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INSTITUTO POLITCNICO NACIONAL

ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLGICAS


DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGA INDUSTRIAL

Integrantes
Figueroa Santos Lesly Karen
Prez Surez Cristian Armando
Snchez Ramrez Liliana
Viramontes Bocanegra Roberto Carlos

Grupo: 6IM1

Profesor

Dra. Fortunata Santoyo Tepole


Introduccin

El origen de la palabra antibitico proviene del griego: anti que significa contra, y bios, vida. Los
antibacterianos son sustancias naturales, semisintticas o sintticas, que, a concentraciones
bajas, inhiben el crecimiento o provocan la muerte de las bacterias. Pero popularmente se les
conoce a todos como antibiticos, aunque en realidad, estos son nicamente las sustancias
producidas de forma natural por algunos microorganismos. (Pediatrics, 2016)

Desde la antigedad el ser humano ha utilizado compuestos orgnicos para el tratamiento de


enfermedades infecciosas, como el extracto de algunas plantas y hongos de algunos quesos.
En el siglo XIX, el prestigioso francs Louis Pasteur descubri que algunas bacterias saprfitas
podan destruir la bacteria del ntrax. En 1900, el bacterilogo alemn Rudolf von Emmerich
aisl una sustancia que poda destruir los microorganismos causantes del clera y la difteria en
un tubo de ensayo, pero no pudo aplicarlo en el tratamiento de las enfermedades. Se puede
decir que la historia de los antibiticos como tal comienza en 1928, cuando el cientfico
britnico llamado Alexander Fleming, descubri la penicilina. Sin embargo, no hay que olvidar
la aportacin de Paul Ehrlich a comienzos del siglo XX con el salvarsn para el tratamiento de
la sfilis (1909). (Magaa, 2010)

Ehrlich estudi la relacin entre composicin qumica de los frmacos y su modo de accin
sobre el organismo, as como sobre las clulas diana a la que iban dirigidos. Entre sus
objetivos estaba el de encontrar productos especficos que tuvieran afinidad por los organismos
patgenos y por ello, habl de balas mgicas, es decir, actuar sobre el agente causante de la
enfermedad sin daar al husped. La idea de matar los microorganismos mediante el uso de
agentes qumicos era anterior a Ehrlich. Unna, en 1886, utiliz el ictiol y la resorcina en
dermatologa; Koch, por su parte, emple el cloruro mercrico; Biebrich (1882), el rojo
escarlata; Laveran, Koch y Shiga utilizaron el atoxil obtenido en 1860 por Bchamp, para
tratar las tripanosomiasis. (Company, 1967)

Aos ms tarde, en septiembre de 1928, un cientfico britnico, Alexander Fleming estaba


realizando varios experimentos en su laboratorio cuando al vigesimosegundo da, tras
inspeccionar sus cultivos antes de destruirlos observ fortuitamente que la colonia de un hongo
haba crecido espontneamente, como un contaminante, en una de las cajas Petri sembradas
con Staphylococcus aureus. Fleming observ ms tarde las cajas y comprob que las colonias
bacterianas que se encontraban alrededor del hongo (Penicillium notatum) eran transparentes
debido a que se haba producido muerte bacteriana. Concretamente, el gnero Penicillium
produce una sustancia natural con efectos antibacterianos a la que se le denomin penicilina.
En un principio, sus colegas cientficos subestimaron el descubrimiento de Fleming, pero
durante la Segunda Guerra Mundial el antibitico adquiri mayor inters. Los qumicos Ernst
Boris Chain y Howard Walter Florey desarrollaron un mtodo de purificacin de la penicilina
que permiti su sntesis y su comercializacin. Tambin fueron los primeros en utilizarla en
humanos.

El descubrimiento de la penicilina marc un antes y un despus en el tratamiento de las


enfermedades infecciosas. Se describi como un hecho casual y fortuito, al que se ha rodeado
de una romntica y atractiva leyenda. Sin embargo, muy pocas personas como Fleming tena
los conocimientos necesarios para interpretar la actividad biolgica del hongo y la curiosidad
cientfica e inters prctico para profundizar en el tema.

Actualmente, la penicilina es el antibitico ms conocido, y ha sido empleado para tratar


mltiples enfermedades infecciosas. Es importante mencionar que con el paso del tiempo y tras
el descubrimiento la estructura de la penicilina, compuesta por un anillo betalactmico de
cuatro tomos unido a otro de tiazolidina de cinco tomos, se pudieron obtener nuevas
penicilinas sintticas y semisintticas. As surgi el grupo de los antibiticos conocidos como
betalactmicos.

