Observe que el CO2 incorporado al
piruvato en la reaccin del piruvato carboxilasa
es la misma molcula que se pierde en la
reaccin de la PEP carboxiquinasa. Esta
secuencia de carboxilacin-descarboxilacin
representa una forma de activar el piruvato,
de modo que la descarboxilacin del
oxalacetato facilita la formacin de PEP. Existe
una lgica de la ruta de estas reacciones a
travs de la mitocondria. La razn
[NADH]/[NAD+] en el citosol es de
aproximadamente 8x10-4, alrededor de 10
veces menor en la mitocondria. Debido a que el
NADH citoslico se consume durante la
gluconeognesis (en la conversin de 1,3-
bisfosfoglicerato en gliceraldehido-3-fosfato), la biosntesis de glucosa no puede tener lugar a menos que
se suministre NADH. El transporte del malato desde la mitocondria hasta el citosol y su reconversin all
en oxalacetato tiene el efecto de transportar equivalentes de reduccin en forma de NADH al citosol, en
donde son escasos. Esta ruta desde el piruvato al PEP proporciona, por lo tanto, un equilibrio importante
entre el NADH producido y el NADH consumido en el citosol durante la gluconeognesis. Cuando el
lactato es el precursor gluconeognico predomina un segundo rodeo del piruvato a PEP. Esta ruta utiliza el
lactato producido por la gluclisis en los eritrocitos o el msculo anaerbico, por ejemplo, siendo
especialmente importante en los vertebrados de mayor tamao despus de un ejercicio vigoroso. La
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conversin del lactato en piruvato en el citosol de los hepatocitos produce NADH, por lo que la exportacin
de equivalentes reductores (en forma de malato) desde la mitocondria ya no es necesaria. Una vez
transportado el piruvato producido por la reaccin de la lactato deshidrogenasa a la mitocondria, se
convierte en oxalacetato por accin de la piruvato carboxilasa, tal como ya se ha descrito. No obstante,
este oxalacetato se convierte directamente en PEP mediante un isozima mitocondrial de la PEP
carboxiquinasa. A continuacin se transporta el PEP fuera de la mitocondria para continuar en la ruta
gluconeognica. Los isozimas mitocondrial y citoslico de la PEP carboxiquinasa estn codificados por
genes en los cromosomas del ncleo diferentes, siendo otro ejemplo ms de dos enzimas distintos que
catalizan la misma reaccin pero que tienen localizaciones celulares o papeles metablicos diferentes.
2 rodeo: La conversin de la fructosa 1,6-bifosfato en fructosa 6-fosfato constituye el segundo rodeo. La
segunda reaccin glucoltica de las tres que no pueden participar en la gluconeognesis es la fosforilacin
de la fructosa 6-fosfato por parte de la PFK-1. Debido a que esta reaccin es muy exergnica y, por este
motivo, irreversible en las clulas intactas, la generacin de la fructosa 6-fosfato a partir de la fructosa 1,6-
bifosfato est catalizada por una enzima diferente, la fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa-1), enzima
dependiente de Mg2+, que promueve la hidrlisis prcticamente irreversible del fosfato en C-1:

3 rodeo: La conversin de glucosa 6-fosfato en glucosa constituye el tercer rodeo. El tercer rodeo es la
reaccin final de la gluconeognesis, la desfosforilacin de la glucosa 6-fosfato para dar glucosa. La
reaccin inversa de la hexoquinasa requerira la transferencia de un grupo fosforilo desde la glucosa 6-
fosfato al ADP para dar ATP, lo que es una reaccin energticamente desfavorable. La reaccin catalizada
por la glucosa-6-fosfatasa no requiere la sntesis de ATP, sino que es una simple hidrlisis de un ster
fosfato:

Esta enzima activado por Mg2+ se encuentra en la cara de la luz del retculo endoplasmtico de los
hepatocitos y de las clulas renales y epiteliales del intestino delgado, pero no en otros tejidos, que por
tanto son incapaces de suministrar glucosa a la sangre. Si otros tejidos tuviesen glucosa 6-fosfatasa, la
actividad del enzima hidrolizara la glucosa 6-fosfato , que es necesaria en estos tejidos para la gluclisis.
La glucosa producida por la gluconeognesis en el hgado o en el rin o bien la ingerida con la dieta se
enva a estos otros tejidos, incluido el cerebro y el msculo a travs del torrente cirulatorio.
2. Va de las pentosas fosfato
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En la mayora de tejidos animales el destino catablico principal de la glucosa 6-fosfato es la degradacin

glucoltica a piruvato. Se oxida va ciclo del cido ctrico lo que lleva a generacin ATP. La glucosa6-
fosfato tiene, sin embargo, otros destinos catablicos que conducen a productos especializados
necesarios para la clula.
La oxidacin de la glucosa6-fosfato a pentosas
fosfato por ruta de las pentosas fosfato, ruta
fosfogluconato o ruta de las hexosas monofosfato,
es un caso de especial importancia en algunos
tejidos. En esta ruta oxidativa, el NADP+ es el
aceptor electrnico, dando NADPH.
Las clulas en rpida divisin, utilizan la pentosa
ribosa 5-fosfato para producir RNA, DNA y
coenzimas como ATP, NADH, FADH2 y coenzima
A.
En otros tejidos el producto esencial de la ruta de
las pentosas fosfato no son las pentosas sino el
dador electrnica NADPH necesario para la
biosntesis reductora o para contrarrestar los
efectos perniciosos de los radicales oxigenados.
Los tejidos que llevan a cabo activamente la
sntesis de cidos grasos, requieren el NADPH
proporcionado por esa ruta.
En los eritrocitos, el NADPH producido por la va
de las pentosas fosfato es tambin muy
importante.

2.a La fase oxidativa produce pentosas fosfato

y NADPH
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La primera reaccin de la ruta de las pentosas fosfato es la oxidacin de la glucosa 6-fosfato por la
glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), para formar 6-fosfoglucono--lactona, un ster intramolecular.
El NADP+ es el aceptor electrnico de formacin de NADPH.
La lactona se hidroliza dando el cido libre 6-fosfogluconato por una lactonasa especfica; y a continuacin
el 6-fosfogluconato se oxida y descarboxila por la 6-fosfogluconato deshidrogenasa, formando la
cetopentosa ribulosa 5-fosfato;la reaccin genera una segunda molcula de NADPH.
Esta ribulosa 5-fosfato es importante en la regulacin de la gluclisis y de la gluconeognesis. La
fosfopentosa isomerasa convierte la ribulosa 5-fosfato en un ismero aldosa ribosa 5-fosfato. En algunos
tejidos la ruta de las pentosas fosfato acaba en este punto.
El resultado neto es la produccin de NADPH, un reductor para las reacciones biosintticas, y ribosa 5-
fosfato, precursor de la sntesis de nucletidos.
2.b La fase no oxidativa recicla las pentosas fosfato a glucosa 6-fosfato a glucosa 6-fosfato.
REACCIONES DE LA FASE NO OXIDATIVA:

En los tejidos en los que se requiere principalmente NADPH, las pentosas fosfato producidas en la fase
oxidativa de la ruta se reciclan a glucosa 6-fosfato. En esta fase la ribosa 5-fosfato se epimeriza en primer
lugar a xilulosa 5-fosfato.
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EPIMERIZACIN DE RIBULOSA 5-
FOSFATO A XILULOSA 5-
FOSFATO.

A continuacin, se lleva a cabo una serie de reordenamientos de los esqueletos carbonados donde seis
azcares fosfato de cinco carbonos se convierten en cinco azcares fosfato de seis
carbonos, completando el ciclo y permitiendo la oxidacin continua de glucosa 6-fosfato con produccin de
NADPH.
El reciclado conduce en ltimo trmino a la conversin de glucosa 6-fosfato en seis CO2.
Dos enzimas actan en estas interconversiones de azcares: la transcetolasa y la transaldolasa.
La transcetolasa cataliza la transferencia de un fragmento de dos carbonos desde un dador cetosa a un
aceptor aldosa. En la ruta de las pentosas fosfato, la transcetolasa transfiere C-1 y C-2 de la xilulosa 5-
fosfato a la ribosa 5-fosfato, formando el producto de siete carbonos sedoheptulosa 7-fosfato. El fragmento
de tres carbono restante de la xilulosa es el gliceraldehdo 3-fosfato.