A principios de 1970, durante el estudio de organismos de la tierra, en busca de inhibidores de


la sntesis de peptidoglucano, se descubre el imipenem, que dio lugar a una nueva clase de
antibiticos de amplio espectro, los carbapenmicos. Supuso un nuevo captulo en la historia
de los antibiticos betalactmicos, ya que se observ que ciertos agentes patgenos producan
sustancias con un anillo betalctamico diferente.

En la actualidad, no slo no se han conseguido erradicar completamente las enfermedades


infecciosas, sino que muestran una tendencia emergente, entre otras cosas por la aparicin de
resistencias por parte de los microorganismos frente a los antibiticos. Por ello el
descubrimiento de nuevos antibiticos, as como la creacin de antibiticos semisintticos o
sintticos sigue siendo de gran importancia.

Qu son?
Los antibiticos constituyen un grupo heterogneo de sustancias con diferente comportamiento
farmacocintico y farmacodinmico, ejercen una accin especfica sobre alguna estructura o
funcin del microorganismo, tienen elevada potencia biolgica actuando a bajas
concentraciones y la toxicidad es selectiva, con una mnima toxicidad para las clulas de
nuestro organismo.

El objetivo de la antibioticoterapia es controlar y disminuir el nmero de microorganismos


viables, de modo que el sistema inmunolgico sea capaz de eliminar la totalidad de los
mismos. De acuerdo a la interaccin microorganismo-antibitico, estos frmacos pueden
dividirse en: a) bactericidas: su accin es letal, llevando a la lisis bacteriana; b) bacteriostticos:
a las concentraciones que alcanzan en el suero o tejidos impiden el desarrollo y multiplicacin
bacteriana, pero sin llegar a destruir las clulas. De hecho, cuando se retira el antibitico, el
microorganismo se puede multiplicar de nuevo.

Antibiticos clsicos
Los metabolitos microbianos ms importantes aislados son los antibiticos, estas sustancias
inhiben a bajas concentraciones el crecimiento de diferentes especies de microorganismos.
Son importantes en los mbitos de salud, nutricin y economa de la sociedad.

Los antibiticos pueden tener cadenas alifticas, anillos aromticos aislados o condensados,
anillos heterocclicos, oligopptidos y oligosacridos. La propiedad que hace a los antibiticos
frmacos maravillosos es la selectividad de sus mecanismos de accin antimicrobiana, esto
los distingue de los desinfectantes y germicidas sintticos. En 1996 el mercado mundial de
antimicrobianos ascenda a 23 000 millones de dlares y comprenda entre 150 y 300
productos naturales, semisintticos o sintticos, que incluan cefalosporinas 45%, penicilinas
15%, quinolonas 11%, tetraciclinas 6%, macrlidos 5%, tienamicina y otros.

Clasificacin
Los antibiticos se agrupan comnmente en familias. Una familia est compuesta por todos los
productos que tienen una estructura qumica similar y que comparten el mismo mecanismo de
accin microbiana.

Segn el espectro de accin


Amplio: aquellos antibiticos que son activos sobre un amplio nmero de especies y gneros
diferentes.

Reducido: antibiticos solo activos sobre un grupo reducido de especies.

Segn el mecanismo de accin


Es el mecanismo por el cual un antibitico es capaz de inhibir el crecimiento o destruir una
clula bacteriana. Se dividen en inhibidores de la formacin de la pared bacteriana, inhibidores
de la sntesis proteica, inhibidores de la duplicacin del ADN, inhibidores de la membrana
citoplasmtica, inhibidores de vas metablicas.
Segn farmacocintica y farmacodinamia
Por muchos aos la susceptibilidad bacteriana se ha medido a travs de pruebas in vitro, como
la determinacin de la concentracin inhibitoria mnima (CIM). Este nmero luego era
comparado con las concentraciones sricas o plasmticas del antibitico, alcanzadas con las
dosis habituales del mismo. Esto no tiene en cuenta la farmacocintica o la farmacodinamia de
cada antibitico en particular. Cada clase de antibitico es metabolizada en forma diferente por
nuestro organismo. No es lo mismo un betalactmico, con escasa penetracin celular, que un
macrlido que se concentra a nivel intracelular. Esto es lo que llamamos farmacocintica:
absorcin, distribucin, eliminacin.

Por otro lado, est la farmacodinamia que intenta comprender las relaciones entre las drogas y
sus efectos, tanto deseables (muerte bacteriana en nuestro caso) como indeseables. Los
antibiticos pueden clasificarse de acuerdo a la forma en que producen la muerte o inhibicin
bacteriana en antibiticos tiempo dependiente y concentracin dependientes. En el caso de los
tiempo dependientes (betalactmicos y macrlidos) el xito de la teraputica viene dado por
mantener concentraciones por encima de la CIM por el mayor tiempo posible interdosis (T por
encima de CIM). En el caso de los concentracin dependientes el xito teraputico viene dado
por lograr un buen pico srico de concentracin (Pico/CIM) o una buena rea bajo la curva
(AUC/CIM), dependiendo de cada droga.

Betalactmicos Commented [TS1]: Poner como subtemas de la clasificacin

Grupo de antibiticos de origen natural o semisinttico que se caracterizan por poseer en su


estructura un anillo betalactmico. Actan inhibiendo la ltima etapa de la sntesis de la pared
celular bacteriana. Constituyen la familia ms numerosa de antimicrobianos y la ms utilizada
en la prctica clnica. Se trata de compuestos de accin bactericida lenta, relativamente
independiente de la concentracin plasmtica, que presentan escasa toxicidad y poseen un
amplio margen teraputico. Su espectro se ha ido ampliando a lo largo de los aos por la
incorporacin de nuevas molculas con mayor actividad frente a los bacilos Gram negativos;
pero la progresiva aparicin de resistencias adquiridas ha limitado su uso emprico y su eficacia
en determinadas situaciones.

El espectro de los betalactmicos incluye bacterias Gram positivas, Gram negativas y


espiroquetas. No son activos sobre los micoplasmas porque estos carecen de pared celular, ni
sobre bacterias intracelulares como Chlamydia y Rickettsia. La resistencia natural de las
micobacterias se debe a la produccin de betalactamasas, probablemente unida a una lenta
penetracin por las caractersticas de la pared.

Se pueden clasificar en cuatro grupos diferentes: penicilinas, cefalosporinas, monobactmicos


y carbapenemes.

Betalactmicos asociados a inhibidores de las betalactamasas


Los llamados inhibidores de las betalactamasas son molculas que contienen en su estructura
un anillo betalactmico. No tienen casi ninguna accin antibitica, con la excepcin de
sulbactam frente a Acinetobacter baumannii, pero presentan una gran afinidad por las
betalactamasas. Estas son enzimas producidas por las bacterias que destruyen la actividad de
determinados betalactmicos, de acuerdo al tipo de enzima. Los inhibidores son conocidos
como inhibidores suicidas, debido a que una vez que se unen a la enzima la destruyen, pero
tambin son destrudos por esta. Hay tres en uso clnico: cido clavulnico, sulbactam y
tazobactam. Estos inhibidores unidos a penicilinas o cefalosporinas recuperan la actividad
perdida por estas como consecuencia de la produccin de betalactamasas. Estas
betalactamasas deben ser susceptibles al inhibidor para que la combinacin sea efectiva. Con
la excepcin de las penicilinas, cefalosporinas y algunos otros productos, todos fueron
producidos por actinomicetos. Sus espectros de accin cubran prcticamente todos los
patgenos bacterianos importantes.
Glicopptidos
Antibiticos que actan sobre la pared bacteriana. Actualmente hay dos drogas en uso clnico:
vancomicina y teicoplanina. La vancomicina es un antibitico bactericida de espectro reducido
(solo acta sobre bacterias Gram positivas), que se obtiene de Streptomyces orientales. Fue
introducida en 1956 pero debido a su toxicidad fue relegada. La teicoplanina tiene una
estructura similar a la vancomicina y un perfil de actividad tambin similar.

Los glicopptidos inhiben la sntesis y el ensamblado de la segunda etapa del peptidoglicano


de la pared celular mediante la formacin de un complejo con la porcin D-alanina-D-alanina
del pentapptido precursor. Adems, daa los protoplastos alterando la permeabilidad de la
membrana citoplasmtica y altera la sntesis de ARN. Sus mltiples mecanismos de accin
contribuyen a la baja frecuencia de desarrollo de resistencia. Se une rpida y firmemente a las
bacterias y ejerce su efecto bactericida sin un perodo de induccin, pero solo sobre
microorganismos en multiplicacin activa.