PRIMERA REACCIN
CATALIZADA
POR LA
TRANSCETOLASA
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La transaldolasa se encarga de catalizar, se elimina un fragmento de tres carbonos de la sedoheptulosa

7-fosfato y se condensa con gliceraldehdo 3-fosfato, formando fructuosa 6-fosfato y la terrosa eritrosa 4-
fosfato. A gliceraldehdo 3-fosfato a partir de la eritrosa 4-fosfato y la xilulosa 5-fosfato.
Dos molculas de gliceraldehdo 3-fosfato obtenido por dos repeticiones de estas reacciones pueden
convertirse en una molcula de fructuosa 1,6-bisfosfato sucede en la gluconeognesis; finalmente, la
FBPasa-1 y la fosfohexosa isomerasa convierten la fructuosa 1,6-bisfosfato en glucosa 6-fosfato. De esta
forma, el ciclo quede completo: seis pentosas fosfato se han convertido en cinco hexosas fosfato.

La transcetolasa requiere el cofactor timina pirofosfato que estabiliza un carbanin de dos carbonos en
esta reaccin.
La transaldolasa utiliza la cadena lateral de una Lys para formar una base de Schiff con el grupo carbonilo
de su sustrato, una cetosa, estabilizando as un carbanin crucial en el mecanismo de reaccin.
INTERMEDIARIO CARBANIN ESTABILIZADO
MEDIANTE
FORMACIN DE UNA BASE DE SCHIFF

Estas reacciones de la parte no oxidativa son fcilmente reversible, y proporcionan un medio para convertir
hexosas fosfato en pentosas fosfato.
Sin embargo en la fase oxidativa, el paso de convertir glucosa 6-fosfato en 6-fosfoclucono--lactona
(primer paso de esta fase) y el de transformar 6-fosfogluconato en D-ribulosa-5-fosfato (tercer paso):
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son oxidaciones con variaciones de energa libre estndar grandes y negativas, y son prcticamente
irreversibles.
Todos los enzimas de la ruta de las pentosas fosfato estn localizados en el citosol, al igual que la
gluclisis y la gluconeognesis. Estas tres rutas estn conectadas a travs de varios intermediarios y
enzimas compartidos.
El sndrome de Wernicke-Korsakoff est exacerbado por un defecto en la transcetolasa.
El sndrome de Wernicke-Korsakoff es una enfermedad causada por una carencia grave de tiamina, un
componente del TPP. El sndrome es ms frecuente en los alcohlicos, el consumo interfiere en la
absorcin intestinal de la tiamina.
El sndrome puede exacerbarse por una mutacin en el gen de la transcetolasa que produce la enzima con
una afinidad disminuida hacia su coenzima TPP, una afinidad que es una dcima parte de la del enzima
normal.
El resultado es una disminucin de la velocidad de la ruta completa de las pentosas fosfato.

2.c Regulacin: La glucosa 6-fosfato se reparte entre la gluclisis y la ruta de las pentosas fosfato
El que la glucosa 6-fosfato entre en la gluclisis o en la ruta de las pentosas fosfato depende de las
necesidades momentneas de la clula y de la concentracin de NAP+ en el citosol. Cuando una clula
est convirtiendo rpidamente NADPH en NADP+ en reacciones sintticas, incrementa de este modo el
flujo de glucosas 6-fosfato a travs de la ruta de las pentosas fosfato. Cuando disminuye la demanda de
NADPH, disminuye el nivel de NADP+, la ruta de las pentosas fosfato se hace ms lenta y, en su lugar, la
glucosa 6-fosfato se utiliza como combustible para la gluclisis.
SUPUESTO 1: SE REQUIERE MS RIBOSA 5-FOSFATO QUE NADPH
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5 Glucosa 6-Fosfato + ATP 6 ribosa 5-Fosfato + ADP + 2H+

SUPUESTO 2: SE REQUIERE TANTO NADPH COMO RIBOSA 5-FOSFATO

Glucosa 6-Fosfato + 2NADP+ +H2ORibosa 5-Fosfato + 2NADPH + 2H++ CO2

SUPUESTO 3: SE REQUIERE MS NADPH QUE RIBOSA 5-FOSFATO

Glucosa 6-Fosfato + 12NADP+ +7H2O 6CO2 + 12NADPH + 12H++ Pi

SUPUESTO 4: SE REQUIERE NADPH Y ATP

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3 Glucosa 6-Fosfato + 6 NADP+ + 5 NAD+ + 5 Pi + 8 ADP 5 Piruvato + 3 CO2 + 6 NADPH + 5 NADH +

8ATP + 2H2O + 8H+