Aminoglucsidos
Est definida por la presencia de dos o ms aminoazcares unidos por enlaces glucosdicos a
un anillo aminociclitol. Segn los aminoazcares se clasifican en familias (Tabla 1).

En nuestro pas los aminoglucsidos disponibles


son: gentamicina, amikacina y estreptomicina para
uso parenteral. La tobramicina se encuentra
disponible en presentacin para uso oftalmolgico.
La espectinomicina no tiene aminoazcares, y a
pesar de ser considerada muchas veces en el grupo,
no es un verdadero aminoglucsido. Son altamente
polares, policationes solubles en agua y
generalmente estables al calor y cambios de pH
entre 5 y 8.

Tabla 1. Clasificacin de los antibiticos en familias de


acuerdo a su contenido de aminoazcares.
Los aminoglucsidos se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma,
interfiriendo la lectura correcta del cdigo gentico con el consiguiente bloqueo de la sntesis
proteica de la bacteria. La incorporacin de los aminoglucsidos en el interior de la bacteria,
especialmente en los cocos Gram positivos, es mayor al co-administrarse con antibiticos que
inhiben la sntesis de la pared bacteriana, como son los betalactmicos y los glicopptidos. A
pesar de los avances en el conocimiento de la forma de actuar de estos antibiticos, el
mecanismo ltimo de la muerte de la bacteria (efecto bactericida) se desconoce, ya que no
puede explicarse por la simple inhibicin de la sntesis de las protenas. Puede que el
prolongado efecto post-antibitico que presentan los aminoglucsidos refuerce su capacidad
bactericida.

Macrlidos
Los macrlidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina), las lincosaminas (lincomicina y
clindamicina), los cetlidos y las estreptograminas son antibiticos que comparten un
mecanismo de accin similar, pero tienen estructura diferente

Los macrlidos se clasifican de acuerdo al nmero de carbonos: 14 carbonos (eritromicina y


claritromicina), 15 carbonos (azitromicina) y 16 carbonos (espiramicina).

Estos se unen a la subunidad 50S del ARN ribosmico en forma reversible. La unin se realiza
mediante la formacin de puentes de hidrgeno entre diferentes radicales hidroxilo del
macrlido y determinadas bases del ARNr. Esto provoca un bloqueo en las reacciones de
transpeptidacin y traslocacin.

Quinolonas
Grupo de antimicrobianos que derivan de una molcula bsica formada por una doble
estructura de anillo que contiene un residuo N en la posicin 1. Diferentes sustituciones,
incluyendo la inclusin de residuos de flor, han derivado desde el cido nalidxico hasta las
quinolonas fluoradas. Las quinolonas son antibiticos bactericidas y actan inhibiendo el ADN
girasa, enzima que cataliza el super enrollamiento del ADN cromosmico, que asegura una
adecuada divisin celular.

Las quinolonas interactan con dos sitios diferentes pero relacionados, dentro de la clula
bacteriana: el ADN girasa y la topoisomerasa IV. La primera es ms sensible a la accin de las
quinolonas en caso de grmenes gramnegativos, mientras en Gram positivos la ms sensible
es la topoisomerasa IV. Las quinolonas inhiben la sntesis de ADN y a concentraciones altas
tambin la de ARN. Cuando interacciona con el ADN girasa, la inhibicin ocurre rpidamente,
mientras que cuando interacciona con la topoisomera IV la inhibicin ocurre ms lentamente.
Este efecto es debido a la habilidad de las quinolonas de estabilizar los complejos de ADN y
topoisomeras II.

Produccin
cido clavulnico
El cido clavulnico (Figura 1) es un antibitico -lactmico
con una potente capacidad inhibidora de la actividad de -
lactamasas, la produccin de enzimas -lactamasas es uno de
los principales mecanismos de resistencia de muchos
microorganismos, est enzima destruye la molcula de
antibitico y lo vuelve inactivo.
FIGURA 1. Estructura del cido clavulnico
El cido clavulnico es una molcula que exhibe una potente
actividad inhibitoria de las enzimas -lactamasas, por lo que est antibitico es producido en
muchas empresas farmacuticas y en la formulacin de un medicamento con antibitico se
utiliza al cido clavulnico junto con el otro antibitico -lactmico para as evitar que los
microorganismos destruyan al antibitico lactmico activo en el medicamento y as pueda
actuar libremente, principalmente se mezcla con amoxicilina, tetraciclina y tambin como
producto genrico. Para poder producir este antibitico a nivel industrial, se deben considerar
muchos factores que a la larga son importantes y que deben ser cuidados con regularidad para
no perder grandes cantidades de producto u obtener otros productos que no se desean.

Tipo y concentracin de nutrientes que se le proporcionan al microorganismo.


Condiciones de operacin en la fermentacin.
Mecanismos intracelulares de la biosntesis.

El cido clavulnico se produce por medio de cultivo aerobio sumergido de la bacteria


Streptomyces clavuligerus que emplea glicerol como su principal fuente de carbono obteniendo
1 gramo de cido clavulnico por cada litro de sustrato utilizado (L.Dominguez y col., 2010),
este bajo nivel de cido obtenido en la industria hace que tenga un valor alto en el mercado
causando dificultad de acceso para la poblacin de bajos recursos.

La fermentacin en cultivo sumergido ha sido descrita como un tipo de fermentacin en cultivo


continuo o semicontinuo en donde los nutrientes se encuentran en forma lquida y los
microorganismos se desarrollan flotando libremente en el volumen del medio de cultivo o
formando agregados esfricos (pellets) en el caso de hongos.
Metabolismo de Streptomyces clavuligerus

Streptomyces clavuligerus presenta un ciclo de vida complejo que implica procesos de


diferenciacin morfolgica y fisiolgica, estas bacterias son capaces de colonizar sustratos con
restos de materia orgnica, formando una red de hifas ramificadas y septadas que dan lugar al
micelio sustrato, estas hifas obtienen sus nutrientes de la degradacin de material orgnico
insoluble gracias a sus numerosas enzimas hidrolticas (Hopwood, 1984).El inters cientfico de
las bacterias de este gnero radica fundamentalmente en que tienen un rico metabolismo
secundario, adems que se aprovecha la formacin de esporas de este microorganismo para
conservarlo por mucho tiempo una vez que los nutrientes son escasos para Streptomyces.

La morfologa de Streptomyces en medio lquido no ha sido muy estudiada por considerar que
bajo estas condiciones no hay esporulacin y por ende diferenciacin morfolgica, al crecerlo
en medio lquido no se ha observado con mucha claridad la formacin de hifas y micelios que
caracterizan muy bien y dan un muy buen indicio de que el microorganismo est creciendo
adecuadamente (J.Sanchez, 2010).

Dependiendo del tipo de agitacin, componentes del medio de cultivo pueden formar
agregados miceliares sencillos o en tipo de pelet, En este tipo de cultivos, algunos
componentes del medio, como el anti-espumante, almidn o agar a bajas concentraciones
pueden favorecer la dispersin del microorganismo, lo cual es bueno para minimizar algunos
problemas de transferencia de 2 y de nutrientes que se pueden presentar.

Streptomyces clavuligerus fue originalmente aislada de una muestra de suelo de Amrica del
Sur, y se emple
inicialmente como
productora de
cefalosporinas. El nombre
clavuligerus se debe a la
forma de bastn de las
ramificaciones cortas que
dan lugar a las cadenas
de esporas, est
actualmente clasificados
como bacteria debido a
que posee una pared
celular con caractersticas
bioqumicas que se
asemeja ms a la de
bacterias que a los de
hongos. Presentan
caractersticas tpicas de
procariotas tales como la
carencia de ncleo
definido, mitocondrias y
cloroplastos.

Streptomyces clavuligerus FIGURA 2. Rutas de la formacin de las -lactamas (cido clavulnico)


produce un nmero de
compuestos -lactmicos, incluyendo cefamicina C, cido clavulnico y al menos otros cuatro
metabolitos de la familia de las clavamas cuyas rutas de biosntesis son an desconocidas, la
ruta del cido clavulnico es la ms estudiada y la ms conocida hasta la fecha debido a su
gran impacto en la inhibicin de enzimas -lactamasas.

El metabolismo secundario es frecuentemente relacionado con el primario por el uso de


cofactores necesarios para la biosntesis (aminocidos o cofactores energticos), as como por
el uso de ciertos metabolitos del metabolismo primario (piruvato, acetil CoA, oxaloacetato,
alfacetoglutarato, entre otros). En la figura 2 se presentan todas las rutas del metabolismo
secundario (antibiticos) donde resumidamente se observan los compuestos que intervienen
en la formacin del cido clavulnico.

Biosntesis del cido clavulnico

Condiciones del cultivo sumergido para la produccin de cido clavulnico


La temperatura de fermentacin de Streptomyces clavuligerus est comprendida entre los
25C y los 35 C, de preferencia alrededor de los 28C (Lucio M. F.-T., 1982)Para la
produccin de cido clavulnico se parte de una suspensin de esporas del microorganismo
se separa una fase pre-vegetativa en matraces agitados, estos caldos de cultivo representan
el inoculo de la fase vegetativa en tanques de fermentacin, que servir de para el inculo del
medio de cultivo en el tanque de produccin en cultivo sumergido ya sea en sistema
feedbatch o continuo.
El pH del medio de cultivo despus de esterilizacin est comprendido entre 6.5 y 7.0 y al
producirse el cido clavulnico se llega a un pH de 4.0 en un total de 4 das (Italia Patente n
521006, 1982). Commented [LF2]: No se si esta es la bibliografia correcta Rob
solo trate de arreglarla con los datos que tenia.
El cido clavulnico producido durante la fermentacin y al final de ella se determina
microbiolgicamente con el mtodo de difusin en placa con agar, empleando la cepa de
Klebsiella pneumoniae que produce -lactamasas con el fin de determinar si la produccin de
cido clavulnico acta sobre el crecimiento de Klebsiella.
Se puede aumentar la produccin de cido clavulnico, de acuerdo a varias investigaciones,
con la adicin al cultivo sumergido de -caprolactama, la cantidad que las empresas han
reportado y que han puesto de -caprolactama al cultivo est comprendido entre 0.5 y 4
gramos por cada litro, prefiriendo la adicin de 2.5 g/L como el ptimo para la produccin
(Italia Patente n 521006, 1982), la caprolactama interviene en una ruta metablica donde se Commented [TS3]: Revisar bibliografa
pueden formar otros antibiticos, haciendo la caprolactama que la ruta se vaya o prefiera la
formacin de cido clavulnico.
Fuentes de carbono, nitrgeno y elementos traza
Los resultados en la produccin de antibiticos a partir de Streptomyces son sensibles a las
variaciones de subcultivo y conservacin, las cuales muchas veces no se relacionan. An
queda mucho por entender acerca de la complejidad de la interaccin entre pequeas
molculas, protenas regulatorias y promotores de genes claves para la activacin de la
produccin de antibiticos.
Fuente de Nitrgeno: Entre los tipos de fuente de nitrgeno orgnica ms usados en
Streptomyces estn los aminocidos, la urea, hidrolizados de protenas, etc. Estos
presentan ventaja al ser usados en la produccin de metabolitos secundarios ya que
actan como como precursores de antibiticos y tienen un papel regulatorio sobre el
metabolismo de nitrgeno. Algunos medios de cultivo para Streptomyces clavuligerus
contienen una fuente de nitrgeno compleja tal como extracto de levadura, licor de
maz, protena vegetal, protenas de semillas o hidrolizado de tales protenas (S-
Hwang, 2003). La protena de harina de soja (o su hidrolizado) ha resultado ser el
ms eficiente nutriente para la produccin de cido clavulnico. Al hidrolizar la
protena se obtiene una mezcla de aminocidos, los cuales presentan un efecto
cruzado entre ellos que favorece la sntesis de cido clavulnico y cuyo mecanismo
no ha sido an elucidado.

Fuente de carbono: Desde hace ms de dos dcadas se est estudiando el papel


que desempea el glicerol como fuente de carbono tanto para el crecimiento como
para la biosntesis de cido clavulnico a partir de Streptomyces clavuligerus. Existen
reportes acerca de represin catablica por glicerol a concentraciones superiores de
2% (20g/L) (Bushell, 1997), las cuales se han mitigado por estrategias como variacin
de la concentracin de glicerol y de la fuente de nitrgeno en el medio, as como
estrategias de cultivo en lote alimentado con glicerol, estos cambios en el proceso
lograron incrementar la titulacin y la estabilidad del AC.

Fuente de Fosforo: Se encontr que en Streptomyces clavuligerus, el fosfato reprime


la biosntesis de la enzima cido clavulnico sintetasa, involucrada en la sntesis de
cido clavulnico. En la presencia de 2mM de fosfato, las actividades de estas
enzimas fueron ms altas que a una concentracin de 75mM de fosfato (P.Saudagar,
2008). Bajo limitacin de fosfato se ha encontrado mayor produccin de cido
clavulnico.

Fuente de elementos traza: Se ha encontrado que el incremento de la concentracin


de sulfato estimula la produccin de cido clavulnico, mientras que se observa una
mayor estabilidad de cido clavulnico con el aumento de la concentracin de
magnesio en el medio y de acuerdo con el tipo de sal (NaCl >, CaCl2, > MgSO4 >
Na2SO4) que se mezcle (Arulanantham, 2006).

Fuente de oxgeno: Investigaciones muestran que los niveles de oxgeno disuelto


(OD) influyen en la interaccin entre las reacciones metablicas, as como en la
formacin de productos y subproductos en los procesos de produccin de metabolitos
secundarios a partir de Streptomyces. Se encontr que a valores de OD superiores a
20% suplen las necesidades de oxgeno para la produccin de cido clavulnico de
Streptomyces clavuligerus. Enriquecer el aire con oxgeno no representa mejoras en
la produccin, mientras que variaciones en las condiciones de aireacin y de agitacin
si muestran cambios favorables significativas en la obtencin de cido clavulnico.

Para la produccin de antibiticos han sido muchas las estrategias de modificacin del
proceso empleadas hasta el momento. En el caso de cido clavulnico se han realizado
estudios comparando estos tres tipos de procesos (lote, lote alimentado y continuo) para
determinar el efecto de la variacin operacional sobre el producto, obteniendo cantidades
-1
de cido clavulnico de 194, 404 y 293 mg L en lote, lote alimentado y contino
respectivamente (Henao, 2013). La productividad fue mayor en el continuo obteniendo 10.6
-1 -1
mg L h , casi tres veces a la obtenida en lote, encontrando en el proceso continuo una
estrategia prominente para producir cido clavulnico. Cultivos en lote se han empleado
para estudiar el efecto de algunos nutrientes, tratando de optimizar un medio para la
produccin de cido clavulnico.
Datos Estadsticos
Un informe de la OMS revel que la resistencia a antibiticos est afectando ya a cualquier
persona de cualquier edad en todas las regiones del mundo.

Llaman a esto, la era posantibiticos en la cual se pronostica que las infecciones comunes que
se han tratado fcilmente, pasarn a ser potencialmente mortales. Lo cual es un problema
muy grande debido a que los antibiticos han sido uno de los pilares que han permitido
aumentar la esperanza de vida; es por eso que se deben tomar medidas para prevenir
infecciones y poder as mantener la forma de producir, prescribir y utilizar a los antibiticos.

Esta resistencia est afectando principalmente en 7 bacterias responsables de infecciones


comunes graves. Estos datos son alarmantes ya que demuestran la resistencia a los
antibiticos que principalmente son utilizados como ltimo recurso. Commented [TS4]: Falta la referencia, de donde se toma

Los principales problemas son:

La resistencia a los antibiticos carbapenmicos, ltimo recurso teraputico para las


infecciones potencialmente mortales por Klebsiella pneumoniae (una bacteria
intestinal comn) se ha extendido a todas las regiones del mundo.
La resistencia a las fluoroquinolonas, una de las clases de frmacos antibacterianos
ms utilizadas en el tratamiento de las infecciones urinarias por E. coli, est muy
extendida.

En Austria, Australia, Canad, Eslovenia, Francia, Japn, Noruega, el Reino Unido, Sudfrica y
Suecia se ha confirmado el fracaso del tratamiento de la gonorrea con cefalosporinas de
tercera generacin, el ltimo recurso teraputico en estos casos.

El hecho de que la resistencia a los antibiticos se est dando aumenta la duracin de las
enfermedades y el nmero de muertes causadas por ellas.

Las personas podemos contribuir a evitar que la resistencia a antibiticos se extienda con
sencillas acciones como utilizar los antibiticos nicamente cuando los haya prescrito un
mdico, completar el tratamiento prescrito y no auto medicarse.
Bibliografa
Arulanantham, H. (2006). Journal of a Biological Chemistry, 279-280.

Bushell, P. y. (1997). Manipulacin de la fisiologa de la produccin de cido clavulnico en


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Hopwood, K. F. (1984). The biology of actinomycetes. In K. F. Hopwood, The biology of


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